Eltrombopag-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO ELTROMBOPAG-VISTA ELTROMBOPAG-VISTA

Composizione:

principio attivo: eltrombopag;

1 compressa contiene 25 o 50 mg di eltrombopag (in forma di eltrombopag olamina);

eccipienti: cellulosa microcristallina, mannitolo, povidone, isomalto (E 953), silicato di calcio, amido sodico glicolato, magnesio stearato;

rivestimento: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), triacetina.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 25 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore rosa scuro, con impresso «II» su un lato, diametro di circa 8 mm;

compresse da 50 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore rosa, con impresso «III» su un lato, diametro di circa 10 mm.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antiemorragici, emostatici sistemici. Codice ATC B02B X05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il trombopoietina è il citochina principale coinvolta nella regolazione della megacariopoiesi e della produzione delle piastrine ed è il ligando endogeno per i recettori della trombopoietina. Eltrombopag interagisce con il dominio transmembrana del recettore della trombopoietina umana e innesca una cascata di segnali simile, ma non identica, a quella attivata dalla trombopoietina endogena, inducendo la proliferazione e la differenziazione dei megacariociti a partire dalle cellule progenitrici nel midollo osseo.

Efficacia clinica e sicurezza.

Studi in pazienti con trombocitopenia immune (idiopatica) cronica (ITP). Due studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo di fase III, RAISE (TRA102537) e TRA100773B, e due studi aperti REPEAT (TRA108057) ed EXTEND (TRA105325) hanno valutato la sicurezza e l'efficacia dell'uso di Eltrombopag-Vista in pazienti adulti con ITP cronica precedentemente trattata. Non sono stati condotti studi clinici che confrontassero il trattamento con Eltrombopag-Vista con altre opzioni terapeutiche (ad esempio la splenectomia). Prima di iniziare il trattamento, si deve considerare la sicurezza a lungo termine di Eltrombopag-Vista.

Pediatria (età 1-17 anni). La sicurezza e l'efficacia di Eltrombopag-Vista nei bambini sono state studiate in due ricerche.

TRA115450 (PETIT2): il punto finale primario era la risposta sostenuta, definita come la frazione di soggetti che assumevano Eltrombopag-Vista e raggiungevano un conteggio piastrinico ≥ 50.000/µL per almeno 6 delle 8 settimane (in assenza di terapia di emergenza) nel periodo compreso tra la settimana 5 e la settimana 12 durante la fase randomizzata in doppio cieco. I partecipanti avevano una ITP cronica confermata da almeno 1 anno e non avevano risposto ad almeno un precedente trattamento per ITP, oppure avevano avuto una recidiva durante tale trattamento, oppure non erano in grado di continuare un altro trattamento per ITP per motivi medici, e presentavano un conteggio piastrinico < 30.000/µL. Il 92% dei pazienti è stato randomizzato in un rapporto 2:1 per ricevere Eltrombopag-Vista (n = 63) o placebo (n = 29) ed è stato stratificato in tre gruppi di età. La dose di Eltrombopag-Vista poteva essere aggiustata in base al conteggio piastrinico di ciascun paziente.

Nel complesso, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con Eltrombopag-Vista (40%) rispetto al gruppo placebo (3%) ha raggiunto il punto finale primario (odds ratio: 18,0 [intervallo di confidenza (IC) 95%: 2,3; 140,9], p < 0,001). Questo risultato è stato coerente in tutti e tre i gruppi d'età (tabella 1).

Tabella 1

Risposta sostenuta delle piastrine nei bambini con ITP cronica per età

Gruppi	Eltrombopag n/N (%) [95 % CI]	Placebo n/N (%) [95 % CI]
Gruppo 1 (12-17 anni)	9/23 (39 %) [20 %, 61 %]	1/10 (10 %) [0 %, 45 %]
Gruppo 2 (6-11 anni)	11/26 (42 %) [23 %, 63 %]	0/13 (0 %) [IC]
Gruppo 3 (1-5 anni)	5/14 (36 %) [13 %, 65 %]	0/6 (0 %) [IC]

ND — dati non disponibili.

Un numero statisticamente inferiore di pazienti trattati con eltrombopag ha richiesto terapia di emergenza durante il periodo randomizzato rispetto al gruppo placebo (19 % [12/63] contro 24 % [7/29], p = 0,032).

All'inizio dello studio, il 71 % dei soggetti nel gruppo eltrombopag e il 69 % nel gruppo placebo hanno riportato qualsiasi tipo di emorragia (grado 1-4 secondo OMS). Dopo 12 settimane, la percentuale di pazienti trattati con eltrombopag che hanno riportato emorragie si è ridotta della metà rispetto al basale (36 %). Per confronto, dopo 12 settimane, il 55 % dei pazienti trattati con placebo ha riportato emorragie.

Ai partecipanti è stato consentito ridurre la terapia iniziale per ITP solo durante la fase aperta dello studio, e il 53 % (8/15) dei pazienti ha potuto ridurre (n = 1) o interrompere (n = 7) tale terapia, principalmente corticosteroidi, senza necessità di terapia di emergenza.

TRA108062 (PETIT): il punto finale primario era la proporzione di partecipanti che raggiungevano un conteggio di piastrine ≥ 50000/µL almeno una volta nel periodo compreso tra la 1ª e la 6ª settimana del periodo randomizzato. I pazienti non avevano risposto ad almeno un precedente ciclo di terapia per ITP o avevano avuto una ricaduta durante tale terapia e avevano un conteggio di piastrine < 30000/µL (n = 67). Durante il periodo randomizzato dello studio, i partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere eltrombopag (n = 45) o placebo (n = 22) e stratificati in tre gruppi basali. La dose di eltrombopag poteva essere aggiustata in base al conteggio piastrinico di ciascun paziente.

Complessivamente, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con eltrombopag (62 %), rispetto al gruppo placebo (32 %), ha raggiunto il punto finale primario (odds ratio: 4,3 [IC 95 %: 1,4; 13,3] p = 0,011).

Una risposta sostenuta è stata osservata nel 50 % di coloro che hanno ottenuto una risposta iniziale entro 20 delle 24 settimane nello studio PETIT 2 e entro 15 delle 24 settimane nello studio PETIT. Studi in pazienti con trombocitopenia associata all'epatite cronica C. L'efficacia e la sicurezza di eltrombopag nel trattamento della trombocitopenia in pazienti con epatite virale C (HCV) sono stati valutati in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. Nello studio ENABLE 1 è stato utilizzato peginterferone alfa-2a + ribavirina per il trattamento antivirale, mentre nello studio ENABLE 2 è stato utilizzato peginterferone alfa-2b e ribavirina. I pazienti non hanno ricevuto farmaci antivirali diretti.

Anemia aplastica grave. Eltrombopag è stato studiato in uno studio aperto, monocentrico, a gruppo singolo, coinvolgente 43 pazienti con anemia aplastica grave e trombocitopenia refrattaria dopo almeno un ciclo di terapia immunosoppressiva (IST), con un conteggio di piastrine ≤ 30000/µL.

La maggior parte dei partecipanti, 33 (77 %), è stata considerata affetta da malattia primariamente refrattaria, definita come mancata risposta adeguata alla precedente IST per qualsiasi parametro. Negli altri 10 partecipanti si è osservata una risposta inadeguata delle piastrine al trattamento precedente. Tutti e 10 avevano ricevuto almeno 2 precedenti regimi IST, e il 50 % almeno 3 precedenti regimi IST. Sono stati esclusi dallo studio pazienti con anemia di Fanconi, infezioni non responsivi a un'adeguata terapia, o con cloni PNH nei neutrofili ≥ 50 %. All'inizio dello studio, la mediana del conteggio piastrinico era di 20000/µL, i livelli di emoglobina erano 8,4 g/dL, il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) era 0,58 × 10⁹/L e il conteggio assoluto dei reticolociti era 24,3 × 10⁹/L. L'86 % dei pazienti era dipendente da trasfusioni di eritrociti e il 91 % da trasfusioni di piastrine. La maggior parte dei pazienti (84 %) aveva ricevuto almeno 2 cicli precedenti di IST. Tre pazienti presentavano anomalie citogenetiche all'inizio dello studio.

Il punto finale primario era la risposta ematologica valutata dopo 12 settimane di trattamento con eltrombopag. La risposta ematologica è stata definita come soddisfacimento di uno o più dei seguenti criteri: aumento del conteggio piastrinico di 20000/µL rispetto al basale o stabilizzazione del conteggio piastrinico con indipendenza dalle trasfusioni per almeno 8 settimane; aumento dell'emoglobina > 1,5 g/dL o riduzione di ≥ 4 unità di trasfusioni di eritrociti per 8 settimane consecutive; aumento del conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) al 100 % o aumento dell'ANC > 0,5 × 10⁹/L.

La frequenza di risposta ematologica è stata del 40 % (17 su 43 pazienti; IC 95 % 25, 56), con la maggior parte dei rispondenti che ha soddisfatto un singolo criterio (13/17, 76 %), mentre dopo 12 settimane sono state osservate 3 risposte per 2 criteri e 1 risposta per 3 criteri. L'uso di eltrombopag è stato interrotto dopo 16 settimane se non si era raggiunta una risposta ematologica o l'indipendenza dalle trasfusioni. I pazienti che hanno risposto hanno proseguito il trattamento nella fase estesa dello studio. In totale, 14 pazienti sono entrati in questa fase. Nove di questi pazienti hanno raggiunto una risposta per più criteri; 4 su 9 hanno continuato la terapia, mentre 5 hanno ridotto la dose di eltrombopag e mantenuto la risposta (mediana di osservazione: 20,6 mesi, intervallo: da 5,7 a 22,5 mesi). Altri 5 pazienti hanno interrotto il trattamento: tre per ricaduta durante la fase estesa. Durante il trattamento con eltrombopag, il 59 % (23/39) dei pazienti ha raggiunto l'indipendenza dalle trasfusioni di piastrine (28 giorni senza trasfusioni), e il 27 % (10/37) ha raggiunto l'indipendenza dalle trasfusioni di eritrociti (56 giorni senza trasfusioni). Il periodo più lungo di indipendenza dalle trasfusioni di piastrine nei non rispondenti è stato di 27 giorni (mediana). Il periodo più lungo di indipendenza dalle trasfusioni di piastrine nei rispondenti è stato di 287 giorni (mediana). Il periodo più lungo di indipendenza dalle trasfusioni di eritrociti nei non rispondenti è stato di 29 giorni (mediana). Il periodo più lungo di indipendenza dalle trasfusioni di eritrociti nei rispondenti è stato di 266 giorni (mediana).

Oltre il 50 % di coloro che hanno risposto e che erano trasfusione-dipendenti all'inizio dello studio ha raggiunto una riduzione > 80 % della necessità di trasfusioni sia di piastrine che di eritrociti rispetto al basale.

Dati preliminari da uno studio confermatorio (studio ELT116826), uno studio aperto, non randomizzato, di fase II, monocentrico, in pazienti con anemia aplastica grave (AAG) refrattaria, hanno dimostrato risultati coerenti. I dati sono limitati a 21 dei 60 pazienti previsti con risposta ematologica, riportata nel 52 % dei pazienti dopo 6 mesi. Una risposta per più criteri è stata osservata nel 45 % dei pazienti.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici di eltrombopag utilizzato nel trattamento di adulti affetti da purpura trombocitopenica idiopatica (PTI) sono i seguenti: alla dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione massima del farmaco (Cmax) è di 8,01 µg/mL (6,73; 9,53) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è di 108 µg·h/mL (88; 134). Alla dose di 75 mg una volta al giorno, la Cmax è di 12,7 µg/mL (11,0; 14,5) e l'AUC è di 168 µg·h/mL (143; 198).

I parametri farmacocinetici di eltrombopag utilizzati nel trattamento di adulti affetti da epatite virale cronica C (HCV) sono i seguenti: alla dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione massima del farmaco (Cmax) è di 9,08 µg/mL (7,96; 10,35) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è di 166 µg·h/mL (143; 192). Alla dose di 75 mg una volta al giorno, la Cmax è di 16,71 µg/mL (14,26; 19,58) e l'AUC è di 301 µg·h/mL (250; 363). Alla dose di 100 mg una volta al giorno, la Cmax è di 19,19 µg/mL (16,81; 21,91) e l'AUC è di 354 µg·h/mL (304; 411). Pertanto, alla stessa dose, l'esposizione a eltrombopag nel trattamento di pazienti con HCV cronico è maggiore rispetto a quella nel trattamento di pazienti con PTI.

Assorbimento e biodisponibilità. Il picco di concentrazione di eltrombopag viene raggiunto entro 2-6 ore dopo somministrazione orale. L'assunzione concomitante con antiacidi e altre sostanze contenenti cationi polivalenti, come prodotti lattiero-caseari e integratori minerali, riduce significativamente la concentrazione di eltrombopag. In uno studio sulla biodisponibilità relativa in adulti, l'uso di eltrombopag sotto forma di polvere per sospensione orale ha determinato un valore di AUC(0–∞) superiore del 22 % rispetto alle compresse. La biodisponibilità assoluta di eltrombopag dopo somministrazione a un essere umano non è stata stabilita. Sulla base dell'escrezione urinaria e dell'eliminazione fecale dei metaboliti, si è stimato che l'assorbimento orale delle sostanze correlate al farmaco dopo una dose singola di 75 mg di eltrombopag sia approssimativamente del 52 %. Distribuzione. Eltrombopag si lega in larga misura alle proteine plasmatiche umane (> 99,9 %), principalmente all'albumina. Eltrombopag è un substrato della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), ma non è un substrato della glicoproteina-P né dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP).

Metabolismo. Eltrombopag viene principalmente metabolizzato attraverso scissione, ossidazione e coniugazione con acido glucuronico, glutatione o cisteina. In uno studio con marcatura radioattiva, eltrombopag ha rappresentato circa il 64 % dell'AUC del radioattività plasmatica. Sono stati inoltre identificati metaboliti minori derivanti da glucuronidazione e ossidazione, ciascuno responsabile di meno del 10 % della radioattività plasmatica. Sulla base dei dati di uno studio sull'uso umano di eltrombopag marcato radioattivamente, si ritiene che circa il 20 % della dose venga metabolizzato attraverso ossidazione. Studi in vitro hanno identificato che gli isoenzimi CYP1A2 e CYP2C8 sono responsabili del metabolismo ossidativo, gli isoenzimi uridin difosfo glucuronil transferasi UGT1A1 e UGT1A3 sono responsabili della glucuronidazione, e i batteri del tratto gastrointestinale inferiore possono essere responsabili del processo di scissione del farmaco.

Eliminazione. L'eltrombopag assorbito viene intensamente metabolizzato. Viene eliminato principalmente attraverso le feci (59 %), mentre il 31 % della dose viene ritrovato nelle urine sotto forma di metaboliti. Non è stato rilevato eltrombopag inalterato nelle urine. L'eltrombopag inalterato escreto con le feci rappresenta circa il 20 % della dose. L'emivita di eliminazione plasmatica di eltrombopag è di circa 21-32 ore.

Interazioni farmacocinetiche. Sulla base dei risultati degli studi con eltrombopag marcato radioattivamente, si può affermare che la glucuronidazione svolge un ruolo minore nel suo metabolismo. Studi con microsomi epatici umani hanno mostrato che gli enzimi UGT1A1 e UGT1A3 sono responsabili della glucuronidazione di eltrombopag. In vitro, eltrombopag ha mostrato di inibire diversi enzimi UGT. Non si prevede un'interazione farmacologica clinicamente rilevante coinvolgente la glucuronidazione a causa del limitato coinvolgimento degli enzimi UGT nel metabolismo di eltrombopag e dei potenziali farmaci concomitanti. Circa il 21 % della dose di eltrombopag può essere metabolizzato attraverso ossidazione. Studi con microsomi epatici umani hanno mostrato che gli enzimi CYP1A2 e CYP2C8 sono responsabili dell'ossidazione di eltrombopag. Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che eltrombopag non è un inibitore degli enzimi CYP.

Studi in vitro hanno dimostrato che eltrombopag è un inibitore dei trasportatori OATP1B1 e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP); eltrombopag ha aumentato l'esposizione al substrato rosuvastatina di OATP1B1 e BCRP in uno studio clinico di interazione farmacologica. Negli studi clinici con eltrombopag è stato raccomandato un abbassamento del 50 % della dose degli statini. La somministrazione concomitante di 200 mg di ciclosporina (inibitore di BCRP) ha ridotto la Cmax e l'AUCinf di eltrombopag rispettivamente del 25 % e del 18 %. La somministrazione concomitante di 600 mg di ciclosporina ha ridotto la Cmax e l'AUCinf di eltrombopag rispettivamente del 39 % e del 24 %.

Eltrombopag forma complessi chelanti con cationi polivalenti come ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco.

Studi in vitro hanno dimostrato che eltrombopag non è un substrato dei polipeptidi trasportatori di anioni organici OATP1B1, ma è un inibitore di questo trasportatore (valore IC50 2,7 µM [1,2 µg/mL]). Studi in vitro hanno inoltre dimostrato che eltrombopag è sia un inibitore che un substrato dei trasportatori BCRP (valore IC50 2,7 µM [1,2 µg/mL]). Popolazioni specifiche.

Insufficienza renale. La farmacocinetica di eltrombopag è stata studiata dopo somministrazione del farmaco ad adulti con insufficienza renale. Dopo una dose singola di 50 mg, l'AUC di eltrombopag è diminuita del 32 % nei pazienti con insufficienza renale lieve, del 36 % in quelli con insufficienza renale moderata e del 60 % in quelli con insufficienza renale grave, rispetto a volontari sani. Sebbene in genere nei pazienti con insufficienza renale si osservi una riduzione della concentrazione plasmatica di eltrombopag, esiste una notevole variabilità nei livelli di esposizione confrontando pazienti con insufficienza renale e volontari sani. I pazienti con insufficienza renale devono ricevere eltrombopag con cautela e con monitoraggio continuo, ad esempio mediante misurazione della creatinina sierica e/o analisi delle urine. L'efficacia e la sicurezza di eltrombopag nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave e disfunzione epatica non sono state stabilite.

Insufficienza epatica. La farmacocinetica di eltrombopag è stata studiata dopo somministrazione del farmaco ad adulti con insufficienza epatica. Dopo una dose singola di 50 mg, l'AUC di eltrombopag è aumentata del 41 % nei pazienti con insufficienza epatica lieve, dell'80 % in quelli con insufficienza epatica moderata e del 93 % in quelli con insufficienza epatica grave, rispetto ai valori nei volontari sani. Esiste una notevole variabilità nei livelli di esposizione confrontando pazienti con insufficienza epatica e volontari sani.

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di eltrombopag con somministrazione ripetuta è stato studiato mediante analisi farmacocinetica di popolazione su dati di 28 volontari sani e 714 pazienti con disfunzione epatica (673 pazienti con HCV e 41 pazienti con malattia epatica cronica di altra eziologia). Di questi 714 pazienti, 642 avevano una disfunzione epatica lieve, 67 moderata e 2 grave. I pazienti con insufficienza epatica lieve avevano livelli di AUC di eltrombopag nel plasma sanguigno circa il 111 % più elevati (IC 95 %: 45 % - 283 %) e quelli con insufficienza epatica moderata avevano livelli di AUC di eltrombopag nel plasma sanguigno circa il 183 % più elevati (IC 95 %: 90 % - 459 %) rispetto ai volontari sani.

Pertanto, eltrombopag non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con PTI e insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh ≥ 5) a meno che il beneficio atteso non superi il rischio di trombosi portale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

I pazienti con insufficienza epatica devono ricevere eltrombopag con cautela. I pazienti con PTI cronica e insufficienza epatica lieve, moderata o grave devono iniziare il trattamento con eltrombopag a una dose ridotta di 25 mg una volta al giorno.

Appartenenza razziale. L'effetto dell'origine est-asiatica del paziente sulla farmacocinetica di eltrombopag è stato valutato mediante analisi della farmacocinetica di popolazione in 111 adulti sani (31 di origine est-asiatica) e 88 pazienti con PTI (18 di origine est-asiatica). Secondo l'analisi della farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con PTI di origine est-asiatica, i valori di AUC di eltrombopag sono risultati circa il 49 % più elevati rispetto ai pazienti di altre razze, principalmente di razza caucasica (vedi sezione «Modalità di somministrazione»).

L'effetto dell'origine est-asiatica o sud-est-asiatica del paziente (ad esempio cinese, giapponese, taiwanese, coreana o tailandese) sulla farmacocinetica di eltrombopag è stato valutato mediante analisi della farmacocinetica di popolazione in 635 pazienti con HCV (145 di origine est-asiatica e 69 di origine sud-est-asiatica). Secondo le stime dell'analisi della farmacocinetica di popolazione, nei pazienti di origine est-asiatica o sud-est-asiatica, i valori di AUC di eltrombopag sono risultati circa il 55 % più elevati rispetto a quelli di pazienti di altre razze, principalmente caucasici (vedi sezione «Modalità di somministrazione»).

Sesso. L'effetto del sesso sulla farmacocinetica di eltrombopag è stato valutato mediante analisi della farmacocinetica di popolazione in 111 adulti sani (14 donne) e 88 pazienti con PTI (57 donne). Secondo l'analisi della farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con PTI di sesso femminile, i valori di AUC di eltrombopag sono risultati circa il 23 % più elevati rispetto ai pazienti di sesso maschile, senza correzione per il peso corporeo.

L'effetto del sesso sulla farmacocinetica di eltrombopag è stato valutato mediante analisi della farmacocinetica di popolazione in 635 pazienti con HCV (260 donne). Secondo i risultati della modellizzazione, nelle donne con HCV, i valori di AUC di eltrombopag sono risultati circa il 41 % più elevati rispetto agli uomini.

Età. L'effetto dell'età sulla farmacocinetica di eltrombopag è stato valutato mediante analisi della farmacocinetica di popolazione in 28 soggetti sani, 673 pazienti con HCV e 41 pazienti con malattia epatica cronica di altra eziologia, di età compresa tra 19 e 74 anni. I dati farmacocinetici di eltrombopag in pazienti di età ≥ 75 anni sono mancanti. Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti anziani (> 65 anni), i valori di AUC di eltrombopag nel plasma sanguigno sono risultati il 41 % più elevati rispetto ai pazienti più giovani.

Pediatria (da 1 a 17 anni). Sulla base dei dati degli studi clinici, l'eliminazione di eltrombopag dal plasma dopo somministrazione orale aumenta con l'aumentare del peso corporeo. L'effetto della razza e del sesso sui parametri farmacocinetici di eltrombopag nei pazienti pediatrici e adulti è simile. I valori di AUC di eltrombopag nei pazienti di origine est-asiatica o sud-est-asiatica sono risultati circa il 43 % più elevati rispetto ai pazienti di altre razze. I valori di AUC di eltrombopag nei pazienti con PTI di sesso femminile sono risultati circa il 25 % più elevati rispetto ai pazienti di sesso maschile.

I parametri farmacocinetici di eltrombopag nei bambini con PTI sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

Valori medi dei parametri plasmatici farmacocinetici di eltrombopag a stato stazionario in bambini con PTI (50 mg una volta al giorno).

Età	Cmax (mcg/ml)	AUC(0–τ) (mcg×h/ml)
12–17 anni (n = 62)	6,80 (6,17; 7,50)	103 (91,1; 116)
6–11 anni (n = 68)	10,3 (9,42; 11,2)	153 (137; 170)
1–5 anni (n = 38)	11,6 (10,4; 12,9)	162 (139; 187)

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di adulti con purpura trombocitopenica immune (idiopatica) cronica che non rispondono ad altri medicinali (ad esempio corticosteroidi, immunoglobuline).

Trattamento di bambini a partire dall'età di un anno con purpura trombocitopenica immune (idiopatica) cronica di durata pari o superiore a 6 mesi dal momento della diagnosi, che non rispondono ad altri medicinali (ad esempio corticosteroidi, immunoglobuline).

Trattamento della trombocitopenia in adulti con epatite cronica da virus C, quando il grado di trombocitopenia rappresenta il principale fattore limitante per l’inizio o la prosecuzione della terapia ottimale a base di interferone.

Trattamento di adulti con anemia aplastica grave acquisita (AAA) che non hanno ricevuto precedenti terapie immunosoppressive o che hanno risposto in modo inadeguato a tali terapie e che non sono candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’eltrombopag o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto dell’eltrombopag su altri medicinali.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (idrossimetilglutaril-coenzima A reduttasi). Studi in vitro hanno dimostrato che l’eltrombopag non è un substrato dei trasportatori polipeptidici degli anioni organici (OATP1B1 — organic anion transporter polypeptide), ma è un inibitore di questi trasportatori. Studi in vitro hanno inoltre dimostrato che l’eltrombopag è sia un substrato che un inibitore del BCRP. L’assunzione di eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 5 giorni insieme a una dose singola di 10 mg di rosuvastatina, substrato di OATP1B1 e BCRP, in 39 volontari adulti sani ha determinato un aumento della Cmax plasmatica della rosuvastatina del 103 % (intervallo di confidenza [IC] al 90 %: 82 %, 126 %) e dell’AUC0–∞ del 55 % (IC 90 %: 42 %, 69 %). Si prevede un’interazione simile anche con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, inclusi atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e simvastatina. Quando si somministrano concomitantemente statine ed eltrombopag, si raccomanda di ridurre il dosaggio delle statine e monitorare attentamente le reazioni avverse indotte dalle statine.

Substrati di OATP1B1 e BCRP.

L’eltrombopag deve essere somministrato con cautela in associazione con altri substrati di OATP1B1 (ad esempio metotressato) e BCRP (ad esempio topotecan e metotressato).

Substrati del citocromo P450.

Studi condotti con microsomi epatici umani hanno mostrato che l’eltrombopag (a dosi fino a 100 µM) in vitro non inibisce gli enzimi CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 e 4A9/11, mentre inibisce CYP2C8 e CYP2C9 quando vengono utilizzati paclitaxel e diclofenac come substrati di prova. L’assunzione di 75 mg di eltrombopag in 24 uomini sani volontari non ha inibito né indotto il metabolismo dei substrati di prova per 1A2 (caffeina), 2C19 (omeprazolo), 2C9 (flurbiprofene) o 3A4 (midazolam). Non si prevedono interazioni clinicamente significative quando l’eltrombopag viene somministrato concomitantemente a substrati del CYP450.

Inibitori della proteasi del VHC.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando l’eltrombopag viene somministrato concomitantemente a telaprevir o boceprevir. La somministrazione concomitante di una dose singola di eltrombopag 200 mg con telaprevir 750 mg ogni 8 ore non modifica le concentrazioni plasmatiche di telaprevir.

La somministrazione concomitante di una dose singola di eltrombopag 200 mg con boceprevir 800 mg ogni 8 ore non modifica l’AUC(0–τ), ma aumenta la Cmax del 20 % e riduce la Cmin del 32 %. L’importanza clinica della riduzione della Cmin non è stata stabilita; si raccomanda un attento monitoraggio clinico e di laboratorio della soppressione del VHC.

Effetto di altri medicinali sull’eltrombopag.

Ciclosporina.

Studi in vitro hanno mostrato che l’eltrombopag è sia un substrato che un inibitore della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP). Si è osservata una riduzione dell’effetto dell’eltrombopag quando somministrato concomitantemente con 200 mg e 600 mg di ciclosporina (inibitore del BCRP). La somministrazione concomitante di 200 mg di ciclosporina riduceva la Cmax e l’AUC0–∞ dell’eltrombopag rispettivamente del 25 % e del 18 %. La somministrazione concomitante di 600 mg di ciclosporina riduceva la Cmax e l’AUC0–∞ dell’eltrombopag rispettivamente del 39 % e del 24 %. L’aggiustamento della dose di eltrombopag durante il trattamento deve essere effettuato in base al conteggio piastrinico del paziente. Il conteggio delle piastrine deve essere monitorato almeno una volta alla settimana per 2–3 settimane dopo l’inizio della terapia concomitante di eltrombopag e ciclosporina. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di eltrombopag in base al conteggio piastrinico.

Cationi polivalenti (legame di chelazione).

L’eltrombopag forma complessi di chelazione con cationi polivalenti come alluminio, calcio, ferro, magnesio, selenio e zinco. La somministrazione di una dose singola di eltrombopag 75 mg insieme a un antiacido polivalente contenente cationi (1524 mg di idrossido di alluminio e 1425 mg di carbonato di magnesio) ha ridotto l’AUC0–∞ plasmatica dell’eltrombopag del 70 % e la Cmax del 70 %. Antiacidi, prodotti lattiero-caseari e altre sostanze contenenti cationi polivalenti, come integratori minerali, devono essere assunti almeno 2 ore prima o 4 ore dopo l’assunzione di eltrombopag per evitare una riduzione significativa dell’assorbimento dell’eltrombopag dovuta alla chelazione.

Interazione con il cibo.

L’assunzione di eltrombopag in forma di compresse con cibo ricco di calcio (ad esempio cibo contenente prodotti lattiero-caseari) riduce significativamente l’AUC0–∞ e la Cmax. Al contrario, l’assunzione di eltrombopag 2 ore prima o 4 ore dopo un pasto ricco o povero di calcio (< 50 mg di calcio) non altera l’esposizione plasmatica all’eltrombopag in modo clinicamente significativo.

L’assunzione di una dose singola di eltrombopag 50 mg in forma di compressa insieme a una colazione standard ad alto contenuto calorico e grassi, contenente prodotti lattiero-caseari, riduce l’AUC plasmatica dell’eltrombopag del 59 % e la Cmax del 65 %.

L’assunzione di una dose singola di eltrombopag 25 mg in forma di polvere per sospensione orale insieme a un pasto medio-calorico ricco di calcio e con contenuto medio di grassi riduce l’AUC0–∞ media plasmatica dell’eltrombopag del 75 % e la Cmax media del 79 %. Tale riduzione dell’esposizione viene attenuata quando una dose singola di 25 mg di eltrombopag in forma di polvere per sospensione orale viene assunta 2 ore prima di un pasto ricco di calcio (valore medio dell’AUC0–∞ ridotto del 20 %, valore medio della Cmax ridotto del 14 %).

Alimenti con basso contenuto di calcio (< 50 mg di calcio), tra cui frutta, prosciutto magro, manzo, succo di frutta non arricchito (senza aggiunta di calcio, magnesio o ferro), latte di soia non arricchito e cereali non arricchiti, non influenzano in modo significativo l’esposizione plasmatica all’eltrombopag, indipendentemente dal contenuto calorico e lipidico.

Lo pinavir/ritonavir.

La somministrazione concomitante di eltrombopag con lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) può ridurre la concentrazione di eltrombopag. Uno studio condotto su 40 volontari sani ha mostrato che la somministrazione concomitante di una dose singola di eltrombopag 100 mg con LPV/RTV 400/100 mg due volte al giorno ha determinato una riduzione dell’AUC0–∞ plasmatica dell’eltrombopag del 17 %. Pertanto, l’eltrombopag deve essere somministrato con cautela insieme a lopinavir/ritonavir. Per determinare correttamente la dose di eltrombopag, è necessario monitorare attentamente il conteggio piastrinico in caso di inizio o sospensione concomitante del trattamento con lopinavir/ritonavir.

Inibitori e induttori di CYP1A2 e CYP2C8.

L’eltrombopag è metabolizzato attraverso diversi percorsi, tra cui CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 e UGT1A3. Farmaci che influenzano l’inibizione o l’induzione di un singolo enzima difficilmente avranno un effetto significativo sulle concentrazioni plasmatiche di eltrombopag; tuttavia, farmaci che influenzano l’inibizione o l’induzione di più enzimi potrebbero aumentare (ad esempio fluvoxamina) o ridurre (ad esempio rifampicina) le concentrazioni di eltrombopag.

Inibitori della proteasi del VHC.

I risultati degli studi di interazione farmacocinetica mostrano che la somministrazione concomitante di una dose singola di eltrombopag 200 mg con dosi ripetute di boceprevir 800 mg ogni 8 ore o telaprevir 750 mg ogni 8 ore non modifica in modo clinicamente significativo le concentrazioni plasmatiche di eltrombopag.

Farmaci per il trattamento della PTI.

I farmaci somministrati in associazione con eltrombopag negli studi clinici per il trattamento della PTI comprendono corticosteroidi, danazolo e/o azatioprina, immunoglobulina endovenosa e immunoglobulina anti-D. Quando eltrombopag viene somministrato con altri farmaci per il trattamento della PTI, è necessario monitorare il conteggio piastrinico per mantenerlo entro i limiti raccomandati (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche d'uso.

Nei pazienti con epatite cronica da VHC, trombocitopenia e malattia epatica in stadio avanzato, esiste un aumentato rischio di reazioni avverse, inclusa l'insufficienza epatica potenzialmente letale e complicanze tromboemboliche. Tale rischio aumentato è associato a livelli bassi di albumina ≤ 35 g/l o a un valore del punteggio MELD (Modello per lo Stadio Terminale della Malattia Epatica) ≥ 10 durante il trattamento con eltrombopag in associazione a terapia interferonica. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di risposta virologica sostenuta (RVS) rispetto al placebo in questi pazienti sono risultati minimi (in particolare nei pazienti con livello basale di albumina ≤ 35 g/l). Il trattamento con eltrombopag in questi pazienti deve essere avviato esclusivamente da medici esperti nella gestione di pazienti con epatite cronica da VHC in stadio avanzato, e solo quando esiste il rischio di sviluppare trombocitopenia o quando il mantenimento della terapia antivirale richiede un intervento. Se il trattamento è clinicamente indicato, è necessario un rigoroso monitoraggio di questi pazienti.

Interazione con farmaci antivirali a azione diretta.

Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia della combinazione di eltrombopag con farmaci antivirali a azione diretta approvati per il trattamento dell'epatite cronica da VHC.

Rischio di epatotossicità.

L'uso di eltrombopag può causare alterazioni della funzionalità epatica e manifestare un effetto epatotossico grave, potenzialmente letale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

È necessario misurare i livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina prima dell'inizio del trattamento con eltrombopag, ogni 2 settimane durante l'aggiustamento della dose e mensilmente dopo la stabilizzazione della dose. Eltrombopag è un inibitore di UGT1A1 e OATP1B1, il che può portare allo sviluppo di iperbilirubinemia indiretta. Se il livello di bilirubina è elevato, è necessario monitorare la bilirubina diretta e indiretta. In caso di alterazioni nei test epatici, è necessario ripetere i test entro 3-5 giorni. Se le alterazioni si confermano, è necessario monitorare i livelli degli enzimi epatici fino alla normalizzazione o stabilizzazione. Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto in caso di aumento dei livelli di ALT (≥ 3 × LSN [limite superiore della norma] nei pazienti con funzionalità epatica normale o ≥ 3 volte il valore basale o > 5 × LSN, a seconda di quale valore sia inferiore, nei pazienti con livelli elevati di transaminasi prima del trattamento), nonché in caso di:

• progressione del processo;
• persistenza del processo per ≥ 4 settimane;
• aumento concomitante della bilirubina diretta;
• comparsa di sintomi clinici concomitanti di alterazione della funzionalità epatica o segni di scompenso epatico.

Eltrombopag deve essere somministrato con cautela ai pazienti con malattie epatiche. Nei pazienti con PTI e compromissione epatica, il trattamento con eltrombopag deve essere avviato con una dose ridotta. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica è necessario un monitoraggio rigoroso (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza epatica (con l'uso in combinazione con interferone).

Insufficienza epatica nei pazienti con epatite cronica da VHC: è necessario monitorare attentamente i pazienti con livelli bassi di albumina (≤ 35 g/l) o con valore iniziale del punteggio MELD ≥ 10.

Nei pazienti con VHC e cirrosi epatica, l'uso di interferone alfa comporta un rischio di scompenso epatico. In due studi clinici controllati, nei pazienti con VHC e trombocitopenia, segni di insufficienza epatica (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici, peritonite batterica spontanea) si sono verificati più frequentemente nel gruppo trattato con eltrombopag (11%) rispetto al gruppo placebo (6%). I pazienti con livelli bassi di albumina (< 35 g/l) o con punteggio MELD ≥ 10 all'inizio dello studio avevano un rischio di insufficienza epatica 3 volte maggiore e un aumento del rischio di complicanze letali rispetto ai pazienti con stadio meno avanzato di malattia epatica. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di RVS rispetto al placebo in questi pazienti sono risultati minimi (in particolare nei pazienti con livello basale di albumina ≤ 35 g/l). Eltrombopag deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo un'attenta valutazione dei benefici attesi rispetto ai rischi. Durante il trattamento di pazienti con queste caratteristiche, è necessario monitorare attentamente segni e sintomi di insufficienza epatica. Per informazioni sui criteri di interruzione della terapia con interferone, consultare il foglio illustrativo specifico. Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto se la terapia antivirale viene sospesa a causa di insufficienza epatica.

Trombotiche/tromboemboliche.

Negli studi controllati su pazienti con trombocitopenia e VHC in trattamento con interferone (n = 1439), complicanze tromboemboliche (TEC) si sono verificate in 38 su 955 pazienti (4%) trattati con eltrombopag e in 6 su 484 (1%) nel gruppo placebo. Tali complicanze trombotiche/tromboemboliche includevano eventi sia venosi che arteriosi. La maggior parte delle TEC erano non gravi e si sono risolte entro la fine dello studio. La trombosi della vena porta è stata la TEC più comune in entrambi i gruppi di trattamento (2% nei pazienti trattati con eltrombopag contro < 1% nei pazienti trattati con placebo). Non è stata osservata alcuna correlazione tra il momento di inizio del trattamento e lo sviluppo di TEC. Nei pazienti con livelli bassi di albumina (≤ 35 g/l) o MELD ≥ 10, il rischio di sviluppare TEC era doppio rispetto ai pazienti con livelli più elevati di albumina; nei pazienti di età ≥ 60 anni, il rischio di TEC era doppio rispetto ai pazienti più giovani. Eltrombopag deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo un'attenta valutazione dei benefici attesi e dei rischi potenziali. È necessario monitorare attentamente segni e sintomi di TEC in questi pazienti. È stato osservato che il rischio di TEC aumenta nei pazienti con insufficienza epatica cronica (IEC) quando eltrombopag viene somministrato alla dose di 75 mg una volta al giorno per due settimane in preparazione a procedure invasive. In 6 su 143 (4%) pazienti adulti con IEC trattati con eltrombopag si sono verificate TEC (tutte nel sistema della vena porta), mentre nel gruppo placebo si sono verificate TEC in 2 su 145 (1%) pazienti (un caso di complicanza nel sistema della vena porta e un caso di infarto miocardico). In 5 su 6 pazienti trattati con eltrombopag, le complicanze trombotiche si sono sviluppate con un conteggio piastrinico > 200.000/µl entro 30 giorni dall'assunzione dell'ultima dose. Eltrombopag non è indicato per il trattamento della trombocitopenia nei pazienti con insufficienza epatica cronica in preparazione a procedure invasive.

Dati da studi clinici con eltrombopag in pazienti con PTI indicano che eventi tromboembolici si sono verificati anche con livelli piastrinici bassi o normali. Eltrombopag deve essere somministrato con cautela ai pazienti con fattori di rischio per tromboembolia, inclusi fattori ereditari (ad es. fattore V di Leiden) o acquisiti (ad es. carenza di antitrombina III, sindrome da anticorpi antifosfolipidi), età avanzata, periodi prolungati di immobilizzazione, neoplasie maligne, uso di contraccettivi orali e terapia ormonale sostitutiva, interventi chirurgici/traumi, obesità, fumo. Il conteggio piastrinico deve essere monitorato regolarmente e, in caso di aumento superiore al livello necessario, deve essere considerata la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con eltrombopag (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). È sempre necessario valutare il rapporto rischio/beneficio nel trattamento di pazienti a rischio di TEC di qualsiasi eziologia.

Negli studi clinici su pazienti con AA refrattaria non sono stati riportati casi di TEC, tuttavia il rischio di tali eventi non può essere escluso in questa popolazione a causa del numero limitato di pazienti trattati. Poiché ai pazienti con indicazione per AA viene somministrata la dose massima approvata (150 mg/giorno) e considerando la natura della risposta, lo sviluppo di TEC può essere previsto in questa popolazione.

Eltrombopag non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (Child-Pugh ≥ 5) a meno che il beneficio potenziale non superi il rischio di trombosi della vena porta. Se l'uso del farmaco è necessario, eltrombopag deve essere somministrato con cautela per il trattamento di pazienti con PTI e insufficienza epatica (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Sanguinamenti dopo l'interruzione del trattamento con eltrombopag.

Dopo l'interruzione del trattamento con eltrombopag nei pazienti con PTI, può ricomparire la trombocitopenia. Nella maggior parte dei pazienti, dopo l'interruzione del trattamento con eltrombopag, il conteggio piastrinico ritorna al livello basale entro 2 settimane, aumentando il rischio di sanguinamenti. Tale rischio aumenta se il trattamento con eltrombopag viene interrotto in concomitanza con l'uso di anticoagulanti o agenti antiaggreganti. In caso di interruzione della terapia con eltrombopag, si raccomanda di riprendere il trattamento della purpura trombocitopenica idiopatica secondo le linee guida cliniche vigenti. Come misure aggiuntive, si può considerare l'interruzione della terapia anticoagulante e/o antiaggregante e la revisione del supporto anticoagulante o piastrinico. Il conteggio piastrinico deve essere controllato settimanalmente per 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento con eltrombopag.

Negli studi clinici su pazienti con VHC, dopo l'interruzione di peginterferone, ribavirina ed eltrombopag, è stato riportato un aumento dell'incidenza di emorragie gastrointestinali, inclusi eventi gravi e fatali. Dopo l'interruzione della terapia, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi di emorragia gastrointestinale.

Formazione midollare di reticolina e rischio di fibrosi midollare.

Eltrombopag aumenta il rischio di comparsa o aumento della formazione di fibre di reticolina nel midollo osseo. Il significato clinico di questo fenomeno, come con altri agonisti recettoriali della trombopoietina, non è ancora stato definito.

Prima dell'inizio del trattamento con eltrombopag, è necessario esaminare attentamente il frotto midollare per determinare il livello basale di alterazioni morfologiche delle cellule ematiche. Dopo la stabilizzazione della dose di eltrombopag, è necessario effettuare un emocromo completo mensile con formula leucocitaria. In caso di comparsa di cellule immature o displastiche, è necessario analizzare il frotto ematico per rilevare nuove alterazioni morfologiche o l'aggravamento di quelle preesistenti (ad es. frammentazione e nucleazione degli eritrociti, leucociti immaturi) o citopenie. Se un paziente sviluppa nuove alterazioni morfologiche o peggioramento di quelle esistenti o sviluppa citopenia, il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto e deve essere valutata l'opportunità di eseguire una biopsia midollare, inclusa la colorazione per la fibrosi.

Neoplasie maligne e loro progressione.

Esiste una preoccupazione teorica che gli agonisti del recettore della TPO possano stimolare la progressione di neoplasie ematopoietiche preesistenti, come il sindrome mielodisplastico (MDS). Gli agonisti del recettore della trombopoietina sono fattori di crescita che stimolano le cellule progenitrici della trombopoiesi, la loro differenziazione e la produzione di piastrine. I recettori della trombopoietina sono principalmente espressi sulla superficie delle cellule di origine mieloide.

Negli studi clinici sull'uso di agonisti del recettore della trombopoietina in pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS), sono stati riportati casi di aumento transitorio del numero di blasti e progressione del MDS a leucemia mieloide acuta (LMA).

La diagnosi di PTI o AA in pazienti adulti e anziani deve essere confermata escludendo altre patologie associate a trombocitopenia, in particolare escludendo la diagnosi di MDS. Si deve considerare la possibilità di eseguire aspirazione midollare e biopsia nel corso della malattia e del trattamento, specialmente nei pazienti di età ≥ 60 anni con sintomi sistemici di anomalie, come aumento del numero di blasti periferici.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di eltrombopag per il trattamento di altre condizioni trombocitopeniche, inclusi MDS o trombocitopenia indotta da chemioterapia, non sono state stabilite. Eltrombopag deve essere utilizzato solo per le indicazioni approvate e non deve essere usato per il trattamento della trombocitopenia causata da MDS o da qualsiasi altra causa.

Defetti citogenetici e progressione a MDS/LMA in pazienti con AA.

È noto che nei pazienti con AA si verificano difetti citogenetici. Non è noto se eltrombopag aumenti il rischio di difetti citogenetici in questi pazienti. In uno studio clinico di fase II con eltrombopag alla dose iniziale di 50 mg/giorno (con aumento della dose ogni 2 settimane fino alla dose massima di 150 mg/giorno) (ELT112523) in pazienti con AA refrattaria, nuove anomalie citogenetiche si sono verificate nel 17,1% dei pazienti adulti [7/41 (in 4 dei quali erano presenti alterazioni nel cromosoma 7)]. La mediana del tempo alla comparsa di anomalie citogenetiche è stata di 2,9 mesi.

In uno studio clinico di fase II con eltrombopag alla dose di 150 mg/giorno (con modifiche in base all'etnia o all'età secondo le indicazioni) (ELT116826) in pazienti con AA refrattaria, nuove anomalie citogenetiche si sono verificate nel 22,6% dei pazienti adulti [7/31 (in 3 dei quali erano presenti alterazioni nel cromosoma 7)]. Tutti e 7 i pazienti avevano parametri citogenetici normali all'inizio. In sei pazienti sono state osservate alterazioni citogenetiche al terzo mese di trattamento con eltrombopag. In un paziente, alterazioni citogenetiche sono state osservate al sesto mese di trattamento. Negli studi clinici con eltrombopag in pazienti con AA, nel 4% dei pazienti (5/133) è stata posta diagnosi di MDS. La mediana del tempo alla diagnosi è stata di 3 mesi dall'inizio del trattamento con eltrombopag.

Per i pazienti con AA non rispondenti o difficilmente rispondenti alla precedente terapia immunosoppressiva, si raccomanda di eseguire un esame midollare con analisi citogenetica prima di iniziare eltrombopag, e successivamente ai mesi 3 e 6 di trattamento. Se vengono rilevati nuovi difetti citogenetici, si deve valutare l'opportunità di continuare il trattamento con eltrombopag.

Cataratta e altre alterazioni degli organi visivi.

Dati da studi tossicologici sugli animali hanno mostrato che l'uso di eltrombopag può causare cataratta. Negli studi controllati su pazienti con VHC e trombocitopenia (n = 1439) in trattamento con interferone, la progressione di cataratta preesistente o la comparsa di nuovi casi di cataratta è stata osservata nell'8% nel gruppo eltrombopag e nel 5% nel gruppo placebo. Emorragie retiniche, prevalentemente di grado 1 o 2, sono state registrate in pazienti con VHC in trattamento con interferone, ribavirina ed eltrombopag (2% nel gruppo eltrombopag e 2% nel gruppo placebo). Le emorragie si sono verificate sulla superficie della retina (preretiniche), sotto la retina (sottoretiniche) o nel tessuto retinico. Si raccomanda un monitoraggio oftalmologico regolare dei pazienti, anche per la rilevazione di cataratta.

Prolungamento dell'intervallo QT/QTc.

Uno studio sull'intervallo QTc in volontari sani che assumevano 150 mg di eltrombopag al giorno non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sulla ripolarizzazione cardiaca. Il prolungamento dell'intervallo QTc è stato osservato negli studi clinici in pazienti con PTI e in pazienti con VHC e trombocitopenia. Il significato clinico di questi casi di prolungamento QTc è sconosciuto.

Diminuzione dell'effetto terapeutico del trattamento con eltrombopag.

In caso di riduzione dell'effetto terapeutico o impossibilità di mantenere la risposta piastrinica al trattamento con eltrombopag entro le dosi raccomandate, si devono ricercare fattori causali, inclusi l'aumento del contenuto di fibre di reticolina nel midollo osseo.

Pediatria.

Le caratteristiche sopra descritte relative all'uso di eltrombopag per il trattamento della PTI devono essere considerate anche quando si prescrive il farmaco ai bambini.

Effetto sugli esami di laboratorio.

Eltrombopag è fortemente colorato e può quindi influenzare alcuni parametri degli esami di laboratorio. Nei pazienti trattati con eltrombopag sono stati osservati cambiamenti nel colore del siero e alterazioni dei livelli di bilirubina totale e creatinina. Se i risultati degli esami di laboratorio e le osservazioni cliniche non sono concordanti, è possibile eseguire esami ripetuti con un metodo alternativo per confermare la validità dei risultati.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg)/compressa rivestita con film, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non ci sono dati sufficienti sull'uso di eltrombopag durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva del farmaco. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto.

Eltrombopag-Vista non è raccomandato durante la gravidanza.

Donne in età fertile / contraccezione in uomini e donne.

Eltrombopag-Vista non è raccomandato per il trattamento di donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Allattamento.

Non è noto se eltrombopag o i suoi metaboliti passino nel latte materno umano. Dati da studi sugli animali indicano che eltrombopag passa nel latte materno; pertanto, non può essere escluso un rischio per il neonato. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o evitare il trattamento con Eltrombopag-Vista, tenendo conto del beneficio atteso dal trattamento per la madre e del rischio potenziale per il bambino.

Fertilità.

La funzione riproduttiva di femmine e maschi di ratto non è stata influenzata dalle dosi di farmaco comparabili alle dosi di eltrombopag nell'uomo. Tuttavia, il rischio per l'uomo non può essere completamente escluso.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Eltrombopag ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Si deve considerare lo stato clinico del paziente e il profilo degli effetti indesiderati di eltrombopag, inclusi capogiri e mancanza di vigilanza, nella valutazione della capacità del paziente di svolgere compiti che richiedono concentrazione e rapidità delle reazioni psicomotorie.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento con eltrombopag deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione delle malattie ematologiche o dell'epatite cronica C e delle sue complicanze.

Il regime posologico è individuale e si basa sul conteggio delle piastrine di ciascun paziente. L'obiettivo del trattamento con eltrombopag non è la normalizzazione del conteggio piastrinico. Trattamento dei pazienti con purpura trombocitopenica immune (ITP) cronica. Per raggiungere e mantenere un conteggio piastrinico ≥ 50000/µL, deve essere utilizzata la dose efficace minima. L'aggiustamento della dose si basa sulle variazioni del conteggio piastrinico. Non si deve utilizzare eltrombopag per normalizzare il conteggio piastrinico. Negli studi clinici, l'aumento del conteggio piastrinico si è verificato entro 1-2 settimane dall'inizio della terapia con eltrombopag, mentre la riduzione del conteggio si è osservata entro 1-2 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Pazienti adulti e bambini di età compresa tra 6 e 17 anni.

La dose iniziale raccomandata di eltrombopag è di 50 mg una volta al giorno. Il trattamento di pazienti di origine est-asiatica o sud-est-asiatica deve essere iniziato con una dose ridotta di 25 mg una volta al giorno.

Bambini di età compresa tra 1 e 5 anni.

La dose iniziale raccomandata di eltrombopag è di 25 mg una volta al giorno.

Sorveglianza e aggiustamento posologico.

Dopo l'inizio del trattamento con eltrombopag, la dose deve essere aggiustata per raggiungere e mantenere un livello di piastrine ≥ 50000/µL al fine di ridurre il rischio di emorragia. La dose giornaliera non deve superare i 75 mg.

Durante il trattamento con eltrombopag è necessario monitorare regolarmente i test di funzionalità epatica e gli esami ematologici, e aggiustare la dose di eltrombopag in base al livello delle piastrine, come indicato nella tabella 3. Un emocromo completo, compreso il conteggio delle piastrine e uno striscio di sangue periferico, deve essere effettuato settimanalmente fino al raggiungimento di un livello stabile di piastrine (≥ 50000/µL per almeno 4 settimane). Successivamente, l'emocromo completo deve essere eseguito mensilmente.

Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa necessaria per mantenere il livello richiesto di piastrine.

Tabella 3

Aggiustamento della dose di eltrombopag per i pazienti con ITP

Numero di piastrine	Dosaggio
< 50000/µl dopo almeno 2 settimane di terapia	Aumentare la dose giornaliera di 25 mg fino a raggiungere la dose massima di 75 mg al giorno.*
≥ 50000/µl e ≤ 150000/µl	Utilizzare la dose più bassa efficace di eltrombopag e/o del trattamento concomitante per la PTI per mantenere un livello di piastrine che previene o riduce il rischio di emorragia.
> 150000/µl e ≤ 250000/µl	Ridurre la dose giornaliera di 25 mg. Attendere 2 settimane per valutare l'effetto di questa modifica e ulteriori aggiustamenti successivi della dose.**
> 250000/µl	Interrompere l'uso di eltrombopag, aumentare la frequenza del conteggio delle piastrine a due volte alla settimana. Riprendere eltrombopag quando il livello di piastrine è ≤ 100000/µl, con una dose giornaliera ridotta di 25 mg.

* Per i pazienti che ricevono un trattamento con eltrombopag alla dose di 25 mg una volta ogni due giorni, aumentare la dose a 25 mg una volta al giorno.

** Per i pazienti che ricevono un trattamento con eltrombopag alla dose di 25 mg una volta al giorno, si deve tentare di riprendere il trattamento alla dose di 25 mg al giorno.

L'eltrombopag può essere utilizzato in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento della PTI. In base alle condizioni cliniche, si deve adeguare la dose dei medicinali concomitanti per il trattamento della PTI al fine di evitare un eccessivo aumento del numero di piastrine durante il trattamento con eltrombopag.

Prima di ogni nuova modifica della dose, si deve attendere almeno 2 settimane dopo l'ultima modifica della dose, per poter osservare la risposta delle piastrine del paziente al trattamento.

La quantità standard di eltrombopag per aumentare o ridurre la dose giornaliera è di 25 mg al giorno.

Interruzione del trattamento.

L'uso di eltrombopag deve essere interrotto se il livello delle piastrine non aumenta fino a un livello sufficiente per evitare emorragie clinicamente significative, dopo 4 settimane di trattamento con eltrombopag alla dose di 75 mg una volta al giorno.

È necessario effettuare periodicamente un esame clinico del paziente e prendere decisioni sul proseguimento del trattamento su base individuale. Nei pazienti con milza integra, si deve valutare la possibilità di eseguire una splenectomia. Dopo l'interruzione del trattamento, è possibile una ricomparsa della trombocitopenia.

Trattamento della trombocitopenia negli adulti con epatite cronica da HCV.

Quando si utilizza eltrombopag in combinazione con farmaci antivirali, si deve consultare il foglietto illustrativo di tali farmaci.

Negli studi clinici, un aumento del numero di piastrine si è generalmente verificato entro 1 settimana dall'inizio del trattamento con eltrombopag. L'obiettivo del trattamento deve essere il raggiungimento del numero minimo necessario di piastrine per iniziare la terapia antivirale. Durante la terapia antivirale, l'obiettivo deve essere mantenere il numero di piastrine a un livello che prevenga il rischio di emorragia — generalmente tra 50.000 e 75.000/µL. Si deve evitare un livello di piastrine > 75.000/µL. Si deve utilizzare la dose minima efficace di eltrombopag necessaria per raggiungere e mantenere il numero di piastrine richiesto per iniziare e ottimizzare la terapia antivirale. La scelta della dose si basa sul ripristino del numero di piastrine.

Dose iniziale.

La dose iniziale del medicinale è di 25 mg una volta al giorno. Non è necessario modificare la dose nei pazienti di origine dell'Asia orientale/meridionale-orientale o nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica.

Sorveglianza e aggiustamento della dose.

La dose di eltrombopag deve essere aumentata di 25 mg ogni 2 settimane fino al raggiungimento del numero di piastrine ottimale per iniziare la terapia antivirale. Il numero di piastrine deve essere controllato settimanalmente prima dell'inizio della terapia antivirale. All'inizio della terapia antivirale, il numero di piastrine può diminuire; pertanto, non si deve modificare immediatamente la dose (vedere tabella 3).

Durante la terapia antivirale, la dose di eltrombopag deve essere aggiustata in modo da evitare la riduzione della dose di peginterferone, poiché la diminuzione del numero di piastrine aumenta il rischio di emorragia nei pazienti (vedere tabella 4). Il numero di piastrine deve essere monitorato settimanalmente fino al raggiungimento di un livello stabile, generalmente compreso tra 50.000 e 75.000/µL. Successivamente, si deve effettuare un monitoraggio mensile dell'emocromo completo, compreso il numero di piastrine e lo striscio di sangue periferico.

Si deve prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose giornaliera di 25 mg se il numero di piastrine supera il livello necessario. Dopo 2 settimane, si deve valutare l'effetto della nuova dose e decidere ulteriori aggiustamenti della dose.

Non si deve superare la dose di 100 mg al giorno.

Tabella 4

Aggiustamento della dose di eltrombopag per i pazienti con epatite cronica da virus C durante la terapia antivirale

Numero di piastrine	Dosaggio
< 50000/µl dopo almeno 2 settimane di terapia	Aumentare la dose giornaliera di 25 mg, ma non oltre 100 mg al giorno.
≥ 50000/µl e ≤ 100000/µl	La dose più bassa di Eltrombopag-Vista che consente di evitare la riduzione della dose di peginterferone.
≥ 100000/µl e ≤ 150000/µl	Ridurre la dose giornaliera a 25 mg. Dopo 2 settimane valutare l'effetto della nuova dose e decidere sul successivo aggiustamento posologico*.
> 150000/µl	Sospendere il trattamento con Eltrombopag-Vista; aumentare la frequenza del monitoraggio del numero di piastrine a due volte alla settimana. Non appena il numero di piastrine raggiunge ≤ 100000/µl, riprendere la terapia con una dose giornaliera ridotta di 25 mg**.

* All'inizio della terapia antivirale, il numero di piastrine può diminuire, pertanto non è necessario correggere immediatamente la dose.

** Per i pazienti che ricevono terapia con eltrombopag alla dose di 25 mg una volta al giorno, si deve tentare di ripristinare il trattamento alla dose di 25 mg una volta al giorno.

Sospensione del trattamento.

Se dopo 2 settimane di terapia con eltrombopag alla dose di 100 mg non si è raggiunto il livello di piastrine necessario per iniziare la terapia antivirale, l'uso di eltrombopag deve essere interrotto.

Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto se viene sospesa la terapia antivirale. Anche un eccessivo aumento del livello di piastrine o gravi alterazioni dei test di funzionalità epatica richiedono la sospensione del trattamento.

Anemia aplastica grave.

Dose iniziale.

La dose iniziale di eltrombopag è di 50 mg una volta al giorno. Nei pazienti di origine est-asiatica o sud-est asiatica, il trattamento con eltrombopag deve essere avviato alla dose di 25 mg una volta al giorno. Il trattamento non deve essere iniziato se i pazienti presentano alterazioni citogenetiche cromosoma 7 documentate.

Monitoraggio e aggiustamento della dose.

La risposta ematologica richiede un titolazione della dose, generalmente fino a 150 mg, e può richiedere fino a 16 settimane dall'inizio dell'assunzione di eltrombopag. La dose di eltrombopag deve essere aggiustata con incrementi di 50 mg ogni 2 settimane per raggiungere un conteggio di piastrine desiderato ≥ 50 000/µL. Nei pazienti che assumono 25 mg una volta al giorno, la dose deve essere inizialmente aumentata a 50 mg al giorno, per poi proseguire con incrementi di 50 mg. La dose di 150 mg al giorno non deve essere superata. Durante la terapia con eltrombopag, devono essere effettuati il monitoraggio degli esami ematici ematologici clinici e dei test epatici, e la dose di eltrombopag deve essere modificata in base al conteggio delle piastrine, come indicato nella tabella 5.

Tabella 5

Aggiustamento della dose di eltrombopag per i pazienti con anemia aplastica grave

Numero di piastrine	Aggiustamento della dose o risposta
< 50000/µl dopo almeno 2 settimane di terapia	Aumentare la dose giornaliera di 50 mg fino al raggiungimento della dose massima di 150 mg al giorno. Per i pazienti che assumono 25 mg una volta al giorno, aumentare inizialmente a 50 mg al giorno, quindi aumentare ulteriormente la dose di 50 mg.
Da ≥ 50000/µl a ≤ 150000/µl	Utilizzare la dose minima di eltrombopag sufficiente a mantenere il numero di piastrine.
Da > 150000/µl a ≤ 250000/µl	Ridurre la dose giornaliera di 50 mg. Attendere due settimane per valutare gli effetti e ulteriori aggiustamenti della dose (se necessario).
> 250000/µl	Interrompere l'assunzione di eltrombopag per almeno una settimana. Quando il numero di piastrine raggiunge ≤ 100000/µl, riprendere la terapia riducendo la dose giornaliera di 50 mg.

Progressiva riduzione della dose nei pazienti con risposta in tre parametri (livelli di leucociti, eritrociti e piastrine).

Nei pazienti che hanno raggiunto una risposta in tre parametri, inclusa l’assenza di necessità di trasfusioni, mantenuta per almeno 8 settimane: la dose di eltrombopag può essere ridotta del 50%.

Se i risultati ematologici rimangono stabili dopo 8 settimane con la dose ridotta, il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto e deve essere effettuato un monitoraggio dei parametri ematici. Se il conteggio delle piastrine scende a < 30.000/µL, l’emoglobina a < 9 g/dL o il numero assoluto di neutrofili a < 0,5 × 10⁹/L, il trattamento con eltrombopag può essere ripreso alla precedente dose efficace.

Interruzione del trattamento.

Se non si osserva alcuna risposta ematologica entro 16 settimane di terapia, l’uso di eltrombopag deve essere interrotto. In assenza di nuovi difetti citogenetici, si deve valutare se sia appropriato continuare il trattamento con eltrombopag. L’uso di eltrombopag deve essere interrotto in caso di eccessivo aumento del numero di piastrine (come indicato nella tabella 4) o di significative alterazioni dei valori delle prove epatiche rispetto ai limiti normali.

Popolazioni particolari.

Insufficienza renale. Non è necessario modificare la dose. Il trattamento dei pazienti con insufficienza renale deve essere effettuato con cautela e deve includere il monitoraggio della creatininemia sierica e/o degli esami urinari.

Insufficienza epatica. Eltrombopag non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con PTI e insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh ≥ 5), a meno che il beneficio atteso non superi il rischio noto di trombosi della vena porta (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Se l’uso di eltrombopag è considerato necessario per il trattamento della purpura trombocitopenica idiopatica, la dose iniziale deve essere di 25 mg una volta al giorno. La dose di eltrombopag nei pazienti con insufficienza epatica non deve essere aumentata prima di 3 settimane dall’inizio della terapia.

Nei pazienti con epatite cronica C e insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh ≤ 6) non è necessario modificare la dose. I pazienti con epatite cronica C e i pazienti con anemia aplastica grave e insufficienza epatica devono iniziare il trattamento con eltrombopag alla dose di 25 mg una volta al giorno. La dose di eltrombopag nei pazienti con insufficienza epatica non deve essere aumentata prima di 2 settimane dall’inizio della terapia. È stato osservato un aumento del rischio di effetti avversi, inclusa la scompenso epatico e complicanze tromboemboliche, nei pazienti con malattie epatiche croniche trattati con eltrombopag durante il periodo preoperatorio o durante la terapia antivirale per l’epatite C (vedi sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani. I dati sull’uso di eltrombopag nel trattamento dei pazienti con PTI di età pari o superiore a 65 anni sono limitati; non esiste esperienza clinica nell’uso del farmaco in pazienti con PTI di età pari o superiore a 85 anni. In generale, secondo i dati degli studi clinici con eltrombopag, non sono state osservate differenze significative nella sicurezza d’uso tra pazienti di età inferiore ai 65 anni e quelli di età superiore ai 65 anni. Secondo altri dati clinici osservazionali, non sono state osservate differenze nell’effetto terapeutico tra pazienti anziani e pazienti più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani. I dati sull’uso di eltrombopag nel trattamento dei pazienti con epatite C di età pari o superiore a 75 anni sono limitati. In questi pazienti il medicinale deve essere somministrato con cautela (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Pazienti di origine est-asiatica e sud-est-asiatica. Nei bambini e negli adulti provenienti dai paesi dell’Asia orientale e sudorientale, compresi i pazienti con insufficienza epatica, la dose iniziale di eltrombopag deve essere di 25 mg una volta al giorno (vedi sezione «Farmacocinetica»).

È necessario monitorare il numero di piastrine e seguire i criteri standard per ulteriori modifiche della dose.

Modalità di somministrazione.

Per via orale.

Le compresse devono essere assunte almeno 2 ore prima o 4 ore dopo l’assunzione di qualsiasi alimento, come antiacidi, prodotti lattiero-caseari (o altri alimenti contenenti calcio) o integratori minerali contenenti cationi polivalenti (ad esempio ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco) (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica.

Eltrombopag-Vista, compresse rivestite con film, non è raccomandato per il trattamento di bambini di età inferiore a 1 anno con PTI cronica a causa dell’insufficienza di dati sull’efficacia e la sicurezza del medicinale.

Non esistono dati sull’efficacia e la sicurezza di eltrombopag nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) con trombocitopenia associata all’epatite C cronica o all’anemia aplastica grave. I dati sono assenti.

Sovradosaggio.

Sintomi. Durante studi clinici su pazienti con PTI, è stato riportato un caso di sovradosaggio in cui un paziente ha assunto 5000 mg di eltrombopag. Gli effetti indesiderati osservati comprendevano eruzione cutanea moderata, bradicardia transitoria, affaticamento e aumento delle transaminasi. I livelli degli enzimi epatici misurati tra il 2° e il 18° giorno dopo il sovradosaggio erano 1,6 volte superiori al limite superiore della norma per AST, 3,9 volte per ALT e 2,4 volte per bilirubina totale. Il numero di piastrine era di 672.000/µL all’18° giorno dopo il sovradosaggio, con un picco massimo di 929.000/µL. Tutti gli effetti indesiderati si sono risolti dopo il trattamento, senza complicanze.

Trattamento. In seguito a un sovradosaggio, il numero di piastrine può aumentare eccessivamente, causando complicanze trombotiche/tromboemboliche. In caso di sovradosaggio, si raccomanda l’assunzione orale di sali metallici contenenti cationi, come calcio, alluminio o magnesio, per formare complessi chelanti con eltrombopag e limitarne l’assorbimento. È necessario monitorare attentamente il livello delle piastrine. Il trattamento con eltrombopag può essere ripreso secondo le raccomandazioni indicate (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Poiché eltrombopag non viene escreto in misura significativa dai reni ed è ampiamente legato alle proteine plasmatiche, l’emodialisi non rappresenta un metodo efficace per l’eliminazione di eltrombopag.

Effetti indesiderati.

Immunotrombocitopenia nei pazienti adulti con PTI e nei bambini.

La sicurezza dell’uso di eltrombopag è stata valutata in pazienti adulti (n = 763) negli studi combinati, doppiamente ciechi, controllati con placebo TRA100773A e B, TRA102537 (RAISE) e TRA113765, in cui 403 pazienti hanno ricevuto eltrombopag e 179 pazienti hanno ricevuto placebo, nonché nei risultati degli studi aperti completati (n = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) e TRA112940. I pazienti hanno ricevuto il farmaco in studio fino a 8 anni (nell’ambito dello studio EXTEND). Gli effetti indesiderati più gravi sono stati epatotossicità e complicanze trombotiche/tromboemboliche. Gli effetti indesiderati più comuni, verificatisi in almeno il 10% dei pazienti, includevano: nausea, diarrea, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e dolore alla schiena.

La sicurezza dell’uso di eltrombopag nei bambini (di età compresa tra 1 e 17 anni) con PTI precedentemente trattata è stata dimostrata in due studi (n = 171). PETIT2 (TRA115450) era uno studio in doppio cieco, aperto, randomizzato, controllato con placebo, costituito da due parti. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 al gruppo trattato con eltrombopag (n = 63) o al gruppo placebo (n = 29) per 13 settimane nel periodo randomizzato dello studio. PETIT (TRA108062) era uno studio aperto e in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, con coorti di pazienti arruolati in momenti diversi, costituito da 3 parti. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 al gruppo trattato con eltrombopag (n = 44) o al gruppo placebo (n = 21) per 7 settimane. Il profilo degli effetti indesiderati era comparabile a quello osservato negli adulti, con l’aggiunta di alcuni effetti indesiderati contrassegnati con il simbolo «♦» nella tabella sottostante. Gli effetti indesiderati più comuni nei bambini con PTI di età ≥1 anno (≥ 3% e più rispetto al gruppo placebo) sono stati infezione delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, tosse, piressia, dolore addominale, dolore orofaringeo, dolore dentale e rinite.

Trombocitopenia associata al virus dell’epatite C in pazienti adulti.

ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, n = 715 trattati con eltrombopag) e ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) sono stati studi randomizzati, doppiamente ciechi, controllati con placebo, multicentrici, per valutare la sicurezza ed efficacia di eltrombopag in pazienti con trombocitopenia associata al virus dell’epatite C, che altrimenti avrebbero potuto iniziare la terapia antivirale. Negli studi sull’epatite C, la popolazione per la valutazione della sicurezza comprendeva tutti i pazienti randomizzati che avevano ricevuto il farmaco in studio nel periodo in doppio cieco della parte 2 dello studio ENABLE 1 (trattamento con eltrombopag n = 450, trattamento con placebo n = 232) e nello studio ENABLE 2 (trattamento con eltrombopag n = 506, trattamento con placebo n = 252). I pazienti sono stati analizzati in base allo schema di trattamento assegnato (popolazione totale per la valutazione della sicurezza nel periodo in doppio cieco: eltrombopag n = 955, placebo n = 484).

Gli effetti indesiderati più gravi osservati negli studi sulla PTI o sull’HCV sono stati epatotossicità e complicanze trombotiche/tromboemboliche. Gli effetti indesiderati più comuni (verificatisi in almeno il 10% dei pazienti) di qualsiasi grado negli studi sulla PTI o sull’HCV sono stati: cefalea, anemia, riduzione dell’appetito, insonnia, tosse, nausea, diarrea, iperbilirubinemia, alopecia, prurito, mialgia, ipertermia, affaticamento, sintomi simil-influenzali, astenia, brividi e edemi periferici.

Anemia aplastica grave in pazienti adulti.

La sicurezza di eltrombopag nell’anemia aplastica grave è stata valutata in uno studio aperto non controllato con la partecipazione di 43 pazienti, di cui 11 (26%) sono stati trattati per > 6 mesi e 7 (16%) per > 1 anno. Gli effetti indesiderati più gravi sono stati neutropenia febbrile e sepsi/infezione. Gli effetti indesiderati più comuni, verificatisi in almeno il 10% dei pazienti, includevano: cefalea, capogiri, insonnia, tosse, dispnea, dolore orofaringeo, rinite, nausea, diarrea, dolore addominale, aumento dei livelli di transaminasi, ecchimosi, artralgia, crampi muscolari, dolore agli arti, affaticamento, neutropenia febbrile e piressia.

Gli effetti indesiderati riportati negli studi che hanno coinvolto 763 pazienti adulti e 171 pazienti pediatrici con PTI, 1520 pazienti con HCV, 43 pazienti con AAG e nelle segnalazioni post-commercializzazione sono elencati di seguito secondo la terminologia MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities), in base alla frequenza di comparsa. All’interno di ogni sistema organo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza, con quelli più comuni riportati per primi. La frequenza degli effetti indesiderati è indicata secondo la seguente classificazione convenzionale (CIOMS III): molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Trattamento della PTI.

Sistemi degli organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Molto frequente	Nasofaringite♦, infezione delle vie respiratorie superiori♦
	Frequente	Faringite, influenza, herpes orale, polmonite, sinusite, tonsillite, infezioni delle vie respiratorie, gengivite
	Non frequente	Infezione della pelle
Neoplasie benigne, maligne e non identificate (inclusi cisti e polipi)	Non frequente	Cancro del retto-sigma
Patologie del sistema emolinfopoietico	Frequente	Anemia, eosinofilia, leucocitosi, trombocitopenia, riduzione dell'emoglobina, riduzione dei leucociti
	Non frequente	Anisocitosi, anemia emolitica, mielocitosi, aumento dei neutrofili a bastoncino, presenza di mielociti, aumento delle piastrine, aumento dell'emoglobina
Patologie del sistema immunitario	Non frequente	Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Frequente	Ipopotassiemia, riduzione dell'appetito, aumento dell'acido urico nel sangue
	Non frequente	Anoressia, gotta, ipocalcemia
Disturbi psichiatrici	Frequente	Disturbi del sonno, depressione
	Non frequente	Apatia, alterazioni dell'umore, pianto eccessivo
Patologie del sistema nervoso	Frequente	Pararestesia, ipoestesia, sonnolenza, emicrania
	Non frequente	Tremore, alterazione dell'equilibrio, disestesia, emiparesi, emicrania con aura, neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, disturbi del linguaggio, neuropatia tossica, cefalea vascolare
Patologie dell'occhio	Frequente	Secchezza oculare, vista offuscata, dolore oculare, riduzione dell'acuità visiva
	Non frequente	Opacizzazione del cristallino, astigmatismo, cataratta corticale, aumento della lacrimazione, emorragie retiniche, retinopatia epiteliale pigmentata, peggioramento della vista, alterazione dell'acuità visiva, blefarite e cheratocongiuntivite secca
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Frequente	Dolore all'orecchio, vertigini
Patologie cardiache	Non frequente	Tachicardia, infarto miocardico acuto, disturbi cardiovascolari, cianosi, tachicardia sinusale, prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma
Patologie vascolari	Frequente	Trombosi venosa profonda, ematoma, vampate di calore
	Non frequente	Embolia, tromboflebite delle vene superficiali, arrossamento del viso
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Molto frequente	Tosse♦
	Frequente	Dolore alla faringe♦, rinite♦
	Non frequente	Embolia polmonare, infarto polmonare, sensazioni spiacevoli nella cavità nasale, comparsa di vesciche e dolore alla faringe, complicanze dei seni nasali, sindrome da apnea notturna
Patologie gastrointestinali	Molto frequente	Nausea, diarrea
	Frequente	Ulcerazione orale, secchezza orale, dolore dentale♦, vomito, dolore addominale*, emorragia orale, meteorismo. * Molto comune nei bambini con PTI.
	Non frequente	Secchezza orale, glossodinia, dolore addominale, decolorazione delle feci, intossicazione alimentare, defecazione frequente, ematemesi, disagio orale
Patologie epatiche e delle vie biliari	Molto frequente	Aumento dell'alanina aminotransferasi†
	Frequente	Aumento dell'aspartato aminotransferasi†, iperbilirubinemia, alterazione della funzionalità epatica
	Non frequente	Colostasi, danno epatico, epatite, danno epatico da farmaco
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequente	Eruzione cutanea, alopecia, iperidrosi, prurito generalizzato, petecchie
	Non frequente	Orticaria, dermatosi, sudorazione fredda, eritema, melanosissi, alterazione della pigmentazione, decolorazione della pelle, desquamazione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto frequente	Dolore alla schiena
	Frequente	Mialgia, crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico, dolore osseo
	Non frequente	Debolezza muscolare
Patologie renali e delle vie urinarie	Frequente	Proteinuria, aumento della creatinina nel sangue, microangiopatia trombotica con insufficienza renale‡
	Non frequente	Insufficienza renale, leucocituria, nefrite da lupus, nicturia, aumento dell'urea nel sangue, aumento del rapporto proteine/creatinina nelle urine
Patologie dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Frequente	Menorragia
Patologie sistemiche e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione	Frequente	Febbre*, dolore al torace, astenia * Molto comune nei bambini con PTI.
	Non frequente	Sensazione di calore, emorragie nel sito di puntura vascolare, sensazione di ansia, infiammazione delle ferite, malessere, sensazione di corpo estraneo
Dati di laboratorio	Frequente	Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue
	Non frequente	Aumento dell'albumina nel sangue, aumento delle proteine totali, riduzione dell'albumina nel sangue, aumento del pH delle urine
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Non frequente	Scottature solari

♦ Eventi avversi aggiuntivi osservati durante gli studi pediatrici (in bambini di età compresa tra 1 e 17 anni).

† Aumenti dei livelli di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi possono verificarsi contemporaneamente, sebbene con minore frequenza.

‡ Raggruppato per i principali termini: danno renale acuto e insufficienza renale.

Trattamento dell’epatite C cronica (in combinazione con terapia antivirale a base di interferone e ribavirina).

Sistemi organici	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Comune	Infezione delle vie urinarie, infezione delle alte vie respiratorie, bronchite, nasofaringite, influenza, herpes orale
	Non comune	Gastroenterite, faringite
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi)	Comune	Neoplasie maligne del fegato
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Anemia
	Comune	Linfopenia
	Non comune	Anemia emolitica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Diminuzione dell'appetito
	Comune	Iperglicemia, perdita patologica di peso corporeo
Disturbi psichiatrici	Comune	Depressione, irrequietezza, disturbi del sonno
	Non comune	Turbamento della coscienza, eccitazione
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
	Comune	Vertigini, disturbo dell'attenzione, disgeusia, encefalopatia epatica, letargia, disturbo della memoria, pararestesia
Patologie dell'occhio	Comune	Cataratta, essudati retinici, secchezza oculare, ittero oculare, emorragia retinica
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Comune	Vertigine
Patologie cardiache	Comune	Palpitazioni
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Molto comune	Tosse
	Comune	Dispnea, dolore in orofaringe, dispnea da sforzo, tosse con espettorato
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea, diarrea
	Comune	Vomito, ascite, dolore addominale, dolore nell'alto tratto gastrointestinale, dispepsia, bocca secca, stitichezza, meteorismo, dolore dentale, stomatite, malattia da reflusso gastroesofageo, emorroidi, disagio addominale, varici esofagee
	Non comune	Emorragia da varici esofagee, gastrite, stomatite ulcerativa
Patologie epatiche e della colecisti	Comune	Iperbilirubinemia, ittero, epatopatia da farmaco
	Non comune	Trombosi della vena porta, insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Prurito
	Comune	Eruzione cutanea, secchezza cutanea, eczema, eruzione con prurito, eritema, iperidrosi, prurito generalizzato, alopecia
	Non comune	Lesioni cutanee, alterazione del colore della pelle, iperpigmentazione cutanea, sudorazione notturna
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Mialgia
	Comune	Artralgia, crampi muscolari, dolore alla schiena, dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico, dolore osseo
Patologie renali e delle vie urinarie	Non comune	Microangiopatia trombotica da piastrine con insufficienza renale acuta†, disuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Pirosi, affaticamento, sindrome simil-influenzale, astenia, brividi
	Comune	Irritabilità, dolore, malessere, reazione nel sito di iniezione, dolore toracico di origine non cardiaca, edema, edema periferico
	Non comune	Prurito nel sito di iniezione, eruzione cutanea nel sito di iniezione, disagio toracico
Dati di laboratorio	Comune	Aumento della bilirubina ematica, perdita di peso, diminuzione del numero di leucociti, diminuzione dell'emoglobina, neutropenia, aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR), allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), aumento della glicemia, diminuzione dell'albumina ematica
	Non comune	Allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma

†Raggruppato per termini preferenziali di oliguria, insufficienza renale e alterazione della funzione renale.

Popolazione dello studio TAA.

Sistemi di organi	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Neutropenia, infarto splenico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Sovraccarico di ferro, riduzione dell'appetito, ipoglicemia, aumento dell'appetito
Disturbi psichiatrici	Comune	Ansia, depressione
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea, capogiri
	Comune	Sincopa
Patologie dell'occhio	Comune	Secchezza oculare, cataratta, ittero oculare, offuscamento della vista, peggioramento della vista, corpi mobili nel vitreo
Patologie dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino	Molto comune	Tosse, dolore alla faringe, rinorrea
	Comune	Epistassi
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea, nausea, sanguinamento delle gengive, dolore addominale
	Comune	Formazione di vesciche sulla mucosa orale, dolore orale, vomito, malessere addominale, stitichezza, meteorismo, disfagia, discolorazione delle feci, gonfiore della lingua, disturbi della motilità gastrointestinale, flatulenza
Patologie epatiche e della colecisti	Molto comune	Aumento dei livelli delle transaminasi
	Comune	Aumento della bilirubina ematica (iperbilirubinemia), ittero
	Sconosciuta	Danno epatico da farmaco* *Casi di danno epatico da farmaco sono stati riportati in pazienti con PTI e VHC.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Peteccie, eruzioni cutanee, prurito, orticaria, lesioni cutanee, eruzione maculare
	Sconosciuta	Alterazione del colore della pelle, iperpigmentazione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Artralgia, dolore agli arti, crampi muscolari
	Comune	Dolore alla schiena, mialgia, dolore osseo
Patologie renali e urinarie	Comune	Colorazione delle urine
Patologie generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione	Molto comune	Stanchezza, piressia, brividi
	Comune	Astenia, edema periferico, malessere
Dati di laboratorio	Comune	Aumento della creatinfosfochinasi ematica

Descrizione di alcune reazioni avverse.

Complicazioni tromboemboliche.

In 3 studi clinici controllati e 2 studi clinici non controllati che hanno coinvolto 446 adulti con PTI trattati con eltrombopag, si sono verificate complessivamente 19 complicazioni tromboemboliche in 17 pazienti, incluse (in ordine decrescente di frequenza) trombosi venosa profonda (6), embolia polmonare (6), infarto miocardico acuto (2), infarto cerebrale (2), embolia (1) (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»). In uno studio clinico controllato con placebo (228 pazienti), dopo 2 settimane di trattamento prima di procedure invasive, si sono verificate 7 complicazioni tromboemboliche nel sistema delle vene portali in 6 su 143 (4 %) adulti con malattie epatiche croniche trattati con eltrombopag e 3 complicazioni tromboemboliche in 2 su 145 (1 %) pazienti nel gruppo placebo. In 5 su 6 pazienti trattati con eltrombopag, le complicazioni tromboemboliche si sono verificate con un conteggio delle piastrine > 200000/µl.

Fatta eccezione per un conteggio delle piastrine ≥ 200000/µl, non sono stati identificati altri fattori di rischio specifici nei pazienti in cui si sono verificate complicazioni tromboemboliche.

Negli studi controllati che hanno coinvolto pazienti con trombocitopenia e epatite C in trattamento con interferone (n = 1439), si sono verificate complicazioni tromboemboliche (CTE) in 38 su 955 (4 %) pazienti trattati con eltrombopag e in 6 su 484 (1 %) pazienti del gruppo placebo. Tali complicazioni trombotiche/tromboemboliche includevano eventi sia venosi che arteriosi. La trombosi della vena porta è stata la CTE più comune in entrambi i gruppi di trattamento (2 % dei pazienti trattati con eltrombopag rispetto a < 1 % di quelli trattati con placebo) (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»). Nei pazienti con livelli bassi di albumina (≤ 35 g/l) o punteggio MELD ≥ 10, il rischio di CTE è risultato doppio rispetto ai pazienti con livelli più elevati di albumina; nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni, il rischio di CTE è risultato doppio rispetto ai pazienti più giovani.

Incapacità epatica (in associazione con interferone).

I pazienti con epatite C e cirrosi epatica in trattamento con interferone alfa sono a rischio di scompensazione epatica. In 2 studi clinici controllati che hanno coinvolto pazienti con trombocitopenia ed epatite C, segni di scompensazione epatica (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici esofagee, peritonite batterica spontanea) sono stati osservati più frequentemente nel gruppo trattato con eltrombopag (11 %) rispetto al gruppo placebo (6 %). Nei pazienti con livelli bassi di albumina (≤ 35 g/l) o valore iniziale del punteggio MELD ≥ 10, il rischio di scompensazione epatica è risultato triplo, con un aumento del rischio di complicazioni letali rispetto ai pazienti con una malattia epatica meno avanzata. L’eltrombopag deve essere somministrato a tali pazienti solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio. Nei pazienti con queste caratteristiche, è necessario monitorare attentamente i segni di scompensazione epatica (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Rischio di epatotossicità

Durante gli studi clinici controllati di trattamento della PTI cronica con eltrombopag, sono stati osservati aumenti dei livelli sierici di ALT, AST e bilirubina. Tali alterazioni sono state di lieve entità (grado 1–2), reversibili e non associate a sintomi clinicamente significativi di compromissione della funzionalità epatica. Tra i partecipanti a 3 studi controllati con placebo per il trattamento della PTI, 1 paziente nel gruppo placebo e 1 paziente nel gruppo eltrombopag hanno sviluppato insufficienza epatica di grado 4. In due studi controllati con placebo di trattamento pediatrico (età da 1 a 17 anni) della PTI cronica, livelli di ALT superiori a 3 volte il limite superiore della norma (LSN) sono stati osservati rispettivamente nel 4,7 % e nello 0 % dei pazienti nei gruppi eltrombopag e placebo.

In due studi clinici controllati su pazienti con epatite C, livelli di AST o ALT superiori a 3 volte il LSN sono stati osservati rispettivamente nel 34 % e nel 38 % dei pazienti nei gruppi eltrombopag e placebo. L’uso di eltrombopag in associazione con peginterferone/ribavirina è associato a iperbilirubinemia indiretta. Un livello di bilirubina totale ≥ 1,5 × LSN è stato osservato rispettivamente nel 76 % e nel 50 % dei pazienti nei gruppi eltrombopag e placebo.

Durante uno studio di fase II non comparativo di monoterapia in talassemia refrattaria, livelli di AST o ALT superiori a 3 volte il LSN e di bilirubina totale (indiretta) superiore a 1,5 volte il LSN sono stati osservati nel 5 % dei pazienti. Livelli di bilirubina totale superiori a 1,5 volte il LSN sono stati osservati nel 14 % dei pazienti.

Trombocitopenia dopo interruzione del trattamento.

Secondo i dati di 3 studi clinici controllati, si è osservata una riduzione transitoria del livello di piastrine al di sotto del valore iniziale dopo l’interruzione del trattamento nell’8 % dei pazienti nel gruppo eltrombopag e nell’8 % nel gruppo placebo (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Aumento del reticulina nel midollo osseo.

Secondo i dati degli studi clinici, non sono state riscontrate evidenze di alterazioni clinicamente significative del midollo osseo o segni clinici di compromissione della funzionalità midollare. In 1 paziente, il trattamento con eltrombopag è stato interrotto a causa dell’insorgenza di reticulina nel midollo osseo (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Difetti citogenetici.

In uno studio clinico di fase II con eltrombopag a dose iniziale di 50 mg/giorno (con aumento della dose ogni 2 settimane fino alla dose massima di 150 mg/giorno) (ELT112523) in pazienti con talassemia refrattaria, nuove anomalie citogenetiche sono state osservate nel 17,1 % degli adulti (7/41, di cui 4 con alterazioni del cromosoma 7). La mediana del tempo all’insorgenza dell’anomalia citogenetica è stata di 2,9 mesi.

In uno studio clinico di fase II (ELT116826) in pazienti con talassemia refrattaria trattati con eltrombopag a dose di 150 mg/giorno (con modifiche in base all’etnia o all’età secondo le indicazioni), nuove anomalie citogenetiche sono state osservate nel 22,6 % degli adulti (7/31, di cui 3 con alterazioni del cromosoma 7). Tutti e 7 i pazienti avevano parametri citogenetici normali all’inizio dello studio. In sei pazienti sono state osservate alterazioni citogenetiche al terzo mese di trattamento con eltrombopag. In un paziente, alterazioni citogenetiche sono state osservate al sesto mese di trattamento.

Durante uno studio aperto non controllato sulla talassemia, ai pazienti è stata eseguita una biopsia del midollo osseo e sono stati valutati i difetti citogenetici. 8 pazienti (19 %) hanno sviluppato nuovi difetti citogenetici, inclusi 5 pazienti con alterazioni del cromosoma 7. Secondo i dati di due studi in corso (ELT116826 e ELT116643), difetti citogenetici sono stati riscontrati rispettivamente in 4 su 28 (14 %) e in 4 su 62 (6 %) pazienti in ciascuno studio.

Neoplasie ematologiche maligne.

Secondo i dati di uno studio aperto non controllato sulla talassemia, 3 pazienti (7 %) hanno ricevuto diagnosi di SMDS dopo il trattamento con eltrombopag; nei due studi in corso (ELT116826 e ELT116643), 1 su 28 (4 %) e 1 su 62 (2 %) pazienti hanno ricevuto diagnosi rispettivamente di SMDS e LGM.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e mancata efficacia del medicinale al Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell’Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua/

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Per questo medicinale non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 7 compresse in un blister; 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Sínton Hispania, S.L. / Synthon Hispania, S.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

C/ Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna / C/ Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Spain