Эльтромбопаг-виста
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭЛЬТРОМБОПАГ-ВИСТА ELTROMBOPAG-VISTA
Состав:
действующее вещество: эльтромбопаг;
1 таблетка содержит 25 или 50 мг эльтромбопага (в форме оламиновой соли эльтромбопага);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннит, повидон, изомальт (Е 953), кальция силликат, натрия крахмалгликолят, магния стеарат;
покрытие: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), триацетин.
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 25 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки темно-розового цвета, с тиснением «II» с одной стороны, диаметром около 8 мм;
таблетки по 50 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки розового цвета, с тиснением «III» с одной стороны, диаметром около 10 мм.
Фармакотерапевтическая группа. Антигеморрагические средства, системные гемостатики. Код АТХ В02ВХ05.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Тромбопоэтин является основным цитокином, участвующим в регуляции мегакариоцитопоэза и образовании тромбоцитов, и представляет собой эндогенный лиганд для рецепторов тромбопоэтина. Эльтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоэтина человека и инициирует каскад сигналов, схожих, но не идентичных тем, которые запускаются эндогенным тромбопоэтином, индуцируя пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов из клеток-предшественников в костном мозге.
Клиническая эффективность и безопасность.
Исследования у пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенией (ИТП). Два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования фазы III RAISE (TRA102537) и TRA100773B, а также два открытых исследования REPEAT (TRA108057) и EXTEND (TRA105325) оценивали безопасность и эффективность применения эльтромбопага взрослым пациентам с ранее леченой хронической ИТП. Клиническое исследование, сравнивающее лечение эльтромбопагом с другими вариантами терапии (например, спленэктомией), не проводилось. Перед началом терапии следует учесть вопросы долгосрочной безопасности эльтромбопага.
Дети (в возрасте 1–17 лет). Безопасность и эффективность применения эльтромбопага у детей изучались в двух исследованиях.
TRA115450 (PETIT2): первичной конечной точкой была стойкая ответная реакция, определяемая как доля пациентов, получавших эльтромбопаг и достигших количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл по крайней мере в течение 6 из 8 недель (при отсутствии экстренной терапии) в период с 5-й по 12-ю неделю двойного слепого рандомизированного этапа. Участники имели подтвержденную хроническую ИТП продолжительностью не менее 1 года, не отвечали по крайней мере на один предыдущий курс терапии ИТП или имели рецидив во время такой терапии, либо не могли продолжать другое лечение ИТП по медицинским показаниям, а также имели количество тромбоцитов < 30000/мкл. 92 % пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения эльтромбопага (n = 63) и плацебо (n = 29) и стратифицированы по трем возрастным группам. Доза эльтромбопага могла корректироваться в зависимости от уровня тромбоцитов у конкретного пациента.
В целом значительно большая доля пациентов, получавших эльтромбопаг (40 %), по сравнению с группой плацебо (3 %), достигла первичной конечной точки (отношение шансов: 18,0 [95 % доверительный интервал (ДИ): 2,3; 140,9], p < 0,001). Эти результаты были согласованными во всех трех возрастных группах (таблица 1).
Таблица 1
Стойкая ответная реакция по уровню тромбоцитов у детей с хронической ИТП по возрастным группам
| Группы |
Элтромбопаг n/N (%) [95 % ДИ] |
Плацебо n/N (%) [95 % ДИ] |
| Группа 1 (12–17 лет) |
9/23 (39 %) [20 %, 61 %] |
1/10 (10 %) [0 %, 45 %] |
| Группа 2 (6–11 лет) |
11/26 (42 %) [23 %, 63 %] |
0/13 (0 %) [ДИ] |
| Группа 3 (1–5 лет) |
5/14 (36 %) [13 %, 65 %] |
0/6 (0 %) [ДИ] |
ДВ — данные отсутствуют.
Статистически меньшее количество пациентов, получавших элтромбопаг, нуждались в экстренной терапии в течение рандомизированного периода по сравнению с группой плацебо (19 % [12/63] против 24 % [7/29], p = 0,032).
На исходном уровне 71 % лиц в группе элтромбопага и 69 % в группе плацебо сообщили о любой кровотечении (степень 1–4 по ВОЗ). Через 12 недель доля пациентов, получавших элтромбопаг и сообщавших о любом кровотечении, снизилась до половины от исходного уровня (36 %). В сравнении, через 12 недель 55 % пациентов, получавших плацебо, сообщили о любом кровотечении.
Участникам было разрешено уменьшить объем исходной терапии ИТП только в течение открытой фазы исследования, и 53 % (8/15) пациентов смогли уменьшить объем исходной терапии ИТП (n = 1) или прекратить (n = 7) такую терапию, преимущественно кортикостероидами, без необходимости в экстренной терапии.
TRA108062 (PETIT): первичной конечной точкой была доля участников, достигших количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл по крайней мере один раз в период с 1-й по 6-ю неделю рандомизированного периода. Пациенты не отвечали по крайней мере на один предыдущий курс терапии ИТП или имели рецидив во время такой терапии и количество тромбоцитов было < 30000/мкл (n = 67). В ходе рандомизированного исследования участники были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения элтромбопага (n = 45) и плацебо (n = 22) и стратифицированы по трем исходным группам. Дозу элтромбопага можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента.
В целом значительно большая доля пациентов, получавших элтромбопаг (62 %), по сравнению с группой плацебо (32 %) достигла первичной конечной точки (отношение шансов: 4,3 [95 % ДИ: 1,4; 13,3], p = 0,011).
Стойкий ответ был отмечен у 50 % тех, кто дал начальный ответ, в течение 20 из 24 недель в исследовании PETIT 2 и в течение 15 из 24 недель в исследовании PETIT. Исследования с участием пациентов с тромбоцитопенией, ассоциированной с хроническим гепатитом С. Эффективность и безопасность элтромбопага при лечении тромбоцитопении у пациентов с вирусным гепатитом С (ВГС) оценивались в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании ENABLE 1 использовали пегинтерферон альфа-2а + рибавирин для противовирусной терапии, а в исследовании ENABLE 2 — пегинтерферон альфа-2b и рибавирин. Пациенты не получали противовирусных средств прямого действия.
Тяжелая апластическая анемия. Элтромбопаг изучали в одноцентровом открытом исследовании одной группы с участием 43 пациентов с тяжелой апластической анемией и рефрактерной тромбоцитопенией после по крайней мере одного курса иммуносупрессивной терапии (ИСТ), у которых количество тромбоцитов было ≤ 30000/мкл.
Считалось, что большинство участников, 33 (77 %), имели первичную рефрактерную болезнь, определенную как отсутствие адекватного ответа на предыдущую ИСТ по любому показателю. У других 10 участников был недостаточный ответ тромбоцитов на предыдущее лечение. Все 10 получили по крайней мере 2 предыдущие схемы ИСТ, а 50 % — по крайней мере 3 предыдущие схемы ИСТ. Пациенты с анемией Фанкони, инфекцией, не поддающейся адекватной терапии, наличием клона ПНГ в нейтрофилах на уровне ≥ 50 %, были исключены из исследования. На исходном уровне медиана количества тромбоцитов составляла 20 000/мкл, уровни гемоглобина — 8,4 г/дл, АКН — 0,58 × 10⁹/л, а абсолютное количество ретикулоцитов — 24,3 × 10⁹/л. 86 % пациентов имели зависимость от переливания эритроцитов, а 91 % — от переливания тромбоцитов. Большинство пациентов (84 %) получили по крайней мере 2 предыдущих курса ИСТ. У трех пациентов имелись цитогенетические аномалии на исходном уровне.
Первичной конечной точкой была гематологическая ответность по оценке через 12 недель лечения элтромбопагом. Гематологическую ответность определяли как соответствие одному или нескольким из следующих критериев: увеличение количества тромбоцитов до 20000/мкл от исходного уровня или стабилизация количества тромбоцитов на фоне независимости от переливаний в течение по крайней мере 8 недель; повышение уровней гемоглобина на > 1,5 г/дл или снижение на ≥ 4 единицы переливаний эритроцитов в течение 8 недель подряд; увеличение абсолютного количества нейтрофилов (АКН) до 100 % или увеличение АКН > 0,5 × 10⁹/л.
Частота гематологической ответности составила 40 % (17 из 43 пациентов; 95 % ДИ 25, 56), причем большинство ответили по одному показателю (13/17, 76 %), тогда как через 12 недель было отмечено 3 ответа по двум показателям и 1 ответ по трем показателям. Применение элтромбопага прекращали через 16 недель, если гематологическая ответность или независимость от переливаний не были достигнуты. Пациенты, которые ответили, продолжили лечение в расширенной фазе исследования. Всего 14 пациентов вошли в эту фазу. 9 из этих пациентов достигли ответа по нескольким показателям, 4 из 9 продолжали получать терапию, а 5 снизили объем лечения элтромбопагом и поддерживали ответ (медиана наблюдения — 20,6 месяца, диапазон — от 5,7 до 22,5 месяцев). Другие 5 пациентов прекратили терапию: трое — из-за рецидива через 3 месяца расширенной фазы. Во время лечения элтромбопагом 59 % (23/39) пациентов достигли независимости от переливаний тромбоцитов (28 дней без переливания), а 27 % (10/37) достигли независимости от переливаний эритроцитов (56 дней без переливания). Наибольший период независимости от переливаний тромбоцитов для тех, кто не ответил, составил 27 дней (медиана). Наибольший период независимости от переливаний тромбоцитов для тех, кто ответил, составил 287 дней (медиана). Наибольший период независимости от переливаний эритроцитов для тех, кто не ответил, составил 29 дней (медиана). Наибольший период независимости от переливаний эритроцитов для тех, кто ответил, составил 266 дней (медиана).
Более 50 % тех, кто ответил и зависел от переливаний на исходном уровне, достигли снижения потребности в переливаниях как тромбоцитов, так и эритроцитов более чем на 80 % по сравнению с исходным уровнем.
Предварительные данные подтверждающего исследования (исследование ELT116826), нерандомизированного открытого исследования фазы II одной группы, проведенного с участием пациентов с рефрактерной тяжелой апластической анемией (ТАА), продемонстрировали согласованные результаты. Данные ограничены 21 из запланированных 60 пациентов с гематологической ответностью, о которой сообщили 52 % пациентов через 6 месяцев. Ответ по нескольким показателям был отмечен у 45 % пациентов.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические параметры элтромбопага при применении для лечения взрослых, больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), следующие: при применении в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация препарата (Сmax) составляет 8,01 мкг/мл (6,73; 9,53), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) — 108 мкг·ч/мл (88; 134). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день Сmax составляет 12,7 мкг/мл (11,0; 14,5), а AUC — 168 мкг·ч/мл (143; 198).
Фармакокинетические параметры элтромбопага при применении для лечения взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) следующие: при применении в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация препарата (Сmax) составляет 9,08 мкг/мл (7,96; 10,35), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) — 166 мкг·ч/мл (143; 192). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день Сmax составляет 16,71 мкг/мл (14,26; 19,58), а AUC — 301 мкг·ч/мл (250; 363). При применении препарата в дозе 100 мг 1 раз в день Сmax составляет 19,19 мкг/мл (16,81; 21,91), а AUC — 354 мкг·ч/мл (304; 411). Таким образом, при применении одинаковых доз элтромбопага его экспозиция при лечении пациентов с хроническим ВГС выше, чем при лечении пациентов с ИТП.
Абсорбция и биодоступность. Пиковая концентрация элтромбопага достигается через 2–6 часов после перорального применения. Совместное применение с антацидами и другими веществами, содержащими поливалентные катионы, такими как молочные продукты и минеральные добавки, существенно снижает концентрацию элтромбопага. В исследовании относительной биодоступности у взрослых применение элтромбопага в виде порошка для приготовления пероральной суспензии позволило достичь значения AUC(0–∞), на 22 % выше, чем при применении таблеток. Абсолютная биодоступность элтромбопага при назначении человеку не установлена. На основании экскреции с мочой и выведения метаболитов с калом установлено, что пероральная абсорбция веществ, связанных с препаратом, после приема однократной дозы 75 мг элтромбопага, составляет приблизительно 52 %. Распределение. Элтромбопаг в значительной степени связывается с белками плазмы человека (> 99,9 %), преимущественно с альбумином. Элтромбопаг является субстратом белка резистентности рака молочной железы, но не является субстратом Р-гликопротеина и транспортных полипептидов органических анионов.
Метаболизм. Элтромбопаг в основном метаболизируется путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. Во время радиоизотопного исследования элтромбопаг составлял приблизительно 64 % AUC плазменного радиоактивного углерода. Незначительные метаболиты, полученные в результате глюкуронизации и окисления, каждый из которых составлял менее 10 % плазменной радиоактивности, также были выявлены. С учетом данных исследования применения меченого радиоактивного элтромбопага человеку считается, что приблизительно 20 % дозы метаболизируется путем окисления. По данным исследования in vitro установлено, что изоферменты CYP1A2 и CYP2C8 ответственны за метаболизм путем окисления, изоферменты уридиндифосфоглюкуронилтрансфераз UGT1A1 и UGT1A3 ответственны за глюкуронизацию, а бактерии нижних отделов желудочно-кишечного тракта могут быть ответственны за процесс расщепления препарата.
Элиминация. Абсорбированный элтромбопаг интенсивно метаболизируется. Выводится элтромбопаг преимущественно с калом (59 %), 31 % дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Неизмененный элтромбопаг в моче не обнаружен. Неизмененный элтромбопаг, экскретируемый с калом, составляет приблизительно 20 % дозы. Период полувыведения элтромбопага из плазмы составляет приблизительно 21–32 часа.
Фармакокинетические взаимодействия. На основании результатов исследований с меченным радиоактивным элтромбопагом можно утверждать, что глюкуронизация играет незначительную роль в его метаболизме. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты UGT1A1 и UGT1A3 отвечают за глюкуронизацию элтромбопага. Элтромбопаг был ингибитором ряда ферментов UGT in vitro. Клинически значимого медикаментозного взаимодействия с участием глюкуронизации не ожидается в связи с ограниченным влиянием ферментов UGT на процесс глюкуронизации элтромбопага и потенциальных сопутствующих препаратов. Приблизительно 21 % дозы элтромбопага может метаболизироваться путем окисления. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты CYP1A2 и CYP2C8 отвечают за окисление элтромбопага. Исследования in vitro и in vivo показали, что элтромбопаг не является ингибитором ферментов CYP.
В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что элтромбопаг является ингибитором транспортеров OATP1B1 и транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP — breast cancer resistance protein); элтромбопаг повышал экспозицию субстрата розувастатина OATP1B1 и BCRP в клиническом исследовании взаимодействия лекарственных средств. В клинических исследованиях с применением элтромбопага рекомендовалось снижение дозы статинов на 50 %. Одновременное введение 200 мг циклоспорина (ингибитора BCRP) снижало Cmax и AUCinf элтромбопага на 25 % и 18 % соответственно. Одновременное введение 600 мг циклоспорина снижало Cmax и AUCinf элтромбопага на 39 % и 24 % соответственно.
Элтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк.
В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что элтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов, OATP1B1, но является ингибитором этого транспортера (значение IC50 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]). В исследованиях in vitro также было продемонстрировано, что элтромбопаг является ингибитором и субстратом транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (значение IC50 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]). Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика элтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с почечной недостаточностью. После приема однократной дозы 50 мг AUC элтромбопага снижалась на 32 % у пациентов со слабой почечной недостаточностью, на 36 % — у пациентов со средней почечной недостаточностью и на 60 % — у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя обычно у пациентов с почечной недостаточностью снижается плазменная концентрация элтромбопага, существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо применять элтромбопаг с осторожностью и при условии постоянного наблюдения, например, путем измерения сывороточного креатинина и/или проведения анализа мочи. Эффективность и безопасность элтромбопага у пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью и нарушениями функции печени не установлены.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика элтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с печеночной недостаточностью. После приема однократной дозы 50 мг AUC элтромбопага увеличивалась на 41 % у пациентов со слабой печеночной недостаточностью, на 80 % — у пациентов со средней печеночной недостаточностью и на 93 % — у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев.
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику элтромбопага при повторном применении было изучено путем популяционного фармакокинетического анализа данных 28 здоровых добровольцев и 714 пациентов с нарушением функции печени (673 пациента с ВГС и 41 пациент с хроническим заболеванием печени другой этиологии). Из этих 714 пациентов 642 имели слабое нарушение функции печени, 67 — среднее нарушение функции печени и 2 — тяжелое нарушение функции печени. Пациенты со слабой степенью печеночной недостаточности имели приблизительно на 111 % (95 % ДИ: от 45 % до 283 %) более высокие показатели AUC элтромбопага в плазме крови, а пациенты со средней степенью печеночной недостаточности имели на 183 % (95 % ДИ: от 90 % до 459 %) более высокие показатели AUC элтромбопага в плазме крови по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев.
Поэтому элтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (шкала Child-Pugh ≥ 5), если ожидаемая польза от применения препарата не будет превышать риск тромбоза портальных вен (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Пациентам с печеночной недостаточностью необходимо применять элтромбопаг с осторожностью. Пациентам с хронической ИТП и слабой, средней или тяжелой печеночной недостаточностью лечение элтромбопагом следует начинать с уменьшенной дозы 25 мг 1 раз в день.
Расовая принадлежность. Влияние восточноазиатского происхождения пациента на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 человек восточноазиатского происхождения) и 88 пациентов с ИТП (18 человек восточноазиатского происхождения). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациентов восточноазиатского происхождения с ИТП значения AUC элтромбопага оказались приблизительно на 49 % выше, чем у пациентов других рас, главным образом, представителей европеоидной расы (см. раздел «Способ применения»).
Влияние восточно/юго-восточно-азиатского происхождения пациента (например, китайского, японского, тайваньского, корейского или тайского) на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (145 — восточноазиатского происхождения и 69 — юго-восточно-азиатского происхождения). На основании оценок анализа популяционной фармакокинетики у пациентов восточно/юго-восточно-азиатского происхождения значения AUC элтромбопага оказались приблизительно на 55 % выше по сравнению с таковыми у пациентов других рас, главным образом, у представителей европеоидной расы (см. раздел «Способ применения»).
Пол. Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (14 женщин) и 88 пациентов с ИТП (57 женщин). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациенток с ИТП значения AUC элтромбопага оказались приблизительно на 23 % выше, чем у пациентов мужского пола, без коррекции на массу тела.
Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (260 женщин). По результатам моделирования у женщин с ВГС значения AUC элтромбопага оказались приблизительно на 41 % выше по сравнению с таковыми у мужчин.
Возраст. Влияние возраста на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 28 здоровых лиц, 673 пациентов с ВГС и 41 пациента с хроническим заболеванием другой этиологии в возрасте от 19 до 74 лет. Данные фармакокинетики элтромбопага у пациентов в возрасте от 75 лет отсутствуют. По результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) значения AUC элтромбопага в плазме крови были на 41 % выше по сравнению с более молодыми пациентами.
Дети (от 1 до 17 лет). По данным клинических исследований, выведение элтромбопага из плазмы крови после перорального приема увеличивается с увеличением массы тела. Влияние расы и пола на показатели фармакокинетики элтромбопага у детей и взрослых пациентов одинаково. Значения AUC элтромбопага у пациентов восточно/юго-восточно-азиатского происхождения были приблизительно на 43 % выше по сравнению с пациентами других рас. Значения AUC элтромбопага у пациенток с ИТП были приблизительно на 25 % выше по сравнению с пациентами мужского пола.
Параметры фармакокинетики элтромбопага у детей с ИТП приведены в таблице 2.
Таблица 2
Средние значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в состоянии равновесия у детей с ИТП (50 мг 1 раз в день).
| Возраст |
Cmax (мкг/мл) |
AUC(0–τ) (мкг×ч/мл) |
| 12–17 лет (n = 62) |
6,80 (6,17; 7,50) |
103 (91,1; 116) |
| 6–11 лет (n = 68) |
10,3 (9,42; 11,2) |
153 (137; 170) |
| 1–5 лет (n = 38) |
11,6 (10,4; 12,9) |
162 (139; 187) |
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение взрослых пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой, не поддающейся лечению другими лекарственными средствами (например, кортикостероидами, иммуноглобулинами).
Лечение детей в возрасте от одного года с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой продолжительностью заболевания 6 месяцев или более с момента постановки диагноза, не поддающейся лечению другими лекарственными средствами (например, кортикостероидами, иммуноглобулинами).
Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, если степень тромбоцитопении является основным фактором, препятствующим началу или ограничивающим возможность продолжения оптимальной терапии на основе интерферона.
Лечение взрослых пациентов с тяжелой приобретенной апластической анемией (ТАА), которые не подвергались предыдущей иммуносупрессивной терапии или плохо поддавались предыдущему лечению и не подходят для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к эльтромбопагу или любому другому компоненту лекарственного средства.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Влияние эльтромбопага на другие лекарственные средства.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (гидроксиметилглютарила-коэнзим-А-редуктазы). Исследования in vitro показали, что эльтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1 — organic anion transporter polypeptide), но является ингибитором этих транспортеров. Исследования in vitro также показали, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. Применение эльтромбопага в дозе 75 мг один раз в сутки в течение 5 дней совместно с однократной дозой 10 мг субстрата OATP1B1 и BCRP — розувастатина — у 39 здоровых взрослых добровольцев привело к увеличению Cmax розувастатина в плазме на 103 % (90 % доверительный интервал [ДИ]: 82 %, 126 %) и AUC0–∞ на 55 % (90 % ДИ: 42 %, 69 %). Также следует ожидать взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин. При совместном применении с эльтромбопагом следует снижать дозы статинов и тщательно контролировать побочные реакции, вызванные статинами.
Субстраты OATP1B1 и BCRP.
Применение эльтромбопага одновременно с другими субстратами OATP1B1 (например, с метотрексатом) и BCRP (например, с топотеканом и метотрексатом) следует проводить с осторожностью. Субстраты цитохрома Р450.
Исследования с использованием печеночных микросом человека показали, что эльтромбопаг (в дозе до 100 мкМ) in vitro не ингибирует ферменты CYP450 1А2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е1, 4А4/5 и 4А9/11 и ингибирует CYP2C8 и CYP2C9, если при измерении используются паклитаксел и диклофенак в качестве тестовых субстратов. Применение 75 мг эльтромбопага 24 здоровым мужчинам-добровольцам не ингибировало и не индуцировало метаболизм тестовых субстратов для 1А2 (кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена) или 3А4 (мидазолама). При совместном применении эльтромбопага и субстратов CYP450 клинически значимого взаимодействия не ожидается.
Ингибиторы протеазы ВГС.
Коррекция дозы не требуется, если эльтромбопаг применяют одновременно с телапревиром или боцепревиром. Совместное применение однократной дозы эльтромбопага 200 мг с 750 мг телапревира каждые 8 часов не изменяет концентрации телапревира в плазме.
Совместное назначение однократной дозы эльтромбопага 200 мг с 800 мг боцепревира каждые 8 часов не изменяет AUC(0–τ), но увеличивает Cmax на 20 % и снижает Cmin на 32 %. Клиническая значимость снижения Cmin не установлена, рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль подавления ВГС.
Влияние других лекарственных средств на эльтромбопаг.
Циклоспорин.
Исследования in vitro показали, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором белка резистентности рака молочной железы. Снижение воздействия эльтромбопага наблюдалось при совместном применении 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP). Одновременное применение 200 мг циклоспорина снижало Cmax и AUC0–∞ эльтромбопага на 25 % и 18 % соответственно. Одновременное применение 600 мг циклоспорина снижало Cmax и AUC0–∞ эльтромбопага на 39 % и 24 % соответственно. Коррекция дозы эльтромбопага во время лечения осуществляется на основании количества тромбоцитов пациента. Количество тромбоцитов следует контролировать не менее одного раза в неделю в течение 2–3 недель после назначения совместного применения эльтромбопага с циклоспорином. Может потребоваться увеличение дозы эльтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов.
Поливалентные катионы (хелатное соединение).
Эльтромбопаг образует хелатные соединения с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Назначение эльтромбопага однократной дозой 75 мг вместе с поливалентным антацидом, содержащим катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), снижало AUC0–∞ эльтромбопага в плазме крови на 70 % и Cmax на 70 %. Антациды, молочные продукты и другие вещества, содержащие поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 4 часа после применения эльтромбопага, чтобы предотвратить значительное снижение абсорбции эльтромбопага за счет хелатного соединения.
Взаимодействие с пищей.
Применение эльтромбопага в форме таблеток вместе с пищей с высоким содержанием кальция (например, пищей, включающей молочные продукты) значительно снижает AUC0–∞ и Сmax. Напротив, применение эльтромбопага за 2 часа до или через 4 часа после еды с высоким или низким содержанием кальция (< 50 мг кальция) не изменяет экспозицию эльтромбопага в плазме до клинически значимой степени.
Прием однократной дозы эльтромбопага 50 мг в форме таблетки вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жиров, включая молочные продукты, снижает плазменный AUC эльтромбопага на 59 %, а Cmax — на 65 %.
Прием однократной дозы эльтромбопага 25 мг в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения вместе со среднекалорийной пищей с высоким содержанием кальция, средним содержанием жиров снижал плазменный средний AUC0–∞ эльтромбопага на 75 % и средний Cmax на 79 %. Такое снижение экспозиции ослаблялось при применении однократной дозы 25 мг эльтромбопага в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения за 2 часа до приема пищи с высоким содержанием кальция (среднее значение AUC0–∞ снизилось на 20 %, а среднее значение Cmax — на 14 %).
Продукты питания с низким содержанием кальция (< 50 мг кальция), включая фрукты, нежирную ветчину, говядину и ненасыщенный (без добавления кальция, магния или железа) фруктовый сок, ненасыщенное соевое молоко и ненасыщенные крупы, существенно не влияют на экспозицию эльтромбопага в плазме независимо от калорийности и содержания жиров.
Лопинавир/ритонавир.
Совместное применение эльтромбопага с лопинавиром/ритонавиром (ЛПВ/РТВ) может снижать концентрацию эльтромбопага. Исследование, проведенное с участием 40 здоровых добровольцев, показало, что совместное назначение однократной дозы эльтромбопага 100 мг с ЛПВ/РТВ 400/100 мг дважды в сутки привело к снижению AUC0–∞ эльтромбопага в плазме крови на 17 %. Поэтому применение эльтромбопага одновременно с лопинавиром/ритонавиром следует проводить с осторожностью. Для правильного определения дозы эльтромбопага необходимо тщательно проверять количество тромбоцитов при одновременном начале или прекращении лечения лопинавиром/ритонавиром.
Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8.
Эльтромбопаг метаболизируется несколькими путями, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию одного фермента, вряд ли могут оказывать существенное влияние на концентрации эльтромбопага в плазме; тогда как лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию нескольких ферментов, имеют потенциал для увеличения (например, флувоксамин) или снижения (например, рифампицин) концентраций эльтромбопага.
Ингибиторы протеазы ВГС.
Результаты исследования взаимодействия фармакокинетики лекарственных средств показывают, что совместное введение с одной дозой эльтромбопага 200 мг повторных доз боцепревира 800 мг каждые 8 часов или телапревира 750 мг каждые 8 часов не изменяет концентрации эльтромбопага в плазме клинически значимой мере.
Лекарственные средства для лечения ИТП.
Лекарственные средства, применяемые в сочетании с эльтромбопагом в клинических исследованиях для лечения ИТП, включают кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин и анти-D-иммуноглобулин. При совместном применении эльтромбопага с другими лекарственными средствами для лечения ИТП следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы поддерживать его в пределах рекомендованного диапазона (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Особенности применения.
У пациентов с хроническим ВГС с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени поздней стадии существует повышенный риск развития побочных реакций, включая потенциально летальную печеночную недостаточность и тромбоэмболические осложнения. Повышенный риск определяется по низкому уровню альбумина ≤ 35 г/л или значению показателя модели конечной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 10 во время лечения эльтромбопагом в сочетании с терапией интерфероном. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения стойкого вирусологического ответа (СВО) по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤ 35 г/л). Лечение эльтромбопагом этих пациентов должны начинать только врачи, имеющие опыт ведения пациентов с хроническим ВГС на поздней стадии, и только тогда, когда существует риск развития тромбоцитопении или поддержка противовирусной терапии требует вмешательства. Если лечение клинически обосновано, необходим тщательный мониторинг состояния этих пациентов.
Взаимодействие с противовирусными лекарственными средствами прямого действия.
Безопасность и эффективность комбинации эльтромбопага с противовирусными лекарственными средствами прямого действия, одобренными для лечения хронического гепатита С, на данный момент не установлена.
Риск гепатотоксичности.
Применение эльтромбопага может вызывать нарушения функции печени и проявлять серьезное токсическое воздействие на печень, что может быть опасным для жизни (см. раздел «Побочные реакции»).
Следует измерять сывороточные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина до начала лечения эльтромбопагом, каждые 2 недели во время коррекции дозы и ежемесячно после стабилизации режима дозирования. Эльтромбопаг является ингибитором UGT1A1 и OATP1B1, что может привести к развитию непрямой гипербилирубинемии. Если уровень билирубина повышен, следует проводить контроль прямого и непрямого билирубина. При появлении изменений в печеночных тестах необходимо провести повторное определение в течение 3–5 дней. Если нарушения подтверждаются, необходимо контролировать уровень печеночных ферментов до их нормализации или стабилизации. Лечение эльтромбопагом следует прекратить при повышении уровня АЛТ (≥ 3 × ВГН [верхняя граница нормы] у пациентов с нормальной функцией печени или ≥ 3-кратного исходного уровня или > 5 × ВГН, в зависимости от того, какое значение ниже, у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз до лечения), а также при:
- прогрессировании процесса;
- персистенции процесса ≥ 4 недель;
- сопутствующем повышении уровня прямого билирубина;
- появлении сопутствующих клинических симптомов нарушения функции печени или признаков печеночной декомпенсации.
Эльтромбопаг пациентам с заболеваниями печени следует назначать с осторожностью. Пациентам с ИТП и поражением печени лечение эльтромбопагом следует начинать с пониженной дозы. При назначении пациентам с нарушением функции печени необходим тщательный мониторинг (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Печеночная недостаточность (при применении в сочетании с интерфероном).
Печеночная недостаточность у пациентов с хроническим ВГС: следует тщательно контролировать состояние пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или при начальном значении показателя модели конечной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 10.
У пациентов с ВГС с циррозом печени при применении альфа-интерферона существует риск печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией признаки печеночной недостаточности (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) наблюдались чаще в группе эльтромбопага (11 %), чем в группе плацебо (6 %). Пациенты с низким уровнем альбумина (< 35 г/л) или ≥ 10 по шкале MELD в начале исследования имели в 3 раза больший риск печеночной недостаточности и повышенный риск летальных осложнений по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения СВО по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤ 35 г/л). Эльтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательной оценки ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно следить за признаками и симптомами печеночной недостаточности. За информацией о критериях прекращения лечения интерфероном следует обратиться к соответствующей инструкции для медицинского применения. Применение эльтромбопага следует прекратить, если противовирусную терапию прекратили в связи с печеночной недостаточностью.
Тромботические/тромбоэмболические осложнения.
Во время контролируемых исследований с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 пациентов (4 %), получавших эльтромбопаг, и у 6 из 484 (1 %) пациентов в группе плацебо развивались тромбоэмболические осложнения (ТЕО). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные явления. Большинство ТЕО были несерьезными и были устранены к концу исследования. Тромбоз воротной вены является наиболее распространенным ТЕО в обеих группах лечения (2 % пациентов, получавших эльтромбопаг, против < 1 % получавших плацебо). Не наблюдалось никакой связи между временем начала лечения и развитием ТЕО. У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или MELD ≥ 10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЕО, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте ≥ 60 лет риск ТЕО был в 2 раза выше по сравнению с более молодыми пациентами. Эльтромбопаг таким пациентам нужно назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ и возможных рисков. Необходимо внимательно следить за признаками и симптомами развития ТЕО у таких пациентов. Было установлено, что риск ТЕО увеличивается у пациентов с хронической печеночной недостаточностью (ХПН) при назначении эльтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение двух недель перед инвазивными процедурами. У 6 из 143 (4 %) взрослых пациентов с ХПН, получавших эльтромбопаг, развивались ТЕО (все в системе воротной вены), в группе плацебо ТЕО развивались у 2 из 145 (1 %) пациентов (один случай осложнения в системе воротной вены и один случай инфаркта миокарда). У 5 из 6 пациентов, получавших эльтромбопаг, тромботические осложнения развивались при количестве тромбоцитов > 200000/мкл в течение 30 дней с момента приема последней дозы. Эльтромбопаг не показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической печеночной недостаточностью в рамках подготовки к инвазивным процедурам.
По данным клинических исследований с эльтромбопагом у пациентов с ИТП, случаи тромбоэмболий наблюдались при низком и нормальном уровне тромбоцитов. С осторожностью следует назначать эльтромбопаг пациентам с факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая наследственные (например, фактор V Лейдена) или приобретенные факторы риска (например, дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром), пожилой возраст, длительный период иммобилизации, злокачественные новообразования, применение контрацептивов и гормональной заместительной терапии, хирургические вмешательства / травмы, ожирение, курение. Уровень тромбоцитов следует постоянно контролировать, а в случае его роста выше необходимого уровня нужно решать вопрос о снижении дозы или прекращении лечения эльтромбопагом (см. раздел «Способ применения и дозы»). Всегда необходимо оценивать соотношение риск/польза при лечении пациентов с риском возникновения ТЕО любой этиологии.
В клинических испытаниях при рефрактерной АА не было выявлено ни одного случая ТЕО, однако риск развития этих явлений нельзя исключать у этой популяции пациентов из-за ограниченного количества больных, получавших лечение. Поскольку пациентам с показанием АА назначается максимальная одобренная доза (150 мг/сутки) и с учетом характера реакции, развитие ТЕО можно ожидать в этой популяции пациентов.
Эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Child-Pugh ≥ 5), если потенциальная польза от применения не будет превышать риск тромбоза воротной вены. Если применение препарата необходимо, эльтромбопаг для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью следует назначать с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
Кровотечения после прекращения лечения эльтромбопагом.
После прекращения лечения эльтромбопагом у пациентов с ИТП может повторно возникнуть тромбоцитопения. У большинства пациентов после прекращения лечения эльтромбопагом количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 недель, что увеличивает риск возникновения кровотечений. Этот риск повышается, если лечение эльтромбопагом прекращается на фоне применения антикоагулянтов или антиагрегантов. При прекращении терапии эльтромбопагом рекомендуется возобновить лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. В качестве дополнительных мер можно прекратить антикоагулянтную и/или антиагрегантную терапию, пересмотреть антикоагуляционную или тромбоцитарную поддержку. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно в течение 4 недель после прекращения лечения эльтромбопагом.
В клинических исследованиях у пациентов, больных ВГС, после прекращения приема пегинтерферона, рибавирина и эльтромбопага сообщалось о более высоком уровне возникновения желудочно-кишечных кровотечений, в том числе тяжелых и летальных. После прекращения терапии пациентов необходимо контролировать на наличие любых симптомов желудочно-кишечного кровотечения.
Костномозговое образование ретикулина и риск костномозгового фиброза.
Эльтромбопаг увеличивает риск появления или усиленного образования ретикулиновых волокон в костном мозге. Значение этого, как и при применении других агонистов рецепторов тромбопоэтина, еще не установлено.
Перед началом лечения эльтромбопагом следует тщательно изучить мазок периферической крови для определения исходного уровня морфологических нарушений клеток крови. После установления стабильного режима дозирования эльтромбопага ежемесячно необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. При появлении незрелых или диспластичных клеток необходимо проанализировать мазок периферической крови на выявление новых или углубления уже имеющихся морфологических нарушений (например, разрывов и появления ядер в эритроцитах, незрелых лейкоцитов) или цитопений. Если у пациента появляются новые или усиливаются уже имеющиеся морфологические нарушения или возникает цитопения, лечение эльтромбопагом следует прекратить и решить вопрос о проведении биопсии костного мозга, включая окрашивание мазка для определения фиброза.
Злокачественные новообразования и их прогрессирование.
В отношении агонистов TPO-R существует теоретическое предположение, что они могут стимулировать прогрессирование уже существующих гематопоэтических новообразований, таких как миелодиспластический синдром. Агонисты рецепторов тромбопоэтина являются факторами роста, вызывающими развитие клеток-предшественников тромбопоэза, их дифференцирование и продукцию тромбоцитов. Рецепторы тромбопоэтина представлены, главным образом, на поверхности клеток миелоидного происхождения.
В клинических исследованиях применения агонистов рецепторов тромбопоэтина у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) фиксировались случаи транзиторного увеличения количества бластных клеток и прогрессирования МДС до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
Диагноз ИТП или АА у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден путем исключения других нозологий, развивающихся с тромбоцитопенией, в частности следует исключить диагноз МДС. Следует рассмотреть возможность выполнения аспирации костного мозга и биопсии в течение течения заболевания и лечения, особенно у пациентов в возрасте от 60 лет, имеющих системные симптомы аномалий, такие как рост количества периферических бластных клеток.
Эффективность и безопасность применения эльтромбопага для лечения других тромбоцитопенических состояний, включая МДС или тромбоцитопению, индуцированную химиотерапией, не установлены. Эльтромбопаг следует применять только по утвержденным показаниям и не следует применять для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС, или любой другой причины тромбоцитопении.
Цитогенетические дефекты и прогрессирование до МДС/ОМЛ у пациентов с АА.
Известно, что у пациентов с АА возникают цитогенетические дефекты. Неизвестно, повышает ли эльтромбопаг риск цитогенетических дефектов у пациентов с АА. В клиническом исследовании фазы II эльтромбопага в начальной дозе 50 мг/сутки (с повышением дозы каждые 2 недели до максимальной дозы 150 мг/сутки) (ELT112523) у пациентов с рефрактерной АА возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 17,1 % взрослых пациентов [7/41 (у 4 из которых были изменения в хромосоме 7)]. Медиана времени до появления цитогенетической патологии составляла 2,9 месяца.
В клиническом исследовании фазы II эльтромбопага в дозе 150 мг/сутки (с изменениями в зависимости от этнической принадлежности или возраста в соответствии с показаниями) (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной АА, возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 22,6 % взрослых пациентов [7/31 (у 3 из которых были изменения в хромосоме 7)]. Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на исходном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на 3-м месяце лечения эльтромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на 6-м месяце лечения. В клинических испытаниях эльтромбопага с участием пациентов с АА у 4 % пациентов (5/133) был поставлен диагноз МДС. Медиана времени до установления диагноза составляла 3 месяца с начала лечения эльтромбопагом.
Для пациентов с АА, которые не поддавались или трудно поддавались предыдущей иммуносупрессивной терапии, рекомендовано проведение обследования костного мозга с цитогенетическими исследованиями перед тем, как начинать прием эльтромбопага, а затем на 3 и на 6 месяце лечения. Если будут выявлены новые цитогенетические дефекты, следует оценить целесообразность продолжения лечения эльтромбопагом.
Катаракта и другие изменения со стороны органов зрения.
По данным токсикологических исследований на животных, при применении эльтромбопага наблюдались случаи возникновения катаракты. В контролируемых исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией (n = 1439), получавших терапию интерфероном, прогрессирование уже имеющейся катаракты или впервые выявленные случаи катаракты составили 8 % в группе эльтромбопага и 5 % в группе плацебо. Кровоизлияния в сетчатку, преимущественно класса 1 или 2, были зарегистрированы у пациентов с ВГС, получавших интерферон, рибавирин и эльтромбопаг (2 % в группе эльтромбопага и 2 % в группе плацебо). Кровоизлияния наблюдались на поверхности сетчатки (преретинальные), под сетчаткой (субретинальные) или в ткани сетчатки. Рекомендуется регулярное офтальмологическое наблюдение за пациентами, в том числе с целью выявления катаракты.
Удлинение интервала QT/QTc.
Исследование интервала QTc у здоровых добровольцев, получавших по 150 мг эльтромбопага в сутки, не показало клинически значимого влияния на реполяризацию сердца. Удлинение интервала QTc наблюдалось в клинических испытаниях у пациентов с ИТП и у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией. Клиническое значение этих случаев удлинения QTc неизвестно.
Снижение терапевтического эффекта лечения эльтромбопагом.
В случае снижения терапевтического эффекта лечения или невозможности поддерживать ответ тромбоцитов на лечение эльтромбопагом в пределах рекомендованных доз следует искать причинные факторы, включая повышение содержания ретикулиновых волокон в костном мозге.
Дети.
Указанные особенности применения эльтромбопага для лечения ИТП необходимо учитывать при назначении препарата детям.
Влияние на показатели лабораторных анализов.
Эльтромбопаг сильно окрашен, следовательно, может влиять на некоторые показатели лабораторных анализов. У пациентов, получавших эльтромбопаг, наблюдались изменение цвета сыворотки и влияние на уровни общего билирубина и креатинина. Если результаты лабораторных анализов и клинические наблюдения не согласуются между собой, для определения валидности результатов можно выполнить повторные анализы с использованием другого метода.
Важная информация о вспомогательных веществах.
Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть практически свободен от натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность.
Недостаточно данных о применении эльтромбопага у беременных. По данным исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность лекарственного средства. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Эльтромбопаг-Виста не рекомендуется применять в период беременности.
Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин.
Эльтромбопаг-Виста не рекомендуется для лечения женщин репродуктивного возраста, которые не пользуются средствами контрацепции.
Кормление грудью.
Неизвестно, проникает ли эльтромбопаг или его метаболиты в грудное молоко человека. По данным исследований на животных, эльтромбопаг проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для новорожденного. Следует решить вопрос о прекращении кормления грудью или воздержании от лечения Эльтромбопагом-Вистой, учитывая ожидаемую пользу от лечения для матери и потенциальный риск для ребенка.
Фертильность.
Репродуктивная функция самок и самцов крыс при применении им доз препарата, сопоставимых с дозами эльтромбопага для человека, не пострадала. Однако риск для человека не может быть полностью исключен.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Эльтромбопаг оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или во время работы с другими механизмами. Следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций эльтромбопага, включая головокружение и отсутствие бдительности, при оценке способности пациента выполнять задачи, требующие концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Способ применения и дозы.
Лечение эльтромбопагом следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний или хронического гепатита С и его осложнений.
Режим дозирования является индивидуальным и основывается на количестве тромбоцитов у каждого пациента. Целью лечения эльтромбопагом является не нормализация количества тромбоцитов. Лечение пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП). Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл необходимо применять минимальную эффективную дозу эльтромбопага. Коррекция дозы основывается на изменении количества тромбоцитов. Не следует использовать эльтромбопаг для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов отмечалось в течение 1–2 недель после начала терапии эльтромбопагом, а снижение их количества — в течение 1–2 недель после прекращения применения препарата. Взрослые пациенты и дети в возрасте от 6 до 17 лет.
Рекомендуемая начальная доза эльтромбопага — 50 мг 1 раз в сутки. Лечение пациентов из Восточной/Юго-Восточной Азии следует начинать с уменьшенной дозы — 25 мг 1 раз в сутки.
Дети в возрасте от 1 до 5 лет.
Рекомендуемая начальная доза эльтромбопага — 25 мг 1 раз в сутки.
Мониторинг и коррекция дозирования.
После начала лечения эльтромбопагом дозу необходимо корректировать таким образом, чтобы достичь уровня тромбоцитов ≥ 50000/мкл и поддерживать его для снижения риска возникновения кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки.
В ходе лечения эльтромбопагом необходимо регулярно контролировать печеночные функциональные пробы и гематологические показатели, а также корректировать дозу эльтромбопага в зависимости от уровня тромбоцитов, как указано в таблице 3. Развернутый анализ крови, включающий подсчет количества тромбоцитов и мазок периферической крови, следует проводить еженедельно до установления стабильного уровня тромбоцитов (≥ 50000/мкл, по крайней мере, в течение 4 недель). После этого развернутый анализ крови проводится ежемесячно.
Применяется наименьшая эффективная доза лекарственного средства для поддержания необходимого уровня тромбоцитов.
Таблица 3
Коррекция дозы эльтромбопага для пациентов с ИТП
| Количество тромбоцитов |
Доза |
| < 50000/мкл после не менее чем 2 недель терапии |
Увеличить суточную дозу на 25 мг до достижения максимальной дозы 75 мг в сутки.* |
| ≥ 50000/мкл и ≤ 150000/мкл |
Применять наименьшую эффективную дозу элтромбопага и/или сопутствующего препарата для лечения ИТП для поддержания уровня тромбоцитов, предотвращающего кровотечение или уменьшающего его. |
| > 150000/мкл и ≤ 250000/мкл |
Уменьшить суточную дозу на 25 мг. Подождать 2 недели для оценки эффекта и дальнейшей соответствующей коррекции дозы**. |
| > 250000/мкл |
Прекратить применение элтромбопага, увеличить частоту подсчёта тромбоцитов до 2 раз в неделю. При уровне тромбоцитов ≤ 100000/мкл повторно назначить элтромбопаг в уменьшенной на 25 мг суточной дозе. |
* Для пациентов, получающих терапию эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз через сутки, повышать дозу до 25 мг 1 раз в сутки.
** Для пациентов, получающих терапию эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попытаться возобновить лечение в дозе 25 мг через сутки.
Эльтромбопаг можно применять дополнительно к другим лекарственным средствам для лечения ИТП. В зависимости от клинического состояния следует корректировать дозу сопутствующих лекарственных средств для лечения ИТП с целью избежания чрезмерного повышения количества тромбоцитов в ходе лечения эльтромбопагом.
Перед каждым новым изменением дозы следует подождать не менее 2 недель после предыдущей коррекции дозы, чтобы оценить ответ тромбоцитов пациента на лечение.
Стандартной величиной изменения дозы эльтромбопага при увеличении или уменьшении суточной дозы является 25 мг в сутки.
Прекращение лечения.
Применение эльтромбопага следует прекратить, если уровень тромбоцитов не повысился до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения, после 4 недель лечения эльтромбопагом в дозе 75 мг 1 раз в сутки.
Необходимо периодически проводить клиническое обследование пациента и принимать решение о продолжении лечения на индивидуальной основе. У пациентов с интактной селезёнкой следует оценить возможность проведения спленэктомии. После прекращения лечения возможна повторная появление тромбоцитопении.
Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим ВГС.
При применении эльтромбопага в комбинации с противовирусными препаратами следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов.
В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов в целом наблюдалось в течение 1 недели после начала лечения эльтромбопагом. Целью лечения должно быть достижение минимально необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии. В ходе противовирусной терапии целью лечения должна быть поддержка количества тромбоцитов на уровне, предотвращающем развитие кровотечений — обычно это 50000–75000/мкл. Следует избегать уровня тромбоцитов > 75000/мкл. Применяется наименьшая эффективная доза эльтромбопага для достижения и поддержания количества тромбоцитов, необходимого для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор дозы основывается на восстановлении количества тромбоцитов.
Начальная доза.
Начальная доза лекарственного средства составляет 25 мг 1 раз в сутки. Не требуется изменять дозу у пациентов восточно- и юго-восточно-азиатского происхождения или у пациентов с лёгким нарушением функции печени.
Мониторинг и коррекция дозы.
Дозу эльтромбопага увеличивают на 25 мг каждые 2 недели до достижения количества тромбоцитов, оптимального для начала противовирусной терапии. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно до начала противовирусной терапии. В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может снизиться, поэтому немедленно корректировать дозу не следует (см. таблицу 3).
В ходе противовирусной терапии следует корректировать дозу эльтромбопага таким образом, чтобы избежать снижения дозы пегинтерферона, поскольку уменьшение количества тромбоцитов увеличивает риск кровотечений у пациентов (см. таблицу 4). Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения их стабильного уровня, обычно это 50000–75000/мкл. Далее ежемесячно необходимо проводить мониторинг общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и мазок периферической крови.
Следует рассмотреть возможность ежедневного уменьшения дозы на 25 мг, если количество тромбоцитов превышает необходимый уровень. Через 2 недели следует оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы.
Не следует превышать дозу 100 мг в сутки.
Таблица 4
Коррекция дозы эльтромбопага для пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в ходе противовирусной терапии
| Количество тромбоцитов |
Дозировка |
| < 50000/мкл после не менее чем 2 недель терапии |
Увеличить суточную дозу на 25 мг, но не более 100 мг в сутки. |
| ≥ 50000/мкл и ≤ 100000/мкл |
Минимальная доза элтромбопага, позволяющая избежать снижения дозы пегинтерферона. |
| ≥ 100000/мкл и ≤ 150000/мкл |
Снизить суточную дозу до 25 мг. Через 2 недели оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы*. |
| > 150000/мкл |
Прекратить лечение элтромбопагом; увеличить частоту контроля количества тромбоцитов до 2 раз в неделю. Как только количество тромбоцитов составит ≤ 100000/мкл, возобновить терапию в суточной дозе, сниженной на 25 мг**. |
* В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может снизиться, поэтому немедленно корректировать дозу не следует.
** Для пациентов, получающих терапию элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попытаться возобновить лечение в дозе 25 мг через сутки.
Прекращение лечения.
Если после 2-недельной терапии элтромбопагом в дозе 100 мг не был достигнут необходимый уровень тромбоцитов для начала противовирусной терапии, применение элтромбопага следует прекратить.
Терапию элтромбопагом следует прекратить, если прекращается противовирусная терапия. Избыточный уровень тромбоцитов или серьезные нарушения печеночных функциональных проб также требуют прекращения лечения.
Тяжелая апластическая анемия.
Начальная доза.
Начальная доза элтромбопага составляет 50 мг 1 раз в сутки. Для пациентов восточно- и юго-восточноазиатского происхождения прием элтромбопага следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Лечение не следует начинать, если у пациентов имеются установленные цитогенетические дефекты хромосомы 7.
Мониторинг и коррекция дозы.
Гематологический ответ требует титрования дозы, обычно до 150 мг, и может занять до 16 недель с начала приема элтромбопага. Дозу элтромбопага следует корректировать с шагом 50 мг каждые 2 недели для достижения необходимого количества тромбоцитов ≥ 50 000/мкл. Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, дозу следует сначала увеличить до 50 мг в сутки, а затем уже увеличивать дозу на 50 мг. Дозу 150 мг в сутки превышать не следует. Во время терапии с применением элтромбопага следует проводить мониторинг клинических гематологических показателей и печеночных проб и изменять дозу элтромбопага в зависимости от количества тромбоцитов, как указано в таблице 5.
Таблица 5
Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с тяжелой апластической анемией
| Количество тромбоцитов |
Коррекция дозы или ответ |
| < 50000/мкл после не менее чем 2 недель терапии |
Увеличивать суточную дозу на 50 мг до достижения максимальной дозы 150 мг в сутки. Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, сначала повысить до 50 мг в сутки, а затем увеличивать дозу на 50 мг. |
| От ≥ 50000/мкл до ≤ 150000/мкл |
Применять наименьшую дозу эльтромбопага, достаточную для поддержания количества тромбоцитов. |
| От > 150000/мкл до ≤ 250000/мкл |
Снизить суточную дозу на 50 мг. Подождать две недели для оценки эффекта и дальнейшей коррекции дозы (при необходимости). |
| > 250000/мкл |
Прекратить применение эльтромбопага; как минимум на одну неделю. При достижении количества тромбоцитов ≤ 100000/мкл возобновить терапию, снизив суточную дозу на 50 мг. |
Постепенное снижение дозы для пациентов с ответом по трем показателям (уровни лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов).
Для пациентов, достигших ответа по трем показателям, включая отсутствие необходимости в трансфузиях, продолжающееся не менее 8 недель: дозу элтромбопага можно снизить на 50 %.
Если анализ крови остается стабильным в течение 8 недель при сниженной дозе, следует прекратить прием элтромбопага и проводить мониторинг результатов анализа крови. Если количество тромбоцитов снижается до < 30000/мкл, гемоглобин до < 9 г/дл или абсолютное число нейтрофилов < 0,5 × 109/л, прием элтромбопага может быть возобновлен в предыдущей эффективной дозе.
Прекращение лечения.
Если гематологический ответ не наблюдается в течение 16 недель терапии, применение элтромбопага следует прекратить. Если не выявлено новых цитогенетических дефектов, следует оценить целесообразность продолжения приема элтромбопага. Применение элтромбопага следует прекратить при чрезмерных изменениях количества тромбоцитов (как указано в таблице 4) или значительных отклонениях значений печеночных проб от нормы.
Особые популяции.
Почечная недостаточность. Корректировать дозу не требуется. Лечение пациентов с почечной недостаточностью следует проводить с осторожностью и контролировать уровень сывороточного креатинина и/или проводить анализы мочи.
Печеночная недостаточность. Элтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда-Пью ≥ 5), если только ожидаемая польза от применения не превышает установленного риска портального венозного тромбоза (см. раздел «Особенности применения»).
Если применение элтромбопага считается необходимым для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, начальная доза должна составлять 25 мг в сутки. Увеличивать дозу элтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.
Для пациентов с хроническим ВГС и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда-Пью ≤ 6) корректировка дозы не требуется. Пациентам с хроническим ВГС и пациентам с тяжелой апластической анемией и печеночной недостаточностью следует начинать лечение элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Увеличивать дозу элтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 2 недели после начала терапии. Установлено повышение риска побочных эффектов, включая печеночную декомпенсацию и тромбоэмболические осложнения, у пациентов с хроническими заболеваниями печени при лечении элтромбопагом в период подготовки к инвазивному вмешательству или в ходе противовирусной терапии у пациентов с ВГС (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Пациенты пожилого возраста. Данные о применении элтромбопага для лечения пациентов с ИТП в возрасте от 65 лет ограничены, клинического опыта применения препарата пациентами с ИТП в возрасте от 85 лет нет. В целом, по данным клинических исследований элтромбопага, существенной разницы в безопасности применения препарата пациентам в возрасте до 65 лет и пациентам в возрасте старше 65 лет не выявлено. По данным других клинических наблюдений, не было выявлено различий в терапевтическом эффекте между пожилыми пациентами и более молодыми пациентами, однако нельзя исключать существование повышенной чувствительности у некоторых пожилых пациентов. Данные о применении элтромбопага для лечения пациентов с ВГС в возрасте от 75 лет ограничены. Эти пациенты должны получать лекарственный препарат с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).
Пациенты восточно/юго-восточно-азиатского происхождения. Для детей и взрослых пациентов из стран Восточной и Юго-Восточной Азии, включая пациентов с печеночной недостаточностью, начальная доза элтромбопага должна составлять 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).
Необходимо контролировать количество тромбоцитов и руководствоваться стандартными критериями для дальнейшей модификации дозы.
Способ введения.
Пероральное применение.
Таблетки следует принимать не менее чем за два часа до или через четыре часа после приема любых продуктов, таких как антациды, молочные продукты (или другие продукты, содержащие кальций) или минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы (например, железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дети.
Элтромбопаг-Віста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не рекомендуется для лечения детей в возрасте до 1 года с хронической ИТП в связи с недостаточностью данных об эффективности и безопасности лекарственного средства.
Отсутствуют данные об эффективности и безопасности элтромбопага у детей и подростков (< 18 лет) с тромбоцитопенией, связанной с хроническим ВГС или ТАА. Данные отсутствуют.
Передозировка.
Симптомы. В ходе клинических исследований с участием пациентов с ИТП был зарегистрирован один случай передозировки, когда пациент принял 5000 мг элтромбопага. Побочные реакции включали умеренную сыпь, транзиторную брадикардию, усталость и повышение уровня трансаминаз. Уровень печеночных ферментов, измеренный между 2-м и 18-м днем после передозировки, был в 1,6 раза выше верхней границы нормы для АСТ, в 3,9 раза — для АЛТ и в 2,4 раза — для общего билирубина. Количество тромбоцитов составляло 672000/мкл на 18-й день после передозировки, максимальный уровень тромбоцитов достиг 929000/мкл. Все побочные реакции исчезли после лечения без осложнений.
Лечение. В результате передозировки количество тромбоцитов может чрезмерно возрасти и вызвать тромботические/тромбоэмболические осложнения. При передозировке следует принять перорально препараты металлов, содержащие катионы, такие как кальций, алюминий или магний, для образования хелатных комплексов с элтромбопагом и ограничения его абсорбции. Следует тщательно контролировать уровень тромбоцитов. Повторно начинать лечение элтромбопагом можно в соответствии с приведенными рекомендациями (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Поскольку элтромбопаг не выводится почками в значительной степени и в значительной мере связывается с белками плазмы, гемодиализ не будет эффективным методом элиминации элтромбопага.
Побочные реакции.
Иммунная тромбоцитопения у взрослых пациентов с ИТП и детей.
Безопасность применения эльтромбопага оценивали у взрослых пациентов (n = 763) в рамках объединённых, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований TRA100773A и B, TRA102537 (RAISE) и TRA113765, в которых 403 пациента получали эльтромбопаг, а 179 пациентов — плацебо, а также по результатам завершённых открытых исследований (n = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) и TRA112940. Пациенты получали исследуемый препарат до 8 лет (в рамках EXTEND). Наиболее серьёзными побочными реакциями были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее частые побочные реакции, возникавшие как минимум у 10 % пациентов, включали: тошноту, диарею, повышение уровня аланинаминотрансферазы и боль в спине.
Безопасность применения эльтромбопага у детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с ранее леченой ИТП была продемонстрирована в двух исследованиях (n = 171). PETIT2 (TRA115450) представляло собой двойное слепое, открытое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, состоявшее из двух частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу применения эльтромбопага (n = 63) или плацебо (n = 29) в течение 13 недель в рандомизированный период исследования. PETIT (TRA108062) представляло собой открытое и двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование по когортам с отсроченным по времени набором пациентов, состоявшее из 3 частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу применения эльтромбопага (n = 44) или плацебо (n = 21) в течение 7 недель. Профиль нежелательных реакций был сопоставим с тем, который наблюдался у взрослых, с добавлением некоторых нежелательных реакций, отмеченных знаком «♦» в таблице ниже. Наиболее распространёнными нежелательными реакциями у детей с ИТП в возрасте от 1 года (≥ 3 % и больше, чем в группе плацебо) были инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, пирексия, боль в животе, боль в ротоглотке, зубная боль и ринорея.
Тромбоцитопения, связанная с вирусом гепатита С, у взрослых пациентов.
ENABLE 1 (TPL103922, n = 716, n = 715 получали лечение эльтромбопагом) и ENABLE 2 (TPL108390, n = 805) представляли собой рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые исследования для оценки безопасности и эффективности эльтромбопага у пациентов с тромбоцитопенией, связанной с вирусом гепатита С, которые в противном случае имели право начать противовирусную терапию. В исследованиях по гепатиту С популяцией для оценки безопасности являлись все рандомизированные пациенты, получавшие исследуемый препарат в двойном слепом периоде части 2 исследования ENABLE 1 (лечение эльтромбопагом n = 450, лечение плацебо n = 232) и исследования ENABLE 2 (лечение эльтромбопагом n = 506, лечение плацебо n = 252). Состояние пациентов анализировали в соответствии с применённой схемой лечения (общая популяция для оценки безопасности в двойном слепом периоде, эльтромбопаг n = 955, плацебо n = 484).
Наиболее серьёзными побочными реакциями, выявленными в ходе исследований терапии ИТП или ВГС, были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдавшимися как минимум у 10 % пациентов) любой степени тяжести в исследованиях лечения ИТП или ВГС были: головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, гипербилирубинемия, алопеция, зуд, боль в мышцах, гипертермия, утомляемость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб и периферические отёки.
Тяжёлая апластическая анемия у взрослых пациентов.
Безопасность эльтромбопага при апластической анемии тяжёлой степени оценивали в ходе неконтролируемого открытого исследования с участием 43 пациентов, в котором 11 пациентов (26 %) получали лечение более 6 месяцев, а 7 пациентов (16 %) — более 1 года. Наиболее серьёзными побочными реакциями были фебрильная нейтропения и сепсис/инфекция. Наиболее частые побочные реакции, возникавшие как минимум у 10 % пациентов, включали: головную боль, головокружение, бессонницу, кашель, одышку, боль в ротоглотке, ринорею, тошноту, диарею, боль в животе, повышенный уровень трансаминаз, экхимозы, артралгию, мышечные спазмы, боль в конечностях, утомляемость, фебрильную нейтропению и пирексию.
Побочные реакции, о которых сообщалось в исследованиях с участием 763 взрослых пациентов и 171 пациента детского возраста с ИТП, 1520 пациентов с ВГС, 43 пациентов с ТАА, а также в пострегистрационных отчётах, перечислены ниже согласно терминологии MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности] по частоте возникновения. В пределах каждой системы органов побочные реакции на лекарственное средство приведены по частоте, где первыми указаны побочные реакции, встречающиеся чаще всего. Частота возникновения побочных реакций указана с применением следующего условного разделения (CIOMS III): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (по имеющимся данным частоту определить невозможно).
При лечении ИТП.
| Системы органов |
Частота |
Побочная реакция |
| Инфекции и инвазии |
Очень часто |
Назофарингит♦, инфекция верхних дыхательных путей♦ |
| Часто |
Фарингит, грипп, герпес полости рта, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции дыхательных путей, гингивит |
|
| Нечасто |
Инфекция кожи |
|
| Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) |
Нечасто |
Рак ректосигмоидного отдела толстой кишки |
| Со стороны системы крови и лимфатической системы |
Часто |
Анемия, эозинофилия, лейкоцитоз, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня лейкоцитов |
| Нечасто |
Анизоцитоз, гемолитическая анемия, миелоцитоз, повышение уровней палочкоядерных нейтрофилов, наличие миелоцитов, повышение количества тромбоцитов, повышение уровней гемоглобина |
|
| Со стороны иммунной системы |
Нечасто |
Повышенная чувствительность |
| Со стороны обмена веществ и питания |
Часто |
Гипокалиемия, снижение аппетита, повышение уровней мочевой кислоты в крови |
| Нечасто |
Анорексия, подагра, гипокальциемия |
|
| Психические расстройства |
Часто |
Нарушение сна, депрессия |
| Нечасто |
Апатия, изменения настроения, плаксивость |
|
| Со стороны нервной системы |
Часто |
Парестезия, гипестезия, сонливость, мигрень |
| Нечасто |
Тремор, нарушение равновесия, дизестезия, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение речи, токсическая нейропатия, сосудистая головная боль |
|
| Со стороны органов зрения |
Часто |
Сухость в глазах, нечеткость зрения, боль в глазах, снижение остроты зрения |
| Нечасто |
Лентикулярное помутнение, астигматизм, кортикальная катаракта, повышенное слезотечение, ретинальные геморрагии, ретинальная пигментная эпителиопатия, ухудшение зрения, нарушение остроты зрения, блефарит и сухой кератоконъюнктивит |
|
| Со стороны органов слуха и лабиринта |
Часто |
Боль в ушах, головокружение |
| Со стороны сердца |
Нечасто |
Тахикардия, острый инфаркт миокарда, кардиоваскулярные нарушения, цианоз, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме |
| Со стороны сосудов |
Часто |
Тромбоз глубоких вен, гематома, приливы жара |
| Нечасто |
Эмболия, тромбофлебит поверхностных вен, покраснение лица |
|
| Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения |
Очень часто |
Кашель♦ |
| Часто |
Боль в ротоглотке♦, ринорея♦ |
|
| Нечасто |
Легочная эмболия, инфаркт легких, неприятные ощущения в носовой полости, появление пузырьков и боль в ротоглотке, осложнения со стороны носовых пазух, синдром ночного апноэ |
|
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто |
Тошнота, диарея |
| Часто |
Язва во рту, сухость во рту, зубная боль♦, рвота, боль в животе*, кровотечение в полости рта, вздутие. * Очень распространены у детей с ИТП. |
|
| Нечасто |
Сухость во рту, глоссодиния, болезненность живота, обесцвечивание стула, пищевое отравление, частая дефекация, гематемезис, дискомфорт в полости рта |
|
| Со стороны печени и желчевыводящих путей |
Очень часто |
Повышение уровня аланинаминотрансферазы† |
| Часто |
Повышение уровня аспартатаминотрансферазы†, гипербилирубинемия, нарушение функции печени |
|
| Нечасто |
Холестаз, поражение печени, гепатит, медикаментозное поражение печени |
|
| Со стороны кожи и подкожных тканей |
Часто |
Высыпания, алопеция, гипергидроз, генерализованный зуд, петехии |
| Нечасто |
Крапивница, дерматоз, холодный пот, эритема, меланоз, нарушение пигментации, обесцвечивание кожи, шелушение кожи |
|
| Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
Очень часто |
Боль в спине |
| Часто |
Миалгия, судороги мышц, скелетно-мышечная боль, боль в костях |
|
| Нечасто |
Мышечная слабость |
|
| Со стороны почек и мочевыводящих путей |
Часто |
Протеинурия, повышение уровня креатинина в крови, тромбоцитарная микроангиопатия с почечной недостаточностью‡ |
| Нечасто |
Почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, повышение уровня мочевины в крови, повышение соотношения белок/креатинин в моче |
|
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
Часто |
Меноррагии |
| Общие нарушения и состояние места введения |
Часто |
Лихорадка*, боль в груди, астения *Очень распространены у детей с ИТП. |
| Нечасто |
Ощущение жара, кровотечения в месте пункции сосудов, чувство тревожности, воспаление ран, недомогание, ощущение инородного тела |
|
| Лабораторные данные |
Часто |
Повышение уровня щелочной фосфатазы крови |
| Нечасто |
Повышение уровня альбумина крови, повышение общего уровня белков, снижение уровня альбумина крови, повышение уровня рН мочи |
|
| Травмы, отравления и осложнения процедур |
Нечасто |
Солнечные ожоги |
♦ Дополнительные побочные реакции, наблюдаемые в ходе педиатрических исследований (у детей в возрасте от 1 до 17 лет).
† Повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы может возникать одновременно, хотя и с меньшей частотой.
‡ Сгруппировано по преобладающим терминам: острая почечная недостаточность и почечная недостаточность.
При лечении ВГС (в сочетании с противовирусной терапией интерфероном и рибавирином).
| Системы органов |
Частота |
Побочная реакция |
| Инфекции и инвазии |
Часто |
Инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, герпес полости рта |
| Нечасто |
Гастроэнтерит, фарингит |
|
| Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы) |
Часто |
Злокачественные новообразования печени |
| Со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто |
Анемия |
| Часто |
Лимфопения |
|
| Нечасто |
Гемолитическая анемия |
|
| Со стороны обмена веществ и питания |
Очень часто |
Снижение аппетита |
| Часто |
Гипергликемия, патологическая потеря массы тела |
|
| Психические расстройства |
Часто |
Депрессия, беспокойство, нарушение сна |
| Нечасто |
Нарушение сознания, возбуждение |
|
| Со стороны нервной системы |
Очень часто |
Головная боль |
| Часто |
Головокружение, нарушение внимания, дисгевзия, печеночная энцефалопатия, летаргия, нарушение памяти, парестезия |
|
| Со стороны органов зрения |
Часто |
Катаракта, экссудаты сетчатки, сухость глаз, желтушность глаз, кровоизлияние в сетчатку |
| Со стороны органов слуха и лабиринта |
Часто |
Вертиго |
| Со стороны сердца |
Часто |
Усиление сердцебиения |
| Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения |
Очень часто |
Кашель |
| Часто |
Одышка, боль в ротоглотке, одышка при физической нагрузке, кашель с мокротой |
|
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто |
Тошнота, диарея |
| Часто |
Рвота, асцит, боль в желудке, боль в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, диспепсия, сухость во рту, запор, вздутие, зубная боль, стоматит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, дискомфорт в желудке, варикозное расширение вен |
|
| Нечасто |
Кровотечение из вен пищевода, гастрит, язвенный стоматит |
|
| Со стороны печени и желчевыводящих путей |
Часто |
Гипербилирубинемия, желтуха, медикаментозное поражение печени |
| Нечасто |
Тромбоз воротной вены, печеночная недостаточность |
|
| Со стороны кожи и подкожных тканей |
Очень часто |
Зуд |
| Часто |
Высыпания, сухость кожи, экзема, высыпания со зудом, эритема, гипергидроз, генерализованный зуд, алопеция |
|
| Нечасто |
Поражения кожи, изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи, ночная потливость |
|
| Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
Очень часто |
Миалгия |
| Часто |
Артралгия, мышечные спазмы, боль в спине, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в костях |
|
| Со стороны почек и мочевыводящих путей |
Нечасто |
Тромбоцитарная микроангиопатия с острой почечной недостаточностью†, дизурия |
| Общие нарушения и состояние места введения |
Очень часто |
Лихорадка, утомляемость, гриппоподобный синдром, астения, озноб |
| Часто |
Раздражительность, боль, недомогание, реакция в месте инъекции, боль в груди несердечного происхождения, отек, периферический отек |
|
| Нечасто |
Зуд в месте инъекции, высыпания в месте инъекции, дискомфорт в груди |
|
| Лабораторные данные |
Часто |
Повышение уровня билирубина в крови, снижение массы тела, снижение уровня лейкоцитов, снижение уровня гемоглобина, нейтропения, повышенное международное нормализованное отношение, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, повышение уровня глюкозы в крови, снижение уровня альбумина в крови |
| Нечасто |
Удлинение интервала QT на электрокардиограмме |
†Сгруппировано по преобладающим терминам олигурия, почечная недостаточность и нарушение функции почек.
Популяция исследования ТАА.
| Системы органов |
Частота |
Побочная реакция |
| Со стороны крови и лимфатической системы |
Часто |
Нейтропения, инфаркт селезёнки |
| Со стороны обмена веществ и питания |
Часто |
Перегрузка железом, снижение аппетита, гипогликемия, повышение аппетита |
| Психические нарушения |
Часто |
Тревожность, депрессия |
| Со стороны нервной системы |
Очень часто |
Головная боль, головокружение |
| Часто |
Обморок |
|
| Со стороны органов зрения |
Часто |
Сухость глаз, катаракта, желтуха глаз, помутнение зрения, ухудшение зрения, плавающие помутнения стекловидного тела |
| Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения |
Очень часто |
Кашель, боль в ротоглотке, ринорея |
| Часто |
Носовое кровотечение |
|
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто |
Диарея, тошнота, кровоточивость десен, боль в желудке |
| Часто |
Образование пузырьков на слизистой оболочке рта, боль во рту, рвота, дискомфорт в желудке, запор, вздутие, дисфагия, обесцвечивание стула, отёк языка, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, метеоризм |
|
| Со стороны печени и желчевыводящих путей |
Очень часто |
Повышение уровней трансаминаз |
| Часто |
Повышение уровня билирубина в крови (гипербилирубинемия), желтуха |
|
| Неизвестно |
Лекарственное поражение печени* * Случаи лекарственного поражения печени были зарегистрированы у пациентов с ИТП и ВГС. |
|
| Со стороны кожи и подкожных тканей |
Часто |
Петехии, сыпь, зуд, крапивница, поражения кожи, макулярная сыпь |
| Неизвестно |
Изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи |
|
| Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
Очень часто |
Артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы |
| Часто |
Боль в спине, миалгия, боль в костях |
|
| Со стороны почек и мочевыводящих путей |
Часто |
Хроматурия |
| Общие нарушения и состояние места введения |
Очень часто |
Утомляемость, пирексия, озноб |
| Часто |
Астения, периферические отёки, недомогание |
|
| Лабораторные данные |
Часто |
Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови |
Описание некоторых побочных реакций.
Тромбоэмболические осложнения.
В 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях с участием 446 взрослых пациентов с ИТП, получавших элтромбопаг, у 17 пациентов возникло в общей сложности 19 тромбоэмболических осложнений, включавших (в порядке убывания частоты возникновения) тромбоз глубоких вен (6), лёгочную эмболию (6), острый инфаркт миокарда (2), церебральный инфаркт (2), эмболию (1) (см. раздел «Особенности применения»). В плацебо-контролируемом клиническом исследовании (228 пациентов) через 2 недели лечения до инвазивных процедур у 6 из 143 (4 %) взрослых пациентов с хроническими заболеваниями печени, получавших элтромбопаг, возникло 7 тромбоэмболических осложнений в системе воротной вены и у 2 из 145 (1 %) пациентов плацебо-группы возникло 3 тромбоэмболических осложнения. У 5 из 6 пациентов, получавших элтромбопаг, тромбоэмболические осложнения возникли при количестве тромбоцитов > 200000/мкл.
За исключением количества тромбоцитов ≥ 200000/мкл, другие специфические факторы риска у пациентов, у которых возникали тромбоэмболические осложнения, не были определены.
В контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), тромбоэмболические осложнения (ТЕО) развились у 38 из 955 (4 %) пациентов, получавших элтромбопаг, и у 6 из 484 (1 %) пациентов плацебо-группы. Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные проявления. Тромбоз воротной вены является наиболее распространённым ТЕО в обеих группах лечения (2 % пациентов, получавших элтромбопаг, против < 1 % получавших плацебо) (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или МELD ≥ 10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЕО, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте от 60 лет риск ТЕО был в 2 раза выше по сравнению с более молодыми пациентами.
Печеночная недостаточность (при применении с интерфероном).
Пациенты с ВГС и циррозом печени при получении терапии альфа-интерфероном имеют риск развития печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС признаки печеночной декомпенсации (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) наблюдались чаще в группе элтромбопага (11 %), чем в группе плацебо (6 %). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или при исходном значении показателя по шкале МELD ≥ 10 был зафиксирован втрое больший риск печеночной декомпенсации и увеличение риска летальных осложнений по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Элтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательной оценки ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно контролировать симптомы печеночной декомпенсации (см. раздел «Особенности применения»).
Риск гепатотоксичности
Во время контролируемых клинических исследований лечения хронической ИТП с применением элтромбопага наблюдалось увеличение сывороточных уровней АЛТ, АСТ и билирубина. Эти нарушения были лёгкими (степень 1–2), носили обратимый характер и не сопровождались клинически значимыми симптомами, указывающими на нарушение функции печени. Среди участников 3 плацебо-контролируемых исследований лечения ИТП у 1 пациента плацебо-группы и 1 пациента группы элтромбопага развилась печеночная недостаточность 4 степени. В двух плацебо-контролируемых исследованиях лечения детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с хронической ИТП уровни АЛТ, более чем в 3 раза превышающие верхнюю границу нормы (ВГН), были установлены у 4,7 % и 0 % пациентов групп элтромбопага и плацебо соответственно.
В двух контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС уровни АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза превышающие ВГН, были установлены у 34 % и 38 % пациентов групп элтромбопага и плацебо соответственно. Применение элтромбопага вместе с пегинтерфероном/рибавирином связано с непрямой гипербилирубинемией. Уровень общего билирубина ≥ 1,5 × ВГН был установлен у 76 % и 50 % пациентов групп элтромбопага и плацебо соответственно.
Во время нерандомизированного исследования фазы II монотерапии рефрактерной ТАА уровни АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза превышающие ВГН, и общего (непрямого) билирубина, более чем в 1,5 раза превышающие ВГН, наблюдались у 5 % пациентов. Уровни общего билирубина, более чем в 1,5 раза превышающие ВГН, наблюдались у 14 % пациентов.
Тромбоцитопения после прекращения лечения.
По данным 3 контролируемых клинических исследований, наблюдалось транзиторное снижение уровня тромбоцитов ниже исходного уровня после прекращения лечения у 8 % пациентов группы элтромбопага и 8 % группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»).
Увеличение уровня ретикулина в костном мозге.
По данным клинических исследований, не было выявлено признаков клинически значимых нарушений костного мозга или клинических признаков, указывающих на нарушение функции костного мозга. У 1 пациента лечение элтромбопагом было прекращено в связи с появлением ретикулина в костном мозге (см. раздел «Особенности применения»).
Цитогенетические дефекты.
В клиническом исследовании фазы II элтромбопага с начальной дозой 50 мг/сут (с повышением дозы каждые 2 недели до максимальной дозы 150 мг/сут) (ELT112523) с участием пациентов с рефрактерной ТАА возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 17,1 % взрослых пациентов (7/41, у 4 из которых были изменения в хромосоме 7). Медиана времени до появления цитогенетической патологии составляла 2,9 месяца.
В клиническом исследовании фазы II (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной ТАА при применении элтромбопага в дозе 150 мг/сут (со сменами в зависимости от этнической принадлежности или возраста в соответствии с показаниями) возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 22,6 % взрослых пациентов (7/31, у 3 из которых были изменения в хромосоме 7). Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на исходном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на 3-м месяце лечения элтромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на 6-м месяце лечения.
Во время неконтролируемого открытого исследования ТАА пациентам проводили пункцию костного мозга и оценивали цитогенетические дефекты. У 8 (19 %) пациентов были выявлены новые цитогенетические дефекты, включая 5 пациентов, которые имели изменения в хромосоме 7. По результатам двух текущих исследований (ELT116826 и ELT116643), цитогенетические дефекты были выявлены у 4 из 28 (14 %) и у 4 из 62 (6 %) пациентов в каждом исследовании. Гематологические злокачественные новообразования.
По данным неконтролируемого открытого исследования ТАА у 3 (7 %) пациентов был диагностирован МДС после лечения элтромбопагом, в двух текущих исследованиях (ELT116826 и ELT116643) у 1 из 28 (4 %) и у 1 из 62 (2 %) пациентов был диагностирован МДС и ГМЛ.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/
Срок годности. 2 года.
Условия хранения.
Для лекарственного средства не требуется специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 7 таблеток в блистере; по 2 или 4 блистера в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
Синтон Испания, С. Л. / Synthоn Hispaniа, S.L.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Ул. К/Кастелло, n° 1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания / C/Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Spain