Eluxa®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ELUXA® (ELUXA)

Composición:

Principio activo: apixabán;

1 tableta contiene 5 mg de apixabán;

Sustancias auxiliares: lactosa, celulosa microcristalina silicatada, croscarmelosa sódica, laurilsulfato sódico, estearato de magnesio;

Recubrimiento filmógeno: Opadry II Pink 85F240069 (alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de forma redonda, biconvexas, recubiertas con una película de color rosa a rosa oscuro.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antitrombóticos.

Inhibidores directos del factor Xa. Código ATC B01AF02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

Apixabán es un inhibidor directo, reversible y altamente selectivo del factor Xa, potente y diseñado para administración oral. Su acción antitrombótica no requiere antitrombina III. Apixabán inhibe el factor Xa libre y el unido al trombo, así como también suprime la actividad de la protrombinasa. Apixabán no afecta directamente la agregación plaquetaria, pero inhibe indirectamente el proceso de agregación plaquetaria inducida por trombina. Al inhibir el factor Xa, apixabán impide la formación de trombina y la formación del coágulo. Los estudios preclínicos con apixabán en animales demostraron eficacia en la acción antitrombótica para la prevención del tromboembolismo arterial y venoso con dosis que no alteraron los procesos de hemostasia.

Efectos farmacodinámicos.

La farmacodinámica de apixabán refleja su mecanismo de acción (inhibición del factor Xa). Como resultado de la inhibición del factor Xa, apixabán aumenta los valores de parámetros como el tiempo de protrombina (TP), la relación internacional normalizada (RIN) y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). Los cambios observados en los parámetros de coagulación sanguínea tras la administración de dosis terapéuticas son mínimos y altamente variables, por lo que no se recomienda su uso para evaluar las propiedades farmacodinámicas de apixabán. En los análisis de generación de trombina, apixabán redujo el potencial endógeno de trombina, un indicador cuantitativo de la formación de trombina en plasma humano.

Apixabán también muestra actividad frente a la inhibición del factor Xa, lo que se confirma mediante la reducción de la actividad enzimática del factor Xa evaluada mediante distintos sistemas comerciales de ensayo para detectar la inhibición de la actividad del factor Xa, aunque los resultados específicos variaron según el sistema de ensayo. Los datos de estudios clínicos están disponibles únicamente para el análisis cromogénico Rotachrom® heparin (resultados mostrados más abajo). La actividad frente a la inhibición del factor Xa está relacionada con la concentración de apixabán en plasma. Esta relación es aproximadamente lineal, y la actividad máxima de inhibición del factor Xa se observa al alcanzar las concentraciones máximas de apixabán en plasma. La relación entre la concentración de apixabán en plasma y la actividad de inhibición del factor Xa es aproximadamente lineal en un amplio rango de dosis de apixabán.

La Tabla 1 (véase más abajo) muestra la concentración en estado de equilibrio prevista y la actividad anti-Xa para cada indicación. En pacientes con fibrilación auricular tratados con apixabán para la prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas, los resultados obtenidos indican una variación inferior a 1,7 veces entre los niveles máximos y mínimos. En pacientes tratados con apixabán para el tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), o para la prevención de recurrencias de TVP y EP, se observó una variación inferior a 2,2 veces entre los niveles máximos y mínimos.

Concentración en estado de equilibrio prevista de apixabán y actividad de inhibición del factor Xa

Tabla 1

* La dosis para la población se ajustó según 2 de los 3 criterios de reducción de dosis en el estudio ARISTOTLE.

2 r. d. – 2 veces al día.

Aunque el tratamiento con apixibán no requiere un control rutinario de los niveles de exposición, en situaciones excepcionales, cuando la información sobre el nivel de exposición al apixibán pueda ayudar a tomar una decisión clínica (por ejemplo, en caso de sobredosis o intervención quirúrgica de urgencia), puede utilizarse el método cuantitativo de determinación de la actividad de inhibición del factor Xa Rotachrom®.

Eficacia y seguridad clínicas.

Prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas en adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV).

En el programa clínico (estudio ARISTOTLE: apixibán frente a warfarina y AVERROES: apixibán frente a ácido acetilsalicílico) se aleatorizaron 23 799 pacientes, de los cuales 11 927 fueron asignados al grupo de tratamiento con apixibán. El programa se diseñó con el fin de demostrar la eficacia y seguridad del apixibán para la prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas en pacientes con FANV y con uno o más factores de riesgo adicionales, a saber:

• antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT);
• edad ≥ 75 años;
• hipertensión arterial;
• diabetes mellitus;
• insuficiencia cardíaca sintomática (clase ≥ II según la clasificación NYHA).

Estudio ARISTOTLE.

En el estudio ARISTOTLE se aleatorizaron en total 18 201 pacientes; los participantes fueron asignados a grupos de tratamiento doble ciego con apixibán 5 mg dos veces al día (o, en algunos pacientes [4,7 %], 2,5 mg dos veces al día, véase la sección «Posología y forma de administración»), o warfarina (rango objetivo de INR entre 2,0 y 3,0). Los pacientes recibieron el medicamento en estudio durante un promedio de 20 meses. La edad media de los participantes fue de 69,1 años y el índice CHADS2 medio fue de 2,1. Un 18,9 % de los pacientes tenía antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT.

En este estudio, el tratamiento con apixibán proporcionó una ventaja estadísticamente significativa respecto al punto final primario de prevención de accidente cerebrovascular (hemorrágico o isquémico) y embolia sistémica en comparación con el uso de warfarina (véase la tabla 2).

Eficacia en pacientes con fibrilación auricular incluidos en el estudio ARISTOTLE

Tabla 2

En los pacientes asignados al tratamiento con warfarina, la mediana del tiempo en porcentaje dentro del intervalo terapéutico (RIN 2,0–3,0) fue del 66 %.

Apixabán demostró una reducción en la frecuencia de accidente cerebrovascular y embolía sistémica (en comparación con el tratamiento con warfarina) en diferentes valores del tiempo medio dentro del rango terapéutico. Para el cuartil más alto en relación con el valor medio, la razón de riesgos de apixabán frente a warfarina fue de 0,73 (IC del 95 %: 0,38, 1,40).

Los principales puntos finales secundarios de hemorragia mayor y mortalidad total se evaluaron mediante una estrategia predefinida de comprobación jerárquica de hipótesis para controlar el error global de tipo I en el estudio. Para los principales puntos finales secundarios de hemorragia mayor y mortalidad total también se obtuvo una ventaja estadísticamente significativa (véase la tabla 3). Con un control más estricto del RIN, las ventajas de apixabán frente a warfarina respecto a la mortalidad total disminuyeron.

Puntos finales secundarios en pacientes con fibrilación auricular en el estudio ARISTOTLE

Tabla 3

*Hemorragia mayor, definida según los criterios de la Sociedad Internacional sobre Trombosis y Hemostasia (ISTH).

La frecuencia total de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en el estudio ARISTOTLE fue del 1,8 % con apixabán y del 2,6 % con warfarina.

Los resultados de eficacia en subgrupos preespecificados (incluyendo subgrupos definidos por el índice CHADS2, edad, peso corporal, sexo, función renal, antecedentes de ictus, accidente isquémico transitorio [AIT] y diabetes) fueron coherentes con los resultados primarios de eficacia en la población general del estudio.

La frecuencia de hemorragias gastrointestinales mayores según la clasificación ISTH (incluyendo hemorragias del tracto gastrointestinal superior, inferior y hemorragias anorrectales) fue del 0,76 % anual con apixabán y del 0,86 % anual con warfarina.

Las tasas de hemorragia mayor en los subgrupos preespecificados (incluyendo subgrupos definidos por el índice CHADS2, edad, peso corporal, sexo, función renal, antecedentes de ictus, AIT y diabetes) fueron coherentes con los resultados obtenidos en la población general.

Estudio AVERROES.

En total, se aleatorizaron 5598 pacientes en el estudio AVERROES, a quienes no era posible tratar con antagonistas de la vitamina K (AVK). Los participantes fueron asignados al tratamiento con apixabán 5 mg dos veces al día (o en algunos pacientes [6,4 %] 2,5 mg dos veces al día (véase la sección «Posología y forma de administración») o ácido acetilsalicílico (AAS). El AAS se administró una vez al día en dosis de 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) o 324 mg (6,6 %). La dosis fue determinada por el investigador. Los pacientes recibieron el tratamiento en estudio durante un promedio de 14 meses. La edad media de los participantes fue de 69,9 años y el índice CHADS2 medio fue de 2,0. Un 13,6 % de los pacientes tenía antecedentes de ictus o AIT.

Las razones habituales por las que no era posible el tratamiento con AVK incluían: imposibilidad/baja probabilidad de alcanzar niveles adecuados de INR en el tiempo requerido (42,6 %), rechazo del paciente al tratamiento con AVK (37,4 %), índice CHADS2 = 1 y recomendación del médico de no iniciar tratamiento con AVK (21,3 %), imposibilidad de asegurar la adherencia del paciente a las instrucciones de uso del AVK (15 %) y dificultad o dificultad prevista para comunicarse con el paciente en caso de necesidad de ajuste inmediato de la dosis (11,7 %).

El estudio AVERROES se interrumpió prematuramente por recomendación del Comité Independiente de Monitorización de Datos debido a la obtención de evidencia convincente de reducción en la frecuencia de ictus y embolía sistémica, junto con un perfil de seguridad favorable.

La frecuencia total de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en el estudio AVERROES fue del 1,5 % con apixabán y del 1,3 % con AAS.

En este estudio, el tratamiento con apixabán proporcionó una ventaja estadísticamente significativa respecto al AAS en el punto final primario de prevención de ictus (hemorrágico, isquémico o no especificado) o embolía sistémica (véase la tabla 4).

Resultados clave de eficacia en pacientes con fibrilación auricular que participaron en el estudio AVERROES

Tabla 4

* Evaluación mediante una estrategia de prueba de hipótesis secuencial diseñada para controlar el error tipo I global en el estudio.

† Punto final secundario.

No hubo diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de sangrados mayores entre el uso de apixabán y AAS.

Pacientes con FA no valvular con síndrome coronario agudo (SCA) y/o sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP)

El estudio AUGUSTUS fue un ensayo aleatorizado, controlado, abierto, con diseño factorial 2 × 2, que incluyó a 4614 pacientes con FA que presentaban SCA (43 %) y/o habían sido sometidos a ICP (56 %). Todos los pacientes recibieron tratamiento básico con un inhibidor P2Y12 (clopidogrel: 90,3 %), administrado según los estándares locales de tratamiento.

Los pacientes fueron aleatorizados dentro de las 14 primeras días posteriores al SCA y/o ICP para recibir apixabán 5 mg dos veces al día (2,5 mg dos veces al día si el paciente cumplía dos o más criterios para dosis reducida; el 10 % recibió dosis más baja) o un ACV o AAS (81 mg una vez al día) o placebo. La edad media de los pacientes fue de 69,9 años, el 94 % de los pacientes aleatorizados tenían una puntuación > 2 en la escala CHA2DS2-VASc y el 47 % de los pacientes tenían una puntuación > 3 en la escala HAS-BLED. En los pacientes aleatorizados para recibir ACV, la proporción de tiempo dentro del rango terapéutico (TTR) (INR 2-3) fue del 56 %, con un 32 % de tiempo por debajo del rango terapéutico y un 12 % por encima.

El objetivo primario del estudio AUGUSTUS fue evaluar la seguridad, y el punto final primario fue el sangrado mayor o menor clínicamente significativo según los criterios del ISTH. En el grupo de comparación entre apixabán y ACV, el punto final primario —sangrado mayor o menor clínicamente significativo según los criterios del ISTH a los 6 meses— se observó en 241 (10,5 %) y 332 (14,7 %) pacientes en los grupos de apixabán y ACV, respectivamente (RR = 0,69, IC 95 %: 0,58, 0,82; p < 0,0001 bilateral para no inferioridad y p < 0,0001 para superioridad). En el análisis adicional para ACV utilizando subgrupos del TTR, se observó que la frecuencia más alta de sangrado se asoció con el cuartil más bajo del TTR. La frecuencia de sangrado fue similar al comparar el uso de apixabán con el uso de ACV en el subgrupo del cuartil más alto del TTR. Al comparar AAS con placebo, el punto final primario —sangrado mayor o no mayor clínicamente significativo según los criterios del ISTH a los 6 meses— se observó en 367 (16,1 %) y 204 (9,0 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente (RR = 1,88, IC 95 %: 1,58, 2,23; p < 0,0001 bilateral).

Específicamente, en pacientes que recibieron tratamiento con apixabán, el sangrado mayor o menor clínicamente significativo ocurrió en 157 (13,7 %) y 84 (7,4 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente. En pacientes que recibieron tratamiento con ACV, el sangrado mayor o menor clínicamente significativo ocurrió en 208 (18,5 %) y 122 (10,8 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente.

Otros efectos del tratamiento se evaluaron como objetivo secundario del estudio mediante puntos finales combinados.

Al comparar apixabán con ACV, el punto final combinado —muerte o rehospitalización— se observó en 541 (23,5 %) y 632 (27,4 %) pacientes en los grupos de apixabán y ACV, respectivamente. El punto final combinado —muerte o complicación isquémica (ictus, infarto de miocardio, trombosis del stent o revascularización urgente)— se observó en 170 (7,4 %) y 182 (7,9 %) pacientes en los grupos de apixabán y ACV, respectivamente.

Al comparar AAS con placebo, el punto final combinado —muerte o rehospitalización— se observó en 604 (26,2 %) y 569 (24,7 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente. El punto final combinado —muerte o complicación isquémica (ictus, infarto de miocardio, trombosis del stent o revascularización urgente)— se observó en 163 (7,1 %) y 189 (8,2 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente.

Pacientes sometidos a cardioversión

EMANATE fue un estudio abierto, multicéntrico, que incluyó a 1500 pacientes con FA que no habían recibido anticoagulantes o que habían recibido tratamiento durante menos de 48 horas y a quienes se planeaba realizar cardioversión.

La aleatorización de los pacientes se realizó en una proporción 1:1 en grupos que recibieron apixabán o heparina y/o ACV para la prevención de eventos cardiovasculares. La cardioversión eléctrica y/o farmacológica se realizó tras al menos 5 dosis de apixabán de 5 mg dos veces al día (o 2,5 mg dos veces al día en ciertos pacientes*) o al menos 2 horas después de una dosis de carga de 10 mg (o 5 mg de dosis de carga en ciertos pacientes)*, si era necesario realizar la cardioversión antes (* véase la sección «Modo de administración y dosis»).

En el grupo de tratamiento con apixabán, 342 pacientes recibieron dosis de carga (331 pacientes recibieron 10 mg y 11 pacientes recibieron 5 mg).

En el grupo de tratamiento con apixabán (n = 753) no se observaron casos de ictus (0 %), mientras que en el grupo de tratamiento con heparina y/o ACV (n = 747, RR 0,00, IC 95 %: 0,00, 0,64) se observaron 6 casos (0,80 %) de ictus.

La muerte (sin especificar causa) se observó en 2 pacientes (0,27 %) en el grupo de tratamiento con apixabán y en 1 paciente (0,13 %) en el grupo de tratamiento con heparina y/o ACV. No se notificaron casos de embolia sistémica.

Los casos de sangrado mayor y menor clínicamente relevante se observaron en 3 (0,41 %) y 11 (1,50 %) pacientes, respectivamente, en el grupo de tratamiento con apixabán, frente a 6 (0,83 %) y 13 (1,80 %) pacientes en el grupo de tratamiento con heparina y/o ACV.

Un estudio exploratorio realizado mostró una eficacia y seguridad comparables entre los grupos de tratamiento con apixabán y con heparina y/o ACV durante la cardioversión.

Tratamiento del TEP, tratamiento del TEV y prevención de recurrencias de TEV y TEP (TEV).

El programa clínico (AMPLIFY: apixabán comparado con enoxaparina/varfarina; AMPLIFY-EXT: apixabán comparado con placebo) fue diseñado para demostrar la eficacia y seguridad del apixabán en el tratamiento del TEV y/o TEP (AMPLIFY) y las posibilidades extendidas del fármaco en la prevención de recurrencias de TEV y/o TEP tras 6-12 meses de tratamiento con anticoagulantes para TEV y/o TEP (AMPLIFY-EXT). Ambos estudios fueron ensayos aleatorizados, doble ciego, internacionales, en grupos paralelos, realizados con participación de pacientes con TEV proximal sintomático o TEP sintomático. Todos los puntos finales primarios de eficacia y seguridad fueron evaluados por un comité independiente basado en datos enmascarados.

Estudio AMPLIFY.

En el estudio AMPLIFY, 5395 pacientes fueron aleatorizados al grupo de tratamiento con apixabán, 10 mg por vía oral dos veces al día durante 7 días, seguido de apixabán 5 mg por vía oral dos veces al día durante 6 meses; al grupo de tratamiento con enoxaparina 1 mg/kg dos veces al día por vía subcutánea durante al menos 5 días (hasta alcanzar un valor de INR ≥ 2) y al grupo de tratamiento con varfarina (rango objetivo de INR 2,0-3,0) por vía oral durante 6 meses.

La edad media de los pacientes fue de 56,9 años y el 89,8 % de los pacientes aleatorizados presentaron eventos de tromboembolismo venoso (TEV) no provocados.

Para los pacientes incluidos en el grupo de varfarina, el porcentaje medio de tiempo dentro del rango terapéutico (TTR) del INR (2,0-3,0) fue del 60,9 %. El apixabán mostró una reducción en la frecuencia de recurrencia de TEV sintomático o muerte relacionada con TEV, independientemente del tiempo medio dentro del rango terapéutico del INR. Para el cuartil más alto respecto al valor medio, la razón de riesgos para apixabán frente a enoxaparina/varfarina fue de 0,79 (IC 95 %: 0,39; 1,61).

En este estudio se demostró que el apixabán no es inferior a la enoxaparina/varfarina respecto al punto final primario combinado de recurrencia de TEV sintomático (TEV o TEP sin muerte) o muerte relacionada con TEV.

La eficacia del apixabán durante el tratamiento inicial del TEV fue comparable en pacientes que recibieron el fármaco para el tratamiento de TEP [riesgo relativo 0,9; IC 95 % (0,5; 1,6)] y TEV [riesgo relativo 0,8; IC 95 % (0,5; 1,3)]. La eficacia en diferentes subgrupos, incluyendo clasificación por edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), función renal, tamaño del TEP, localización del trombo en TEV y uso previo de heparina parenteral, fue en general similar.

El punto final primario principal para el análisis de seguridad fue el sangrado. En este estudio, el apixabán mostró ventajas estadísticamente significativas en comparación con enoxaparina/varfarina respecto al punto final primario de seguridad [riesgo relativo 0,31, intervalo de confianza del 95 % (0,17; 0,55), p < 0,0001] (véase la tabla 5).

Resultados del análisis de sangrado en el estudio AMPLIFY

Tabla 5

Hemorragias mayores y hemorragias CBRN (hemorragias clínicamente relevantes no mayores) en cualquier localización anatómica, generalmente fueron menores en el grupo de apixabán en comparación con el grupo de enoxaparina/vacfarina. La hemorragia gastrointestinal clasificada como mayor según la ISTH ocurrió en 6 pacientes (0,2 %) que recibieron apixabán y en 17 pacientes (0,6 %) que recibieron enoxaparina/vacfarina.

Estudio AMPLIFY-EXT.

En el estudio AMPLIFY-EXT, 2482 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con apixabán 2,5 mg dos veces al día por vía oral, tratamiento con apixabán 5 mg dos veces al día por vía oral o tratamiento con placebo durante 12 meses tras finalizar un tratamiento inicial con anticoagulantes durante 6-12 meses. De ellos, 836 pacientes (33,7 %) habían participado previamente en el estudio AMPLIFY antes de su inclusión en el estudio AMPLIFY-EXT.

La edad media de los pacientes fue de 56,7 años y el 91,7 % de los pacientes aleatorizados presentaron episodios de TEV no provocados.

En este estudio, ambas dosis de apixabán mostraron una ventaja estadísticamente significativa en comparación con el placebo respecto al criterio de valoración primario de TEV recurrente sintomática (TVP o ETE sin consecuencias mortales) o muerte por cualquier causa (véase la tabla 6).

Resultados de la evaluación de la eficacia en el estudio AMPLIFY-EXT

Tabla 6

¥ valor de p <0,0001.

* Para pacientes en los que se observó más de un evento – componente del punto final compuesto, en el informe solo se registró el primer evento (por ejemplo, si en un participante del estudio se observó primero un evento de TVP y luego una ETE, en el informe solo se registró el evento de TVP).

† En individuos individuales pudo ocurrir más de un evento, y estos pudieron estar incluidos en ambas clasificaciones.

La eficacia de apixabán en la prevención de recurrencia de ETV se mantuvo estable en diferentes subgrupos, incluyendo aquellos clasificados por características como edad, sexo, índice de masa corporal y función renal.

El punto final primario de seguridad fue el sangrado mayor durante el período de tratamiento. En este estudio, la frecuencia de sangrado mayor con ambas dosis de apixabán no mostró diferencias estadísticas respecto al placebo. No se observó una diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de sangrados mayores, menores, sangrados CRNM y todos los sangrados entre los grupos que recibieron apixabán a una dosis de 2,5 mg dos veces al día y placebo.

El sangrado gastrointestinal clasificado como mayor según el sistema ISTH se observó en 1 (0,1 %) paciente que recibía apixabán a una dosis de 5 mg dos veces al día, no se observó en ningún paciente que recibía apixabán a una dosis de 2,5 mg dos veces al día, y se registró en

1 (0,1 %) paciente que recibía placebo.

Uso en niños.

La Agencia Europea de Medicamentos ha pospuesto la obligación de presentar los resultados de los estudios con apixabán en pacientes pediátricos de uno o más subgrupos de edad pediátrica con tromboembolismo venoso o arterial (para información sobre el uso en niños, véase la sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética.

Absorción.

La biodisponibilidad absoluta de apixabán tras la administración de dosis de hasta 10 mg es aproximadamente del 50 %. Apixabán se absorbe rápidamente, alcanzándose la concentración máxima (Cmax) aproximadamente entre 3 y 4 horas tras la ingestión de la tableta. La ingestión con alimentos no afecta al AUC ni a la Cmax de apixabán tras la administración de una dosis de 10 mg. Apixabán puede administrarse con o sin alimentos.

Tras la administración oral de dosis no superiores a 10 mg, la farmacocinética de apixabán muestra un comportamiento lineal con un aumento dosis-proporcional de la exposición. En dosis ≥ 25 mg, la absorción de apixabán está limitada por la solubilidad y la biodisponibilidad se reduce. Los parámetros de exposición a apixabán presentan una variabilidad baja o moderada, reflejada en una variabilidad intra-individual dentro de un coeficiente de variación (CV) de aproximadamente ~20 % y una variabilidad inter-individual de aproximadamente ~30 % CV.

Tras la administración oral de 10 mg de apixabán como 2 comprimidos de 5 mg triturados y suspendidos en 30 ml de agua, la exposición fue comparable a la observada tras la administración oral de 2 comprimidos enteros de 5 mg. Tras la administración oral de 10 mg de apixabán como 2 comprimidos de 5 mg triturados mezclados con 30 g de puré de manzana, los valores de Cmax y AUC fueron un 20 % y un 16 % más bajos, respectivamente, en comparación con la administración de 2 comprimidos enteros de 5 mg.

Esta reducción en la exposición no se considera clínicamente relevante.

Tras la administración de un comprimido triturado de apixabán de 5 mg suspendido en 60 ml de solución acuosa al 5 % de dextrosa e instilado a través de una sonda nasogástrica, la exposición fue similar a la observada en otros estudios clínicos en voluntarios sanos que recibieron un comprimido de apixabán de 5 mg por vía oral.

Dado el perfil farmacocinético predecible de apixabán con dependencia proporcional de la dosis, los resultados de los estudios de biodisponibilidad son aplicables a dosis más bajas de apixabán.

Distribución.

La unión a proteínas plasmáticas en humanos es aproximadamente del 87 %. El volumen de distribución (Vs) es de aproximadamente 21 litros.

Biotransformación y eliminación.

Apixabán se elimina del organismo por múltiples vías. Aproximadamente el 25 % de la dosis administrada a humanos se excreta como metabolitos, siendo la mayor parte de estos excretados en las heces. El aclaramiento renal de apixabán representa aproximadamente el 27 % del aclaramiento total. En estudios clínicos y preclínicos se observó un papel adicional de las vías biliar y directa intestinal en la eliminación del fármaco.

El aclaramiento total de apixabán es aproximadamente 3,3 l/h y la semivida es aproximadamente de 12 horas.

Los principales mecanismos de biotransformación son la O-demetilación y la hidroxilación del núcleo 3-oxopiperidínico. El metabolismo de apixabán ocurre principalmente por medio del CYP3A4/5. Un papel menor en el metabolismo del fármaco lo desempeñan CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2J2. En plasma humano, apixabán sin modificar es el principal compuesto circulante relacionado con este medicamento. No existen metabolitos activos circulantes en plasma. Apixabán es sustrato de proteínas de transporte, P-gp y proteína de resistencia al cáncer de mama.

Alteración de la función renal.

La alteración de la función renal no influyó en la concentración máxima de apixabán. Según la evaluación del aclaramiento de creatinina, se observó que el aumento de la exposición a apixabán se correlaciona con la disminución de la función renal. En individuos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 51–80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina 30–50 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina 15–29 ml/min), la concentración de apixabán en plasma aumentó un 16 %, 29 % y 44 %, respectivamente, en comparación con individuos con aclaramiento de creatinina normal. La alteración de la función renal no tuvo un efecto notable sobre la relación entre la concentración de apixabán en plasma y el grado de inhibición del factor Xa.

Tras la administración de una dosis única de apixabán (5 mg) inmediatamente después de hemodiálisis en pacientes con insuficiencia renal crónica en estadio terminal, la concentración de apixabán aumentó un 36 % en comparación con individuos con aclaramiento de creatinina normal.

Alteración de la función hepática.

En un estudio en el que 8 participantes con alteración hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh con puntuación 5 (n = 6) y 6 (n = 2)) y 8 participantes con insuficiencia hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh con puntuación 7 (n = 6) y 8 (n = 2)) se compararon con 16 voluntarios sanos del grupo control, la farmacocinética y farmacodinámica de una dosis única de apixabán (5 mg) no se modificaron en presencia de alteración hepática. Los cambios en la actividad de inhibición del factor Xa y los cambios en el TTPa fueron comparables entre voluntarios sanos y pacientes con alteración hepática leve o moderada.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) se observó una concentración más alta del fármaco en plasma en comparación con pacientes más jóvenes; los valores medios de AUC en pacientes de edad avanzada fueron aproximadamente un 32 % más altos.

Sexo.

El nivel de exposición a apixabán en mujeres fue aproximadamente un 18 % más alto que en hombres.

Origen étnico y raza.

Los resultados de los estudios de fase I indican que no hay diferencias notables en los parámetros farmacocinéticos de apixabán entre individuos de raza caucásica, mongoloide y negra. Los resultados del análisis poblacional farmacocinético realizado en pacientes que recibieron apixabán tras cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla fueron coherentes con los resultados de los estudios de fase I.

Peso corporal.

Al comparar la exposición a apixabán en individuos con diferentes pesos corporales, con un peso corporal superior a 120 kg la exposición disminuyó aproximadamente un 30 % en comparación con la exposición a peso normal (65–85 kg), mientras que para pesos corporales inferiores a 50 kg se observó un aumento de la exposición de aproximadamente un 30 %.

Relación farmacodinámica/farmacocinética.

La relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración de apixabán en plasma y ciertos puntos finales farmacodinámicos (actividad de inhibición del factor Xa, TTPa, TP, aPTT) se evaluó tras la administración de diferentes dosis de apixabán en un amplio rango de 0,5 a 50 mg. La relación entre la concentración de apixabán en plasma y la actividad de inhibición del factor Xa se describe mejor mediante un modelo lineal. Las relaciones PK/PD observadas en pacientes que recibieron apixabán tras cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla fueron coherentes con las observadas en voluntarios sanos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de accidentes cerebrovasculares y embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular que presenten uno o más factores de riesgo, tales como antecedentes de ictus o ataque isquémico transitorio, edad igual o superior a 75 años, hipertensión arterial, diabetes mellitus o insuficiencia cardíaca sintomática (al menos clase II según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York).

Tratamiento del tromboembolismo venoso profundo (TEVP) y de la embolia pulmonar (TEP), así como prevención de recurrencias de TEVP y TEP en adultos (la información relativa a pacientes con TEP e inestabilidad hemodinámica se encuentra en la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Hemorragia activa clínicamente significativa.

Enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia.

Patología o estado que conlleva un alto riesgo de hemorragia grave (por ejemplo, úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias con alto riesgo de sangrado, traumatismo reciente de cerebro o médula espinal, cirugías recientes en cerebro, médula espinal u ojos, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas diagnosticadas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares, anomalías vasculares intrarraquídeas o intracraneales evidentes).

Uso concomitante de cualquier otro anticoagulante, por ejemplo heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxaban, dabigatrán, etc.), excepto en casos específicos de cambio de terapia anticoagulante (véase la sección «Posología y forma de administración»): o bien la administración de heparina no fraccionada en dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter venoso central o arterial, o bien la administración de heparina no fraccionada durante la ablación cateterizada para el tratamiento de la fibrilación auricular (véanse las secciones «Propiedades farmacoterapéuticas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores de CYP3A4 y P-gp.

La administración concomitante de apixibán y ketoconazol (400 mg una vez al día), un inhibidor potente de CYP3A4 y P-gp, provocó un aumento promedio del doble del AUC y un incremento promedio de 1,6 veces del Cmax del apixibán.

El medicamento Eluxa® no se recomienda administrar a pacientes que reciben tratamiento sistémico con inhibidores potentes de CYP3A4 y P-gp, tales como antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir) (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).

Se espera que las sustancias activas que no se consideren inhibidores potentes de CYP3A4 y/o P-gp (por ejemplo, amiodarona, claritromicina, diltiazem, fluconazol, naproxeno, quinidina, verapamilo) aumenten en menor grado la concentración plasmática de apixibán. No es necesario ajustar la dosis de apixibán cuando se administra junto con sustancias que no sean inhibidores potentes de CYP3A4 y/o P-gp. Por ejemplo, el diltiazem (a una dosis de 360 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado de CYP3A4 y débil de P-gp, provocó un aumento promedio del 1,4 veces del AUC y del 1,3 veces del Cmax del apixibán. El naproxeno (dosis única de 500 mg) es un inhibidor de P-gp, pero no afecta a CYP3A4. Este fármaco provocó un aumento promedio del 1,5 veces del AUC y del 1,6 veces del Cmax del apixibán. La claritromicina (500 mg dos veces al día), inhibidor de P-gp y potente inhibidor de CYP3A4, provocó un aumento promedio del 1,6 y 1,3 veces del AUC y Cmax del apixibán, respectivamente.

Inductores de CYP3A4 y P-gp.

La administración concomitante de apixibán y rifampicina (un inductor potente de CYP3A4 y P-gp) provocó una reducción promedio del 54 % y 42 % del AUC y Cmax del apixibán, respectivamente. La administración concomitante de apixibán con otros fármacos inductores potentes de CYP3A4 y P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o preparados de hipérico) también podría provocar una disminución de la concentración plasmática de apixibán. No se requiere ajuste de la dosis de apixibán cuando se administra junto con estos fármacos.

Sin embargo, para la prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular y para la prevención de recurrencias de TEVP y TEP, debe tenerse precaución al administrar apixibán a pacientes que reciben tratamiento concomitante con inductores potentes de CYP3A4 y P-gp.

El apixibán no se recomienda para el tratamiento de TEVP y TEP en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes de CYP3A4 y P-gp, ya que su eficacia podría verse comprometida (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).

Anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN) y antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, el uso concomitante de cualquier otro anticoagulante está contraindicado, excepto en circunstancias específicas de cambio de terapia anticoagulante, cuando se administra heparina no fraccionada en dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter venoso central o arterial, o cuando se administra heparina no fraccionada durante la ablación cateterizada para el tratamiento de la fibrilación auricular (véase la sección «Contraindicaciones»).

Tras la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) y apixibán (dosis única de 5 mg), se observó un efecto acumulativo sobre la actividad anti-Xa.

La administración concomitante de apixibán con ácido acetilsalicílico (ASA) (325 mg una vez al día) no mostró interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas significativas.

La administración concomitante de apixibán con clopidogrel (75 mg una vez al día), o con la combinación de 75 mg de clopidogrel y 162 mg de ASA una vez al día, o con prasugrel (dosis inicial de 60 mg, dosis posterior de 10 mg una vez al día) en estudios de Fase I no mostró un aumento significativo del tiempo modelado de sangrado ni una inhibición adicional de la agregación plaquetaria en comparación con el uso de antiagregantes sin apixibán. Los cambios en los parámetros de coagulación (TP, TTP y aPTT) fueron coherentes con los efectos del apixibán en monoterapia.

El naproxeno (500 mg), que es un inhibidor de P-gp, provocó un aumento promedio del 1,5 veces del AUC y del 1,6 veces del Cmax del apixibán. El apixibán provocó un aumento correspondiente de los parámetros de coagulación. La administración concomitante de naproxeno y apixibán no alteró el efecto del naproxeno sobre la agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico, ni provocó un aumento clínicamente significativo del tiempo de sangrado. A pesar de ello, en algunos individuos puede desarrollarse una respuesta farmacodinámica más pronunciada tras la administración conjunta de antiagregantes y apixibán. El medicamento Eluxa® debe usarse con precaución en combinación con ISRS/IRSN, AINE, ASA y/o inhibidores P2Y12, ya que estos medicamentos generalmente aumentan el riesgo de hemorragia (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).

Existe experiencia limitada sobre el uso concomitante con otros antiagregantes (como antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, dipyridamol, dextrano o sulfipirazona) o agentes trombolíticos. Dado que estos fármacos aumentan el riesgo de hemorragia, no se recomienda su uso concomitante con el medicamento Eluxa® (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).

Otros medicamentos concomitantes.

Al administrar apixibán junto con atenolol o famotidina, no se observaron interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas clínicamente significativas. La administración concomitante de 10 mg de apixibán y 100 mg de atenolol no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del apixibán. Tras la administración simultánea de ambos medicamentos, los valores promedio del AUC y Cmax del apixibán fueron un 15 % y 18 % más bajos, respectivamente, en comparación con la monoterapia. La administración concomitante de 10 mg de apixibán y 40 mg de famotidina no afectó al AUC ni al Cmax del apixibán.

Efecto del apixibán sobre otros medicamentos.

Estudios in vitro con apixibán mostraron ausencia de inhibición sobre la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/l) y una inhibición débil sobre CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/l) en concentraciones considerablemente superiores a las concentraciones plasmáticas máximas en pacientes. El apixibán, en concentraciones de hasta 20 µmol/l, no induce la actividad de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4/5. Por tanto, se considera que el apixibán no alterará la depuración metabólica de otros medicamentos cuyo metabolismo dependa de estas enzimas. El apixibán no inhibe significativamente la actividad de P-gp.

Como se describe a continuación, en estudios con voluntarios sanos, el apixibán no provocó cambios significativos en la farmacocinética de la digoxina, el naproxeno o el atenolol.

Digoxina. La administración concomitante de apixibán (20 mg una vez al día) y digoxina, un sustrato de P-gp (0,25 mg una vez al día), no alteró el AUC ni el Cmax de la digoxina. Por tanto, el apixibán no inhibe el transporte mediado por P-gp de sus sustratos.

Naproxeno. La administración concomitante de dosis únicas de apixibán (10 mg) y del AINE típico naproxeno (500 mg) no afectó al AUC ni al Cmax del naproxeno.

Atenolol. La administración concomitante de dosis únicas de apixibán (10 mg) y del betabloqueante típico atenolol (100 mg) no afectó a la farmacocinética del atenolol.

Carbón activado.

La administración de carbón activado reduce los niveles de exposición al apixibán (véase la sección «Sobredosificación»).

Características de uso.

Riesgo de hemorragia.

Como con otros anticoagulantes, los pacientes que toman el medicamento Eluxa® deben vigilarse cuidadosamente para detectar signos de hemorragia. El medicamento debe administrarse con precaución en condiciones asociadas con un mayor riesgo de hemorragia. En caso de hemorragia grave, debe interrumpirse el tratamiento con Eluxa® (véase la sección «Reacciones adversas» y «Sobredosis»).

Aunque el tratamiento con apixabán no requiere control regular de los niveles de exposición, en situaciones excepcionales, cuando la información sobre el nivel de exposición al apixabán pueda ayudar a tomar una decisión clínica (por ejemplo, en caso de sobredosis o intervención quirúrgica de urgencia), puede utilizarse un método cuantitativo para determinar la actividad de inhibición del factor Xa mediante Rotachrom® (véase la sección «Farmacodinámica»).

Existe un medicamento disponible para neutralizar la actividad del inhibidor del factor Xa.

Interacciones con otros medicamentos que afectan la coagulación sanguínea.

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, el tratamiento concomitante con otros anticoagulantes está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante del medicamento Eluxa® con antiagregantes plaquetarios aumenta el riesgo de hemorragia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben simultáneamente tratamiento con ISRS, ISRN o AINEs, incluyendo AAS.

No se recomienda administrar simultáneamente con apixabán otros inhibidores de la agregación plaquetaria tras una intervención quirúrgica (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

En pacientes con fibrilación auricular y condiciones que requieran tratamiento antiagregante simple o doble, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio potencial frente al riesgo antes de combinar este tratamiento con apixabán.

En un estudio clínico con pacientes con fibrilación auricular, la administración concomitante de AAS aumentó el riesgo de hemorragia mayor asociada al tratamiento con apixabán, del 1,8 % anual al 3,4 % anual, y con warfarina, del 2,7 % anual al 4,6 % anual. En este estudio clínico, el uso concomitante de doble terapia antiagregante fue limitado (2,1 %) (véase la sección «Farmacodinámica»).

El estudio clínico incluyó pacientes con fibrilación auricular y con SCA y/o sometidos a angioplastia coronaria con stent, que recibieron tratamiento planificado con un inhibidor P2Y12, con o sin AAS, y un anticoagulante oral (apixabán o ACV) durante 6 meses. La administración concomitante de AAS en sujetos que recibieron apixabán aumentó el riesgo de hemorragia mayor o no mayor pero clínicamente relevante según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH), entre 16,4 % y 33,1 % anual (véase la sección «Farmacodinámica»).

En un estudio clínico con pacientes de alto riesgo, tras un síndrome coronario agudo sin fibrilación auricular, con múltiples enfermedades concomitantes cardiovasculares y no cardiovasculares, que recibieron AAS o la combinación de AAS y clopidogrel, el uso de apixabán se asoció con un aumento significativo del riesgo de hemorragia mayor según la clasificación ISTH: 5,13 % anual frente al 2,04 % anual en el grupo placebo.

Uso de medicamentos trombolíticos para el tratamiento del accidente isquémico agudo.

La experiencia con el uso de trombolíticos para el tratamiento del accidente isquémico agudo en pacientes que toman apixabán es extremadamente limitada (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Pacientes con válvula cardíaca artificial.

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de Eluxa® en pacientes con válvula cardíaca artificial, con o sin fibrilación auricular. Por lo tanto, no se recomienda el uso de apixabán en estos casos.

Pacientes con síndrome antifosfolípido.

No se recomiendan los anticoagulantes orales de acción directa, incluyendo apixabán, en pacientes con antecedentes de trombosis y diagnóstico de síndrome antifosfolípido. En particular, en pacientes positivos para los tres factores (anticoagulante lúpico, anticuerpos contra la cardiolipina y beta-2-glicoproteína I), el tratamiento con anticoagulantes orales de acción directa puede asociarse con un mayor riesgo de eventos trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con ACV.

Intervenciones quirúrgicas y procedimientos invasivos.

El tratamiento con Eluxa® debe interrumpirse al menos 48 horas antes de una cirugía programada o procedimientos invasivos con riesgo moderado o alto de hemorragia. Esto incluye intervenciones en las que no puede descartarse el desarrollo de hemorragias clínicamente relevantes, y procedimientos en los que el riesgo de hemorragia es inaceptable.

El tratamiento con Eluxa® debe interrumpirse al menos 24 horas antes de una cirugía programada o procedimientos invasivos con bajo riesgo de hemorragia. Esto incluye intervenciones en las que cualquier hemorragia esperada sea de escasa magnitud, no crítica para la zona afectada o fácilmente controlable.

Si no puede posponerse la cirugía o procedimiento invasivo, deben tomarse las medidas preventivas adecuadas, considerando el mayor riesgo de hemorragia. Debe evaluarse el riesgo de hemorragia frente al grado de urgencia del procedimiento.

El tratamiento con Eluxa® debe reanudarse tan pronto como sea posible tras la intervención quirúrgica o procedimiento invasivo, siempre que la situación clínica lo permita y se hayan tomado las medidas adecuadas para asegurar la hemostasia (para la cardioversión, véase la sección «Posología y forma de administración»).

No es necesario interrumpir el tratamiento con Eluxa® en pacientes que se someten a ablación por catéter para el tratamiento de la fibrilación auricular (véase las secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Interrupción temporal del tratamiento con el medicamento.

La interrupción del tratamiento con anticoagulantes (incluyendo apixabán) debido a hemorragia activa, cirugía programada o procedimientos invasivos aumenta el riesgo de trombosis en los pacientes. Debe evitarse interrumpir el tratamiento, y cuando sea necesario suspender temporalmente Eluxa® (por cualquier motivo), debe reiniciarse tan pronto como sea posible.

Pacientes con ETEP y hemodinámica inestable, o pacientes que requieran trombólisis o embolectomía pulmonar.

No se recomienda utilizar Eluxa® como alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con ETEP y hemodinámica inestable, o que puedan requerir trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que la seguridad y eficacia del apixabán en estas situaciones clínicas no han sido establecidas.

Pacientes con cáncer activo.

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del apixabán en el tratamiento del TEP, tratamiento del ETEP y prevención de recurrencias de TEP y ETEP (TEV) en pacientes con cáncer activo.

Pacientes con insuficiencia renal.

Algunos datos clínicos indican que la concentración plasmática de apixabán está elevada en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min), lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. Para la prevención del TEV durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla (TEVp), tratamiento del TEP, tratamiento del ETEP y prevención de recurrencias de TEP y ETEP (TEV), el apixabán debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min) (véase las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Para la prevención del ictus y embolismo sistémico en pacientes con FA no valvular, en los que existan alteraciones renales graves (aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min) o niveles séricos de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) combinados con factores como edad superior a 80 años o peso corporal inferior a 60 kg, debe administrarse una dosis más baja de apixabán: 2,5 mg dos veces al día (véase la sección «Posología y forma de administración»).

No existe experiencia clínica con apixabán en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min o en pacientes sometidos a diálisis; por lo tanto, no se recomienda su uso en esta población (véase las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada.

Con la edad, puede aumentar el riesgo de hemorragia (véase la sección «Farmacocinética»).

Asimismo, debe tenerse precaución al administrar Eluxa® en combinación con AAS en pacientes de edad avanzada debido al mayor riesgo de hemorragia.

Peso corporal.

Un peso corporal bajo (< 60 kg) puede aumentar el riesgo de hemorragia (véase la sección «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática.

El medicamento Eluxa® está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas que cursen con coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (véase la sección «Farmacocinética»).

El medicamento Eluxa® debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Clase A o B según Child-Pugh) (véase las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

No se incluyeron en los estudios clínicos a pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa [ALT/AST] más de dos veces por encima del límite superior de lo normal) o bilirrubina total superior a 1,5 veces el límite superior de lo normal. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar Eluxa® en esta población (véase la sección «Farmacocinética»). Antes de iniciar el tratamiento con apixabán, debe evaluarse la función hepática.

Interacciones con inhibidores tanto del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) como de la glucoproteína P (P-gp).

No se recomienda administrar Eluxa® a pacientes que reciben tratamiento sistémico con inhibidores potentes simultáneos de CYP3A4 y P-gp, como antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de proteasas del VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos medicamentos pueden duplicar la exposición al apixabán (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»), o incluso más si existen factores adicionales que aumenten la exposición al apixabán (como insuficiencia renal grave).

Interacciones con medicamentos que son inductores simultáneos de CYP3A4 y P-gp.

La administración concomitante de Eluxa® con potentes inductores simultáneos de CYP3A4 y P-gp (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o extracto de hipérico) puede reducir la exposición al apixabán aproximadamente en un 50 %. En un estudio clínico con pacientes con fibrilación auricular, la administración concomitante de apixabán con potentes inductores simultáneos de CYP3A4 y P-gp redujo la eficacia del anticoagulante y aumentó el riesgo de hemorragia en comparación con el uso de apixabán como monoterapia.

Para pacientes que reciben tratamiento concomitante con potentes inductores de CYP3A4 y P-gp, se aplican las siguientes recomendaciones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»):

• debe administrarse apixabán con precaución para la prevención del ictus y embolismo sistémico en pacientes con FA no valvular y para la prevención de recurrencias de TEP y ETEP;
• no debe usarse apixabán para el tratamiento del TEP y ETEP, ya que su eficacia puede verse comprometida.

Indicadores de laboratorio.

Los resultados de las pruebas de coagulación (por ejemplo, TP, INR y TCA) cambian según lo esperado debido al mecanismo de acción del apixabán. Las alteraciones observadas en los resultados de estas pruebas con dosis terapéuticas son mínimas y altamente variables (véase la sección «Farmacodinámica»).

Información sobre excipientes.

El medicamento Eluxa® contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos sobre el uso de apixabán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales directos o indirectos sobre la función reproductiva. No se recomienda administrar apixabán durante el embarazo.

Lactancia. Actualmente no se sabe si apixabán o sus metabolitos pasan a la leche materna humana. La información obtenida en estudios en animales indica que apixabán pasa a la leche. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos y lactantes amamantados.

Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/rechazo del tratamiento con apixabán.

Efecto sobre la función reproductiva. Los estudios en animales a los que se administró apixabán directamente no mostraron efecto sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El medicamento Eluxa® no afecta o afecta mínimamente la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración.

El medicamento Eluxa® debe administrarse por vía oral, con agua, con o sin alimentos.

Para pacientes que no puedan tragar las tabletas enteras, las tabletas de Eluxa® pueden triturarse y suspenderse en agua, en solución acuosa al 5 % de dextrosa o en zumo de manzana, o bien mezclarse con puré de manzana; a continuación, el medicamento debe administrarse inmediatamente por vía oral (véase la sección «Farmacocinética»). Asimismo, las tabletas de Eluxa® pueden triturarse y suspenderse en 60 ml de agua o solución acuosa al 5 % de dextrosa y administrarse inmediatamente a través de una sonda nasogástrica (véase la sección «Farmacocinética»).

El medicamento Eluxa® en forma de tabletas, tras su trituración, es estable en agua, solución acuosa al 5 % de dextrosa, zumo de manzana o puré de manzana durante hasta 4 horas.

Dosificación.

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

La dosis recomendada del medicamento Eluxa® es de 5 mg por vía oral dos veces al día.

Reducción de la dosis.

Para pacientes con fibrilación auricular no valvular y al menos dos de las siguientes características: edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg o nivel sérico de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), la dosis recomendada del medicamento Eluxa® es de 2,5 mg por vía oral dos veces al día (debe administrarse el medicamento en la presentación de 2,5 mg). El tratamiento debe mantenerse durante un período prolongado.

Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (TEP), así como prevención de recurrencias de TVP y TEP.

La dosis recomendada del medicamento Eluxa® para el tratamiento de la trombosis venosa profunda aguda (TVP) y de la embolia pulmonar (TEP) es de 10 mg por vía oral dos veces al día durante los primeros 7 días, con una dosis diaria máxima de 20 mg. Posteriormente, el medicamento se administra a una dosis de 5 mg por vía oral dos veces al día, con una dosis diaria máxima de 10 mg. De acuerdo con las guías médicas vigentes, la duración breve del tratamiento (al menos 3 meses) debe tener en cuenta factores de riesgo transitorios (por ejemplo, cirugía reciente, traumatismo, inmovilización).

La dosis recomendada del medicamento Eluxa® para la prevención de recurrencias de TVP y TEP es de 2,5 mg por vía oral dos veces al día, con una dosis diaria máxima de 5 mg. Si se indica al paciente la prevención de recurrencias de TVP y TEP, la dosis de 2,5 mg dos veces al día debe iniciarse tras completar un curso de tratamiento de 6 meses con Eluxa® a una dosis de 5 mg dos veces al día o con otro anticoagulante (véase también «Farmacodinámica»).

La duración total del tratamiento la determinará el médico individualmente, tras una evaluación cuidadosa de los beneficios del tratamiento frente al riesgo de hemorragia (véase la sección «Precauciones de empleo»).

Omisión de la dosis.

Si se omite la toma del medicamento, el paciente debe tomar inmediatamente Eluxa® y continuar el tratamiento según el régimen habitual de dos veces al día.

Sustitución de medicamentos.

La transición del uso de anticoagulantes parenterales al tratamiento con apixabán (y viceversa) puede realizarse en el momento de la siguiente dosis programada (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No deben administrarse simultáneamente estos medicamentos.

Transición del tratamiento con antagonistas de la vitamina K al tratamiento con Eluxa®.

Al pasar pacientes del tratamiento con un antagonista de la vitamina K al tratamiento con Eluxa®, debe suspenderse el uso de warfarina u otro antagonista de la vitamina K y comenzar el tratamiento con Eluxa® cuando la relación internacional normalizada (INR) sea < 2,0.

Transición del tratamiento con Eluxa® al tratamiento con antagonistas de la vitamina K.

Al pasar pacientes del tratamiento con Eluxa® al tratamiento con un antagonista de la vitamina K, debe continuarse la administración de Eluxa® durante al menos 2 días tras la administración del antagonista de la vitamina K. Tras dos días de tratamiento combinado con apixabán y antagonista de la vitamina K, se determinará la INR antes de la siguiente dosis de Eluxa®. El tratamiento combinado con Eluxa® y antagonista de la vitamina K debe continuar hasta que la INR alcance niveles ≥ 2,0.

Alteraciones de la función renal.

Para pacientes con alteración leve o moderada de la función renal, se recomienda lo siguiente:

• para el tratamiento de TVP, tratamiento de TEP y prevención de recurrencias de TVP o TEP (TEVt), no se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»);
• para la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y nivel sérico de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), en combinación con al menos uno de los siguientes factores: edad > 80 años o peso corporal < 60 kg, debe administrarse una dosis más baja de apixabán, como se describe anteriormente. En ausencia de otros criterios para reducir la dosis (edad, peso corporal), no se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Para pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min) se recomienda lo siguiente (véanse las secciones «Precauciones de empleo» y «Farmacocinética»):

• para el tratamiento de TVP, tratamiento de TEP y prevención de recurrencias de TVP o TEP (TEVt), el apixabán debe usarse con precaución;
• para la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV), debe administrarse una dosis más baja de apixabán: 2,5 mg dos veces al día.

No existe experiencia clínica con el uso de apixabán en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis; por lo tanto, no se recomienda el uso de apixabán en estos pacientes (véanse las secciones «Precauciones de empleo» y «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función hepática.

El medicamento Eluxa® está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas que cursen con coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda el uso del medicamento para el tratamiento de pacientes con alteraciones graves de la función hepática (véanse las secciones «Precauciones de empleo» y «Farmacocinética»).

El medicamento Eluxa® debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh); estos pacientes no requieren ajuste de dosis (véanse las secciones «Precauciones de empleo» y «Farmacocinética»).

No se incluyó a pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (ALT/AST superiores al doble del límite superior normal (LSN)) ni con bilirrubina total (superior al LSN en 1,5 veces o más) en los estudios clínicos. Por lo tanto, el medicamento Eluxa® debe usarse con precaución en este grupo de pacientes (véanse las secciones «Precauciones de empleo» y «Farmacocinética»). Antes de iniciar el tratamiento con apixabán, debe evaluarse la función hepática.

Peso corporal.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (TEP), así como prevención de recurrencias de TVP y TEP en adultos: no se requiere ajuste de dosis (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de empleo»).

Fibrilación auricular no valvular: no se requiere ajuste de dosis, excepto en los casos indicados anteriormente (véase «Reducción de la dosis» en la sección «Vía de administración y dosis»).

Sexo.

No se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (TEP), así como prevención de recurrencias de TVP y TEP en adultos: no se requiere ajuste de dosis (véanse las secciones «Precauciones de empleo» y «Farmacocinética»).

Fibrilación auricular no valvular: no se requiere ajuste de dosis, excepto en los casos indicados anteriormente (véase «Reducción de la dosis» en la sección «Vía de administración y dosis»).

Pacientes sometidos a ablación catetera.

Los pacientes pueden continuar recibiendo apixabán durante la ablación catetera (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de empleo» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Cardioversión (fibrilación auricular no valvular).

El tratamiento con apixabán puede iniciarse o continuarse en pacientes con FANV que puedan requerir cardioversión.

En pacientes que no hayan recibido previamente anticoagulantes, debe descartarse la presencia de trombo en la aurícula izquierda mediante técnicas de imagen (por ejemplo, ecocardiografía transesofágica (ETE) o tomografía computarizada (TC)) antes de la cardioversión, según las recomendaciones médicas establecidas.

A los pacientes que comienzan tratamiento con apixabán se les debe administrar 5 mg del medicamento dos veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis) antes de la cardioversión, para asegurar una anticoagulación adecuada (véase la sección «Farmacodinámica»). Si el paciente cumple los criterios para reducción de dosis (véanse los apartados anteriores «Reducción de la dosis» y «Alteraciones de la función renal»), la dosis debe reducirse a 2,5 mg de apixabán dos veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis).

Si se requiere cardioversión, antes de tomar las 5 dosis de apixabán debe administrarse una dosis de carga de 10 mg, seguida de 5 mg dos veces al día. El régimen de dosificación debe ajustarse a una dosis de carga de 5 mg, seguida de 2,5 mg dos veces al día, si el paciente cumple los criterios para reducción de dosis (véanse los apartados anteriores «Reducción de la dosis» y «Alteraciones de la función renal»). La dosis de carga debe administrarse al menos 2 horas antes de la cardioversión (véase la sección «Farmacodinámica»).

En todos los pacientes sometidos a cardioversión, debe confirmarse que el paciente ha recibido apixabán según la indicación. La decisión sobre el inicio y la duración del tratamiento debe tomarse de acuerdo con las recomendaciones establecidas para el uso de anticoagulantes en pacientes sometidos a cardioversión.

Pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y/o síndrome coronario agudo (SCA) y/o intervención coronaria percutánea (ICP)

Existe experiencia limitada con el uso de apixabán en la dosis recomendada en pacientes con FANV en combinación con agentes antiagregantes, en pacientes con SCA y/o sometidos a ICP tras alcanzar la hemostasia (véanse las secciones «Precauciones de empleo» y «Farmacodinámica»).

Pacientes pediátricos.

La eficacia y seguridad del medicamento Eluxa® en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No existen datos.

Sobredosis.

La sobredosis de apixabán puede aumentar el riesgo de hemorragia. En caso de complicaciones hemorrágicas, debe suspenderse el tratamiento y realizarse una evaluación para identificar la fuente de sangrado. Debe considerarse iniciar un tratamiento adecuado, como hemostasia quirúrgica, transfusión de plasma fresco congelado o el uso de un agente neutralizante del inhibidor del factor Xa.

En estudios clínicos controlados, la administración oral de apixabán a voluntarios sanos en dosis de hasta 50 mg/día durante 3–7 días (25 mg dos veces al día durante 7 días o 50 mg una vez al día durante 3 días) no provocó eventos adversos clínicamente significativos.

En personas sanas, la administración de carbón activado a las 2 y 6 horas tras la ingestión de 20 mg de apixabán redujo el AUC medio de apixabán en un 50 % y 27 %, respectivamente, sin afectar la Cmáx del fármaco. La administración de carbón activado a las 2 o 6 horas tras la ingestión de apixabán redujo el periodo de semivida de eliminación de apixabán, que en monoterapia era de 13,4 horas, a 5,3 y 4,9 horas, respectivamente. Por lo tanto, el uso de carbón activado puede ser útil en el tratamiento de la sobredosis o en la ingestión accidental de este medicamento.

Para neutralizar la anticoagulación en caso de hemorragia potencialmente mortal o hemorragia incontrolada, existe un agente neutralizante específico del inhibidor del factor Xa (véase la sección «Precauciones de empleo»). También puede considerarse la administración de concentrado de complejo de factores de protrombina o factor VIIa recombinante. La reversibilidad de los efectos farmacodinámicos de Eluxa®, confirmada mediante cambios en el análisis de generación de trombina, fue evidente al final de la infusión y alcanzó niveles basales en voluntarios sanos dentro de las 4 horas tras el inicio de una infusión de 30 minutos de concentrado de 4 factores de protrombina. Sin embargo, no existe experiencia clínica con el uso de concentrado de 4 factores de protrombina para controlar la hemorragia en personas que reciben Eluxa®. Actualmente no existe experiencia con el uso de factor VIIa recombinante para tratar a personas que reciben apixabán. Debe considerarse la posibilidad de administrar dosis repetidas de factor VIIa recombinante y ajustar la dosis según la normalización del sangrado.

En caso de hemorragia significativa, debe considerarse la consulta con un hematólogo.

Tras la administración única de 5 mg de apixabán por vía oral, la hemodiálisis redujo el AUC de apixabán en un 14 % en personas con insuficiencia renal en estadio terminal. Por lo tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea un método eficaz para tratar la sobredosis de apixabán.

Reacciones adversas.

La seguridad del apixibán se evaluó en 4 ensayos clínicos de fase III con la participación de más de 15 000 pacientes: más de 11 000 pacientes en estudios de FNV y más de 4 000 pacientes en estudios de tratamiento de TEV (TEVt); la duración media total de administración fue de 1,7 años y 221 días, respectivamente (véase la sección «Farmacodinámica»).

Las reacciones adversas frecuentes fueron hemorragia, contusión, epistaxis y hematoma (el perfil de eventos adversos y la frecuencia, clasificados por indicación, se indican a continuación).

En los estudios de FNV, la frecuencia total de reacciones adversas relacionadas con hemorragias en el grupo de apixibán fue del 24,3 % en el estudio comparativo de apixibán frente a warfarina y del 9,6 % en el estudio comparativo de apixibán frente a AAS. En el estudio comparativo de apixibán frente a warfarina, la frecuencia de hemorragias gastrointestinales mayores según la clasificación ISTH (incluyendo las del tracto gastrointestinal superior, tracto gastrointestinal inferior y recto) en pacientes tratados con apixibán fue del 0,76 %/año. La frecuencia de hemorragias intraoculares mayores según la clasificación ISTH en pacientes tratados con apixibán fue del 0,18 % por año.

En los estudios de TEVt, la frecuencia total de reacciones adversas relacionadas con hemorragias en el grupo de apixibán fue del 15,6 % en el estudio comparativo de apixibán frente a enoxaparina/warfarina y del 13,3 % en el estudio comparativo de apixibán frente a placebo (véase la sección «Farmacodinámica»).

A continuación se indican las reacciones adversas por clases de sistemas orgánicos y frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1 000 a <1/100), raras (de ≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de la información disponible) para FNV y TEVt, respectivamente.

Del sistema sanguíneo y linfático: anemia – frecuente (FNV*, TEVt); trombocitopenia – frecuente (TEVt), poco frecuente (FNV*).

Trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad, edema alérgico y anafilaxia – poco frecuentes (FNV*, TEVt); prurito – poco frecuente (FNV*), poco frecuente** (TEVt); angioedema – frecuencia no conocida (FNV*, TEVt).

Del sistema nervioso: hemorragia intracraneal – poco frecuente (FNV*), rara (TEVt).

Del órgano de la visión: hemorragia ocular (incluyendo hemorragia conjuntival) – frecuente (FNV*), poco frecuente (TEVt).

Del sistema vascular: hemorragia, hematoma – frecuentes (FNV*, TEVt); hipotensión (incluyendo hipotensión durante procedimientos) – frecuente (FNV*), poco frecuente (TEVt); hemorragia intraperitoneal – poco frecuente (FNV*), frecuencia no conocida (TEVt).

Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: epistaxis – frecuente (FNV*, TEVt); hemoptisis – poco frecuente (FNV*, TEVt); hemorragias de las vías respiratorias – raras (FNV*, TEVt).

Del tracto gastrointestinal: náuseas – frecuentes (FNV*, TEVt); hemorragia gastrointestinal – frecuente (FNV*, TEVt); hemorragias hemorroidales – poco frecuentes (FNV*, TEVt); hemorragias en la cavidad oral – poco frecuentes (FNV*), frecuentes (TEVt); hematocacía – poco frecuente (FNV*, TEVt); hemorragia rectal, hemorragia gingival – frecuentes (FNV*, TEVt); hemorragia retroperitoneal – rara (FNV*), frecuencia no conocida (TEVt).

Trastornos del sistema hepatobiliar: alteraciones en los resultados de pruebas hepáticas, aumento del nivel de aspartato aminotransferasa, aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento del nivel de bilirrubina en sangre – poco frecuentes (FNV*, TEVt); aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa – frecuente (FNV*, TEVt); aumento del nivel de alanina aminotransferasa – frecuente (TEVt), poco frecuente (FNV*).

De la piel y tejidos subcutáneos: erupción cutánea – frecuente (TEVt), poco frecuente (FNV*); alopecia – poco frecuente (FNV*, TEVt); eritema multiforme – muy raro (FNV*), frecuencia no conocida (TEVt); vasculitis cutánea – frecuencia no conocida (FNV*, TEVt).

Del aparato locomotor y tejidos conectivos: hemorragia muscular – rara (FNV*), poco frecuente (TEVt).

Trastornos renales y del sistema urinario: hematuria – frecuente (FNV*, TEVt).

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: hemorragias vaginales patológicas, hemorragias del tracto genital urinario – frecuentes (TEVt), poco frecuentes (FNV*).

Trastornos generales: hemorragia en el sitio de administración – poco frecuente (FNV*, TEVt).

Pruebas de laboratorio: resultado positivo en la prueba de sangre oculta – poco frecuente (FNV*, TEVt).

Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos: equimosis – frecuentes (FNV*, TEVt); secreción sanguinolenta de la herida tras un procedimiento médico (incluyendo hematoma tras procedimiento médico, hemorragia de la herida postoperatoria, hematoma en el sitio de punción vascular y hemorragia del sitio de inserción del catéter), secreción de la herida, hemorragia del sitio quirúrgico (incluyendo hematoma en el sitio quirúrgico), hemorragia quirúrgica – poco frecuentes (FNV*, TEVt); hemorragia traumática – poco frecuente (FNV*, TEVt).

* FNV con uno o más factores de riesgo
** En el estudio CV185057 (prevención a largo plazo de TEV) no se observaron casos de prurito generalizado.

† El término «Hemorragia intracraneal» incluye todas las hemorragias intracraneales o intrarraquídeas (por ejemplo, accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragias putaminales, cerebelosas, intraventriculares o subdurales).

La administración del medicamento Eluxa® puede estar asociada con un aumento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta desde cualquier tejido u órgano, lo que puede conducir a anemia poshemorrágica. Los síntomas y su gravedad variarán según la localización, grado y duración de la hemorragia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Notificación de reacciones adversas sospechadas.

La notificación de reacciones adversas sospechadas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos en blíster. 6 blísteres en caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. S.A. «Farmak».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar donde ejerce su actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovska, 74.