Элюкса

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭЛЮКСА® (ELUXA)

Состав:

действующее вещество: apixaban;

1 таблетка содержит 5 мг апиксабана;

вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая силлицинированная, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат;

пленочная оболочка: Opadry II Pink 85F240069 (спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой от розового до темно-розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические лекарственные средства.

Прямые ингибиторы фактора Ха. Код АТХ B01AF02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Апиксабан является мощным обратимым прямым и высокоселективным ингибитором активного центра фактора Xa, предназначенным для перорального применения. Для антихромботического действия он не требует антитромбина III. Апиксабан подавляет свободный и связанный с тромбом фактор Xa, а также угнетает активность протромбиназы. Апиксабан не влияет непосредственно на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно подавляет процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбином. Благодаря подавлению фактора Xa апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабана на животных показали эффективность антихромботического действия препарата для профилактики артериального и венозного тромбоза при приеме в дозах, которые не нарушали процессы гемостаза.

Фармакодинамические эффекты.

Фармакодинамика апиксабана отражает его механизм действия (подавление фактора Xa). В результате подавления фактора Xa апиксабан увеличивает значения таких показателей, как протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения, наблюдаемые в показателях свёртывания крови при применении в терапевтических дозах, являются незначительными и чрезвычайно вариабельными, и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств апиксабана. При проведении анализа образования тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал — количественный показатель образования тромбина в плазме крови человека.

Апиксабан также проявляет активность в отношении подавления фактора Xa, что подтверждается снижением ферментативной активности фактора Xa по результатам оценки с применением различных коммерческих тест-систем для выявления подавления активности фактора Xa, хотя конкретные результаты для различных тест-систем различались. Данные клинических исследований имеются только для хромогенного анализа Rotachrom® heparin (результаты приведены ниже). Активность в отношении подавления фактора Xa связана с концентрацией апиксабана в плазме крови. Эта взаимосвязь имеет приближённый к линейному характер, и максимальная активность в отношении подавления фактора Xa наблюдается при достижении пиковых концентраций апиксабана в плазме крови. Взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью в отношении подавления фактора Xa имеет приблизительно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабана.

Таблица 1 (см. ниже) демонстрирует прогнозируемую равновесную концентрацию и анти-Xa активность для каждого показания. У пациентов с фибрилляцией предсердий, которым применяли апиксабан для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные результаты свидетельствуют о менее чем 1,7-кратном колебании между пиковыми и минимальными уровнями. У пациентов, которым применяли апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, наблюдалось менее чем 2,2-кратное колебание между пиковыми и минимальными уровнями.

Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабана и активность в отношении подавления фактора Xa

Таблица 1

* Дозировка для популяции корректировалась с учетом 2 из 3 критериев снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.

2 р. д. – 2 раза в сутки.

Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь принять клиническое решение (например, при передозировке и экстренном хирургическом вмешательстве), можно использовать метод количественного определения активности ингибирования фактора Ха Rotachrom®.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП).

В клинической программе (исследование ARISTOTLE: апиксабан по сравнению с варфарином и AVERROES: апиксабан по сравнению с ацетилсалициловой кислотой) было рандомизировано 23 799 пациентов, из которых 11 927 — в группу лечения апиксабаном. Программа была разработана таким образом, чтобы показать эффективность и безопасность применения апиксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП и наличием одного или нескольких дополнительных факторов риска, а именно:

• наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА);
• возраст ≥ 75 лет;
• артериальная гипертензия;
• сахарный диабет;
• симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II по классификации NYHA).

Исследование ARISTOTLE.

В исследовании ARISTOTLE в общей сложности было рандомизировано 18 201 пациент; участников распределяли между группами двойного слепого лечения апиксабаном по 5 мг 2 раза в сутки (или для некоторых пациентов (4,7 %) 2,5 мг 2 раза в сутки, см. раздел «Способ применения и дозы»), либо варфарином (целевой уровень МНО в пределах 2,0–3,0). Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 20 месяцев. Средний возраст участников составил 69,1 год, средний индекс CHADS2 — 2,1. В анамнезе у 18,9 % пациентов был инсульт или ТИА.

В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически значимое преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. таблицу 2) по сравнению с применением варфарина.

Эффективность у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших

в исследовании ARISTOTLE

Таблица 2

У пациентов, распределённых в группу лечения варфарином, медиана времени в процентах в пределах терапевтичного интервала (МНО 2,0–3,0) составляла 66 %.

Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения инсульта и системной эмболии (по сравнению с лечением варфарином) при различных значениях среднего времени терапевтического окна. Для наивысшего квартиля по отношению к среднему значению соотношение рисков для апиксабана и варфарина достигало 0,73 (95 % ДИ 0,38, 1,40).

Основные вторичные конечные точки — тяжелое кровотечение и общая летальность — изучались с помощью предварительно выбранной стратегии иерархической проверки гипотез для контроля совокупной ошибки I типа в исследовании. Для основных вторичных конечных точек тяжелого кровотечения и общей летальности также была получена статистически значимая преимущество (см. таблицу 3). При более тщательном контроле МНО преимущества апиксабана над варфарином в отношении общей летальности уменьшались.

Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE

Таблица 3

*Сильное кровотечение, определенное в соответствии с критериями Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании ARISTOTLE составляла 1,8 % при применении апиксабана и 2,6 % при применении варфарина.

Результаты эффективности в заранее выделенных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, ТИА и сахарного диабета) соответствовали первичным результатам эффективности для общей популяции исследования.

Частота возникновения значимых желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая кровотечения из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечения из прямой кишки) составляла 0,76 % в год при применении апиксабана и 0,86 % в год при применении варфарина.

Показатели частоты сильных кровотечений в заранее выделенных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, ТИА и сахарного диабета) соответствовали результатам общей популяции.

Исследование AVERROES.

В целом в исследовании AVERROES было рандомизировано 5598 пациентов, которым было невозможно применение лечения антагонистами витамина К (АВК). Участники исследования были распределены в группу лечения апиксабаном по 5 мг два раза в сутки (или для некоторых пациентов (6,4 %) по 2,5 мг два раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы») или ацетилсалициловой кислотой (АСК). АСК применяли один раз в сутки в дозе 81 мг (64 %), 162 мг (26,9 %), 243 мг (2,1 %) или 324 мг (6,6 %). Дозу определял исследователь. Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст участников составлял 69,9 года, средний индекс CHADS2 — 2,0. У 13,6 % пациентов в анамнезе был инсульт или ТИА.

К основным причинам невозможности лечения АВК обычно относили: невозможность/низкую вероятность достижения необходимых уровней МНО в требуемые сроки (42,6 %), отказ пациента от лечения АВК (37,4 %), индекс CHADS2 = 1 и рекомендацию врача не проводить лечение АВК (21,3 %), невозможность обеспечить соблюдение пациентом инструкций по применению АВК (15 %) и сложность/прогнозируемую сложность установления связи с пациентом в случае необходимости немедленной коррекции дозы (11,7 %).

Исследование AVERROES было завершено досрочно по рекомендации независимого Комитета по мониторингу данных в связи с получением убедительных доказательств снижения частоты инсульта и системной эмболии в сочетании с благоприятным профилем безопасности препарата.

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании AVERROES составляла 1,5 % при применении апиксабана и 1,3 % при применении АСК.

В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически значимое преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неуточнённого) или системной эмболии (см. таблицу 4) по сравнению с применением АСК.

Ключевые результаты эффективности для пациентов с фибрилляцией предсердий,
участвовавших в исследовании AVERROES

Таблица 4

* Оценка с использованием стратегии последовательной проверки гипотез, разработанной таким образом, чтобы контролировать суммарную ошибку I типа в исследовании.

† Вторичная конечная точка.

Статистически значимой разницы в частоте сильных кровотечений при применении апиксабана и АСК не было.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с острым коронарным синдромом (ОКС) и/или подвергшиеся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ)

Исследование AUGUSTUS — открытое рандомизированное контролируемое исследование с факториальным дизайном 2 × 2 — включило 4614 пациентов с НФП, у которых был ОКС (43 %) и/или проведено ЧКВ (56 %). Все пациенты получали базовую терапию ингибитором P2Y12 (клопидогрел: 90,3 %), назначаемую в соответствии с местными стандартами лечения.

Пациенты в течение 14 дней после ОКС и/или ЧКВ были рандомизированы для получения апиксабана в дозе 5 мг два раза в сутки (2,5 мг два раза в сутки, если пациент соответствовал двум или более критериям снижения дозы; 10 % получали пониженную дозу) или варфарина и АСК (81 мг один раз в сутки) или плацебо. Средний возраст пациентов составил 69,9 года, 94 % рандомизированных пациентов имели балл > 2 по шкале CHA2DS2-VASc и 47 % пациентов имели балл > 3 по шкале HAS-BLED. Для пациентов, рандомизированных в группу варфарина, доля времени в терапевтическом диапазоне (ДВТ) (МНО 2–3) составила 56 %, при этом 32 % имели время ниже ДВТ и 12 % — выше ДВТ.

Первичной целью исследования AUGUSTUS была оценка безопасности, а первичной конечной точкой — большая или небольшая клинически значимая кровоточивость по критериям ISTH. В группе сравнения апиксабана и варфарина первичная конечная точка — большая или небольшая клинически значимая кровоточивость по критериям ISTH через 6 месяцев — наблюдалась у 241 (10,5 %) и 332 (14,7 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и варфарина (ОР = 0,69, 95 % ДИ: 0,58; 0,82, двустороннее р < 0,0001 для не меньшей эффективности и р < 0,0001 для большей эффективности). Для варфарина дополнительный анализ с использованием подгрупп ДВТ показал, что наивысшая частота кровотечений была ассоциирована с наименьшим квартилем ДВТ. Частота кровотечений была одинаковой при сравнении применения апиксабана и варфарина в подгруппе с наивысшим квартилем ДВТ. При сравнении АСК и плацебо первичная конечная точка — массивная или немассивная клинически значимая кровоточивость по критериям ISTH через 6 месяцев — наблюдалась у 367 (16,1 %) и 204 (9,0 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо (ОР = 1,88, 95 % ДИ: 1,58; 2,23, двустороннее р < 0,0001).

В частности, у пациентов, получавших лечение апиксабаном, большая или небольшая клинически значимая кровоточивость наблюдалась у 157 (13,7 %) и 84 (7,4 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. У пациентов, получавших лечение варфарином, большая или небольшая клинически значимая кровоточивость наблюдалась у 208 (18,5 %) и 122 (10,8 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Другие эффекты лечения оценивались как вторичная цель исследования с комбинированными конечными точками.

При сравнении апиксабана с варфарином комбинированная конечная точка — летальный исход или повторная госпитализация — наблюдалась у 541 (23,5 %) и 632 (27,4 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и варфарина. Комбинированная конечная точка — летальный исход или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или неотложная реваскуляризация) — наблюдалась у 170 (7,4 %) и 182 (7,9 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и варфарина.

При сравнении АСК с плацебо комбинированная конечная точка — летальный исход или повторная госпитализация — наблюдалась у 604 (26,2 %) и 569 (24,7 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. Комбинированная конечная точка — летальный исход или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или неотложная реваскуляризация) — наблюдалась у 163 (7,1 %) и 189 (8,2 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Пациенты, которым проводится кардиоверсия

EMANATE — открытое многоцентровое исследование, в котором приняли участие 1500 пациентов с НФП, которые не принимали антикоагулянты или получали лечение менее 48 часов и которым была запланирована кардиоверсия.

Рандомизация пациентов проводилась в соотношении 1:1 на группы, принимавшие апиксабан или гепарин и/или варфарин для профилактики сердечно-сосудистых событий. Электрическую и/или фармакологическую кардиоверсию проводили после приема не менее 5 доз апиксабана по 5 мг два раза в сутки (или по 2,5 мг два раза в сутки у отдельных пациентов*) или не ранее чем через 2 часа после 10 мг нагрузочной дозы (или 5 мг нагрузочной дозы у отдельных пациентов)*, если кардиоверсию необходимо было провести ранее (* см. раздел «Способ применения и дозы»).

В группе лечения апиксабаном 342 пациента получали нагрузочную дозу (331 пациент получил дозу 10 мг, а 11 — дозу 5 мг).

В группе лечения апиксабаном (n = 753) не было инсультов (0 %), в группе лечения гепарином и/или варфарином (n = 747, RR 0,00, 95 % ДИ 0,00; 0,64) наблюдалось 6 (0,80 %) инсультов.

Летальный исход (без уточнения причины) наблюдался у 2 пациентов (0,27 %) в группе лечения апиксабаном и у 1 пациента (0,13 %) в группе лечения гепарином и/или варфарином. О случаях системной эмболии сообщений не поступало.

Случаи сильных и клинически важных несильных кровотечений наблюдались у 3 (0,41 %) и 11 (1,50 %) пациентов соответственно в группе лечения апиксабаном по сравнению с 6 (0,83 %) и 13 (1,80 %) пациентами в группе лечения гепарином и/или варфарином.

Проведённое исследование показало сопоставимую эффективность и безопасность между группами лечения апиксабаном и гепарином и/или варфарином во время кардиоверсии.

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЕ).

Клиническая программа (AMPLIFY: апиксабан по сравнению с эноксапарином/варфарином, AMPLIFY-EXT: апиксабан по сравнению с плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабана для лечения ТГВ и/или ТЭЛА (AMPLIFY) и расширенных возможностей препарата в профилактике рецидивов ТГВ и/или ТЭЛА после 6–12 месяцев лечения ТГВ и/или ТЭЛА с помощью антикоагулянтов (AMPLIFY-EXT). Оба исследования были рандомизированными, двойными слепыми, международными испытаниями с параллельными группами, проводившимися с участием пациентов с симптоматическим проксимальным ТГВ или симптоматической ТЭЛА. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом на основе замаскированных данных.

Исследование AMPLIFY.

В исследовании AMPLIFY 5395 пациентов были рандомизированы в группу лечения апиксабаном перорально по 10 мг два раза в сутки в течение 7 дней с последующим применением апиксабана перорально по 5 мг два раза в сутки в течение 6 месяцев, в группу лечения эноксапарином по 1 мг/кг два раза в сутки подкожно в течение не менее 5 дней (до достижения показателя МНО ≥ 2) и в группу лечения варфарином (целевой диапазон значений МНО 2,0–3,0) перорально в течение 6 месяцев.

Средний возраст пациентов составил 56,9 года, и у 89,8 % рандомизированных пациентов наблюдались непровоцированные случаи венозной тромбоэмболии (ВТЕ).

Для пациентов, вошедших в группу варфарина, средний процент ДВТ показателя МНО (2,0–3,0) составил 60,9. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты рецидивирующей симптоматической ВТЕ или летальных исходов, связанных с ВТЕ, при различных значениях среднего времени терапевтического окна МНО. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения отношение рисков для апиксабана и эноксапарина/варфарина составило 0,79 (95 % ДИ 0,39; 1,61).

В этом исследовании было показано, что апиксабан не уступает эноксапарину/варфарину по такой комбинированной первичной конечной точке, как классифицированная рецидивирующая симптоматическая ВТЕ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или летальный исход, связанный с ВТЕ.

Эффективность апиксабана в начальном курсе лечения ВТЕ была сопоставимой для пациентов, получавших препарат с целью лечения ТЭЛА [относительный риск 0,9; 95 % ДИ (0,5; 1,6)] и ТГВ [относительный риск 0,8; 95 % ДИ (0,5; 1,3)]. Эффективность для различных подгрупп, включая классифицированные по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), функции почек, величине показателя ТЭЛА, месту расположения тромба ТГВ, а также предыдущему применению парентерального гепарина, в целом была подобной.

Основной первичной конечной точкой для анализа безопасности была кровоточивость. В этом исследовании апиксабан продемонстрировал статистически значимые преимущества по сравнению с эноксапарином/варфарином по первичной конечной точке безопасности [относительный риск 0,31, 95 % доверительный интервал (0,17; 0,55), величина P < 0,0001] (см. таблицу 5).

Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY

Таблица 5

Установленное кровотечение и КВНК-кровотечение (клинически значимое небольшое кровотечение) в любой анатомической области, как правило, были менее частыми в группе апиксабана по сравнению с группой эноксапарина/варфарина. Классифицированное по шкале ISTH значительное желудочно-кишечное кровотечение имело место у 6 пациентов (0,2 %), получавших апиксабан, и у 17 пациентов (0,6 %), получавших эноксапарин/варфарин.

Исследование AMPLIFY-EXT.

В исследовании AMPLIFY-EXT 2482 пациента были рандомизированы в группу лечения апиксабаном по 2,5 мг дважды в сутки перорально, в группу лечения апиксабаном по 5 мг дважды в сутки перорально или в группу плацебо на протяжении 12 месяцев после завершения начального курса антикоагулянтной терапии продолжительностью 6–12 месяцев. Среди них 836 пациентов (33,7 %) участвовали в исследовании AMPLIFY перед включением в исследование AMPLIFY-EXT.

Средний возраст пациентов составлял 56,7 года, и у 91,7 % рандомизированных пациентов имели место непровоцированные события ВТЕ.

В этом исследовании обе дозы апиксабана продемонстрировали статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо по первичной конечной точке — симптоматическая рецидивирующая ВТЕ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или смерть от любого происхождения (см. таблицу 6).

Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY-EXT

Таблица 6

¥ значение p <0,0001.

* Для пациентов, у которых наблюдалось более одного события – компонента комплексной конечной точки, в отчете указывали только первое событие (например, если у участника исследования наблюдалось сначала событие ТГВ, а затем ТЭЛА, в отчет вносили только событие ТГВ).

† У отдельных лиц могло возникнуть более одного события, и они могли быть указаны в обеих классификациях.

Эффективность апиксабана в профилактике рецидива ВТЕ оставалась стабильной в различных подгруппах, включая классифицированные по таким признакам, как возраст, пол, индекс массы тела и функция почек.

Первичной конечной точкой безопасности была значительная кровоточивость в течение периода лечения. В этом исследовании частота значительных кровотечений для обеих доз апиксабана не имела статистических различий с плацебо. Не было отмечено статистически значимой разницы по частоте значительных, незначительных кровотечений, кровотечений КВНК и всех кровотечений между группами применения апиксабана в дозе 2,5 мг дважды в сутки и плацебо.

Классифицированная по системе ISTH значительная желудочно-кишечная кровоточивость наблюдалась у 1 (0,1 %) пациента, принимавшего апиксабан в дозе 5 мг дважды в сутки, не наблюдалась ни у одного из пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки, и была отмечена у

1 (0,1 %) пациента, принимавшего плацебо.

Дети.

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отложило обязательное представление результатов исследований применения апиксабана с участием пациентов, относящихся к одной или более подгруппам пациентов детского возраста, с венозной или артериальной тромбоэмболией (информацию о применении детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание.

Абсолютная биодоступность апиксабана при применении доз до 10 мг включительно составляет приблизительно 50 %. Апиксабан быстро всасывается, максимальная концентрация (Cmax) препарата достигается через 3–4 часа после приема таблетки. Прием пищи не влияет на AUC или Cmax апиксабана при применении дозы 10 мг. Апиксабан можно принимать с пищей или без нее.

При пероральном приеме в дозах, не превышающих 10 мг, фармакокинетика апиксабана демонстрирует линейный характер с дозопропорциональным ростом экспозиции. В дозах ≥ 25 мг для апиксабана характерно всасывание, ограниченное растворимостью, и сниженная биодоступность. Показателям экспозиции апиксабана присуща низкая или умеренная вариабельность, что отражается внутренней вариабельностью у одного участника в пределах ~20 % коэффициента вариации (КВ) и вариабельностью между многими участниками в пределах ~30 % КВ.

После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, экспозиция была сопоставима с экспозицией после перорального применения 2 целых таблеток по 5 мг. После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре показатели Cmax и AUC были ниже на 20 % и 16 % соответственно по сравнению с применением 2 целых таблеток по 5 мг.

Снижение экспозиции не считается клинически значимым.

После применения измельченной таблетки апиксабана по 5 мг, суспендированной в 60 мл 5 % водного раствора декстрозы и введенной через назогастральный зонд, экспозиция была подобна экспозиции, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, которым перорально применяли одну таблетку апиксабана по 5 мг.

С учетом прогнозируемого фармакокинетического профиля апиксабана, имеющего пропорциональную зависимость от дозы, результаты проведенных исследований биодоступности применимы к более низким дозам апиксабана.

Распределение.

Связывание с белками плазмы у людей составляет приблизительно 87 %. Объем распределения (Vs) составляет приблизительно 21 литр.

Биотрансформация и выведение.

Апиксабан выводится из организма несколькими путями. Приблизительно 25 % введенной в организм человека дозы апиксабана выводилось в виде метаболитов, причем большая часть метаболитов выводилась с калом. Почечный клиренс апиксабана обеспечивает приблизительно 27 % от общего клиренса. В клинических и доклинических исследованиях наблюдали дополнительную роль билиарного и прямого кишечного путей выведения препарата.

Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3,3 л/ч, а период полувыведения приблизительно равен 12 часам.

Основными механизмами биотрансформации являются О-деметилирование и гидроксилирование 3-оксопиперидинолового ядра. Метаболизм апиксабана происходит преимущественно за счет CYP3A4/5. Незначительную роль в метаболизме препарата играют CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. В плазме крови человека неизмененный апиксабан является основной циркулирующей соединением, связанной с этим лекарственным препаратом. Циркулирующих активных метаболитов препарата в плазме крови нет. Апиксабан является субстратом транспортных белков, P-gp и белка резистентности рака молочной железы.

Нарушение функции почек.

Нарушение функции почек не влияло на пиковую концентрацию апиксабана. По результатам оценки клиренса креатинина было выявлено, что рост экспозиции апиксабана коррелирует со снижением функций почек. У лиц с легкой (клиренс креатинина 51–80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) почечной недостаточностью концентрация апиксабана в плазме по сравнению с лицами с нормальным клиренсом креатинина возрастала на 16 %, 29 % и 44 % соответственно. Нарушение функции почек не оказывало выраженного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и выраженностью подавления фактора Ха.

При применении однократной дозы апиксабана (5 мг) сразу после гемодиализа у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности концентрация апиксабана возрастала на 36 % по сравнению с лицами с нормальным клиренсом креатинина.

Нарушение функции печени.

В исследовании, где 8 участников с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлда–Пью с индексом 5 (n = 6) и 6 (n = 2)) и 8 участников с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлда–Пью с индексом 7 (n = 6) и 8 (n = 2)) сравнивали с 16 здоровыми добровольцами из контрольной группы, фармакокинетика и фармакодинамика однократной дозы апиксабана (5 мг) не изменялись при наличии нарушения функции печени. Изменения активности подавления фактора Ха и изменения МНС были сопоставимы у здоровых добровольцев и пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) наблюдали более высокую концентрацию препарата в плазме по сравнению с более молодыми пациентами; средние значения AUC у пациентов пожилого возраста были выше приблизительно на 32 %.

Пол.

Уровень экспозиции апиксабана у женщин был приблизительно на 18 % выше, чем у мужчин.

Этническое происхождение и расовая принадлежность.

Результаты исследований I фазы свидетельствуют об отсутствии заметной разницы между показателями фармакокинетики апиксабана у представителей европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведенного с участием пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с результатами исследований I фазы.

Масса тела.

При сравнении экспозиции апиксабана у лиц с различной массой тела, при массе тела более 120 кг экспозиция снижалась приблизительно на 30 % по сравнению с таковой при нормальной массе

(65–85 кг), а при массе тела ниже 50 кг было характерно увеличение экспозиции приблизительно на 30 %.

Фармакодинамический/фармакокинетический взаимосвязь.

Фармакокинетический/фармакодинамический (ФК/ФД) взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и некоторыми ФД конечными точками (активность по подавлению фактора Ха, МНС, ПЧ, аЧТЧ) оценивали после введения различных доз апиксабана в широком диапазоне от 0,5 до 50 мг. Наилучшим образом взаимозависимость между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью подавления фактора Ха описывает линейная модель. Соотношение фармакокинетических/фармакодинамических параметров, выявленных у пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывалось с показателями у здоровых добровольцев.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска, таких как наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность (не менее II функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (информация о пациентах с ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой приведена в разделе «Особенности применения»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному компоненту.

Клинически значимое активное кровотечение.

Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения.

Патология или состояние, сопровождающиеся высоким риском сильного кровотечения (например, текущая или недавно перенесённая язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, свежие травмы головного или спинного мозга, недавно проведённые операции на головном или спинном мозге или офтальмологические вмешательства, недавние внутричерепные кровотечения, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов, выраженные внутрипозвоночные или внутричерепные сосудистые аномалии).

Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, дальтепарин и др.), производных гепарина (фондапаринукс и др.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, дабигатран и др.), за исключением специфических случаев смены антикоагулянтной терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»): либо введение нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, либо введение нефракционированного гепарина во время катетерной абляции при лечении фибрилляции предсердий (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы CYP3A4 и Р-gp.

Одновременное применение апиксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и P-gp, приводило к двукратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана.

Лекарственное средство Элюкса® не рекомендуется назначать пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp, такими как азольные антимикотики (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) (см. раздел «Особенности применения»).

Ожидается, что активные вещества, не являющиеся мощными ингибиторами CYP3A4 и/или P-gp (например, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), будут менее интенсивно повышать концентрацию апиксабана в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы апиксабана при его одновременном применении с веществами, не являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 и/или P-gp. Например, дилтиазем (в дозе 360 мг 1 раз в сутки), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором P-gp, приводил к 1,4-кратному увеличению средней AUC и 1,3-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Напроксен (разовая доза 500 мг) является ингибитором P-gp, но не влияет на CYP3A4. Этот препарат приводил к 1,5-кратному увеличению средней A0C и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Кларитромицин (500 мг, дважды в сутки), ингибитор P-gp и сильный ингибитор CYP3A4, приводил к 1,6-кратному и 1,3-кратному увеличению средних значений AUC и Cmax апиксабана соответственно.

Индукторы CYP3A4 и Р-gp.

Одновременное применение апиксабана и рифампицина (мощного индуктора CYP3A4 и P-gp) приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана примерно на 54 % и 42 % соответственно. Одновременное применение апиксабана и других мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и P-gp (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) также может привести к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана не требуется при его одновременном применении с подобными препаратами.

Однако для профилактики инсультов и системной эмболии у пациентов с НФП и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА пациентам, одновременно получающим терапию мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан следует применять с осторожностью.

Апиксабан не рекомендуется для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, одновременно получающих системную терапию мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть нарушена (см. раздел «Особенности применения»).

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина (ИОЗСН) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

В связи с увеличением риска кровотечения применение пациентам любых других антикоагулянтов противопоказано, за исключением конкретных случаев смены антикоагулянтной терапии, когда нефракционированный гепарин вводится в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, или нефракционированный гепарин вводится во время катетерной абляции при лечении фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»).

После комбинированного введения эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апиксабана (разовая доза 5 мг) наблюдался кумулятивный эффект по активности анти-Ха фактора.

При одновременном применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты (АСК) (325 мг 1 раз в сутки) выраженных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не было.

Одновременное применение апиксабана с клопидогрелем (75 мг 1 раз в сутки) или с комбинацией 75 мг клопидогреля и 162 мг АСК 1 раз в сутки, или с прасугрелем (начальная доза — 60 мг, последующая доза — 10 мг 1 раз в сутки) в исследованиях I фазы не выявило значимого увеличения модельного времени кровотечения или дополнительного ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антитромбоцитарных препаратов без апиксабана. Повышение показателей свёртывания крови (ПЧ, МНС и аЧТЧ) соответствовало эффектам апиксабана при монотерапии.

Напроксен (500 мг), являющийся ингибитором P-gp, приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Апиксабан вызывал соответствующее повышение показателей свёртывания крови. Одновременное применение напроксена и апиксабана не изменяло эффект напроксена по ингибированию агрегации тромбоцитов, вызванной арахидоновой кислотой, и не приводило к клинически значимому увеличению времени кровотечения. Несмотря на это, у отдельных лиц может развиваться более выраженный фармакодинамический ответ при одновременном введении антитромбоцитарных препаратов и апиксабана. Лекарственное средство Элюкса® следует с осторожностью применять в сочетании с СИОЗС/ИОЗСН, НПВП, АСК и/или ингибиторами P2Y12, поскольку эти лекарственные препараты обычно увеличивают риск возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Имеется ограниченный опыт одновременного применения с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитическими средствами. Поскольку такие средства повышают риск кровотечения, их одновременное применение с лекарственным средством Элюкса® не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Другие сопутствующие препараты.

При одновременном применении апиксабана и атенолола или фамотидина клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 100 мг атенолола не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику апиксабана. После последующего приёма двух препаратов одновременно средние значения AUC и Cmax апиксабана были ниже на 15 % и 18 % соответственно по сравнению с применением как монотерапии. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 40 мг фамотидина не влияло на значения AUC или Cmax апиксабана.

Влияние апиксабана на другие лекарственные препараты.

Исследования апиксабана in vitro показали отсутствие подавляющего влияния этого препарата на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (IC50 > 45 мкмоль/л) и наличие слабого ингибиторного влияния на активность CYP2C19 (IC50 > 20 мкмоль/л) в концентрациях, значительно превышающих пиковые концентрации препарата в плазме крови пациентов. Апиксабан в концентрациях до 20 мкмоль/л не индуцирует активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5. Поэтому считается, что апиксабан не будет изменять показатели метаболического клиренса сопутствующих препаратов, метаболизм которых происходит с участием этих ферментов. Апиксабан не подавляет в значительной степени активность P-gp.

Как описано ниже, в исследованиях с участием здоровых добровольцев апиксабан не приводил к значительным изменениям фармакокинетики дигоксина, напроксена или атенолола.

Дигоксин. Одновременное применение апиксабана (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина, являющегося субстратом P-gp (0,25 мг 1 раз в сутки), не изменяло AUC или Cmax дигоксина. Таким образом, апиксабан не подавляет транспорт субстратов, опосредованный P-gp.

Напроксен. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного НПВП напроксена (500 мг) не влияло на AUC или Cmax напроксена.

Атенолол. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного бета-блокатора атенолола (100 мг) не влияло на фармакокинетику атенолола.

Активированный уголь.

Применение активированного угля снижает уровни экспозиции апиксабана (см. раздел «Передозировка»).

Особенности применения.

Риск кровотечения.

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие лекарственное средство Элюкса®, нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления признаков кровотечения. Препарат следует применять с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском кровотечения. При возникновении тяжелого кровотечения применение лекарственного средства Элюкса® следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровня экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь в принятии клинического решения (например, при передозировке или экстренном хирургическом вмешательстве), может быть использован метод количественного определения активности ингибирования фактора Xa Rotachrom® (см. раздел «Фармакодинамика»).

Существует лекарственное средство для нейтрализации активности ингибитора фактора Xa.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами, влияющими на свертывание крови.

В связи с повышением риска кровотечения одновременное лечение пациентов любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Применение лекарственного средства Элюкса® одновременно с антиагрегантами повышает риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует проявлять осторожность, если пациенты одновременно получают лечение СИОЗС или ИЗССН, или НПВП, включая АСК.

После оперативного вмешательства не рекомендуется одновременно с апиксабаном назначать другие ингибиторы агрегации тромбоцитов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими проведения моно- или двойной антиагрегантной терапии, перед началом комбинирования такой терапии с апиксабаном следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риски.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение АСК повышало риск возникновения серьезного кровотечения, связанного с лечением апиксабаном, — с 1,8 % в год до 3,4 % в год, а риск, связанный с варфарином, — с 2,7 % в год до 4,6 % в год. В этом клиническом исследовании одновременное применение двойной антиагрегантной терапии было ограничено (2,1 %) (см. раздел «Фармакодинамика»).

В клиническое исследование были включены пациенты с фибрилляцией предсердий и ИБС и/или подвергавшиеся ЧКВ с плановым периодом лечения ингибитором P2Y12, с или без АСК, и пероральным антикоагулянтом (апиксабан или ВАК) в течение 6 месяцев. Одновременный прием АСК у субъектов, получавших апиксабан, повышал риск массивного или не массивного клинически значимого кровотечения по критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH) на 16,4–33,1 % в год (см. раздел «Фармакодинамика»).

В ходе клинического исследования с участием пациентов из группы высокого риска, перенесших острый коронарный синдром без фибрилляции предсердий, имевших одновременно несколько сопутствующих заболеваний кардиологического и некардиологического характера и получавших АСК или комбинацию АСК и клопидогреля, применение апиксабана сопровождалось значительным ростом риска серьезных кровотечений по классификации ISTH — 5,13 % в год по сравнению с группой плацебо, для которой этот риск составлял 2,04 % в год.

Применение тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта.

Опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимавших апиксабан, чрезвычайно ограничен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты со искусственным клапаном сердца.

Безопасность и эффективность лекарственного средства Элюкса® не изучались у пациентов, имеющих искусственный клапан сердца с или без фибрилляции предсердий. Поэтому применение апиксабана не рекомендуется в этом случае.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом.

Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая апиксабан, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов, положительных по трем маркерам (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и бета-2-гликопротеину I), лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с увеличением частоты повторных тромботических событий по сравнению с терапией ВАК.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры.

Лечение лекарственным средством Элюкса® следует прекратить не менее чем за 48 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур со средним или высоким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, при которых развитие клинически значимых кровотечений не может быть исключено, и процедур, при которых риск кровотечения является неприемлемым.

Лечение лекарственным средством Элюкса® следует прекратить не менее чем за 24 часа до проведения плановой операции или инвазивных процедур с низким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, во время проведения которых возможные кровотечения ожидаются незначительными по объему, некритичными для данной области или легко контролируемыми.

Если операцию или инвазивную процедуру невозможно отложить, необходимо принять соответствующие предосторожности, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует взвесить риск возникновения кровотечения и степень неотложности вмешательства.

Следует возобновить лечение лекарственным средством Элюкса® как можно скорее после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры, при условии, что это позволяет клиническая ситуация и были приняты надлежащие меры для обеспечения гемостаза (для кардиоверсии см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам, проходящим катетерную абляцию для лечения фибрилляции предсердий, нет необходимости прерывать лечение лекарственным средством Элюкса® (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Временное прекращение лечения препаратом.

Прекращение лечения антикоагулянтами (включая апиксабан) в связи с активным кровотечением, проведением плановой операции или инвазивных процедур повышает риск развития тромбоза у пациентов. Следует избегать перерывов в лечении, а в случаях, когда лечение лекарственным средством Элюкса® необходимо временно прекратить (по любой причине), следует как можно скорее возобновить прием препарата.

Пациенты, страдающие от ТЭЛА и имеющие нестабильную гемодинамику, или пациенты, которым требуется тромболизис или легочная эмболэктомия.

Лекарственное средство Элюкса® не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированному гепарину пациентам, страдающим от ТЭЛА и имеющим нестабильную гемодинамику, или пациентам, которым может потребоваться тромболизис или легочная эмболэктомия, поскольку безопасность и эффективность апиксабана в указанных клинических ситуациях не установлены.

Пациенты с активным раком.

Эффективность и безопасность апиксабана в лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЕл) у пациентов с активным раком не установлены.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Некоторые клинические данные свидетельствуют о том, что концентрация апиксабана в плазме крови повышена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин), что может повышать риск кровотечения. Для профилактики ВТЕ во время плановой операции эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава (ВТЕл), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЕл) апиксабан следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, у которых имеются тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) или уровень сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст старше 80 лет или масса тела менее 60 кг, необходимо применять более низкую дозу апиксабана — 2,5 мг два раза в сутки (см. раздел «Способ применения»).

Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или у пациентов, находящихся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

С возрастом может повышаться риск возникновения кровотечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Также лекарственное средство Элюкса® в сочетании с АСК для лечения пациентов пожилого возраста следует применять с осторожностью из-за повышения риска возникновения кровотечения.

Масса тела.

Сниженная масса тела (< 60 кг) может повысить риск возникновения кровотечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Лекарственное средство Элюкса® противопоказано пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лекарственное средство Элюкса® следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по Чайлду–Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) превышают верхнюю границу нормы более чем в 2 раза) или общим билирубином, превышающим верхнюю границу нормы в 1,5 или более раз, не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому лекарственное средство Элюкса® следует с осторожностью применять для лечения этой категории пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). Перед началом лечения апиксабаном необходимо провести исследование функции печени.

Взаимодействия с ингибиторами как цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), так и Р-гликопротеина (P-gp).

Лекарственное средство Элюкса® не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение мощными ингибиторами одновременно CYP3A4 и P-gp, такими как азольные антимикотики (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти лекарственные средства могут увеличить экспозицию апиксабана вдвое (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») или даже более при наличии дополнительных факторов, способных повышать экспозицию апиксабана (таких как тяжелое нарушение функции почек).

Взаимодействия с препаратами, которые одновременно являются индукторами CYP3A4 и P-gp.

Одновременное применение лекарственного средства Элюкса® и мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и P-gp (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя) может привести к снижению экспозиции апиксабана примерно на 50 %. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение апиксабана и мощных индукторов одновременно CYP3A4 и P-gp снижало эффективность антикоагулянта и повышало риск кровотечения по сравнению с применением апиксабана в виде монотерапии.

Для пациентов, одновременно получающих лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, применяются нижеследующие рекомендации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

• апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА;
• не следует применять апиксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА, поскольку его эффективность может быть нарушена.

Лабораторные показатели.

Результаты анализов свертывания крови (например, ПВ, МНО и АЧТВ) изменяются в соответствии с ожиданиями в связи с механизмом действия апиксабана. Изменения, выявленные в результатах этих анализов при применении терапевтических доз, являются незначительными и чрезвычайно вариабельными (см. раздел «Фармакодинамика»).

Информация о вспомогательных веществах.

Лекарственное средство Элюкса® содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом перед приемом этого лекарственного средства.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного вредного влияния на репродуктивную функцию. Апиксабан не рекомендуется назначать в период беременности.

Период кормления грудью. В настоящее время неизвестно, проникает ли апиксабан или его метаболиты в грудное молоко человека. Информация, полученная в ходе исследований на животных, свидетельствует о проникновении апиксабана в молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных и младенцев, которых кормят грудью.

Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от лечения апиксабаном.

Влияние на репродуктивную функцию. Исследования на животных, которым непосредственно вводили апиксабан, не выявили влияния этого препарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Элюкса® не оказывает влияния или почти не оказывает влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Способ применения.

Лекарственное средство Элюкса® применять перорально, запивая водой, во время еды или натощак.

Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки лекарственного средства Элюкса® можно измельчить и суспендировать в воде, 5 % водном растворе декстрозы или в яблочном соке, а также можно смешать с яблочным пюре; после этого сразу применить препарат перорально (см. раздел «Фармакокинетика»). Также таблетки лекарственного средства Элюкса® можно измельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5 % водном растворе декстрозы и сразу ввести через назогастральный зонд (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лекарственное средство Элюкса® в форме таблеток после измельчения является стабильным в воде, 5 % водном растворе декстрозы, яблочном соке или яблочном пюре до 4 часов.

Дозировка.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Элюкса® составляет 5 мг перорально дважды в сутки.

Снижение дозы.

Для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и как минимум двумя из следующих характеристик: возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг или уровень креатинина сыворотки крови ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендуемая доза лекарственного средства Элюкса® составляет 2,5 мг перорально дважды в сутки (необходимо применять препарат в дозировке 2,5 мг). Лечение следует проводить длительно.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЕЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЕЛА.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Элюкса® для лечения острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЕЛА) составляет 10 мг перорально дважды в сутки в течение первых 7 дней, максимальная суточная доза — 20 мг. Затем препарат применяют в дозировке 5 мг перорально дважды в сутки, максимальная суточная доза — 10 мг. Согласно действующим медицинским рекомендациям, короткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна учитывать преходящие факторы риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация).

Рекомендуемая доза лекарственного средства Элюкса® для профилактики рецидива ТГВ и ТЕЛА составляет 2,5 мг перорально дважды в сутки, максимальная суточная доза — 5 мг. Если пациенту показана профилактика рецидивов ТГВ и ТЕЛА, дозу 2,5 мг дважды в сутки следует начинать принимать после завершения 6-месячного курса лечения лекарственным средством Элюкса® в дозе 5 мг дважды в сутки или курса лечения другим антикоагулянтом (см. также «Фармакодинамика»).

Продолжительность общего курса лечения определяет врач индивидуально после тщательной оценки преимуществ от лечения и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пропуск приема дозы.

Если прием препарата был пропущен, пациенту следует немедленно принять лекарственное средство Элюкса® и продолжать лечение в обычном режиме дважды в сутки.

Замена препаратов.

Перевод с парентерального введения антикоагулянтов на лечение апиксабаном (и наоборот) можно проводить в момент приема следующей запланированной дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эти лекарственные средства не следует применять одновременно.

Перевод с лечения антагонистами витамина К на лечение лекарственным средством Элюкса®.

При переводе пациентов со схемы лечения антагонистом витамина К на лечение лекарственным средством Элюкса® следует прекратить применение варфарина или другого антагониста витамина К и начать лечение лекарственным средством Элюкса®, когда международное нормализованное отношение будет < 2,0.

Перевод с лечения лекарственным средством Элюкса® на лечение антагонистами витамина К.

При переводе пациентов с лечения лекарственным средством Элюкса® на лечение антагонистом витамина К следует продолжать прием лекарственного средства Элюкса® не менее 2 дней после назначения антагониста витамина К. После двух дней одновременного приема апиксабана и антагониста витамина К перед приемом следующей дозы лекарственного средства Элюкса® определяют международное нормализованное отношение. Комбинированное лечение лекарственным средством Элюкса® и антагонистом витамина К следует продолжать до достижения международным нормализованным отношением уровня ≥ 2,0.

Нарушение функции почек.

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек существуют следующие рекомендации:

• для лечения ТГВ, лечения ТЕЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЕЛА (ВТЕл) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»);
• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и уровнем креатинина сыворотки ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст старше 80 лет или масса тела менее 60 кг, следует применять более низкую дозу апиксабана, как описано выше. При отсутствии других критериев для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) существуют следующие рекомендации (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»):

• для лечения ТГВ, лечения ТЕЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЕЛА (ВТЕл) апиксабан следует применять с осторожностью;
• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) следует применять более низкую дозу апиксабана — по 2,5 мг дважды в сутки.

Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или у пациентов, находящихся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендуется для применения у этой категории пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени.

Лекарственное средство Элюкса® противопоказано пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Лекарственное средство Элюкса® следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по классификации Child–Pugh); такие пациенты не нуждаются в коррекции дозы препарата (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (АЛТ/АСТ превышают верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза) или общего билирубина (превышение ВГН в 1,5 и более раз) не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому лекарственное средство Элюкса® следует с осторожностью применять для лечения этой группы пациентов (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Перед началом лечения апиксабаном необходимо провести исследование функции печени.

Масса тела.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЕЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЕЛА у взрослых: нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»).

Пол.

Нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЕЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЕЛА у взрослых: нет необходимости в коррекции дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»).

Пациенты, проходящие процедуру катетерной абляции.

Пациенты могут продолжать получать апиксабан во время катетерной абляции (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кардиоверсия (неклапанная фибрилляция предсердий).

Лечение апиксабаном можно начинать или продолжать для пациентов с НФП, которым может потребоваться кардиоверсия.

Для пациентов, которые ранее не получали антикоагулянты, следует исключить наличие тромба левого предсердия с помощью методов визуализации (например, трансэзофагеальной эхокардиографии (TEE) или компьютерной томографии (КТ)) перед кардиоверсией в соответствии с установленными медицинскими рекомендациями.

Пациентам, начинающим лечение апиксабаном, следует назначать 5 мг препарата дважды в сутки в течение не менее 2,5 дней (5 разовых доз) перед кардиоверсией, чтобы обеспечить адекватную антикоагуляцию (см. раздел «Фармакодинамика»). Если пациент соответствует критериям снижения дозы (см. выше подразделы «Снижение дозы» и «Нарушение функции почек»), дозу необходимо снизить до 2,5 мг апиксабана дважды в сутки в течение не менее 2,5 дней (5 разовых доз).

Если необходима кардиоверсия, перед приемом 5 доз апиксабана следует назначить нагрузочную дозу 10 мг, затем принимать 5 мг дважды в сутки. Режим дозирования необходимо снизить до нагрузочной дозы 5 мг, а затем 2,5 мг дважды в сутки, если пациент соответствует критериям снижения дозы (см. выше подразделы «Снижение дозы» и «Нарушение функции почек»). Нагрузочную дозу следует принимать не менее чем за 2 часа до кардиоверсии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Для всех пациентов, проходящих процедуру кардиоверсии, следует иметь подтверждение того, что пациент получал апиксабан в соответствии с назначением. Решение о начале и продолжительности лечения необходимо принимать в соответствии с установленными рекомендациями по применению антикоагулянтов у пациентов, проходящих процедуру кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и/или острым коронарным синдромом (ОКС) и/или чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ)

Существует ограниченный опыт применения апиксабана в рекомендованной дозе у пациентов с НФП в комбинации с антиагрегантами — у пациентов с ОКС и/или у тех, кто подвергается ЧКВ после достижения гемостаза (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Дети.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Элюкса® детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Передозировка апиксабана может привести к увеличению риска возникновения кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнений необходимо прекратить лечение и провести обследование источника кровотечения. Следует рассмотреть возможность начала соответствующего лечения, например, хирургического гемостаза, переливания свежезамороженной плазмы или применения нейтрализующего средства для ингибитора фактора Xa.

В ходе контролируемых клинических исследований пероральное применение апиксабана здоровым добровольцам в дозах до 50 мг в сутки ежедневно в течение 3–7 дней (25 мг дважды в сутки в течение 7 дней или 50 мг один раз в сутки в течение 3 дней) не приводило к возникновению клинически значимых нежелательных явлений.

У здоровых лиц применение активированного угля через 2 и 6 часов после приема 20 мг апиксабана приводило к снижению средней AUC апиксабана на 50 % и 27 % соответственно и не влияло на Cmax препарата. Применение активированного угля через 2 или 6 часов после приема апиксабана приводило к снижению периода полувыведения апиксабана, который при монотерапии составлял 13,4 часа, до 5,3 и 4,9 часа соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным для лечения передозировки апиксабана или случайного приема этого препарата.

Для нейтрализации при необходимости антикоагуляции при кровотечении, угрожающем жизни, или неконтролируемом кровотечении существует нейтрализующее лекарственное средство ингибитора фактора Xa (см. раздел «Особенности применения»). Также можно рассмотреть введение концентрата факторов протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIa. Обратимость фармакодинамических эффектов лекарственного средства Элюкса®, подтвержденная изменениями в анализе образования тромбина, была очевидна в конце инфузии и достигала исходных значений у здоровых добровольцев в течение 4 часов после начала 30-минутной инфузии концентрата 4 факторов протромбинового комплекса. Однако клинический опыт применения концентрата 4 факторов протромбинового комплекса для устранения кровотечения у лиц, получавших лекарственное средство Элюкса®, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa для лечения лиц, получающих апиксабан, на данный момент отсутствует. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и подбора дозы в зависимости от нормализации кровотечения.

В случае значительного кровотечения необходимо рассмотреть возможность консультации врача-гематолога.

При однократном применении 5 мг апиксабана перорально гемодиализ снижал AUC апиксабана на 14 % у лиц с терминальной стадией почечной недостаточности. Поэтому маловероятно, что гемодиализ будет эффективным средством для лечения передозировки апиксабана.

Побочные реакции.

Безопасность апиксабана изучали в ходе 4 клинических исследований фазы III с участием более чем 15 000 пациентов: более 11 000 пациентов в исследованиях НФП и более 4 000 пациентов в исследованиях лечения ВТЭ (ВТЭл); средняя общая продолжительность применения составляла

1,7 года и 221 день соответственно (см. раздел «Фармакодинамика»).

Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, ушиб, носовое кровотечение и гематома (профиль нежелательных явлений и частота, классифицированные по показаниям, приведены ниже).

В исследованиях НФП общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечениями, в группе апиксабана составляла 24,3 % в исследовании сравнения апиксабана с варфарином и 9,6 % в исследовании сравнения апиксабана с АСК. В исследовании сравнения апиксабана с варфарином частота значимых желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая верхние отделы желудочно-кишечного тракта, нижние отделы желудочно-кишечного тракта, а также прямую кишку) у пациентов, получавших апиксабан, составляла 0,76 %/год. Частота значимых внутрьочечных кровотечений по классификации ISTH у пациентов, получавших апиксабан, составляла 0,18 % в год.

В исследованиях ВТЭл общая частота побочных реакций, связанных с кровотечениями, в группе апиксабана составляла 15,6 % в исследовании сравнения апиксабана с эноксапарином/варфарином и 13,3 % в исследовании сравнения апиксабана с плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»).

Ниже приведены нежелательные реакции по классам систем органов и частотой: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации) для НФП и ВТЭл соответственно.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия – часто (НФП*, ВТЭл); тромбоцитопения – часто (ВТЭл), нечасто (НФП*).

Расстройства иммунной системы: гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия – нечасто (НФП*, ВТЭл); зуд – нечасто (НФП*), нечасто** (ВТЭл); ангионевротический отек – неизвестно (НФП*, ВТЭл).

Со стороны нервной системы: кровоизлив в мозг – нечасто (НФП*), редко (ВТЭл).

Со стороны органов зрения: кровоизлив в глаз (включая конъюнктивальную геморрагию) – часто (НФП*), нечасто (ВТЭл).

Со стороны сосудистой системы: кровотечение, гематома – часто (НФП*, ВТЭл); гипотензия (в том числе гипотензия во время процедур) – часто (НФП*), нечасто (ВТЭл); внутрибрюшное кровотечение – нечасто (НФП*), неизвестно (ВТЭл).

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: кровотечение из носа – часто (НФП*, ВТЭл); кровохарканье – нечасто (НФП*, ВТЭл); кровотечения из дыхательных путей – редко (НФП*, ВТЭл).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота – часто (НФП*, ВТЭл); желудочно-кишечное кровотечение – часто (НФП*, ВТЭл); геморроидальные кровотечения – нечасто (НФП*, ВТЭл); кровотечения из полости рта – нечасто (НФП*), часто (ВТЭл); гематохезия – нечасто (НФП*, ВТЭл); кровотечение из прямой кишки, кровотечение из десен – часто (НФП*, ВТЭл); кровотечение в забрюшинное пространство – редко (НФП*), неизвестно (ВТЭл).

Расстройства со стороны гепатобилиарной системы: отклонения в результатах печеночных проб, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышение уровня билирубина крови – нечасто (НФП*, ВТЭл); повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы – часто (НФП*, ВТЭл); повышение уровня аланинаминотрансферазы – часто (ВТЭл), нечасто (НФП*).

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь на коже – часто (ВТЭл), нечасто (НФП*); алопеция – нечасто (НФП*, ВТЭл); мультиформная эритема – очень редко (НФП*), неизвестно (ВТЭл); кожный васкулит – неизвестно (НФП*, ВТЭл).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: кровоизлив в мышцы – редко (НФП*), нечасто (ВТЭл).

Расстройства почек и мочевыводящей системы: гематурия – часто (НФП*, ВТЭл).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: патологические вагинальные кровотечения, кровотечения из урогенитального тракта – часто (ВТЭл), нечасто (НФП*).

Расстройства общего характера: кровотечение в месте введения препарата – нечасто (НФП*, ВТЭл).

Лабораторные исследования: положительный результат теста на скрытую кровь – нечасто (НФП*, ВТЭл).

Травмы, отравления и осложнения процедур: синяки – часто (НФП*, ВТЭл); кровянистые выделения из раны после медицинской процедуры (включая гематому после медицинской процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематому в месте прокола сосуда и кровотечение из места установки катетера), выделения из раны, кровотечение из места хирургического разреза (включая гематому в месте хирургического разреза), операционное кровотечение – нечасто (НФП*, ВТЭл); травматическое кровотечение – нечасто (НФП*, ВТЭл).

* НФП с одним или несколькими факторами риска

** В исследовании CV185057 (длительная профилактика ВТЭ) случаев генерализованного зуда не наблюдалось.

† Термин «Кровоизлив в мозг» объединяет все внутричерепные или внутрипозвоночные кровоизлияния (например, геморрагический инсульт, путаменальные, церебеллярные, интравентрикулярные или субдуральные кровоизлияния).

Применение лекарственного средства Элюкса® может быть связано с увеличением риска скрытого или явного кровотечения из любых тканей или органов, что может привести к постгеморрагической анемии. Симптомы и их тяжесть будут варьироваться в зависимости от локализации, степени и продолжительности кровотечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «Фармак».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.