EMSEF®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EMSEF® (EMCEPH®)

Composición:

Principio activo: ceftriaxona;

1 frasco contiene ceftriaxona 1000 mg en forma de ceftriaxona sódica.

Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: polvo cristalino de color blanco a amarillo anaranjado.

Grupo farmacoterapéutico.
Agentes antibacterianos para uso sistémico. Otros antibióticos beta-lactámicos. Cefalosporinas de tercera generación. Ceftriaxona. Código ATC J01D D04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La ceftriaxona inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana tras unirse a las proteínas fijadoras de penicilinas, lo que interrumpe la biosíntesis de la pared celular (peptidoglucano), provocando a su vez el lisado de la célula bacteriana y su muerte.

Resistencia

La resistencia bacteriana a la ceftriaxona puede desarrollarse mediante uno o varios de los siguientes mecanismos:

• Hidrólisis por β-lactamasas, incluyendo β-lactamasas de espectro extendido, carbapenemasas y enzimas Amp C, que pueden estar inducidas o permanentemente suprimidas en ciertas bacterias gramnegativas aeróbicas.
• Disminución de la afinidad de las proteínas fijadoras de penicilinas por la ceftriaxona.
• Impermeabilidad de la membrana externa en bacterias gramnegativas.
• Bombas de eflujo bacterianas.

Valores de corte para la determinación de sensibilidad

Tabla 1

Valores de corte para la concentración inhibitoria mínima, definidos por el Comité Europeo para la Prueba de Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST)

Patógeno	Método de diluciones (concentración inhibitoria mínima, mg/l)
	Sensible	Resistente
Enterobacteriaceae	≤ 1	> 2
Staphylococcus spp.	a	a
Streptococcus spp. (grupos A, B, C y G)	b	b
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5c	> 2
Streptococcus grupo Viridans	≤ 0,5	> 0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12c	> 0,12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	> 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,12	> 0,12
Neisseria meningitidis	≤ 0,12 c	> 0,12
No asociado al género	≤ 1d	> 2

a La interpretación de sensibilidad se basa en la sensibilidad a la cefoxitina.

b La interpretación de sensibilidad se basa en la sensibilidad a la penicilina.

c Rara vez se encuentran aislamientos con concentraciones inhibitorias mínimas que superan los valores de corte de sensibilidad. Si se observa esto, se debe realizar una nueva prueba y, en caso de confirmación, enviar la muestra al laboratorio de referencia.

d Los valores de corte se refieren a una dosis intravenosa diaria de 1 g × 1 y a una dosis alta de al menos 2 g × 1.

Especies generalmente sensibles

Grampositivos aerobios

Staphylococcus aureus (sensible a la meticilina)£, estafilococos coagulasa-negativos (sensibles a la meticilina)£, Streptococcus pyogenes (grupo A), Streptococcus agalactiae (grupo B), Streptococcus pneumoniae, estreptococos del grupo Viridans.

Gramnegativos aerobios

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Microorganismos que pueden desarrollar resistencia

Grampositivos aerobios

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Gramnegativos aerobios

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobios

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismos resistentes

Grampositivos aerobios

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Gramnegativos aerobios

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobios

Clostridium difficile.

Otros

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Todos los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes a la ceftriaxona.

• Frecuencia de resistencia > 50 % en al menos una región.

% Las cepas productoras de β-lactamasas de espectro extendido son siempre resistentes.

Farmacocinética.

Absorción.

Administración intramuscular

Tras la inyección intramuscular, el nivel plasmático máximo medio de ceftriaxona es aproximadamente la mitad del observado tras la administración intravenosa de una dosis equivalente. La concentración máxima en plasma tras una administración intramuscular única de 1 g del fármaco es de 81 mg/l y se alcanza entre 2 y 3 horas tras la administración. El área bajo la curva de concentración-tiempo en plasma tras la administración intramuscular es igual a la observada tras la administración intravenosa de una dosis equivalente.

Administración intravenosa

Tras la administración intravenosa en bolo de ceftriaxona en dosis de 500 mg y 1 g, el nivel plasmático máximo medio de ceftriaxona es de aproximadamente 120 y 200 mg/l, respectivamente. Tras infusiones intravenosas de ceftriaxona en dosis de 500 mg, 1 g y 2 g, los niveles plasmáticos son de aproximadamente 80, 150 y 250 mg/l, respectivamente.

Distribución.

El volumen de distribución de la ceftriaxona es de 7–12 l. Se detectan concentraciones en tejidos que superan ampliamente las concentraciones inhibitorias mínimas para la mayoría de los patógenos importantes, incluyendo pulmón, corazón, vías biliares, hígado, amígdalas, oído medio y mucosa nasal, huesos, así como líquido cefalorraquídeo, pleural y sinovial, y secreción prostática. Un aumento del 8–15 % en la concentración plasmática máxima media (Cmax) se observó tras administraciones repetidas; el estado de equilibrio se alcanzó en la mayoría de los casos en 48–72 horas, dependiendo de la vía de administración.

Penetración en tejidos específicos

La ceftriaxona penetra en las meninges. La penetración es más pronunciada en caso de inflamación de las meninges. La concentración máxima media de ceftriaxona en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con meningitis bacteriana alcanza hasta un 25 % de la concentración plasmática, en comparación con un 2 % en pacientes sin inflamación meníngea. La concentración máxima de ceftriaxona en el líquido cefalorraquídeo se alcanza aproximadamente entre 4 y 6 horas tras la inyección intravenosa. La ceftriaxona atraviesa la barrera placentaria y también se espera su presencia en concentraciones bajas en la leche materna (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Fijación a proteínas

La ceftriaxona se une reversiblemente a la albúmina. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 95 % a concentraciones plasmáticas inferiores a 100 mg/l. La unión es saturable, y el grado de unión disminuye con el aumento de la concentración (hasta el 85 % a una concentración plasmática de 300 mg/l).

Biotransformación

La ceftriaxona no sufre metabolismo sistémico, sino que se transforma en metabolitos inactivos por la flora intestinal.

Eliminación

El aclaramiento plasmático total de ceftriaxona (unida y no unida) es de 10–22 ml/min. El aclaramiento renal es de 5–12 ml/min. Entre el 50 y el 60 % de la ceftriaxona se elimina sin cambios por los riñones, principalmente mediante filtración glomerular, y entre el 40 y el 50 % sin cambios por la vía biliar. La semivida de eliminación de la ceftriaxona en adultos es de aproximadamente 8 horas.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

En pacientes con alteración de la función renal o hepática, la farmacocinética de la ceftriaxona cambia ligeramente, observándose únicamente un ligero aumento en la semivida (menos del doble), incluso en pacientes con insuficiencia renal grave.

El aumento moderado de la semivida en caso de alteración renal se explica por un aumento compensador del aclaramiento extrarrenal debido a la disminución de la unión a proteínas y al consiguiente aumento del aclaramiento extrarrenal total de ceftriaxona.

En pacientes con alteración hepática, la semivida de ceftriaxona no aumenta debido al aumento compensador del aclaramiento renal. Esto también ocurre como resultado del aumento de la fracción libre de ceftriaxona en plasma, lo que favorece un aumento paradójico del aclaramiento total del fármaco, con un aumento paralelo del volumen de distribución al del aclaramiento total.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de 75 años o más, la semivida media es generalmente 2–3 veces mayor que en adultos jóvenes.

Niños

La semivida de eliminación de la ceftriaxona está prolongada en recién nacidos menores de 14 días. La concentración libre de ceftriaxona puede aumentar adicionalmente debido a factores como la disminución de la filtración glomerular y la alteración de la unión a proteínas. En niños, la semivida es menor que en recién nacidos o adultos.

El aclaramiento plasmático y el volumen de distribución total de ceftriaxona son mayores en recién nacidos, lactantes y niños que en adultos.

Linealidad/no linealidad

La farmacocinética de la ceftriaxona es no lineal, y todos los parámetros farmacocinéticos principales, excepto la semivida, dependen de la dosis, basándose en la concentración total del fármaco, y disminuyen en menor medida que proporcionalmente a la dosis. Esta no linealidad se observa como resultado de la saturación de la unión a proteínas plasmáticas, por lo que se manifiesta para la ceftriaxona total en plasma, pero no para la fracción libre (no unida).

Relación farmacocinética/farmacodinámica

Como en otros betalactámicos, el índice farmacocinético/farmacodinámico que mejor correlaciona con la eficacia in vivo es el porcentaje del intervalo de dosificación durante el cual la concentración no unida permanece por encima de la concentración inhibitoria mínima de ceftriaxona para cada especie diana específica (es decir, % T > concentración inhibitoria mínima).

Características clínicas.

Indicaciones.

Emcef® se utiliza para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos y niños, incluidos recién nacidos a término (desde el nacimiento):

• meningitis bacteriana;
• neumonía adquirida en la comunidad;
• neumonía nosocomial;
• otitis media aguda;
• infecciones intraabdominales;
• infecciones urinarias complicadas (incluyendo pielonefritis);
• infecciones óseas y articulares;
• infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos;
• gonococia;
• sífilis;
• endocarditis bacteriana.

Emcef® puede utilizarse también para:

• tratamiento de la exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en adultos;
• tratamiento del borrelia de Lyme diseminado [etapa temprana (etapa II) y etapa tardía (etapa III)] en adultos y niños, incluidos recién nacidos desde los 15 días de edad;
• profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico;
• manejo de pacientes con neutropenia que desarrollan fiebre y se sospecha infección bacteriana;
• tratamiento de pacientes con bacteriemia derivada de cualquiera de las infecciones mencionadas anteriormente o cuando se sospecha alguna de estas infecciones.

Emcef® debe administrarse junto con otros agentes antibacterianos si el espectro bacteriano posible no queda cubierto por su actividad (ver sección «Precauciones de uso»).

Se debe tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al ceftriaxona o a cualquier otra cefalosporina. Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad (por ejemplo, reacciones anafilácticas) a cualquier otro tipo de antibacterianos β-lactámicos (penicilinas, monobactamas y carbapenems).

La ceftriaxona está contraindicada:

• en recién nacidos prematuros con una edad gestacional corregida ≤ 41 semanas (edad gestacional + edad postnatal)*;

• en recién nacidos a término (edad ≤ 28 días):

• con hiperbilirrubinemia, ictericia, hipoalbuminemia o acidosis, ya que en estas condiciones es probable que esté alterado el enlace del bilirrubina con proteínas*;

• que requieran (o se espere que requieran) administración intravenosa de calcio o soluciones intravenosas que contengan calcio, debido al riesgo de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

*En estudios in vitro se ha demostrado que la ceftriaxona puede desplazar al bilirrubina del enlace con la albúmina del suero, lo que conlleva el riesgo de desarrollar encefalopatía por bilirrubina en estos pacientes.

Antes de la administración intramuscular de ceftriaxona, se debe descartar cuidadosamente la presencia de contraindicaciones para el uso de lidocaína si se emplea como disolvente (ver sección «Precauciones de uso»). Véase el prospecto de la lidocaína, especialmente las contraindicaciones.

Las soluciones de ceftriaxona que contienen lidocaína nunca deben administrarse por vía intravenosa.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No deben utilizarse disolventes que contengan calcio, como la solución de Ringer o la solución de Hartmann, para la reconstitución del medicamento Emcef® en los viales ni para la posterior dilución de la solución reconstituida para administración intravenosa, ya que podría formarse un precipitado. También pueden formarse precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona al mezclar ceftriaxona con soluciones que contengan calcio en el mismo sistema de infusión. No se debe administrar ceftriaxona simultáneamente con soluciones intravenosas que contengan calcio, incluidas soluciones de nutrición parenteral con calcio, mediante un sistema en Y. Sin embargo, en pacientes distintos de los recién nacidos, ceftriaxona y soluciones que contengan calcio pueden administrarse secuencialmente, una tras otra, siempre que entre las infusiones se realice un lavado adecuado del sistema con un líquido compatible. En estudios in vitro realizados con plasma de sangre de cordón de adultos y recién nacidos, se ha demostrado que los recién nacidos tienen un riesgo aumentado de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Reacciones adversas»).

La administración concomitante de este medicamento con anticoagulantes orales puede potenciar el efecto antivitamina K y el riesgo de hemorragia. Se recomienda realizar controles frecuentes de la razón normalizada internacional (INR) y ajustar adecuadamente la dosis del antivitamina K tanto durante como después del tratamiento con ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»).

Existen datos contradictorios sobre el posible aumento del efecto tóxico de los aminoglucósidos sobre los riñones cuando se administran junto con cefalosporinas. En tales casos, debe seguirse cuidadosamente las recomendaciones clínicas sobre el monitoreo de los niveles de aminoglucósidos (y la función renal).

En un estudio in vitro, se observaron efectos antagónicos al combinar cloranfenicol con ceftriaxona. La relevancia clínica de estos datos es desconocida.

No se han registrado casos de interacción entre ceftriaxona y medicamentos orales que contengan calcio, ni entre ceftriaxona administrada por vía intramuscular y medicamentos que contengan calcio (por vía intravenosa o oral).

En pacientes que reciben ceftriaxona, pueden presentarse resultados falsos positivos en la prueba de Coombs.

Ceftriaxona, como otros antibióticos, puede provocar resultados falsos positivos en el análisis de galactosemia.

De forma similar, al determinar la glucosa en orina mediante métodos no enzimáticos, los resultados pueden ser falsos positivos. Por esta razón, durante el tratamiento con ceftriaxona, se debe determinar el nivel de glucosa en orina mediante métodos enzimáticos.

No se han observado alteraciones en la función renal tras la administración concomitante de altas dosis de ceftriaxona y diuréticos potentes (por ejemplo, furosemida).

La administración concomitante de probenecid no reduce la excreción de ceftriaxona.

Características de uso.

Reacciones de hipersensibilidad.

Como con todos los antibióticos β-lactámicos, se han notificado casos de reacciones graves de hipersensibilidad, a veces con desenlace letal (ver sección «Reacciones adversas»). Las reacciones de hipersensibilidad también pueden progresar hasta el síndrome de Coombs, una reacción alérgica grave que puede provocar infarto de miocardio (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de reacciones graves de hipersensibilidad, se debe suspender inmediatamente el uso de ceftriaxona y tomar las medidas de emergencia adecuadas. Antes de iniciar el tratamiento, se debe verificar si el paciente tiene antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a la ceftriaxona, otras cefalosporinas u otros tipos de agentes β-lactámicos. Se debe tener precaución al administrar ceftriaxona a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad leve a otros medicamentos β-lactámicos.

Durante el uso de ceftriaxona se han notificado reacciones graves en la piel [síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de Lyell/necrólisis epidérmica tóxica y reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)], que pueden ser potencialmente mortales o fatales; sin embargo, la frecuencia de estos eventos es desconocida.

Reacción de Jarisch-Herxheimer (RJH).

En algunos pacientes con espiroquetosis puede presentarse la reacción de Jarisch-Herxheimer (RJH) al inicio del tratamiento con ceftriaxona. La RJH generalmente es un estado autolimitado, pero puede requerir tratamiento sintomático. Si se produce esta reacción, no se debe interrumpir el tratamiento con antibióticos.

Interacción con medicamentos que contienen calcio.

En recién nacidos prematuros y a término menores de 1 mes de edad se han descrito casos de precipitación de sales de calcio de ceftriaxona en pulmón y riñón con desenlace letal. En al menos uno de estos pacientes, la ceftriaxona y el calcio se administraron en momentos diferentes y mediante sistemas de infusión intravenosa distintos. Según los datos científicos disponibles, no se han registrado casos confirmados de precipitación intravascular, excepto en recién nacidos que recibieron ceftriaxona y soluciones que contienen calcio o cualquier otro medicamento con calcio. Estudios in vitro han demostrado que los recién nacidos tienen un riesgo aumentado de precipitación de sales de calcio de ceftriaxona en comparación con pacientes de otros grupos de edad.

La ceftriaxona no debe mezclarse ni administrarse simultáneamente con ninguna solución para infusión intravenosa que contenga calcio, en pacientes de cualquier edad, incluso si se utilizan sistemas de infusión diferentes o se administran los medicamentos en diferentes sitios de infusión. Sin embargo, en pacientes mayores de 28 días, la ceftriaxona y las soluciones que contienen calcio pueden administrarse secuencialmente, una tras otra, siempre que se administren mediante sistemas de infusión diferentes en distintas zonas del cuerpo o se cambie o se lave cuidadosamente el sistema de infusión con solución salina fisiológica entre ambas administraciones, para prevenir la formación de precipitados. En pacientes que requieran infusiones continuas de soluciones con calcio para nutrición parenteral total (NPT), los profesionales sanitarios podrían considerar el uso de antibióticos alternativos cuyo uso no conlleve este riesgo de precipitación. Si se considera necesario el uso de ceftriaxona en pacientes que requieren nutrición parenteral continua, las soluciones para NPT y la ceftriaxona pueden administrarse simultáneamente, aunque mediante sistemas de infusión diferentes y en distintas zonas del cuerpo. También puede suspenderse temporalmente la infusión de las soluciones para NPT durante la infusión de ceftriaxona y lavar los sistemas de infusión entre ambas administraciones (ver secciones «Contraindicaciones», «Reacciones adversas» y «Incompatibilidades»).

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia del medicamento en recién nacidos, lactantes y niños se han establecido para las dosis descritas en la sección «Posología y forma de administración». Los estudios han demostrado que la ceftriaxona, como otros cefalosporinas, puede desplazar la bilirrubina de su unión con la albúmina del suero sanguíneo.

Emcef® está contraindicado en recién nacidos prematuros y a término con riesgo de desarrollar encefalopatía por bilirrubina (ver sección «Contraindicaciones»).

Anemia hemolítica inmuno-mediada.

Se han observado casos de anemia hemolítica inmuno-mediada en pacientes que recibieron antibióticos del grupo de las cefalosporinas, incluido Emcef**®** (ver sección «Reacciones adversas»). Se han notificado casos graves de anemia hemolítica, incluidos casos fatales, durante el tratamiento con el medicamento tanto en adultos como en niños.

Si durante el uso de ceftriaxona el paciente desarrolla anemia, se debe considerar el diagnóstico de anemia asociada al uso de cefalosporinas y suspender la ceftriaxona hasta determinar la etiología de la enfermedad.

Tratamiento prolongado.

Durante el tratamiento prolongado, se debe realizar periódicamente un hemograma completo.

Colitis/crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles.

Se han notificado casos de colitis y colitis pseudomembranosa asociadas al uso de antibióticos durante el tratamiento con casi todos los agentes antibacterianos, incluida la ceftriaxona. La gravedad de estas enfermedades puede variar desde leve hasta potencialmente mortal. Por ello, es importante considerar esta posibilidad diagnóstica en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»). Debe considerarse la suspensión de la terapia con ceftriaxona y el uso de tratamientos específicos contra Clostridium difficile. No deben administrarse medicamentos que inhiban la peristalsis.

Como con otros antibacterianos, puede producirse superinfección debida a microorganismos resistentes al medicamento.

Insuficiencia renal y hepática grave.

En caso de insuficiencia renal y hepática grave, se recomienda un seguimiento clínico cuidadoso de la seguridad y eficacia del medicamento (ver sección «Posología y forma de administración»).

Efecto sobre los resultados de pruebas serológicas.

Durante el uso del medicamento Emcef®, la prueba de Coombs puede dar resultados falsos positivos. Asimismo, Emcef® puede provocar resultados falsos positivos en la prueba de galactosemia (ver sección «Reacciones adversas»).

Al determinar la glucosa en orina mediante métodos no enzimáticos, pueden obtenerse resultados falsos positivos. Durante el tratamiento con Emcef®, los niveles de glucosa en orina deben determinarse mediante métodos enzimáticos (ver sección «Reacciones adversas»).

Sodio.

Cada gramo del medicamento Emcef® contiene 3,6 mmol de sodio. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes que sigan una dieta con control de sodio.

Espectro de actividad antibacteriana.

La ceftriaxona tiene un espectro de actividad antibacteriana limitado y puede no ser adecuada como monoterapia para ciertos tipos de infección, excepto cuando el patógeno ya ha sido confirmado (ver sección «Posología y forma de administración»). En infecciones polimicrobianas, cuando entre los patógenos sospechosos haya microorganismos resistentes a la ceftriaxona, debe considerarse el uso de antibióticos adicionales.

Uso de lidocaína.

Si como disolvente se utiliza solución de lidocaína, la ceftriaxona solo puede administrarse por vía intramuscular. Antes de la administración, deben tenerse en cuenta las contraindicaciones, advertencias e información pertinente incluidas en el prospecto de la lidocaína (ver sección «Contraindicaciones»). La solución de lidocaína no debe administrarse en ningún caso por vía intravenosa.

Litiasis biliar.

En caso de sombras observadas en ecografía, debe considerarse la posibilidad de precipitación de sales de calcio de ceftriaxona. Se han observado sombras en la vesícula biliar en ecografías, que se interpretaron erróneamente como cálculos biliares, y la frecuencia de este hallazgo aumenta con dosis de ceftriaxona de 1 g/día o superiores. Debe tenerse especial precaución al usar el medicamento en niños. Estos precipitados desaparecen tras la suspensión del tratamiento con ceftriaxona. En casos raros, la formación de precipitados de sales de calcio de ceftriaxona ha sido sintomática. En caso de síntomas, se recomienda tratamiento conservador no quirúrgico, y el médico debe decidir si suspende el medicamento basándose en la evaluación individual del balance beneficio-riesgo (ver sección «Reacciones adversas»).

Estasis biliar.

Se han notificado casos de pancreatitis, posiblemente provocada por obstrucción de las vías biliares, en pacientes que recibieron Emcef® (ver sección «Reacciones adversas»). La mayoría de estos pacientes tenían factores de riesgo para desarrollar colestasis y formación de lodo biliar, como terapia previa intensiva, enfermedad grave y nutrición parenteral total. No puede descartarse que la formación de precipitados en las vías biliares debida al uso de Emcef® sea un factor desencadenante o adicional en el desarrollo de este trastorno.

Litiasis renal.

Se han notificado casos de formación de cálculos renales que desaparecieron tras suspender la ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de síntomas, se debe realizar ecografía. La decisión de usar el medicamento en pacientes con antecedentes de cálculos renales o hipercalciuria debe tomarse por el médico tras evaluar individualmente el balance beneficio-riesgo.

Encefalopatía.

Se han notificado casos de encefalopatía con el uso de ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»), especialmente en pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal grave (ver sección «Posología y forma de administración») o trastornos del sistema nervioso central (SNC). Si se sospecha encefalopatía relacionada con ceftriaxona (por ejemplo, disminución del nivel de conciencia, alteración del estado mental, mioclonías, convulsiones), debe considerarse la suspensión del tratamiento con ceftriaxona.

Eliminación del medicamento.

La entrada del medicamento en el medio ambiente debe minimizarse. Se debe evitar que el medicamento llegue al sistema de alcantarillado o a los residuos domésticos. El medicamento no utilizado tras finalizar el tratamiento o tras su fecha de caducidad debe devolverse en su envase original al proveedor (médico o farmacéutico) para su eliminación adecuada.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

La ceftriaxona atraviesa la barrera placentaria. Los datos sobre su uso en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embrión/feto ni sobre el desarrollo peri y postnatal. Durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre, la ceftriaxona solo debe usarse si el beneficio supera el riesgo.

Lactancia.

La ceftriaxona pasa a la leche materna en concentraciones bajas, y no se espera ningún efecto en lactantes amamantados cuando se usa en dosis terapéuticas. Sin embargo, no puede descartarse el riesgo de diarrea o infección fúngica en las membranas mucosas. Debe considerarse la posibilidad de sensibilización. Debe tomarse una decisión sobre la suspensión de la lactancia o la suspensión/rechazo del tratamiento con ceftriaxona, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad.

Los estudios sobre función reproductiva no han mostrado indicios de efectos adversos sobre la fertilidad masculina o femenina.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante el uso del medicamento pueden presentarse reacciones adversas (por ejemplo, mareo) que puedan afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de que ocurran tales reacciones.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

La dosis del medicamento depende de la gravedad, sensibilidad, localización y tipo de infección, así como de la edad y de la función hepática y renal del paciente.

Con fines de profilaxis preoperatoria de infecciones, la ceftriaxona debe administrarse entre 30 y 90 minutos antes de la intervención quirúrgica.

A continuación se indican las dosis recomendadas. En casos particularmente graves, debe administrarse la dosis más alta dentro de las recomendadas.

Adultos y niños a partir de 12 años (≥ 50 kg).

Tabla 2

Dosis de ceftriaxona*	Frecuencia de administración**	Indicaciones
1–2 g	1 vez al día	Neumonía adquirida en la comunidad Agudización de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica Infecciones intraabdominales Infecciones urinarias complicadas (incluyendo pielonefritis)
2 g	1 vez al día	Neumonía nosocomial Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos Infecciones óseas y articulares
2–4 g	1 vez al día	Manejo de pacientes con neutropenia febril y sospecha de infección bacteriana Endocarditis bacteriana Meningitis bacteriana

* En caso de bacteriemia documentada, se debe considerar la administración de la dosis más alta recomendada.

** Cuando se utilicen dosis superiores a 2 g por día, se debe considerar la administración del medicamento dos veces al día (con un intervalo de 12 horas).

Indicaciones en adultos y niños a partir de 12 años (≥ 50 kg) que requieren esquemas de dosificación especiales.

Otitis media aguda

Puede administrarse una dosis única intramuscular de 1–2 g del medicamento.

Algunos datos indican que en pacientes con estado grave o en caso de fracaso terapéutico previo, la ceftriaxona puede ser eficaz mediante administración intramuscular en dosis de 1–2 g por día durante 3 días.

Profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico

2 g en dosis única antes de la intervención quirúrgica.

Gonorrea

Dosis única de 500 mg por vía intramuscular.

Sífilis

La dosis recomendada es de 500 mg – 1 g una vez al día, aumentando la dosis hasta 2 g una vez al día durante 10–14 días en caso de neurosífilis. Las recomendaciones sobre la dosificación en la sífilis, incluida la neurosífilis, se basan en datos limitados. También deben tenerse en cuenta las recomendaciones nacionales o locales.

Borreliosis de Lyme diseminada [fase temprana (fase II) y fase tardía (fase III)].

2 g una vez al día durante 14–21 días. La duración recomendada del tratamiento varía; también deben considerarse las recomendaciones nacionales o locales.

Niños

En niños con peso corporal > 50 kg se deben aplicar las dosis habituales para adultos.

Recién nacidos, lactantes y niños desde los 15 días hasta los 12 años (<50 kg)

Tabla 3

Dosis de ceftriaxona*	Frecuencia de administración**	Indicaciones
50–80 mg/kg	1 vez al día	Infecciones intraabdominales Infecciones urinarias complicadas (incluyendo pielonefritis) Neumonía adquirida en la comunidad Neumonía nosocomial
50–100 mg/kg (dosis máxima – 4 g)	1 vez al día	Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos Infecciones óseas y articulares Manejo de pacientes con neutropenia que desarrollan fiebre y se sospecha infección bacteriana
80–100 mg/kg (dosis máxima – 4 g)	1 vez al día	Meningitis bacteriana
100 mg/kg (dosis máxima – 4 g)	1 vez al día	Endocarditis bacteriana

* En caso de bacteriemia documentada, se debe considerar la administración de la dosis más alta recomendada.

** Cuando se utilicen dosis superiores a 2 g por día, se debe considerar la administración del medicamento dos veces al día (con un intervalo de 12 horas).

Indicaciones en recién nacidos, lactantes y niños de 15 días a 12 años (< 50 kg) que requieren regímenes de dosificación especiales

Profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico

50–80 mg/kg como dosis única antes de la cirugía.

Sífilis

La dosis recomendada en niños es de 75–100 mg/kg (máximo 4 g) una vez al día durante 10–14 días. Las recomendaciones sobre la dosificación en sífilis, incluyendo la neurosífilis, se basan en datos muy limitados. También se deben tener en cuenta las recomendaciones nacionales o locales.

Enfermedad de Lyme diseminada [fase temprana (fase II) y fase tardía (fase III)].

50–80 mg/kg una vez al día durante 14–21 días. La duración recomendada del tratamiento puede variar; también se deben considerar las recomendaciones nacionales o locales.

Otitis media aguda

Como tratamiento inicial de la otitis media aguda, se puede administrar una inyección intramuscular única de ceftriaxona a una dosis de 50 mg/kg. Algunos datos indican que en caso de estado grave del niño o de falta de eficacia del tratamiento previo, la ceftriaxona puede ser eficaz mediante administración intramuscular a una dosis de 50 mg/kg por día durante 3 días.

Recién nacidos de 0–14 días de edad

La ceftriaxona está contraindicada en recién nacidos prematuros menores de 41 semanas, considerando la edad gestacional corregida (edad gestacional + edad cronológica).

Tabla 4

Dosis de ceftriaxona*	Frecuencia de administración	Indicaciones
20–50 mg/kg	1 vez al día	Infecciones intraabdominales Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos Infecciones urinarias complicadas (incluyendo pielonefritis) Neumonía adquirida en la comunidad Neumonía nosocomial Infecciones óseas y articulares Manejo de pacientes con neutropenia que desarrollan fiebre y se sospecha infección bacteriana
50 mg/kg	1 vez al día	Meningitis bacteriana Endocarditis bacteriana

* En caso de bacteriemia documentada, se debe considerar la administración de la dosis más alta recomendada.

No se debe exceder la dosis diaria máxima de 50 mg/kg.

Indicaciones en recién nacidos de 0–14 días de edad que requieren esquemas de dosificación especiales

Otitis media aguda

Para el tratamiento inicial de la otitis media aguda, puede administrarse una inyección intramuscular única de ceftriaxona a una dosis de 50 mg/kg.

Profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico

20–50 mg/kg en dosis única antes de la cirugía.

Sífilis

La dosis recomendada es de 50 mg/kg una vez al día durante 10–14 días. Las recomendaciones sobre la dosificación en sífilis, incluyendo neurosífilis, se basan en datos muy limitados. También se deben tener en cuenta las recomendaciones nacionales o locales.

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento depende del curso de la enfermedad. De acuerdo con las recomendaciones generales sobre antibióticos, el uso de ceftriaxona debe continuar durante 48–72 horas después de la desaparición de la fiebre o hasta la confirmación de la erradicación de la infección bacteriana.

Pacientes de edad avanzada

En caso de función renal y hepática adecuada, no se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia hepática

Los datos disponibles indican que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, siempre que la función renal no esté comprometida.

No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con función renal alterada, no es necesario reducir la dosis de ceftriaxona si la función renal no está afectada. Solo en caso de insuficiencia renal en estadio preterminal (aclaramiento de creatinina menor de 10 ml/min), la dosis diaria de ceftriaxona no debe exceder los 2 g.

A los pacientes sometidos a diálisis no se les debe administrar una dosis adicional del medicamento tras la diálisis. La ceftriaxona no se elimina mediante diálisis peritoneal ni hemodiálisis. Se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso de la seguridad y eficacia del medicamento.

Pacientes con alteración grave de la función hepática y renal

En caso de alteración grave simultánea de la función renal y hepática, se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso de la seguridad y eficacia del medicamento.

Vía de administración

Administración intramuscular

El medicamento puede administrarse mediante inyección intramuscular profunda. La inyección intramuscular debe realizarse en el centro de un músculo relativamente grande. Se recomienda no inyectar más de 1 g en un solo sitio.

Si como disolvente se utiliza lidocaína, la solución obtenida nunca debe administrarse por vía intravenosa (ver sección «Contraindicaciones»). Se recomienda consultar la instrucción para uso médico de la lidocaína.

Administración intravenosa

El medicamento puede administrarse mediante infusión intravenosa de al menos 30 minutos de duración (vía preferida) o mediante inyección intravenosa lenta de más de 5 minutos de duración. La administración intravenosa intermitente debe realizarse en 5 minutos, preferiblemente en venas grandes. Las dosis intravenosas de 50 mg/kg o superiores deben administrarse mediante infusión en neonatos y niños menores de 12 años. En recién nacidos, las dosis intravenosas deben administrarse durante 60 minutos con el fin de reducir el riesgo potencial de encefalopatía por bilirrubina (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La vía intramuscular debe considerarse cuando la vía intravenosa no sea posible o sea menos adecuada para el paciente. Las dosis superiores a 2 g deben administrarse por vía intravenosa.

La ceftriaxona está contraindicada en recién nacidos (≤ 28 días) que requieran (o se espere que requieran) tratamiento con soluciones intravenosas que contengan calcio, incluyendo soluciones de infusión que contengan calcio, como nutrición parenteral, debido al riesgo de formación de precipitados de sales cálcicas de ceftriaxona (ver sección «Contraindicaciones»).

No deben utilizarse disolventes que contengan calcio, como la solución de Ringer o la solución de Hartmann, para disolver ceftriaxona en los frascos ni para diluir adicionalmente la solución reconstituida para administración intravenosa, ya que podría formarse un precipitado. La formación de precipitados de sales cálcicas de ceftriaxona también puede ocurrir al mezclar ceftriaxona con soluciones que contengan calcio en el mismo sistema de infusión intravenosa. Por lo tanto, no se debe mezclar ni administrar simultáneamente ceftriaxona con soluciones que contengan calcio (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Incompatibilidad»).

Con fines de profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico, la ceftriaxona debe administrarse entre 30 y 90 minutos antes de la intervención quirúrgica.

Preparación del medicamento

Concentración para inyección intravenosa: 100 mg/ml.

Concentración para infusión intravenosa: 50 mg/ml.

Para conocer las características de conservación de la solución reconstituida, véase la sección «Condiciones de conservación».

La ceftriaxona no debe mezclarse en la misma jeringa con ningún otro medicamento, excepto con solución al 1 % de clorhidrato de lidocaína (solo para administración intramuscular). La línea de infusión debe lavarse tras cada administración del medicamento.

Para inyección intravenosa, 1 g de ceftriaxona debe disolverse en 10 ml de agua para inyección. La inyección se realiza directamente en la vena o en un sistema de infusión intravenosa durante más de 5 minutos.

Para inyección intramuscular, 1 g de ceftriaxona debe disolverse en 3,5 ml de solución al 1 % de clorhidrato de lidocaína. El medicamento debe administrarse mediante inyección intramuscular profunda. Las dosis superiores a 1 g deben dividirse y administrarse en más de un sitio.

Niños.

El medicamento se administra a los niños según la dosificación indicada en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Sobredosificación

En caso de sobredosificación, pueden observarse náuseas, vómitos y diarrea.

La hemodiálisis o la diálisis peritoneal no reducen las concentraciones del fármaco. No existe antídoto específico. El tratamiento de la sobredosificación es sintomático.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas que se observaron con mayor frecuencia durante el uso de ceftriaxona son eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, erupción cutánea y elevación de los niveles de enzimas hepáticos.

Infecciones e infestaciones: infecciones fúngicas genitales, colitis pseudomembranosa, superinfecciones.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, granulocitopenia, anemia, anemia hemolítica, trastornos de la coagulación, agranulocitosis.

Trastornos cardíacos: síndrome de Kounis.

Trastornos del sistema inmunitario: shock anafiláctico, reacciones anafilácticas, reacciones anafilactoides, hipersensibilidad, reacción de Jarisch-Herxheimer.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea, vértigo, convulsiones, encefalopatía.

Trastornos del oído y del laberinto: vértigo.

Trastornos del aparato respiratorio: broncoespasmo.

Trastornos gastrointestinales: heces líquidas, diarrea, náuseas, vómitos, pancreatitis, estomatitis, glossitis.

Trastornos del sistema hepático y biliar: elevación de los niveles de enzimas hepáticas, precipitados en la vesícula biliar, ictericia nuclear, hepatitis¹, hepatitis colestásica^1,2.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción cutánea, prurito, urticaria, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, pustulosis exantemática aguda generalizada, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Trastornos del sistema urinario: hematuria, glucosuria, oliguria, formación de precipitados en los riñones (reversibles).

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración: flebitis, dolor en el sitio de inyección; fiebre, escalofríos, edema.

Hallazgos de laboratorio: aumento de la creatinina en sangre, resultados falsos positivos en la prueba de Coombs, resultados falsos positivos en el análisis de galactosemia, resultados falsos positivos en métodos no enzimáticos para la determinación de glucosa.

¹ Generalmente de carácter reversible tras la interrupción del tratamiento con ceftriaxona.

² Véase la sección «Precauciones de uso».

Infecciones e infestaciones.

Los casos de diarrea tras la administración de ceftriaxona pueden estar asociados con Clostridium difficile. Se debe administrar la cantidad adecuada de líquidos y electrolitos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona.

Se han notificado casos raros de reacciones adversas graves, a veces con desenlace letal, en recién nacidos prematuros y a término (menores de 28 días de edad) a quienes se administró ceftriaxona por vía intravenosa junto con medicamentos que contienen calcio. En las autopsias se detectaron precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona en los pulmones y los riñones. El alto riesgo de formación de precipitados en recién nacidos se debe a su pequeño volumen sanguíneo y a un período de semivida de ceftriaxona más prolongado que en adultos (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos de formación de precipitados en los riñones, principalmente en niños mayores de 3 años que recibieron dosis diarias elevadas del medicamento (por ejemplo, ≥ 80 mg/kg/día) o dosis totales superiores a 10 g, así como en aquellos con factores de riesgo adicionales (por ejemplo, ingesta limitada de líquidos o reposo en cama). El riesgo de formación de precipitados aumenta en pacientes inmovilizados o deshidratados. Los precipitados pueden presentarse con síntomas o ser asintomáticos, pueden provocar insuficiencia renal y anuria, y desaparecen tras la interrupción del tratamiento con ceftriaxona (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona en la vesícula biliar, principalmente en pacientes que recibieron el medicamento en dosis superiores a la dosis recomendada estándar. En estudios prospectivos en niños, la frecuencia de formación de precipitados tras la administración intravenosa del medicamento fue variable, en algunos estudios superior al 30 %. Al parecer, la frecuencia de formación de precipitados es menor cuando el medicamento se administra lentamente (durante 20-30 minutos). La formación de precipitados generalmente es asintomática, pero en casos raros se han observado síntomas clínicos como dolor, náuseas y vómitos. En tales casos se recomienda un tratamiento sintomático. Tras la interrupción del tratamiento con ceftriaxona, los precipitados suelen desaparecer (véase la sección «Precauciones de uso»).

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

La solución preparada debe conservarse no más de 6 horas a una temperatura no superior a 25 °C y no más de 24 horas en nevera (2-8 °C).

Incompatibilidades.

No debe mezclarse con soluciones que contengan calcio, como la solución de Ringer o la solución de Hartmann.

La ceftriaxona es incompatible con amsacrina, vancomicina, fluconazol y aminoglucósidos.

No debe mezclarse con otros disolventes distintos de los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Es incompatible con soluciones que contengan otros antibióticos.

Envase.

1000 mg de polvo en un frasco. 1 frasco por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Nectar Lifesciences Limited - Unidad VI.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Aldea Bhatori Kalan, junto a Jharmajri, E.P.I.P., P.V. Barotiwala, Tehsil Baddi, Distrito Solan, Himachal Pradesh, 174103, India.