Eluxa®

ULOTKA DO ŁEKU ELUXA® (ELUXA)

Skład:

substancja czynna: apixaban;

1 tabletka zawiera 5 mg apixabanu;

substancje pomocnicze: laktoza, celuloza mikrokrystaliczna silikatyzowana, sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy, sodowy laurylosiarczan, stearyna magnezu;

otoczka filmowa: Opadry II Pink 85F240069 (alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, żelazokwas żółty (E 172), żelazokwas czerwony (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, dwuwypukłe, pokryte otoczką filmową, od jasnoróżowego do ciemnoróżowego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpłytkowe.

Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa. Kod ATC B01AF02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Apiksaban to silny, odwracalny, bezpośredni i wysoce selektywny inhibitor aktywnej domeny czynnika Xa, przeznaczony do doustnego przyjmowania. Do działania przeciwzakrzepowego nie wymaga obecności antytrombiny III. Apiksaban hamuje wolny oraz związany z trombem czynnik Xa, a także hamuje aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wpływa bezpośrednio na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek krwi indukowaną trombiną. Poprzez hamowanie czynnika Xa apiksaban przeciwdziała powstawaniu trombiny i tworzeniu się skrzepliny. Badania przedkliniczne apiksabanu przeprowadzone na zwierzętach wykazały skuteczność działania przeciwzakrzepowego leku w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej po podaniu dawek, które nie zakłócały procesów hemostazy.

Skutki farmakodynamiczne.

Farmakodynamika apiksabanu odzwierciedla jego mechanizm działania (hamowanie czynnika Xa). W wyniku hamowania czynnika Xa apiksaban wydłuża następujące czasy: protrombinowy (PT), międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) oraz aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT). Zmiany parametrów krzepnięcia krwi obserwowane podczas stosowania leku w dawkach terapeutycznych są niewielkie i wysoce zmienne, dlatego nie zaleca się ich stosowania do oceny właściwości farmakodynamicznych apiksabanu. W trakcie analizy tworzenia się trombiny apiksaban obniżał endogenne stężenie trombiny – ilościowy wskaźnik powstawania trombiny w osoczu krwi człowieka.

Apiksaban wykazuje również aktywność hamowania czynnika Xa, co potwierdzono poprzez obniżenie enzymatycznej aktywności czynnika Xa w wyniku oceny przeprowadzonej przy użyciu różnych komercyjnych testów do wykrywania hamowania aktywności czynnika Xa, choć konkretne wyniki dla poszczególnych testów różniły się. Wyniki badań klinicznych są dostępne wyłącznie dla analizy chromatycznej Rotachrom® heparin (wyniki podano poniżej). Aktywność hamowania czynnika Xa jest związana z stężeniem apiksabanu w osoczu krwi. Zależność ta ma charakter zbliżony do liniowego, a maksymalna aktywność hamowania czynnika Xa obserwowana jest w momencie osiągnięcia szczytowych stężeń apiksabanu w osoczu krwi. Związek pomiędzy stężeniem apiksabanu w osoczu krwi a aktywnością hamowania czynnika Xa ma charakter w przybliżeniu liniowy w szerokim zakresie dawek apiksabanu.

Tabela 1 (patrz poniżej) przedstawia przewidywane stężenie równowagowe oraz aktywność anty-Xa dla każdego wskazania. U pacjentów z migotaniem przedsionków, którym podawano apiksaban w celu zapobiegania udarom mózgu i zatorowości systemowej, zaobserwowano mniej niż 1,7-krotne wahania między stężeniem szczytowym a minimalnym. U pacjentów, którym podawano apiksaban w celu leczenia zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatorowości tętnicy płucnej (ZTP) lub zapobiegania ich nawrotom, zaobserwowano mniej niż 2,2-krotne wahania między stężeniem szczytowym a minimalnym.

Przewidywane stężenie równowagowe apiksabanu oraz aktywność hamowania czynnika Xa

Tabela 1

* Dawkowanie dla populacji było dostosowywane z uwzględnieniem 2 spośród 3 kryteriów zmniejszenia dawki w badaniu ARISTOTLE.

2 r. d. – 2 razy na dobę.

Chociaż leczenie apyksabanem nie wymaga regularnego monitorowania stężenia leku, w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja o stężeniu apyksabanu może pomóc w podjęciu decyzji klinicznej (np. w przypadku przedawkowania lub nagłej interwencji chirurgicznej), można wykorzystać ilościową metodę oznaczania aktywności inhibicji czynnika Xa Rotachrom®.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Profilaktyka udarów mózgu i zgorzycznych zatorów u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowego (MPBZ).

W programie klinicznym (badanie ARISTOTLE: apyksaban w porównaniu z warfaryną oraz badanie AVERROES: apyksaban w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym) zrandomizowano 23 799 pacjentów, z których 11 927 do grupy leczenia apyksabanem. Program został zaprojektowany w taki sposób, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apyksabanu w profilaktyce udarów mózgu i zgorzycznych zatorów u pacjentów z MPBZ i obecnością jednego lub kilku dodatkowych czynników ryzyka, a mianowicie:

• wywiad udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA);
• wiek ≥ 75 lat;
• nadciśnienie tętnicze;
• cukrzyca;
• objawowa niewydolność serca (klasa ≥ II wg klasyfikacji NYHA).

Badanie ARISTOTLE.

W badaniu ARISTOTLE zrandomizowano łącznie 18 201 pacjentów; uczestnicy byli przydzielani do grup leczenia podwójnie ślepego: apyksabanem 5 mg 2 razy na dobę (lub u niektórych pacjentów (4,7 %) 2,5 mg 2 razy na dobę, patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), albo warfaryną (docelowy poziom INR w zakresie 2,0–3,0). Pacjenci otrzymywali badany lek średnio przez 20 miesięcy. Średni wiek uczestników wynosił 69,1 roku, średni wskaźnik CHADS2 – 2,1. W wywiadzie u 18,9 % pacjentów stwierdzono udar mózgu lub TIA.

W tym badaniu leczenie apyksabanem zapewniło statystycznie istotną przewagę w odniesieniu do punktu końcowego pierwotnego – profilaktyki udarów mózgu (krwotocznych lub niedokrwowych) i zgorzycznych zatorów (patrz tabela 2) w porównaniu z leczeniem warfaryną.

Skuteczność u pacjentów z migotaniem przedsionków uczestniczących w badaniu ARISTOTLE

Tabela 2

U pacjentów przydzielonych do grupy leczenia warfaryną, mediana czasu w odsetkach w zakresie terapeutycznym (INR 2,0–3,0) wynosiła 66 %.

Apiksaban wykazał zmniejszenie częstości występowania udaru i zakrzepicy systemowej (w porównaniu z leczeniem warfaryną) przy różnych wartościach średniego czasu okna terapeutycznego. Dla najwyższego kwartyla w stosunku do średniej wartości stosunku ryzyka dla apiksabana i warfaryny wyniósł on 0,73 (95 % CI 0,38, 1,40).

Główne wtórne punkty końcowe silnych krwawień i ogólnej śmiertelności analizowano za pomocą uprzednio wybranej strategii hierarchicznej weryfikacji hipotez w celu kontroli całkowitego błędu typu I w badaniu. Dla głównych wtórnych punktów końcowych silnych krwawień i ogólnej śmiertelności uzyskano również istotną statystycznie korzyść (patrz tabela 3). Przy bardziej starannym kontrolowaniu INR korzyści apiksabana w porównaniu z warfaryną dotyczące ogólnej śmiertelności zmniejszały się.

Wtórne punkty końcowe u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

Tabela 3

*Silna krwawienia, zdefiniowane zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Trombozy i Hemostazy (ISTH).

Łączna częstość zaprzestania leczenia z powodu niepożądanych reakcji w badaniu ARISTOTLE wynosiła 1,8% przy stosowaniu aptyksabanu i 2,6% przy stosowaniu warfaryny.

Wyniki dotyczące skuteczności w predefiniowanych podgrupach (w tym podgrupy według takich wskaźników jak wskaźnik CHADS2, wiek, masa ciała, płeć, funkcja nerek, wywiad udaru mózgu, TIA i cukrzycy) były zgodne z pierwotnymi wynikami skuteczności dla ogólnej populacji badawczej.

Częstość występowania istotnych krwawień przewodu pokarmowego według klasyfikacji ISTH (w tym krwawienia z górnych i dolnych odcinków przewodu pokarmowego oraz krwawienia z odbytu) wynosiła 0,76% rocznie przy stosowaniu aptyksabanu i 0,86% rocznie przy stosowaniu warfaryny.

Wskaźniki częstości silnych krwawień w predefiniowanych podgrupach (w tym podgrupy według takich wskaźników jak wskaźnik CHADS2, wiek, masa ciała, płeć, funkcja nerek, wywiad udaru mózgu, TIA i cukrzycy) były zgodne z wynikami dla ogólnej populacji.

Badanie AVERROES.

Ogółem w badaniu AVERROES wylosowano 5598 pacjentów, u których nie można było stosować leczenia antagonistami witaminy K (AWK). Uczestnicy badania zostali przydzieleni do grupy leczenia aptyksabanem w dawce 5 mg dwa razy dziennie (lub u niektórych pacjentów (6,4%) 2,5 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) lub kwasem acetylosalicylowym (ASA). ASA podawano raz dziennie w dawce 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) lub 324 mg (6,6%). Dawkę ustalał badacz. Pacjenci otrzymywali badany lek średnio przez 14 miesięcy. Średni wiek uczestników wynosił 69,9 roku, średni wskaźnik CHADS2 – 2,0. 13,6% pacjentów miało w wywiadzie udar mózgu lub TIA.

Do najczęstszych przyczyn niemożności leczenia AWK zaliczano: niemożność/niską szansę osiągnięcia wymaganych poziomów INR w odpowiednim czasie (42,6%), odmowę pacjenta stosowania leczenia AWK (37,4%), wskaźnik CHADS2 = 1 oraz zalecenie lekarza nie stosowania leczenia AWK (21,3%), niemożność zapewnienia przestrzegania przez pacjenta zaleceń dotyczących stosowania AWK (15%) oraz trudność/przewidywaną trudność kontaktu z pacjentem w razie potrzeby natychmiastowej zmiany dawkowania (11,7%).

Badanie AVERROES zostało zakończone przedwcześnie na polecenie niezależnego Komitetu Monitorującego Dane ze względu na uzyskanie przekonujących dowodów na obniżenie częstości udarów mózgu i zatorów systemowych w połączeniu ze sprzyjającym profilem bezpieczeństwa leku.

Łączna częstość zaprzestania leczenia z powodu niepożądanych reakcji w badaniu AVERROES wynosiła 1,5% przy stosowaniu aptyksabanu i 1,3% przy stosowaniu ASA.

W tym badaniu leczenie aptyksabanem zapewniało statystycznie istotną przewagę pod względem pierwotnego punktu końcowego, jakim była profilaktyka udaru mózgu (krwotocznego, niedokrwiennego lub nieokreślonego) lub zatoru systemowego (patrz tabela 4) w porównaniu ze stosowaniem ASA.

Kluczowe wyniki skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków uczestniczących w badaniu AVERROES

Tabela 4

* Ocena za pomocą strategii sekwencyjnej weryfikacji hipotez, zaprojektowanej w taki sposób, aby kontrolować całkowity błąd I rodzaju w badaniu.

† Punkt końcowy wtórny.

Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania silnych krwawień przy stosowaniu apiksabanu i ASA.

Pacjenci z migotaniem przedsionków (MP) z ostrym zespołem wieńcowym (AZW) i/lub poddani angioplastyce wieńcowej (PCI)

Badanie AUGUSTUS – otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie o zaprojektowanym układzie czynnikowym 2 × 2 – w którym wzięło udział 4614 pacjentów z MP, którzy mieli AZW (43 %) i/lub poddani byli PCI (56 %). Wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie podstawowe inhibitorem P2Y12 (clopidogrel: 90,3 %), który był stosowany zgodnie z lokalnymi standardami leczenia.

Pacjentów do 14 dni po AZW i/lub PCI randomizowano w celu otrzymania apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy dziennie (2,5 mg dwa razy dziennie, jeśli pacjent spełniał dwa lub więcej kryteriów obniżenia dawki; 10 % otrzymywało niższą dawkę) lub lek na bazie witaminy K (AVK) oraz ASA (81 mg raz dziennie) lub placebo. Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 roku, 94 % randomizowanych pacjentów miało punktację > 2 wg skali CHA2DS2-VASc, a 47 % pacjentów miało punktację > 3 wg skali HAS-BLED. Dla pacjentów randomizowanych do otrzymywania AVK, proporcja czasu w zakresie terapeutycznym (TTR) (INR 2–3) wynosiła 56 %, przy czym 32 % miało czas poniżej TTR i 12 % miało czas powyżej TTR.

Pierwotnym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa, a pierwotnym punktem końcowym była duża lub mała klinicznie istotna krwawia wg kryteriów ISTH. W grupie porównawczej apiksabanu i AVK pierwotny punkt końcowy – duża lub mała klinicznie istotna krwawia wg kryteriów ISTH po 6 miesiącach – występowała u 241 (10,5 %) i 332 (14,7 %) pacjentów odpowiednio w grupach apiksabanu i AVK (RR = 0,69, 95 % CI: 0,58, 0,82, dwustronne p<0,0001 dla nie-inferiorności oraz p< 0,0001 dla superiorności). Dla AVK dodatkowa analiza z wykorzystaniem podgrup TTR wykazała, że najwyższa częstość krwawień była związana z najniższym kwartylem TTR. Częstość krwawień była porównywalna przy porównaniu stosowania apiksabanu z AVK w podgrupie o najwyższym kwartylu TTR. Przy porównaniu ASA z placebo pierwotny punkt końcowy – duża lub nie-duża klinicznie istotna krwawia wg kryteriów ISTH po 6 miesiącach – występowała u 367 (16,1 %) i 204 (9,0 %) pacjentów odpowiednio w grupach ASA i placebo (RR = 1,88, 95 % CI: 1,58, 2,23, dwustronne p<0,0001).

W szczególności u pacjentów otrzymujących leczenie apiksabanem duża lub mała klinicznie istotna krwawia występowała u 157 (13,7 %) i 84 (7,4 %) pacjentów odpowiednio w grupach ASA i placebo. U pacjentów otrzymujących leczenie AVK duża lub mała klinicznie istotna krwawia występowała u 208 (18,5 %) i 122 (10,8 %) pacjentów odpowiednio w grupach ASA i placebo.

Inne efekty leczenia oceniano jako cel wtórny badania z punktami końcowymi złożonymi.

Przy porównaniu apiksabanu z AVK punkt końcowy złożony – skutek śmiertelny lub ponowna hospitalizacja – występował u 541 (23,5 %) i 632 (27,4 %) pacjentów odpowiednio w grupach apiksabanu i AVK. Punkt końcowy złożony – skutek śmiertelny lub powikłanie ischemiczne (udar, zawał mięśnia sercowego, trombóza stentu lub pilna rewaskularyzacja) – występował u 170 (7,4 %) i 182 (7,9 %) pacjentów odpowiednio w grupach apiksabanu i AVK.

Przy porównaniu ASA z placebo punkt końcowy złożony – skutek śmiertelny lub ponowna hospitalizacja – występował u 604 (26,2 %) i 569 (24,7 %) pacjentów odpowiednio w grupach ASA i placebo. Punkt końcowy złożony – skutek śmiertelny lub powikłanie ischemiczne (udar, zawał mięśnia sercowego, trombóza stentu lub pilna rewaskularyzacja) – występował u 163 (7,1 %) i 189 (8,2 %) pacjentów odpowiednio w grupach ASA i placebo.

Pacjenci poddawani kardiowersji

EMANATE – otwarte, wieloośrodkowe badanie, w którym wzięło udział 1500 pacjentów z MP, którzy nie przyjmowali antykoagulantów lub otrzymywali leczenie krócej niż 48 godzin i u których zaplanowano kardiowersję.

Randomizację pacjentów przeprowadzono w stosunku 1:1 do grup przyjmujących apiksaban lub heparynę i/lub AVK w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym. Kardiowersję elektryczną i/lub farmakologiczną przeprowadzano po co najmniej 5 dawkach apiksabanu po 5 mg 2 razy dziennie (lub po 2,5 mg 2 razy dziennie u niektórych pacjentów*) lub co najmniej 2 godziny po dawce załadunkowej 10 mg (lub 5 mg dawki załadunkowej u niektórych pacjentów)*, jeśli konieczne było wcześniejsze przeprowadzenie kardiowersji (* patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W grupie leczenia apiksabanem 342 pacjentów otrzymało dawkę załadunkową (331 pacjentów otrzymało dawkę 10 mg, a 11 otrzymało dawkę 5 mg).

W grupie leczenia apiksabanem (n = 753) nie odnotowano przypadków udaru (0 %), w grupie leczenia heparyną i/lub AVK (n = 747, RR 0,00, 95 % CI 0,00, 0,64) zaobserwowano 6 (0,80 %) przypadków udaru.

Śmiertelny skutek (bez szczegółowego określenia przyczyny) zaobserwowano u 2 pacjentów (0,27 %) w grupie leczenia apiksabanem i u 1 pacjenta (0,13 %) w grupie leczenia heparyną i/lub AVK. Nie zgłoszono przypadków zatoru ogólnoustrojowego.

Przypadki dużych oraz klinicznie istotnych nie-dużych krwawień zaobserwowano u 3 (0,41 %) i 11 (1,50 %) pacjentów odpowiednio w grupie leczenia apiksabanem w porównaniu z 6 (0,83 %) i 13 (1,80 %) pacjentami w grupie leczenia heparyną i/lub AVK.

Przeprowadzone badanie wykazało porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo między grupami leczenia apiksabanem a heparyną i/lub AVK podczas kardiowersji.

Leczenie zatoru żylnego (ZTŻ), leczenie zakrzepicy płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotom ZTŻ i ZP (ZTŻP).

Program kliniczny (AMPLIFY: apiksaban porównany z enoksaparyną/warfaryną, AMPLIFY-EXT: apiksaban porównany z placebo) został zaprojektowany w celu zademonstrowania skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w leczeniu ZTŻ i/lub ZP (AMPLIFY) oraz rozszerzonych możliwości leku w zapobieganiu nawrotom ZTŻ i/lub ZP po 6–12 miesiącach leczenia ZTŻ i/lub ZP za pomocą antykoagulantów (AMPLIFY-EXT). Oba badania były randomizowanymi, podwójnie ślepymi, międzynarodowymi badaniami równoległymi z udziałem pacjentów z objawowym ZTŻ w odcinku proksymalnym lub objawową ZP. Wszystkie główne punkty końcowe dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa oceniano przez niezależny komitet na podstawie danych zakamuflowanych.

Badanie AMPLIFY.

W badaniu AMPLIFY 5 395 pacjentów zostało randomizowanych do grupy leczenia apiksabanem doustnie po 10 mg 2 razy dziennie przez 7 dni, a następnie apiksabanem doustnie po 5 mg 2 razy dziennie przez 6 miesięcy, grupy leczenia enoksaparyną po 1 mg/kg 2 razy dziennie podskórnie przez co najmniej 5 dni (do osiągnięcia wskaźnika INR ≥ 2) oraz grupy leczenia warfaryną (docelowy zakres wartości INR 2,0–3,0) doustnie przez 6 miesięcy.

Średni wiek pacjentów wynosił 56,9 roku, a u 89,8 % randomizowanych pacjentów wystąpiły niepowikłane przypadki zatoru żylno-tromboembolicznego (ZŻTE).

Dla pacjentów, którzy weszli do grupy warfaryny, średni procent TTR wskaźnika INR (2,0–3,0) wynosił 60,9. Apiksaban wykazał zmniejszenie częstości nawrotu objawowego ZŻTE lub zgonów związanych z ZŻTE przy różnych wartościach średniego czasu terapeutycznego okna INR. Dla najwyższego kwartyla w odniesieniu do średniej wartości, stosunek ryzyka dla apiksabanu i enoksaparyny/warfaryny wynosił 0,79 (95 % CI 0,39; 1,61).

W tym badaniu wykazano, że apiksaban nie ustępuje enoksaparynie/warfarynie pod względem tej złożonej pierwotnej punktu końcowego, jak sklasyfikowany nawrotowy objawowy ZŻTE (ZTŻ lub ZP bez zgonów) lub zgon związany z ZŻTE.

Skuteczność apiksabanu podczas wstępnego cyklu leczenia ZŻTE była porównywalna dla pacjentów, którzy otrzymywali lek w celu leczenia ZP [względne ryzyko 0,9; 95 % CI (0,5; 1,6)] oraz ZTŻ [względne ryzyko 0,8; 95 % CI (0,5; 1,3)]. Skuteczność dla różnych podgrup, w tym podzielonych według wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), funkcji nerek, wielkości wskaźnika ZP, lokalizacji skrzepliny ZTŻ, jak również wcześniejszego stosowania heparyny dożylnej, była ogólnie podobna.

Głównym pierwotnym punktem końcowym analizy bezpieczeństwa była krwawia. W tym badaniu apiksaban wykazał istotne statystycznie korzyści w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwotnego punktu końcowego bezpieczeństwa [względne ryzyko 0,31, 95 % przedział ufności (0,17; 0,55), wartość p <0,0001] (patrz tabela 5).

Wyniki analizy krwawień w badaniu AMPLIFY

Tabela 5

Znaczące krwawienia i krwawienia KWNK (klinicznie ważne niewielkie krwawienia) w dowolnym miejscu anatomicznym były zazwyczaj mniejsze w grupie z udziałem apyksabanu w porównaniu z grupą z udziałem enoksaparyny/warfaryny. Krwawienia przewodu pokarmowego sklasyfikowane zgodnie z systemem ISTH miały miejsce u 6 pacjentów (0,2 %) otrzymujących apyksabana oraz u 17 pacjentów (0,6 %) otrzymujących enoksaparynę/warfarynę.

Badanie AMPLIFY-EXT.

W badaniu AMPLIFY-EXT 2482 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia apyksabanem 2,5 mg dwa razy dziennie doustnie, do grupy leczenia apyksabanem 5 mg dwa razy dziennie doustnie lub do grupy leczenia placebo przez okres 12 miesięcy po zakończeniu wstępnego leczenia antykoagulantem trwającego od 6 do 12 miesięcy. Spośród nich 836 pacjentów (33,7 %) uczestniczyło wcześniej w badaniu AMPLIFY przed włączeniem do badania AMPLIFY-EXT.

Średni wiek pacjentów wynosił 56,7 roku, a u 91,7 % pacjentów losowanych stwierdzono niepowikłane zdarzenia VTE.

W tym badaniu obie dawki apyksabanu wykazały statystycznie istotne korzyści w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego, którym była nawracająca, objawowa VTE (TVP lub PTE bez skutku śmiertelnego) lub zgon z dowolnej przyczyny (patrz tabela 6).

Wyniki oceny skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT

Tabela 6

¥ wartości p <0,0001.

* Dla pacjentów, u których zaobserwowano więcej niż jedno zjawisko będące składnikiem złożonego punktu końcowego, w raporcie odnotowano tylko pierwsze zjawisko (na przykład, jeśli u uczestnika badania najpierw zaobserwowano TVG, a następnie PE, w raporcie uwzględniono tylko zjawisko TVG).

† U niektórych osób mogło wystąpić więcej niż jedno zjawisko, które mogło być uwzględnione w obu klasyfikacjach.

Skuteczność aptyksabanu w zapobieganiu nawrotowi ZT została zachowana w różnych podgrupach, w tym w podgrupach sklasyfikowanych według takich cech jak wiek, płeć, wskaźnik masy ciała i funkcja nerek.

Pierwotnym punktem końcowym bezpieczeństwa była istotna krwawienie w okresie leczenia. W tym badaniu częstość istotnych krwawień dla obu dawek aptyksabanu nie różniła się istotnie statystycznie od placebo. Nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania istotnych, nieistotnych krwawień, krwawień według kryteriów ISTH oraz wszystkich krwawień między grupami stosowania aptyksabanu w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie a grupą placebo.

Znaczące krwawienie przewodu pokarmowego sklasyfikowane według systemu ISTH zaobserwowano u 1 (0,1 %) pacjenta przyjmującego aptyksaban w dawce 5 mg dwa razy dziennie, nie zaobserwowano u żadnego pacjenta przyjmującego aptyksaban w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie oraz odnotowano u 1 (0,1 %) pacjenta przyjmującego placebo.

Dzieci.

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedłożenia wyników badań z udziałem pacjentów z jednej lub więcej podgrup dziecięcych w zakresie zakrzepicy żylnej lub zakrzepicy tętniczej (informacje dotyczące stosowania u dzieci znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Absolutna biodostępność aptyksabanu po podaniu dawek do 10 mg włącznie wynosi około 50 %. Aptyksaban jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest po 3–4 godzinach od przyjęcia tabletki. Przyjmowanie z posiłkiem nie wpływa na AUC ani Cmax aptyksabanu po podaniu dawki 10 mg. Aptyksaban można przyjmować z posiłkiem lub bez niego.

Po doustnym podaniu dawek nieprzekraczających 10 mg farmakokinetyka aptyksabanu ma charakter liniowy z proporcjonalnym wzrostem ekspozycji. W dawkach ≥ 25 mg aptyksaban charakteryzuje się wchłanianiem ograniczonym przez rozpuszczalność oraz obniżoną biodostępnością. Parametrom ekspozycji aptyksabanu towarzyszy niska lub umiarkowana zmienność, co odzwierciedla zmienność wewnątrzosobniczą u jednego uczestnika na poziomie około 20 % współczynnika zmienności (CV) oraz zmienność międzyosobniczą na poziomie około 30 % CV.

Po doustnym podaniu 10 mg aptyksabanu w postaci 2 rozdrobnionych tabletek po 5 mg zawieszonych w 30 ml wody, ekspozycja była porównywalna z ekspozycją po doustnym podaniu 2 całych tabletek po 5 mg. Po doustnym podaniu 10 mg aptyksabanu w postaci 2 rozdrobnionych tabletek po 5 mg z 30 g puree jabłkowego wartości Cmax i AUC były niższe odpowiednio o 20 % i 16 % w porównaniu z podaniem 2 całych tabletek po 5 mg.

Obniżenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne.

Po podaniu rozdrobnionej tabletki aptyksabanu 5 mg zawieszonej w 60 ml 5 % wodnego roztworu dekstrozy i podanej przez sondę nosowo-żołądkową, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników, którym doustnie podano jedną tabletkę aptyksabanu 5 mg.

Uwzględniając przewidywany profil farmakokinetyczny aptyksabanu, który wykazuje zależność proporcjonalną od dawki, wyniki badań biodostępności są stosowane również do niższych dawek aptyksabanu.

Rozkład.

Łączenie z białkami osocza u ludzi wynosi około 87 %. Objętość rozkładu (Vs) wynosi około 21 litrów.

Biodegradacja i wydalanie.

Aptyksaban jest wydalany z organizmu kilkoma drogami. Około 25 % podanej dawki aptyksabanu wydalane jest w postaci metabolitów, przy czym większość metabolitów wydalana jest z kałem. Klirens nerkowy aptyksabanu stanowi około 27 % całkowitego klirensu. W badaniach klinicznych i przedklinicznych zaobserwowano dodatkową rolę drogi żółciowej i bezpośredniej drogi jelitowej w wydalaniu leku.

Całkowity klirens aptyksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania wynosi około 12 godzin.

Główne mechanizmy biotransformacji to O-demetylacja i hydroksylacja jądra 3-oksopiperdyny. Metabolizm aptyksabanu odbywa się głównie za pośrednictwem CYP3A4/5. Niewielką rolę w metabolizmie leku odgrywają CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 oraz 2J2. W osoczu krwi człowieka niezmieniony aptyksaban jest główną krążącą substancją związaną z tym lekiem. W osoczu krwi nie występują krążące aktywne metabolity leku. Aptyksaban jest substratem białek transportowych, P-gp oraz białka oporności na raka piersi.

Upośledzenie funkcji nerek.

Upośledzenie funkcji nerek nie wpływało na maksymalne stężenie aptyksabanu. Na podstawie oszacowania klirensu kreatyniny stwierdzono, że wzrost ekspozycji na aptyksaban koreluje ze spadkiem funkcji nerek. U osób z łagodną (klirens kreatyniny 51–80 ml/min), umiarkowaną (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) oraz ciężką (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) niewydolnością nerek stężenie aptyksabanu w osoczu wzrastało odpowiednio o 16 %, 29 % i 44 % w porównaniu z osobami o normalnym klirensie kreatyniny. Upośledzenie funkcji nerek nie miało istotnego wpływu na związek między stężeniem aptyksabanu w osoczu krwi a nasileniem inhibicji czynnika Xa.

Po podaniu pojedynczej dawki aptyksabanu (5 mg) bezpośrednio po hemodializie u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym stężenie aptyksabanu wzrastało o 36 % w porównaniu z osobami o normalnym klirensie kreatyniny.

Upośledzenie funkcji wątroby.

W badaniu, w którym 8 uczestników z łagodnym upośledzeniem funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha z indeksem 5 (n = 6) i 6 (n = 2)) oraz 8 uczestników z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha z indeksem 7 (n = 6) i 8 (n = 2)) porównywano z 16 zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej, farmakokinetyka i farmakodynamika pojedynczej dawki aptyksabanu (5 mg) nie zmieniały się przy obecności upośledzenia funkcji wątroby. Zmiany aktywności inhibicji czynnika Xa oraz zmiany MNO były porównywalne u zdrowych ochotników i pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby.

Pacjenci starsi.

U pacjentów starszych (powyżej 65 roku życia) obserwowano wyższe stężenie leku w osoczu w porównaniu z młodszy pacjentami; średnie wartości AUC u pacjentów starszych były wyższe o około 32 %.

Płeć.

Poziom ekspozycji na aptyksaban u kobiet był o około 18 % wyższy niż u mężczyzn.

Pochodzenie etniczne i rasa.

Wyniki badań fazy I wskazują na brak istotnej różnicy w parametrach farmakokinetyki aptyksabanu u przedstawicieli rasy europejskiej, mongolskiej i negroidalnej. Wyniki analizy populacyjnej farmakokinetyki przeprowadzonej u pacjentów przyjmujących aptyksaban po planowej operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego były zgodne z wynikami badań fazy I.

Masa ciała.

Porównując ekspozycję na aptyksaban u osób o różnej masie ciała, przy masie ciała powyżej 120 kg ekspozycja była obniżona o około 30 % w porównaniu z ekspozycją przy normalnej masie ciała (65–85 kg), natomiast dla masy ciała poniżej 50 kg charakterystyczny był wzrost ekspozycji o około 30 %.

Związek farmakodynamiczny/farmakokinetyczny.

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (FK/FD) między stężeniem aptyksabanu w osoczu krwi a niektórymi punktami końcowymi farmakodynamicznymi (aktywność inhibicji czynnika Xa, MNO, PT, aPTT) oceniano po podaniu różnych dawek aptyksabanu w szerokim zakresie od 0,5 do 50 mg. Zależność między stężeniem aptyksabanu w osoczu krwi a aktywnością inhibicji czynnika Xa najlepiej opisuje model liniowy. Stosunki parametrów farmakokinetycznych/farmakodynamicznych u pacjentów przyjmujących aptyksaban po planowej operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego były zgodne z wartościami u zdrowych ochotników.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka udaru mózgu i embolii systemowych u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych, którzy mają jeden lub więcej czynników ryzyka, takich jak przebyte udar mózgu lub przemijające objawy niedokrwienia, wiek powyżej 75 lat, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, objawowa niewydolność serca (co najmniej klasa II według klasyfikacji New York Heart Association).

Leczenie zakrzawicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzembowego zatoru tętnicy płucnej (ZTTP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTTP u dorosłych (informacje dotyczące pacjentów z ZTTP i niestabilną hemodynamiką znajdują się w sekcji „Szczególne środki ostrożności”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników pomocniczych.

Klinicznie istotne krwawienie czynne.

Choroby wątroby powodujące zaburzenia krzepnięcia krwi i klinicznie istotne ryzyko krwawienia.

Stan lub choroba powodująca znaczne ryzyko silnego krwawienia (np. obecne lub niedawno przebyte wrzody przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych z wysokim ryzykiem krwawienia, świeże urazy mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawne operacje mózgu, rdzenia kręgowego lub zabiegi okulistyczne, niedawne krwawienia do wnętrza czaszki, rozpoznane lub podejrzewane zwiększenie średnicy żył przełyku, malformacje naczyniowe tętniczo-żylne, aneurysmy naczyń, wyraźne wewnątrzkręgowe lub wewnątrzczaszkowe anomalie naczyniowe).

Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwkrzepnych, np. heparyny niefrakcjonowanej, heparyn o niskiej masie cząsteczkowej (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnych heparyny (fondaparynux itp.), doustnych leków przeciwkrzepnych (warczaryna, rywaroksaban, dabigatran itp.), z wyjątkiem określonych przypadków zmiany terapii przeciwkrzepnej (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”): lub podawanie heparyny niefrakcjonowanej w dawkach koniecznych do zapewnienia przepływu przez centralny żylny lub tętniczy kaniul, lub podawanie heparyny niefrakcjonowanej podczas ablacji kardiologicznej w celu leczenia migotania przedsionków (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Inhibitory CYP3A4 i P-gp.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i ketokonazolu (400 mg raz dziennie), który jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego wzrostu średniego AUC i 1,6-krotnego wzrostu średniego Cmax apiksabanu.

Leku Eluxa® nie należy stosować pacjentom, którzy otrzymują leczenie systemowe silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Oczekuje się, że substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory CYP3A4 i/lub P-gp (np. amiodaron, klaritromycyna, dyltiazem, flukenazol, naproksen, chinidyna, werapamil), będą mniej intensywnie zwiększać stężenie apiksabanu we krwi. Nie ma potrzeby korygowania dawki apiksabanu przy jednoczesnym stosowaniu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 i/lub P-gp. Na przykład dyltiazem (w dawce 360 mg raz dziennie), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, powodował 1,4-krotny wzrost średniego AUC i 1,3-krotny wzrost średniego Cmax apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg) jest inhibitorem P-gp, ale nie wpływa na CYP3A4. Ten lek powodował 1,5-krotny wzrost średniego AUC i 1,6-krotny wzrost średniego Cmax apiksabanu. Klaritromycyna (500 mg, dwa razy dziennie), inhibitor P-gp i silny inhibitor CYP3A4, powodowała odpowiednio 1,6-krotny i 1,3-krotny wzrost średniego AUC i Cmax apiksabanu.

Induktory CYP3A4 i P-gp.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i ryfampicyny (silny induktor CYP3A4 i P-gp) prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i Cmax apiksabanu o około 54 % i 42 % odpowiednio. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi lekami-induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub preparaty z wierzbówki pospolitej) może również prowadzić do obniżenia stężenia apiksabanu we krwi. Korekta dawki apiksabanu nie jest wymagana w przypadku jednoczesnego stosowania z takimi lekami.

Jednakże w celu zapobiegania udarom mózgu i embolii systemowych u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowym oraz zapobiegania nawrotom ZŻG i ZTTP, apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów jednoczesnie przyjmujących silne induktory CYP3A4 i P-gp.

Apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZTTP u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują leczenie systemowe silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp, ponieważ jego skuteczność może być zaburzona (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Leki przeciwkrzepne, inhibitory agregacji płytek krwi, selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) lub inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny/noradrenaliny (SNRI) oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID).

Ze względu na zwiększony ryzyko krwawienia stosowanie pacjentom innych leków przeciwkrzepnych jest przeciwwskazane, z wyjątkiem konkretnych sytuacji zmiany terapii przeciwkrzepnej, gdy heparynę niefrakcjonowaną podaje się w dawkach koniecznych do zapewnienia przepływu przez centralny żylny lub tętniczy kaniul, lub heparynę niefrakcjonowaną podaje się podczas ablacji kardiologicznej w celu leczenia migotania przedsionków (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Po połączeniu podania enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) i apiksabanu (pojedyncza dawka 5 mg) zaobserwowano kumulacyjny efekt na aktywność anty-Xa.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i kwasu acetylosalicylowego (ASA) (325 mg raz dziennie) nie wykazało wyraźnych farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych interakcji.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z klopidogrelem (75 mg raz dziennie) lub z kombinacją 75 mg klopidogrelu i 162 mg ASA raz dziennie, lub z prasugrelem (dawka początkowa – 60 mg, kolejna dawka – 10 mg raz dziennie) w badaniach fazy I nie wykazało istotnego wydłużenia modelowego czasu krwawienia ani dodatkowego hamowania agregacji płytek krwi w porównaniu z leczeniem lekami przeciwagregacyjnymi bez apiksabanu. Wartości czasów krzepnięcia krwi (PT, INR i aPTT) były zgodne z efektem apiksabanu w monoterapii.

Naproksen (500 mg), który jest inhibitorem P-gp, powodował 1,5-krotny wzrost średniego AUC i 1,6-krotny wzrost średniego Cmax apiksabanu. Apiksaban powodował odpowiednie zwiększenie wskaźników krzepnięcia krwi. Jednoczesne stosowanie naproksenu i apiksabanu nie zmieniało efektu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną działaniem kwasu arachidonowego i nie prowadziło do klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia. Mimo to u niektórych osób może wystąpić bardziej wyraźna odpowiedź farmakodynamiczna na jednoczesne podanie leków przeciwagregacyjnych i apiksabanu. Leku Eluxa® należy stosować z ostrożnością w połączeniu z SSRI/SNRI, NSAID, ASA i/lub inhibitorami P2Y12, ponieważ te leki zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Istnieje ograniczone doświadczenie z jednoczesnym stosowaniem z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (np. antagonistami receptorów GPIIb/IIIa, dypirydamolem, dekstranem lub sulfineprazonem) lub lekami trombolytycznymi. Ponieważ takie leki zwiększają ryzyko krwawienia, jednoczesne ich stosowanie z lekiem Eluxa® nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Inne leki współistniejące.

Przy jednoczesnym stosowaniu apiksabanu z atenololem lub famotydyną nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu i 100 mg atenolu nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po kolejnym jednoczesnym przyjęciu obu leków średnie wartości AUC i Cmax apiksabanu były niższe o 15 % i 18 % odpowiednio w porównaniu z monoterapią. Jednoczesne stosowanie 10 mg apiksabanu i 40 mg famotydyny nie wpływało na wartości AUC ani Cmax apiksabanu.

Wpływ apiksabanu na inne leki.

Badania in vitro apiksabanu wykazały brak hamującego wpływu tego leku na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 lub CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/l) oraz obecność słabego hamującego wpływu na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/l) w stężeniach znacznie przekraczających stężenia szczytowe leku we krwi pacjentów. Apiksaban w stężeniach do 20 µmol/l nie indukuje aktywności CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4/5. Dlatego uważa się, że apiksaban nie będzie zmieniać wskaźników metabolicznego klirensu współistniejących leków, których metabolizm zachodzi przy udziale tych enzymów. Apiksaban nie hamuje w istotnym stopniu aktywności P-gp.

Jak opisano poniżej, w badaniach z udziałem zdrowych ochotników apiksaban nie powodował istotnych zmian farmakokinetyki derykardyny, naproksenu ani atenolu.

Derykardyna. Jednoczesne stosowanie apiksabanu (20 mg raz dziennie) i derykardyny, która jest substratem P-gp (0,25 mg raz dziennie), nie zmieniało AUC ani Cmax derykardyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratów zależnego od P-gp.

Naproksen. Jednoczesne stosowanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i typowego NSAID naproksenu (500 mg) nie wpływało na AUC ani Cmax naproksenu.

Atenolol. Jednoczesne stosowanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i typowego beta-blokera atenolu (100 mg) nie wpływało na farmakokinetykę atenolu.

Węgiel aktywowany.

Stosowanie węgla aktywowanego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Ryzyko krwawienia.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwkrzepnych, pacjenci przyjmujący lek Eluxa® powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów krwawienia. Lek należy stosować ostrożnie w stanach towarzyszących zwiększonym ryzyku krwawienia. W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać stosowanie leku Eluxa® (patrz sekcja „Działania niepożądane” oraz „Przedawkowanie”).

Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga regularnego monitorowania ekspozycji, w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja o stężeniu apiksabanu może pomóc w podjęciu decyzji klinicznej (np. w przypadku przedawkowania lub nagłej interwencji chirurgicznej), można zastosować ilościową metodę oznaczania aktywności hamowania czynnika Xa Rotachrom® (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Istnieje lek przeznaczony do neutralizacji działania inhibitora czynnika Xa.

Interakcje z innymi lekami wpływającymi na krzepnięcie krwi.

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie pacjentów innymi lekami przeciwkrzepnymi jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie leku Eluxa® jednocześnie z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy zachować ostrożność, jeśli pacjenci jednocześnie przyjmują inhibitory SSZI lub SSZIN oraz NLPZ, w tym ASA.

Nie zaleca się jednoczesnego przepisywania apiksabanu i innych inhibitorów agregacji płytek po zabiegu chirurgicznym (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

U pacjentów z migotaniem przedsionków i stanach wymagających monoterapii lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy dokładnie ocenić potencjalną korzyść i ryzyko przed rozpoczęciem łączenia takiej terapii z apiksabanem.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie ASA zwiększyło ryzyko wystąpienia ciężkiego krwawienia związanego z leczeniem apiksabanem – z 1,8 % rocznie do 3,4 % rocznie, a ryzyko związane z warfaryną wzrosło z 2,7 % rocznie do 4,6 % rocznie. W tym badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej było ograniczone (2,1 %) (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Badanie kliniczne objęło pacjentów z migotaniem przedsionków z CHA₂DS₂-VASc i/lub poddanych PCI z zaplanowanym okresem leczenia inhibitorem P2Y₁₂, z lub bez ASA, oraz doustnym lekiem przeciwkrzepnym (apiksaban lub AOW) przez 6 miesięcy. Jednoczesne przyjmowanie ASA u pacjentów otrzymujących apiksaban zwiększyło ryzyko krwawienia dużego lub niewielkiego, ale klinicznie istotnego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Trombozy i Hemostazy (ISTH) o 16,4–33,1 % rocznie (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z wysokim ryzykiem, po przebytym ostrym zespołem wieńcowym bez migotania przedsionków, z wieloma współistniejącymi chorobami kardiologicznymi i niekardiologicznymi, przyjmujących ASA lub kombinację ASA i klopidogrelu, leczenie apiksabanem wiązało się ze znacznym wzrostem ryzyka ciężkich krwawień według klasyfikacji ISTH – 5,13 % rocznie w porównaniu z grupą placebo, w której ryzyko wynosiło 2,04 % rocznie.

Stosowanie leków trombolytycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego.

Doświadczenie w stosowaniu leków trombolytycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów przyjmujących apiksaban jest bardzo ograniczone (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci z zastawką serca sztuczną.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Eluxa® nie były badane u pacjentów z zastawką serca sztuczną, z lub bez migotania przedsionków. W związku z tym stosowanie apiksabanu nie jest zalecane w tym przypadku.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym.

Doustne doustne leki przeciwkrzepne działające bezpośrednio, w tym apiksaban, nie są zalecane pacjentom z wywiadem zatorowości, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów pozytywnych pod względem trzech czynników (antykoagulant wąsaczkowy, przeciwciała przeciwko kardiolipinie i beta-2-glikoproteinie I), leczenie doustnymi lekami przeciwkrzepnymi działającymi bezpośrednio może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem nawrotu zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w porównaniu z terapią AOW.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne.

Leczenie lekiem Eluxa® należy przerwać co najmniej 48 godzin przed zaplanowaną operacją lub procedurą inwazyjną z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, w których nie można wykluczyć wystąpienia klinicznie istotnego krwawienia oraz procedur, w których ryzyko krwawienia jest nieakceptowalne.

Leczenie lekiem Eluxa® należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zaplanowaną operacją lub procedurą inwazyjną z niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, podczas których ewentualne krwawienia są oczekiwane jako niewielkie objętościowo, niegroźne dla danego obszaru lub łatwo kontrolowane.

Jeśli nie można odłożyć operacji lub procedury inwazyjnej, należy podjąć odpowiednie środki ostrożności, biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia i stopień pilności zabiegu.

Należy jak najszybciej wznowić leczenie lekiem Eluxa® po zabiegu chirurgicznym lub procedurze inwazyjnej, o ile pozwala na to sytuacja kliniczna i podjęto odpowiednie środki zapobiegające krwawieniu (w przypadku kardiowersji patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjentom poddawanym ablacji kardiologicznej w celu leczenia migotania przedsionków nie trzeba przerywać leczenia lekiem Eluxa® (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Chwilowe przerwanie leczenia lekiem.

Przerywanie leczenia lekami przeciwkrzepnymi (w tym apiksabanem) z powodu aktywnego krwawienia, planowanej operacji lub procedur inwazyjnych zwiększa ryzyko wystąpienia zatorowości u pacjentów. Należy unikać przerw w leczeniu, a w przypadkach, gdy leczenie lekiem Eluxa® musi być tymczasowo przerwane (z dowolnego powodu), należy jak najszybciej wznowić przyjmowanie leku.

Pacjenci z POCHp i niestabilną hemodynamiką lub pacjenci wymagający trombolizy lub embolektomii płucnej.

Lek Eluxa® nie powinien być stosowany jako alternatywa dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z POCHp i niestabilną hemodynamiką lub u pacjentów, którzy mogą poddać się trombolizie lub embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych nie zostały ustalone.

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową.

Skuteczność i bezpieczeństwo apiksabanu w leczeniu ZTWW, leczeniu POCHp oraz zapobieganiu nawrotom ZTWW i POCHp (VTE) u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową nie zostały ustalone.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Niektóre dane kliniczne wskazują, że stężenie apiksabanu w osoczu krwi jest podwyższone u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min), co może zwiększać ryzyko krwawienia. W celu zapobiegania VTE podczas planowanej operacji endoprotezy stawu biodrowego lub kolanowego (VTEl), w leczeniu ZTWW, leczeniu POCHp oraz zapobieganiu nawrotom ZTWW i POCHp (VTEl) apiksaban należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

W celu zapobiegania udarowi i zatorowości systemowej u pacjentów z NFZ, u których występują ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) lub poziom kreatyniny surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) w połączeniu z takimi czynnikami jak wiek powyżej 80 lat lub masa ciała poniżej 60 kg, należy stosować niższą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania”).

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów poddawanych dializie, dlatego apiksaban nie jest zalecany do stosowania u tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym.

Z wiekiem może wzrastać ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Lek Eluxa® w połączeniu z ASA należy również stosować ostrożnie u pacjentów w wieku podeszłym ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.

Masa ciała.

Obniżona masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby.

Lek Eluxa® jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby towarzyszącymi krwawieniu i zaburzeniami krzepnięcia krwi oraz klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się stosowania leku w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Lek Eluxa® należy stosować ostrożnie w leczeniu pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa A lub B według Childa-Pugh) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z podwyższonymi poziomami enzymów wątrobowych (alaninotransferaza/aspartaminotransferaza (ALT/AST) powyżej górnej granicy normy więcej niż 2-krotnie) lub z bilirubiną ogólną powyżej górnej granicy normy 1,5-krotnie lub więcej nie byli dopuszczani do badań klinicznych. Dlatego lek Eluxa® należy stosować ostrożnie w leczeniu tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy przeprowadzić badanie funkcji wątroby.

Interakcje z inhibitorami zarówno cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), jak i białka P-glikoproteiny (P-gp).

Nie zaleca się przepisywania leku Eluxa® pacjentom, którzy otrzymują leczenie systemowe silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak azole przeciwdrgawkowe (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Te leki mogą dwukrotnie zwiększyć ekspozycję na apiksaban (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) lub nawet więcej w obecności dodatkowych czynników zwiększających ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia funkcji nerek).

Interakcje z lekami, które są jednocześnie induktorami CYP3A4 i P-gp.

Jednoczesne stosowanie leku Eluxa® i silnych leków indukujących CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenylobutyrazol lub preparaty z zioła św. Jana) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o około 50 %. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie apiksabanu i silnych induktorów CYP3A4 i P-gp zmniejszało skuteczność antykoagulanta i zwiększało ryzyko krwawienia w porównaniu z monoterapią apiksabanem.

Dla pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują leczenie silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp, obowiązują następujące zalecenia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”):

• apiksaban należy stosować ostrożnie w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej u pacjentów z NFZ oraz w zapobieganiu nawrotom ZTWW i POCHp;
• nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZTWW i POCHp, ponieważ jego skuteczność może być zaburzona.

Wskaźniki laboratoryjne.

Wyniki badań krzepnięcia krwi (np. PT, INR i APTT) zmieniają się zgodnie z oczekiwaniami ze względu na mechanizm działania apiksabanu. Zmiany stwierdzone w wynikach tych badań podczas stosowania dawek terapeutycznych są niewielkie i wysoce zmienne (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Informacja o substancjach pomocniczych.

Lek Eluxa® zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na funkcję rozrodczą. Apiksaban nie jest zalecany w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią. Obecnie nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt karmionych piersią.

Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/odrzuceniu leczenia apiksabanem.

Wpływ na funkcję rozrodczą. Badania na zwierzętach, którym podawano bezpośrednio apiksaban, nie wykazały wpływu tego leku na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Lek Eluxa® nie wpływa lub prawie nie wpływa na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługi innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania.

Lek Eluxa® należy stosować doustnie, popijając wodą, z posiłkiem lub bez posiłka.

Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, tabletki leku Eluxa® można rozdrobnić i zawiesić w wodzie, 5 % roztworze dekstrozy w wodzie lub w soku jabłkowym, a także zmieszać z puree jabłkowym; następnie lek należy natychmiast podać doustnie (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Tabletki leku Eluxa® można również rozdrobnić i zawiesić w 60 ml wody lub 5 % roztworze dekstrozy w wodzie i natychmiast podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Lek Eluxa® w postaci tabletek po rozdrobnieniu jest stabilny w wodzie, 5 % roztworze dekstrozy w wodzie, soku jabłkowym lub puree jabłkowym przez okres do 4 godzin.

Dawkowanie.

Profilaktyka udaru mózgu i embolii systemowych u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych.

Zalecana dawka leku Eluxa® wynosi 5 mg doustnie dwa razy dziennie.

Obniżenie dawki.

Dla pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych i co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), zalecana dawka leku Eluxa® wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy dziennie (należy stosować lek w dawce 2,5 mg). Leczenie należy prowadzić przez dłuższy czas.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i tętnicy płucnej (TELA), oraz zapobieganie nawrotom ZŻG i TELA.

Zalecana dawka leku Eluxa® w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i tętnicy płucnej (TELA) wynosi 10 mg doustnie dwa razy dziennie przez pierwsze 7 dni, maksymalna dawka dobową – 20 mg. Następnie lek stosuje się w dawce 5 mg doustnie dwa razy dziennie, maksymalna dawka dobową – 10 mg. Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi medycznymi, krótkotrwała długość leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinna uwzględniać czynniki ryzyka, które minęły (np. niedawne zabiegi chirurgiczne, urazy, unieruchomienie).

Zalecana dawka leku Eluxa® w zapobieganiu nawrotom ZŻG i TELA wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy dziennie, maksymalna dawka dobową – 5 mg. Jeśli pacjent wymaga zapobiegania nawrotom ZŻG i TELA, dawkę 2,5 mg dwa razy dziennie należy rozpocząć po zakończeniu 6-miesięcznego cyklu leczenia lekiem Eluxa® w dawce 5 mg dwa razy dziennie lub cyklu leczenia innym lekiem przeciwzakrzepowym (patrz także „Farmakodynamika”).

Czas trwania całkowitego cyklu leczenia ustala lekarz indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pominięcie dawki.

Jeśli pominięto przyjmowanie dawki, pacjent powinien natychmiast przyjąć lek Eluxa® i kontynuować leczenie w zwykłym trybie dwa razy dziennie.

Zamiana leków.

Przejście z leczenia antykoagulantami podawanymi dojelitowo na leczenie apiksabanem (i odwrotnie) można przeprowadzić w momencie przyjęcia następnej zaplanowanej dawki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Te leki nie powinny być stosowane jednocześnie.

Przejście z leczenia antagonistami witaminy K na leczenie lekiem Eluxa®.

Przy przejściu pacjentów z leczenia antagonistą witaminy K na leczenie lekiem Eluxa®, należy przerwać stosowanie warfaryny lub innego antagonisty witaminy K i rozpocząć leczenie lekiem Eluxa®, gdy międzynarodowe znormalizowane stosunki wyniosą < 2,0.

Przejście z leczenia lekiem Eluxa® na leczenie antagonistami witaminy K.

Przy przejściu pacjentów z leczenia lekiem Eluxa® na leczenie antagonistą witaminy K, należy kontynuować przyjmowanie leku Eluxa® co najmniej przez 2 dni po rozpoczęciu podawania antagonisty witaminy K. Po dwóch dniach jednoczesnego przyjmowania apiksabanu i antagonisty witaminy K, przed przyjęciem następnej dawki leku Eluxa® należy określić międzynarodowy znormalizowany stosunek. Leczenie kombinowane lekiem Eluxa® i antagonistą witaminy K należy kontynuować, aż międzynarodowy znormalizowany stosunek osiągnie poziom ≥ 2,0.

Zaburzenia funkcji nerek.

Dla pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek istnieją następujące zalecenia:

• w leczeniu ZŻG, leczeniu TELA i zapobieganiu nawrotom ZŻG lub TELA (WTEl) nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”);
• w profilaktyce udaru mózgu i embolii systemowych u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych (NFP) i stężeniem kreatyniny surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) w połączeniu z takimi czynnikami jak wiek powyżej 80 lat lub masa ciała poniżej 60 kg, należy stosować niższą dawkę apiksabanu, jak opisano powyżej. W przypadku braku innych kryteriów obniżenia dawki (wiek, masa ciała) korekta dawki nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) istnieją następujące zalecenia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”):

• w leczeniu ZŻG, leczeniu TELA i zapobieganiu nawrotom ZŻG lub TELA (WTEl) apiksaban należy stosować z ostrożnością;
• w profilaktyce udaru mózgu i embolii systemowych u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych (NFP) należy stosować niższą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy dziennie.

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów poddawanych dializie, dlatego apiksaban nie jest zalecany do stosowania u tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby.

Lek Eluxa® jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby, które towarzyszą koagulopatii i klinicznie istotnemu ryzyku krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Lek Eluxa® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha); tacy pacjenci nie wymagają korekty dawki leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z podwyższonymi poziomami enzymów wątrobowych (ALT/AST przekraczające górny limit normy (GLN) więcej niż 2 razy) lub bilirubiny całkowitej (przekroczenie GLN 1,5 razy lub więcej) nie byli dopuszczani do udziału w badaniach klinicznych. Dlatego lek Eluxa® należy stosować z ostrożnością u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy przeprowadzić badanie funkcji wątroby.

Masa ciała.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i tętnicy płucnej (TELA), oraz zapobieganie nawrotom ZŻG i TELA u dorosłych: nie ma potrzeby korekty dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Migotanie przedsionków niezastawkowe: korekta dawki nie jest wymagana, z wyjątkiem przypadków wymienionych powyżej (patrz „Obniżenie dawki” w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Płeć.

Nie ma potrzeby korekty dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i tętnicy płucnej (TELA), oraz zapobieganie nawrotom ZŻG i TELA u dorosłych: nie ma potrzeby korekty dawki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Migotanie przedsionków niezastawkowe: korekta dawki nie jest wymagana, z wyjątkiem przypadków wymienionych powyżej (patrz „Obniżenie dawki” w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci poddawani ablacji kardiologicznej.

Pacjenci mogą kontynuować przyjmowanie apiksabanu podczas ablacji kardiologicznej (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kardioewersja (migotanie przedsionków niezastawkowe).

Leczenie apiksabanem można rozpocząć lub kontynuować u pacjentów z NFP, którzy mogą wymagać kardioewersji.

Dla pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali leków przeciwzakrzepowych, należy wykluczyć obecność skrzepliny w lewym przedsionku metodami wizualizacji (np. echokardiografia przezprzełykowa (TEE) lub tomografia komputerowa (TK)) przed kardioewersją zgodnie z obowiązującymi wytycznymi medycznymi.

Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem należy podać 5 mg leku dwa razy dziennie przez co najmniej 2,5 dnia (5 dawek) przed kardioewersją, aby zapewnić odpowiednią antykoagulację (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Jeśli pacjent spełnia kryteria obniżenia dawki (patrz powyżej podsekcje „Obniżenie dawki” i „Zaburzenia funkcji nerek”), dawkę należy zmniejszyć do 2,5 mg apiksabanu dwa razy dziennie przez co najmniej 2,5 dnia (5 dawek).

Jeśli konieczna jest kardioewersja, przed przyjęciem 5 dawek apiksabanu należy podać dawkę ładującą 10 mg, a następnie przyjmować 5 mg dwa razy dziennie. Reżim dawkowania należy zmniejszyć do dawki ładującej 5 mg, a następnie 2,5 mg dwa razy dziennie, jeśli pacjent spełnia kryteria obniżenia dawki (patrz powyżej podsekcje „Obniżenie dawki” i „Zaburzenia funkcji nerek”). Dawka ładująca powinna być przyjęta co najmniej 2 godziny przed kardioewersją (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Wszystkim pacjentom poddawanym kardioewersji należy potwierdzić, że przyjmowali apiksaban zgodnie z zaleceniem. Decyzję o rozpoczęciu i długości leczenia należy podejmować zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwzakrzepowych u pacjentów poddawanych kardioewersji.

Pacjenci z migotaniem przedsionków niezastawkowych (NFP) lub ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub przezskórnie wykonanym zabiegiem wieńcowym (PCZK)

Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu apiksabanu w zalecanej dawce u pacjentów z NFP w połączeniu z lekami przeciwpłytkowymi – pacjentów z OZW i/lub tym, którzy poddani zostali PCZK po osiągnięciu hemostazy (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakodynamika”).

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Eluxa® u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie apiksabanu może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań hemoragicznych należy przerwać leczenie i przeprowadzić badanie w celu ustalenia źródła krwawienia. Należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia, np. wykonanie hemostazy chirurgicznej, przetoczenie świeżej mrożonej osocza lub zastosowanie środka neutralizującego inhibitora czynnika Xa.

W przebiegu kontrolowanych badań klinicznych doustne stosowanie apiksabanu zdrowym ochotnikom w dawkach do 50 mg dziennie przez 3–7 dni (25 mg dwa razy dziennie przez 7 dni lub 50 mg raz dziennie przez 3 dni) nie prowadziło do wystąpienia klinicznie istotnych niepożądanych zjawisk.

U zdrowych osób zastosowanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po przyjęciu 20 mg apiksabanu prowadziło do zmniejszenia średniego AUC apiksabanu o 50 % i 27 % odpowiednio i nie wpływało na Cmax leku. Zastosowanie węgla aktywowanego 2 lub 6 godzin po przyjęciu apiksabanu prowadziło do skrócenia okresu półtrwania apiksabanu, który przy monoterapii wynosił 13,4 godziny, do 5,3 i 4,9 godziny odpowiednio. W związku z tym zastosowanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub przypadkowego przyjęcia tego leku.

W celu neutralizacji antykoagulacji w przypadku krwawienia stanowiącego zagrożenie dla życia lub niekontrolowanego krwawienia istnieje środek neutralizujący inhibitora czynnika Xa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Można również rozważyć podanie skoncentrowanych preparatów czynników protrombinowych lub rekombinowanego czynnika VIIa. Odwracalność efektów farmakodynamicznych leku Eluxa®, potwierdzona zmianami w analizie tworzenia się trombiny, była widoczna na końcu infuzji i osiągała wartości wyjściowe u zdrowych ochotników w ciągu 4 godzin po rozpoczęciu 30-minutowej infuzji skoncentrowanego preparatu 4 czynników protrombinowych. Jednak brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu skoncentrowanego preparatu 4 czynników protrombinowych w celu wyeliminowania krwawienia u osób przyjmujących lek Eluxa®. Brak doświadczenia w stosowaniu rekombinowanego czynnika VIIa w leczeniu osób przyjmujących apiksaban. Należy rozważyć możliwość ponownego podania rekombinowanego czynnika VIIa i doboru dawki w zależności od normalizacji krwawienia.

W przypadku znaczącego krwawienia należy rozważyć możliwość konsultacji hematologa.

Przy jednorazowym podaniu 5 mg apiksabanu doustnie, hemodializa zmniejszała AUC apiksabanu o 14 % u osób z nerek w stadium końcowym. Dlatego mało prawdopodobne jest, że hemodializa będzie skutecznym środkiem w leczeniu przedawkowania apiksabanu.

Działania niepożądane.

Bezpieczeństwo apyksabanu oceniano w ramach 4 klinicznych badań fazy III z udziałem ponad 15 000 pacjentów: ponad 11 000 pacjentów w badaniach NVAF oraz ponad 4 000 pacjentów w badaniach leczenia VTE (VTEl); średnia całkowita długość stosowania wynosiła odpowiednio 1,7 roku i 221 dni (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Częstymi niepożądanymi reakcjami były krwawienia, siniaki, krwawienia z nosa oraz hematoma (profil niepożądanych zdarzeń i częstość, sklasyfikowane według wskazań, podano poniżej).

W badaniach NVAF ogólna częstość niepożądanych reakcji związanych z krwawieniami w grupie apyksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównawczym apyksabanu z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównawczym apyksabanu z ASA. W badaniu porównawczym apyksabanu z warfaryną częstość znaczących krwawień żołądkowo-jelitowych według klasyfikacji ISTH (w tym z górnych i dolnych odcinków przewodu pokarmowego oraz z odbytu) u pacjentów otrzymujących apyksaban wynosiła 0,76%/rok. Częstość znaczących krwawień wewnątrzgałowych według klasyfikacji ISTH u pacjentów otrzymujących apyksaban wynosiła 0,18% rocznie.

W badaniach VTEl ogólna częstość działań niepożądanych związanych z krwawieniami w grupie apyksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównawczym apyksabanu z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównawczym apyksabanu z placebo (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Poniżej przedstawiono działania niepożądane według klas układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), niezbyt często (od ≥1/10 000 do <1/1000), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych informacji) dla NVAF i VTEl odpowiednio.

Z układu krwiotwórczego i chłonnego: anemia – często (NVAF*, VTEl); trombocytopenia – często (VTEl), rzadko (NVAF*).

Zaburzenia układu odpornościowego: nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne – rzadko (NVAF*, VTEl); świąd – rzadko (NVAF*), rzadko** (VTEl); obrzęk naczynioruchowy – nieznane (NVAF*, VTEl).

Zaburzenia układu nerwowego: krwawienie do mózgu – rzadko (NVAF*), niezbyt często (VTEl).

Zaburzenia narządu wzroku: krwawienie do oka (w tym krwawienie do spojówek) – często (NVAF*), rzadko (VTEl).

Zaburzenia układu naczyniowego: krwawienie, hematoma – często (NVAF*, VTEl); hipotensja (w tym hipotensja podczas wykonywania zabiegów) – często (NVAF*), rzadko (VTEl); krwawienie wewnątrzbrzuszne – rzadko (NVAF*), nieznane (VTEl).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: krwawienie z nosa – często (NVAF*, VTEl); krwawienie z płuc – rzadko (NVAF*, VTEl); krwawienia z dróg oddechowych – niezbyt często (NVAF*, VTEl).

Zaburzenia układu pokarmowego: nudności – często (NVAF*, VTEl); krwawienie żołądkowo-jelitowe – często (NVAF*, VTEl); krwawienia z hemoroidów – rzadko (NVAF*, VTEl); krwawienia z jamy ustnej – rzadko (NVAF*), często (VTEl); hematokrezja – rzadko (NVAF*, VTEl); krwawienie z odbytu, krwawienie z dziąseł – często (NVAF*, VTEl); krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej – niezbyt często (NVAF*), nieznane (VTEl).

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: odchylenia wyników badań wątrobowych, podwyższenie stężenia asparaginianaminotransferazy, podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi – rzadko (NVAF*, VTEl); podwyższenie stężenia gamma-glutamylotransferazy – często (NVAF*, VTEl); podwyższenie stężenia alaninianaminotransferazy – często (VTEl), rzadko (NVAF*).

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: wysypka skórna – często (VTEl), rzadko (NVAF*); łysienie – rzadko (NVAF*, VTEl); wielopostaciowe zaczerwienienie – bardzo rzadko (NVAF*), nieznane (VTEl); zapalenie naczyń skórnych – nieznane (NVAF*, VTEl).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: krwawienie do mięśni – niezbyt często (NVAF*), rzadko (VTEl).

Zaburzenia nerek i układu moczowego: krwiomocz – często (NVAF*, VTEl).

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: patologiczne krwawienia z dróg rodnych, krwawienia z układu moczowo-płciowego – często (VTEl), rzadko (NVAF*).

Zaburzenia ogólne: krwawienie w miejscu podania leku – rzadko (NVAF*, VTEl).

Badania laboratoryjne: pozytywny wynik testu na krew utajoną – rzadko (NVAF*, VTEl).

Urazy, zatrucia i komplikacje zabiegów: siniaki – często (NVAF*, VTEl); wydzielanie krwiste z rany po zabiegu medycznym (w tym hematoma po zabiegu medycznym, krwawienie z rany pooperacyjnej, hematoma w miejscu nakłucia naczynia oraz krwawienie z miejsca wprowadzenia kaniuli), wydzielanie z rany, krwawienie z miejsca cięcia chirurgicznego (w tym hematoma w miejscu cięcia chirurgicznego), krwawienie operacyjne – rzadko (NVAF*, VTEl); krwawienie traumatyczne – rzadko (NVAF*, VTEl).

* NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka

** W badaniu CV185057 (długotrwała profilaktyka VTE) przypadków uogólnionego świądu nie zaobserwowano.

† Termin „Krwawienie do mózgu” obejmuje wszystkie krwawienia wewnątrzczaszkowe lub wewnątrzrdzeniowe (np. udar krwotoczny, krwawienia putamenalne, móżdżkowe, śródpęcherzykowe lub podpajęczynówkowe).

Stosowanie leku Eluxa® może być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia utajonego lub jawnego z dowolnych tkanek lub narządów, co może prowadzić do anemii popołogowej. Objawy i ich nasilenie będą się różnić w zależności od lokalizacji, stopnia i czasu trwania krwawienia (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakodynamika”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Pracowników medycznych prosimy o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych.

Okres ważności. 2 lata.

Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze. Po 6 blisterów w puszce.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. AT „Farmak”.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylowska 74.