Eltrombopag-Vista

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ELTROMBOPAG-VISTA ELTROMBOPAG-VISTA

Composición:

Principio activo: eltrombopag;

1 tableta contiene 25 o 50 mg de eltrombopag (en forma de eltrombopag olamina);

Excipientes: celulosa microcristalina, manitol, povidona, isomalta (E 953), silicato de calcio, carboximetilalmidón sódico, estearato de magnesio;

Recubrimiento: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), triacetina.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 25 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, de color rosa oscuro, con la impresión «II» en un lado, de diámetro aproximado de 8 mm;

Tabletas de 50 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, de color rosa, con la impresión «III» en un lado, de diámetro aproximado de 10 mm.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antihemorrágicos, hemostáticos sistémicos. Código ATC B02B X05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

La trombopoyetina es el citocina principal que participa en la regulación de la megacariopoyesis y la formación de plaquetas, y es el ligando endógeno para los receptores de trombopoyetina. El eltrombopag interactúa con el dominio transmembrana del receptor de trombopoyetina humano e inicia una cascada de señales similares, aunque no idénticas, a las inducidas por la trombopoyetina endógena, estimulando la proliferación y diferenciación de megacariocitos a partir de células precursoras en la médula ósea.

Eficacia y seguridad clínicas.

Estudios en pacientes con trombocitopenia inmune (idiopática) crónica (ITP). Dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, fase III RAISE (TRA102537) y TRA100773B, y dos estudios abiertos REPEAT (TRA108057) y EXTEND (TRA105325), evaluaron la seguridad y eficacia del uso de eltrombopag en adultos con ITP crónica previamente tratada. No se ha realizado ningún estudio clínico que compare el tratamiento con eltrombopag con otras opciones terapéuticas (por ejemplo, esplenectomía). Antes de iniciar el tratamiento, se debe considerar la cuestión de la seguridad a largo plazo del eltrombopag.

Pacientes pediátricos (de 1 a 17 años de edad). La seguridad y eficacia del eltrombopag en niños se evaluaron en dos estudios.

TRA115450 (PETIT2): el criterio principal de valoración fue la respuesta sostenida, definida como la proporción de participantes que recibieron eltrombopag y alcanzaron un recuento de plaquetas ≥ 50 000/μl durante al menos 6 de 8 semanas (sin terapia de rescate) entre la semana 5 y la 12 durante la fase aleatorizada doble ciego. Los participantes tenían confirmada ITP crónica de al menos 1 año de duración, no habían respondido a al menos un tratamiento previo para ITP, o habían tenido una recaída durante dicho tratamiento, o no podían continuar con otro tratamiento para ITP por razones médicas, y tenían un recuento de plaquetas < 30 000/μl. El 92 % de los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir eltrombopag (n = 63) o placebo (n = 29) y estratificados en tres grupos basados en la edad. La dosis de eltrombopag podía ajustarse según el recuento de plaquetas de cada paciente.

En general, una proporción significativamente mayor de pacientes que recibieron eltrombopag (40 %) alcanzó el criterio principal de valoración en comparación con el grupo placebo (3 %) (razón de momios: 18,0 [intervalo de confianza del 95 % (IC): 2,3; 140,9], p < 0,001). Este resultado fue consistente en los tres grupos de edad (tabla 1).

Tabla 1

Respuesta sostenida de plaquetas en niños con ITP crónica según edad

Grupos	Eltrambopag n/N (%) [95 % IC]	Placebo n/N (%) [95 % IC]
Grupo 1 (12-17 años)	9/23 (39 %) [20 %, 61 %]	1/10 (10 %) [0 %, 45 %]
Grupo 2 (6-11 años)	11/26 (42 %) [23 %, 63 %]	0/13 (0 %) [IC]
Grupo 3 (1-5 años)	5/14 (36 %) [13 %, 65 %]	0/6 (0 %) [IC]

AD — datos ausentes.

Un número estadísticamente menor de pacientes que recibieron eltrombopag requirieron terapia de rescate durante el período aleatorizado en comparación con el grupo placebo (19 % [12/63] frente a 24 % [7/29], p = 0,032).

Al inicio del estudio, el 71 % de los individuos en el grupo de eltrombopag y el 69 % en el grupo placebo informaron algún tipo de hemorragia (grados 1-4 según OMS). A las 12 semanas, la proporción de pacientes que recibieron eltrombopag y que informaron alguna hemorragia disminuyó a la mitad respecto al valor basal (36 %). En comparación, a las 12 semanas, el 55 % de los pacientes que recibieron placebo informaron alguna hemorragia.

Se permitió a los participantes reducir la terapia basal para la PTI únicamente durante la fase abierta del estudio, y el 53 % (8/15) de los pacientes pudieron reducir la terapia basal para la PTI (n = 1) o suspenderla (n = 7), principalmente corticosteroides, sin necesidad de terapia de rescate.

TRA108062 (PETIT): El punto final primario fue la proporción de participantes que alcanzaron un recuento de plaquetas ≥ 50000/µL al menos una vez durante el período comprendido entre la semana 1 y la semana 6 del período aleatorizado. Los pacientes no habían respondido al menos a un tratamiento previo para la PTI o habían tenido una recaída durante dicho tratamiento, y tenían un recuento de plaquetas < 30000/µL (n = 67). Durante el período aleatorizado del estudio, los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2:1 para recibir eltrombopag (n = 45) o placebo (n = 22) y estratificados en tres grupos basales. La dosis de eltrombopag podía ajustarse según el recuento de plaquetas de cada paciente.

En general, una proporción significativamente mayor de pacientes que recibieron eltrombopag (62 %), en comparación con el grupo placebo (32 %), alcanzó el punto final primario (razón de odds: 4,3 [IC 95 %: 1,4; 13,3]; p = 0,011).

Se observó una respuesta sostenida en el 50 % de los que respondieron inicialmente durante 20 de 24 semanas en el estudio PETIT 2 y durante 15 de 24 semanas en el estudio PETIT. Estudios en pacientes con trombocitopenia asociada a hepatitis C crónica. La eficacia y seguridad de eltrombopag en el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con hepatitis C viral (VHC) se evaluaron en dos estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. En el estudio ENABLE 1 se utilizó peginterferón alfa-2a más ribavirina para el tratamiento antiviral, y en el estudio ENABLE 2 se utilizó peginterferón alfa-2b más ribavirina. Los pacientes no recibieron antivirales de acción directa.

Anemia aplásica grave. Eltrombopag se estudió en un ensayo abierto, de un solo grupo, realizado en un solo centro, que incluyó a 43 pacientes con anemia aplásica grave y trombocitopenia refractaria tras al menos un curso de terapia inmunosupresora (TIS), con un recuento de plaquetas ≤ 30000/µL.

Se consideró que la mayoría de los participantes, 33 (77 %), tenían una enfermedad refractaria primaria, definida como ausencia de respuesta adecuada a la TIS previa en cualquier parámetro. En otros 10 participantes se observó una respuesta inadecuada de las plaquetas al tratamiento previo. Los 10 pacientes habían recibido al menos 2 regímenes previos de TIS, y el 50 % había recibido al menos 3 regímenes previos de TIS. Se excluyeron del estudio pacientes con anemia de Fanconi, infección no controlada con terapia adecuada, presencia de un clon PNH en neutrófilos ≥ 50 %.

Al inicio del estudio, la mediana del recuento de plaquetas fue de 20000/µL, los niveles de hemoglobina de 8,4 g/dL, el recuento absoluto de neutrófilos (CAN) de 0,58 × 10⁹/L y el recuento absoluto de reticulocitos de 24,3 × 10⁹/L. El 86 % de los pacientes dependían de transfusiones de eritrocitos y el 91 % de transfusiones de plaquetas. La mayoría de los pacientes (84 %) habían recibido al menos 2 cursos previos de TIS. Tres pacientes presentaban alteraciones citogenéticas al inicio del estudio.

El punto final primario fue la respuesta hematológica evaluada a las 12 semanas de tratamiento con eltrombopag. La respuesta hematológica se definió como cumplimiento de uno o más de los siguientes criterios: aumento del recuento de plaquetas en 20000/µL respecto al valor basal o estabilización del recuento de plaquetas con independencia de transfusiones durante al menos 8 semanas; aumento de los niveles de hemoglobina > 1,5 g/dL o reducción de ≥ 4 unidades de transfusiones de eritrocitos durante 8 semanas consecutivas; aumento del recuento absoluto de neutrófilos (CAN) en un 100 % o aumento del CAN > 0,5 × 10⁹/L.

La frecuencia de respuesta hematológica fue del 40 % (17 de 43 pacientes; IC 95 %: 25, 56), siendo la mayoría de las respuestas por un solo parámetro (13/17, 76 %), mientras que a las 12 semanas se observaron 3 respuestas por dos parámetros y 1 respuesta por tres parámetros. El tratamiento con eltrombopag se suspendía a las 16 semanas si no se alcanzaba respuesta hematológica o independencia de transfusiones. Los pacientes que respondieron continuaron el tratamiento en la fase ampliada del estudio. En total, 14 pacientes ingresaron en esta fase. Nueve de estos pacientes alcanzaron respuesta por múltiples parámetros, 4 de los 9 continuaron recibiendo tratamiento y 5 redujeron la dosis de eltrombopag y mantuvieron la respuesta (mediana de seguimiento: 20,6 meses, rango: 5,7 a 22,5 meses). Otros 5 pacientes suspendieron el tratamiento: tres por recaída a los 3 meses de la fase ampliada. Durante el tratamiento con eltrombopag, el 59 % (23/39) de los pacientes alcanzaron independencia de transfusiones de plaquetas (28 días sin transfusión), y el 27 % (10/37) alcanzaron independencia de transfusiones de eritrocitos (56 días sin transfusión). El período más largo de independencia de transfusiones de plaquetas para quienes no respondieron fue de 27 días (mediana). El período más largo de independencia de transfusiones de plaquetas para quienes respondieron fue de 287 días (mediana). El período más largo de independencia de transfusiones de eritrocitos para quienes no respondieron fue de 29 días (mediana). El período más largo de independencia de transfusiones de eritrocitos para quienes respondieron fue de 266 días (mediana).

Más del 50 % de los que respondieron y dependían de transfusiones al inicio del estudio lograron una reducción > 80 % en la necesidad de transfusiones tanto de plaquetas como de eritrocitos en comparación con el valor basal.

Datos preliminares de un estudio confirmatorio (estudio ELT116826), un estudio abierto, no aleatorizado, de fase II, de un solo grupo, realizado en pacientes con anemia aplásica grave (AAG) refractaria, mostraron resultados consistentes. Los datos están limitados a 21 de los 60 pacientes planeados con respuesta hematológica, informándose de un 52 % de pacientes con respuesta a los 6 meses. Se observó respuesta por múltiples parámetros en el 45 % de los pacientes.

Farmacocinética.

Los parámetros farmacocinéticos de eltrombopag al administrarse para el tratamiento de adultos con púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) son los siguientes: al administrarse en dosis de 50 mg una vez al día, la concentración máxima del fármaco (Cmáx) es de 8,01 µg/mL (6,73; 9,53) y el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) es de 108 µg·h/mL (88; 134). Al administrarse el fármaco en dosis de 75 mg una vez al día, la Cmáx es de 12,7 µg/mL (11,0; 14,5) y la AUC es de 168 µg·h/mL (143; 198).

Los parámetros farmacocinéticos de eltrombopag al administrarse para el tratamiento de adultos con hepatitis C crónica (VHC) son los siguientes: al administrarse en dosis de 50 mg una vez al día, la concentración máxima del fármaco (Cmáx) es de 9,08 µg/mL (7,96; 10,35) y el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) es de 166 µg·h/mL (143; 192). Al administrarse el fármaco en dosis de 75 mg una vez al día, la Cmáx es de 16,71 µg/mL (14,26; 19,58) y la AUC es de 301 µg·h/mL (250; 363). Al administrarse el fármaco en dosis de 100 mg una vez al día, la Cmáx es de 19,19 µg/mL (16,81; 21,91) y la AUC es de 354 µg·h/mL (304; 411). Por lo tanto, al administrarse dosis iguales de eltrombopag, su exposición durante el tratamiento de pacientes con VHC crónica es mayor que durante el tratamiento de pacientes con PTI.

Absorción y biodisponibilidad. La concentración máxima de eltrombopag se alcanza entre 2 y 6 horas tras la administración oral. La administración concomitante de antiácidos y otras sustancias que contienen cationes polivalentes, como productos lácteos y suplementos minerales, reduce significativamente la concentración de eltrombopag. En un estudio de biodisponibilidad relativa en adultos, la administración de eltrombopag en forma de polvo para suspensión oral permitió alcanzar un valor de AUC(0–∞) un 22 % mayor que con la administración de tabletas. La biodisponibilidad absoluta de eltrombopag tras su administración en humanos no se ha establecido. Basándose en la excreción urinaria y la eliminación de metabolitos en heces, se determinó que la absorción oral de sustancias relacionadas con el fármaco tras una dosis única de 75 mg de eltrombopag es aproximadamente del 52 %. Distribución. Eltrombopag se une en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas (> 99,9 %), principalmente a la albúmina. Eltrombopag es sustrato de la proteína de resistencia al cáncer de mama, pero no es sustrato de la glucoproteína P ni de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos.

Metabolismo. Eltrombopag se metaboliza principalmente mediante escisión, oxidación y conjugación con ácido glucurónico, glutatión o cisteína. En un estudio con radioisótopos, eltrombopag representó aproximadamente el 64 % de la AUC del carbono radiactivo en plasma. Se detectaron también metabolitos menores derivados de glucuronización y oxidación, cada uno de los cuales representaba menos del 10 % de la radioactividad plasmática. A partir de los datos del estudio con eltrombopag marcado con radioisótopos en humanos, se considera que aproximadamente el 20 % de la dosis se metaboliza por oxidación. En estudios in vitro se identificó que las isoformas CYP1A2 y CYP2C8 son responsables del metabolismo por oxidación, las isoformas de uridindifosfato glucuronil transferasa UGT1A1 y UGT1A3 son responsables de la glucuronización, y las bacterias de las regiones inferiores del tracto gastrointestinal podrían ser responsables del proceso de escisión del fármaco.

Eliminación. Eltrombopag absorbido se metaboliza intensamente. Se elimina principalmente por heces (59 %), y el 31 % de la dosis se encuentra en orina en forma de metabolitos. No se detectó eltrombopag sin cambios en orina. El eltrombopag sin cambios excretado en heces representa aproximadamente el 20 % de la dosis. La semivida de eliminación de eltrombopag en plasma es de aproximadamente 21-32 horas.

Interacciones farmacocinéticas. Basándose en los resultados de estudios con eltrombopag marcado con radioisótopos, se puede afirmar que la glucuronización desempeña un papel menor en su metabolismo. Estudios con microsomas hepáticos humanos mostraron que las enzimas UGT1A1 y UGT1A3 son responsables de la glucuronización de eltrombopag. Eltrombopag fue inhibidor de varias enzimas UGT in vitro. No se espera una interacción medicamentosa clínicamente relevante relacionada con la glucuronización debido al limitado papel de las enzimas UGT en el proceso de glucuronización de eltrombopag y de posibles fármacos concomitantes. Aproximadamente el 21 % de la dosis de eltrombopag puede metabolizarse por oxidación. Estudios con microsomas hepáticos humanos mostraron que las enzimas CYP1A2 y CYP2C8 son responsables de la oxidación de eltrombopag. Estudios in vitro e in vivo mostraron que eltrombopag no es inhibidor de las enzimas CYP.

En estudios in vitro se demostró que eltrombopag es inhibidor de los transportadores OATP1B1 y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP); eltrombopag aumentó la exposición al sustrato rosuvastatina de OATP1B1 y BCRP en un estudio clínico de interacción medicamentosa. En estudios clínicos con eltrombopag se recomendó reducir la dosis de estatinas en un 50 %. La administración concomitante de 200 mg de ciclosporina (inhibidor de BCRP) redujo la Cmáx y la AUCinf de eltrombopag en un 25 % y un 18 %, respectivamente. La administración concomitante de 600 mg de ciclosporina redujo la Cmáx y la AUCinf de eltrombopag en un 39 % y un 24 %, respectivamente.

Eltrombopag forma complejos quelatos con cationes polivalentes como hierro, calcio, magnesio, aluminio, selenio y zinc.

En estudios in vitro se demostró que eltrombopag no es sustrato de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos OATP1B1, pero sí es inhibidor de este transportador (valor de IC₅₀ 2,7 µM [1,2 µg/mL]). En estudios in vitro también se demostró que eltrombopag es inhibidor y sustrato de los transportadores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) (valor de IC₅₀ 2,7 µM [1,2 µg/mL]). Grupos especiales de pacientes.

Insuficiencia renal. La farmacocinética de eltrombopag se estudió tras su administración a pacientes adultos con insuficiencia renal. Tras una dosis única de 50 mg, la AUC de eltrombopag disminuyó un 32 % en pacientes con insuficiencia renal leve, un 36 % en pacientes con insuficiencia renal moderada y un 60 % en pacientes con insuficiencia renal grave, en comparación con voluntarios sanos. Aunque generalmente disminuye la concentración plasmática de eltrombopag en pacientes con insuficiencia renal, existe una variabilidad considerable en los parámetros de exposición al comparar pacientes con insuficiencia renal y voluntarios sanos. Se debe administrar eltrombopag con precaución a pacientes con insuficiencia renal y bajo vigilancia continua, por ejemplo mediante la medición de creatinina sérica y/o análisis de orina. La eficacia y seguridad de eltrombopag en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave y alteraciones de la función hepática no han sido establecidas.

Insuficiencia hepática. La farmacocinética de eltrombopag se estudió tras su administración a pacientes adultos con insuficiencia hepática. Tras una dosis única de 50 mg, la AUC de eltrombopag aumentó un 41 % en pacientes con insuficiencia hepática leve, un 80 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada y un 93 % en pacientes con insuficiencia hepática grave, en comparación con el valor correspondiente en voluntarios sanos. Existe una variabilidad considerable en los parámetros de exposición al comparar pacientes con insuficiencia hepática y voluntarios sanos.

El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de eltrombopag tras administración repetida se estudió mediante análisis farmacocinético poblacional de datos de 28 voluntarios sanos y 714 pacientes con alteración de la función hepática (673 pacientes con VHC y 41 pacientes con enfermedad hepática crónica de otra etiología). De estos 714 pacientes, 642 tenían alteración leve de la función hepática, 67 alteración moderada y 2 alteración grave. Los pacientes con insuficiencia hepática leve presentaron valores de AUC de eltrombopag en plasma aproximadamente un 111 % (IC 95 %: 45 % a 283 %) superiores, y los pacientes con insuficiencia hepática moderada presentaron valores de AUC de eltrombopag en plasma un 183 % (IC 95 %: 90 % a 459 %) superiores en comparación con el valor correspondiente en voluntarios sanos.

Por lo tanto, eltrombopag no debe administrarse para el tratamiento de pacientes con PTI e insuficiencia hepática (escala Child-Pugh ≥ 5), a menos que el beneficio esperado supere el riesgo de trombosis de la vena porta (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Se debe administrar eltrombopag con precaución a pacientes con insuficiencia hepática. El tratamiento con eltrombopag en pacientes con PTI crónica y con insuficiencia hepática leve, moderada o grave debe iniciarse con una dosis reducida de 25 mg una vez al día.

Origen racial. El efecto del origen asiático oriental sobre la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante análisis farmacocinético poblacional en 111 adultos sanos (31 de origen asiático oriental) y 88 pacientes con PTI (18 de origen asiático oriental). Según el análisis farmacocinético poblacional, en pacientes con PTI de origen asiático oriental, los valores de AUC de eltrombopag fueron aproximadamente un 49 % superiores que en pacientes de otras razas, principalmente caucásicos (ver sección «Instrucciones de uso»).

El efecto del origen asiático oriental/sudeste asiático (por ejemplo, chino, japonés, taiwanés, coreano o tailandés) sobre la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante análisis farmacocinético poblacional en 635 pacientes con VHC (145 de origen asiático oriental y 69 de origen sudeste asiático). Según las estimaciones del análisis farmacocinético poblacional, en pacientes de origen asiático oriental/sudeste asiático, los valores de AUC de eltrombopag fueron aproximadamente un 55 % superiores que en pacientes de otras razas, principalmente caucásicos (ver sección «Instrucciones de uso»).

Sexo. El efecto del sexo sobre la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante análisis farmacocinético poblacional en 111 adultos sanos (14 mujeres) y 88 pacientes con PTI (57 mujeres). Según el análisis farmacocinético poblacional, en pacientes con PTI del sexo femenino, los valores de AUC de eltrombopag fueron aproximadamente un 23 % superiores que en pacientes del sexo masculino, sin ajuste por peso corporal.

El efecto del sexo sobre la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante análisis farmacocinético poblacional en 635 pacientes con VHC (260 mujeres). Según los resultados de modelización, en mujeres con VHC, los valores de AUC de eltrombopag fueron aproximadamente un 41 % superiores que en hombres.

Edad. El efecto de la edad sobre la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante análisis farmacocinético poblacional en 28 personas sanas, 673 pacientes con VHC y 41 pacientes con enfermedad crónica de otra etiología, con edades comprendidas entre 19 y 74 años. No existen datos farmacocinéticos de eltrombopag en pacientes de 75 años o más. Según el análisis farmacocinético poblacional, en pacientes de edad avanzada (> 65 años), los valores de AUC de eltrombopag en plasma fueron un 41 % superiores en comparación con pacientes más jóvenes.

Pacientes pediátricos (de 1 a 17 años). Según datos de estudios clínicos, la eliminación de eltrombopag del plasma tras la administración oral aumenta con el aumento del peso corporal. El efecto de la raza y del sexo sobre los parámetros farmacocinéticos de eltrombopag en pacientes pediátricos y adultos es similar. Los valores de AUC de eltrombopag en pacientes de origen asiático oriental/sudeste asiático fueron aproximadamente un 43 % superiores que en pacientes de otras razas. Los valores de AUC de eltrombopag en pacientes femeninas con PTI fueron aproximadamente un 25 % superiores que en pacientes masculinos.

Los parámetros farmacocinéticos de eltrombopag en niños con PTI se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2

Valores medios de los parámetros plasmáticos de farmacocinética de eltrombopag en estado de equilibrio en niños con PTI (50 mg una vez al día).

Edad	Cmax (μg/ml)	AUC(0–τ) (μg×h/ml)
12–17 años (n = 62)	6,80 (6,17; 7,50)	103 (91,1; 116)
6–11 años (n = 68)	10,3 (9,42; 11,2)	153 (137; 170)
1–5 años (n = 38)	11,6 (10,4; 12,9)	162 (139; 187)

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes adultos con púrpura trombocitopénica inmune (idiopática) crónica que no han respondido a otros medicamentos (por ejemplo, corticosteroides, inmunoglobulinas).

Tratamiento de niños a partir de un año de edad con púrpura trombocitopénica inmune (idiopática) crónica con una duración de la enfermedad de 6 meses o más desde el diagnóstico, que no han respondido a otros medicamentos (por ejemplo, corticosteroides, inmunoglobulinas).

Tratamiento de la trombocitopenia en pacientes adultos con hepatitis C crónica cuando el grado de trombocitopenia es el factor principal que impide iniciar o limita la posibilidad de continuar con la terapia óptima basada en interferón.

Tratamiento de pacientes adultos con anemia aplásica severa adquirida (AAA) que no han recibido previamente terapia inmunosupresora o que han respondido mal al tratamiento previo y que no son candidatos para trasplante de células madre hematopoyéticas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al eltrombopag o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Efecto del eltrombopag sobre otros medicamentos.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa). Estudios in vitro han demostrado que el eltrombopag no es sustrato de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP1B1), pero sí es un inhibidor de estos transportadores. Estudios in vitro también han demostrado que el eltrombopag es sustrato e inhibidor del BCRP. La administración de eltrombopag a una dosis de 75 mg una vez al día durante 5 días junto con una dosis única de 10 mg del sustrato OATP1B1 y BCRP, rosuvastatina, en 39 voluntarios adultos sanos, provocó un aumento del 103 % en la Cmáx de rosuvastatina en plasma (intervalo de confianza del 90 % [IC]: 82 %, 126 %) y un aumento del 55 % en el AUC0–∞ (IC del 90 %: 42 %, 69 %). También se espera una interacción con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina. Al administrar conjuntamente con eltrombopag, se deben reducir las dosis de las estatinas y controlar cuidadosamente las reacciones adversas provocadas por las estatinas.

Sustratos de OATP1B1 y BCRP.

Se debe tener precaución al administrar eltrombopag junto con otros sustratos de OATP1B1 (por ejemplo, metotrexato) y BCRP (por ejemplo, topotecán y metotrexato). Sustratos del citocromo P450.

Estudios realizados con microsomas hepáticos humanos mostraron que el eltrombopag (hasta 100 µM) in vitro no inhibe las enzimas CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 y 4A9/11, e inhibe CYP2C8 y CYP2C9 cuando se miden utilizando paclitaxel y diclofenaco como sustratos de prueba. La administración de 75 mg de eltrombopag a 24 hombres sanos voluntarios no inhibió ni indujo el metabolismo de los sustratos de prueba para 1A2 (cafeína), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofeno) o 3A4 (midazolam). No se espera una interacción clínicamente significativa al administrar conjuntamente eltrombopag con sustratos de CYP450.

Inhibidores de la proteasa del VHC.

No se requiere ajuste de dosis cuando eltrombopag se administra conjuntamente con telaprevir o boceprevir. La administración conjunta de una dosis única de eltrombopag de 200 mg con 750 mg de telaprevir cada 8 horas no altera las concentraciones plasmáticas de telaprevir.

La administración conjunta de una dosis única de eltrombopag de 200 mg con 800 mg de boceprevir cada 8 horas no altera el AUC(0–τ), pero aumenta la Cmáx en un 20 % y disminuye la Cmín en un 32 %. No se ha establecido la relevancia clínica de la disminución de la Cmín; se recomienda un control clínico y de laboratorio cuidadoso de la supresión del VHC.

Efecto de otros medicamentos sobre el eltrombopag.

Ciclosporina.

Estudios in vitro mostraron que el eltrombopag es sustrato e inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Se observó una reducción del efecto del eltrombopag al administrarlo conjuntamente con 200 mg y 600 mg de ciclosporina (inhibidor de BCRP). La administración simultánea de 200 mg de ciclosporina redujo la Cmáx y el AUC0–∞ del eltrombopag en un 25 % y un 18 %, respectivamente. La administración simultánea de 600 mg de ciclosporina redujo la Cmáx y el AUC0–∞ del eltrombopag en un 39 % y un 24 %, respectivamente. El ajuste de la dosis de eltrombopag durante el tratamiento se realiza en función del recuento de plaquetas del paciente. Se debe controlar el recuento de plaquetas al menos una vez por semana durante las 2–3 semanas posteriores a la administración conjunta de eltrombopag con ciclosporina. Puede ser necesaria una aumento de la dosis de eltrombopag según el recuento de plaquetas.

Cationes polivalentes (unión por quelación).

El eltrombopag forma complejos quelatos con cationes polivalentes como aluminio, calcio, hierro, magnesio, selenio y zinc. La administración de una dosis única de eltrombopag de 75 mg junto con un antiácido polivalente que contiene cationes (1524 mg de hidróxido de aluminio y 1425 mg de carbonato de magnesio) redujo el AUC0–∞ del eltrombopag en plasma sanguíneo en un 70 % y la Cmáx en un 70 %. Los antiácidos, productos lácteos y otras sustancias que contienen cationes polivalentes, como suplementos minerales, deben tomarse al menos 2 horas antes o 4 horas después de la administración de eltrombopag para evitar una reducción significativa de la absorción del eltrombopag por formación de quelatos.

Interacción con los alimentos.

La administración de eltrombopag en forma de comprimidos junto con alimentos ricos en calcio (por ejemplo, alimentos que incluyen productos lácteos) redujo significativamente el AUC0–∞ y la Cmáx. Por el contrario, la administración de eltrombopag 2 horas antes o 4 horas después de una comida con alto o bajo contenido de calcio (< 50 mg de calcio) no alteró la exposición al eltrombopag en plasma hasta un grado clínicamente significativo.

La administración de una dosis única de eltrombopag de 50 mg en forma de comprimido junto con un desayuno estándar alto en calorías y grasa, que incluye productos lácteos, reduce el AUC plasmático del eltrombopag en un 59 % y la Cmáx en un 65 %.

La administración de una dosis única de eltrombopag de 25 mg en forma de polvo para preparar una suspensión oral junto con una comida media en calorías y alta en calcio, media en grasa, redujo el AUC0–∞ medio plasmático del eltrombopag en un 75 % y la Cmáx media en un 79 %. Esta reducción de la exposición se atenuó cuando se administró una dosis única de 25 mg de eltrombopag en forma de polvo para suspensión oral 2 horas antes de una comida rica en calcio (el valor medio del AUC0–∞ disminuyó en un 20 % y el valor medio de la Cmáx en un 14 %).

Los alimentos con bajo contenido de calcio (< 50 mg de calcio), incluyendo frutas, jamón magro, carne de res y jugo de frutas no enriquecido (sin calcio, magnesio ni hierro añadidos), leche de soja no enriquecida y cereales no enriquecidos, no afectan significativamente la exposición al eltrombopag en plasma, independientemente del contenido calórico y graso.

Lo pinavir/ritonavir.

La administración conjunta de eltrombopag con lo pinavir/ritonavir (LPV/R) puede reducir la concentración de eltrombopag. Un estudio realizado con 40 voluntarios sanos mostró que la administración conjunta de una dosis única de eltrombopag de 100 mg con LPV/R 400/100 mg dos veces al día provocó una reducción del 17 % en el AUC0–∞ del eltrombopag en plasma sanguíneo. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar eltrombopag junto con lo pinavir/ritonavir. Para determinar correctamente la dosis de eltrombopag, es necesario controlar cuidadosamente el recuento de plaquetas en caso de inicio o suspensión concomitante del tratamiento con lo pinavir/ritonavir.

Inhibidores e inductores de CYP1A2 y CYP2C8.

El eltrombopag se metaboliza por varios caminos, incluyendo CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 y UGT1A3. Es improbable que los medicamentos que afectan la inhibición o inducción de una sola enzima tengan un impacto significativo en las concentraciones plasmáticas de eltrombopag; sin embargo, los medicamentos que afectan la inhibición o inducción de múltiples enzimas tienen el potencial de aumentar (por ejemplo, fluvoxamina) o disminuir (por ejemplo, rifampicina) las concentraciones de eltrombopag.

Inhibidores de la proteasa del VHC.

Los resultados del estudio de interacción farmacocinética muestran que la administración conjunta de una dosis única de eltrombopag de 200 mg con dosis repetidas de boceprevir 800 mg cada 8 horas o telaprevir 750 mg cada 8 horas no altera las concentraciones plasmáticas de eltrombopag de forma clínicamente significativa.

Medicamentos para el tratamiento de la PTI.

Los medicamentos utilizados en combinación con eltrombopag en estudios clínicos para el tratamiento de la PTI incluyen corticosteroides, danazol y/o azatioprina, inmunoglobulina intravenosa e inmunoglobulina anti-D. Al administrar eltrombopag conjuntamente con otros medicamentos para el tratamiento de la PTI, se debe controlar el recuento de plaquetas para mantenerlo dentro del rango recomendado (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Características de uso.

En pacientes con hepatitis C crónica (VHC) con trombocitopenia y enfermedad hepática crónica en estadio avanzado, existe un mayor riesgo de reacciones adversas, incluyendo insuficiencia hepática potencialmente letal y complicaciones tromboembólicas. Este riesgo aumentado se asocia con niveles bajos de albúmina ≤ 35 g/l o un valor del índice de modelo para enfermedad hepática terminal (MELD) ≥ 10 durante el tratamiento con eltrombopag en combinación con terapia con interferón. Además, los beneficios del tratamiento en términos de lograr una respuesta virológica sostenida (RVS) en comparación con placebo en estos pacientes fueron mínimos (especialmente en pacientes con nivel basal de albúmina ≤ 35 g/l). El tratamiento con eltrombopag en estos pacientes debe iniciarse únicamente por médicos con experiencia en el manejo de pacientes con VHC en estadio avanzado, y solo cuando exista riesgo de desarrollo de trombocitopenia o sea necesaria la intervención para mantener la terapia antiviral. Si el tratamiento está clínicamente indicado, se requiere un monitoreo cuidadoso del estado de estos pacientes.

Interacción con medicamentos antivirales de acción directa.

Actualmente no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de la combinación de eltrombopag con medicamentos antivirales de acción directa aprobados para el tratamiento de la hepatitis C crónica.

Riesgo de hepatotoxicidad.

El uso de eltrombopag puede provocar alteraciones en la función hepática y efectos tóxicos hepáticos graves que pueden poner en peligro la vida (véase la sección «Reacciones adversas»).

Se deben medir los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina antes de iniciar el tratamiento con eltrombopag, cada 2 semanas durante el ajuste de la dosis y mensualmente tras la estabilización del régimen posológico. Eltrombopag es un inhibidor de UGT1A1 y OATP1B1, lo que puede provocar hiperbilirrubinemia indirecta. Si se eleva el nivel de bilirrubina, se debe realizar el control de bilirrubina directa e indirecta. Ante la aparición de alteraciones en las pruebas hepáticas, se debe repetir el análisis en un plazo de 3 a 5 días. Si se confirman las alteraciones, se debe controlar el nivel de enzimas hepáticas hasta su normalización o estabilización. Se debe suspender el tratamiento con eltrombopag si se produce un aumento de ALT (≥ 3 × LSN [límite superior normal] en pacientes con función hepática normal o ≥ 3 veces el valor basal o > 5 × LSN, según cuál sea el valor más bajo, en pacientes con niveles elevados de transaminasas antes del tratamiento), así como en caso de:

• progresión del proceso;
• persistencia del proceso ≥ 4 semanas;
• aumento concomitante del nivel de bilirrubina directa;
• aparición de síntomas clínicos concomitantes de alteración de la función hepática o signos de descompensación hepática.

Eltrombopag debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad hepática. En pacientes con PTI y afectación hepática, el tratamiento con eltrombopag debe iniciarse con una dosis reducida. En pacientes con alteración de la función hepática, se requiere un monitoreo cuidadoso (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Insuficiencia hepática (al usarlo junto con interferón).

Insuficiencia hepática en pacientes con VHC crónica: se debe controlar cuidadosamente el estado de los pacientes con niveles bajos de albúmina (≤ 35 g/l) o con un valor inicial del índice MELD ≥ 10.

En pacientes con VHC y cirrosis hepática, existe riesgo de descompensación hepática al usar interferón alfa. En dos estudios clínicos controlados, en pacientes con VHC y trombocitopenia, los signos de insuficiencia hepática (ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia por varices esofágicas, peritonitis bacteriana espontánea) se observaron con mayor frecuencia en el grupo de eltrombopag (11 %) que en el grupo placebo (6 %). Los pacientes con niveles bajos de albúmina (< 35 g/l) o con un valor ≥ 10 en la escala MELD al inicio del estudio tuvieron un riesgo tres veces mayor de insuficiencia hepática y un mayor riesgo de complicaciones letales en comparación con aquellos que tenían una enfermedad hepática menos avanzada. Además, los beneficios del tratamiento en términos de lograr RVS en comparación con placebo en estos pacientes fueron mínimos (especialmente en pacientes con nivel basal de albúmina ≤ 35 g/l). Eltrombopag debe administrarse a estos pacientes solo tras una evaluación cuidadosa de los beneficios esperados frente a los riesgos. Durante el tratamiento de pacientes con estas características, es necesario observar atentamente los signos y síntomas de insuficiencia hepática. Para información sobre los criterios de suspensión del tratamiento con interferón, consulte la ficha técnica correspondiente. Se debe suspender el uso de eltrombopag si se interrumpe la terapia antiviral debido a insuficiencia hepática.

Complicaciones trombóticas/tromboembólicas.

Durante estudios controlados con pacientes trombocitopénicos con VHC que recibieron terapia con interferón (n = 1439), se desarrollaron complicaciones tromboembólicas (CTE) en 38 de 955 pacientes (4 %) que recibieron eltrombopag y en 6 de 484 pacientes (1 %) del grupo placebo. Estas complicaciones trombóticas/tromboembólicas incluyeron eventos tanto venosos como arteriales. La mayoría de las CTE fueron no graves y se resolvieron antes del final del estudio. La trombosis de la vena porta fue la CTE más frecuente en ambos grupos de tratamiento (2 % de los pacientes que recibieron eltrombopag frente a < 1 % de los que recibieron placebo). No se observó relación entre el momento de inicio del tratamiento y el desarrollo de CTE. En pacientes con niveles bajos de albúmina (≤ 35 g/l) o MELD ≥ 10, se registró un riesgo doble de desarrollar CTE en comparación con pacientes con niveles más altos de albúmina; en pacientes con ≥ 60 años, el riesgo de CTE fue dos veces mayor que en pacientes más jóvenes. Eltrombopag debe administrarse a estos pacientes solo tras una evaluación cuidadosa de los beneficios esperados y los riesgos potenciales. Es necesario observar atentamente los signos y síntomas de desarrollo de CTE en estos pacientes. Se ha demostrado que el riesgo de CTE aumenta en pacientes con insuficiencia hepática crónica (IHC) al administrar eltrombopag a una dosis de 75 mg una vez al día durante dos semanas antes de procedimientos invasivos. En 6 de 143 (4 %) adultos con IHC que recibieron eltrombopag se desarrollaron CTE (todos en el sistema de la vena porta), mientras que en el grupo placebo se desarrollaron CTE en 2 de 145 (1 %) pacientes (un caso de complicación en el sistema de la vena porta y un caso de infarto de miocardio). En 5 de 6 pacientes que recibieron eltrombopag, las complicaciones trombóticas ocurrieron con un recuento de plaquetas > 200000/µl durante los 30 días posteriores a la última dosis. Eltrombopag no está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con insuficiencia hepática crónica como parte de la preparación para procedimientos invasivos.

Según datos de estudios clínicos con eltrombopag en pacientes con PTI, se han observado casos de tromboembolismo con recuentos de plaquetas bajos y normales. Eltrombopag debe administrarse con precaución a pacientes con factores de riesgo de tromboembolismo, incluyendo factores hereditarios (por ejemplo, factor V de Leiden) o adquiridos (por ejemplo, deficiencia de antitrombina III, síndrome antifosfolípido), edad avanzada, períodos prolongados de inmovilización, neoplasias malignas, uso de anticonceptivos y terapia de reemplazo hormonal, intervenciones quirúrgicas/traumatismos, obesidad, tabaquismo. El recuento de plaquetas debe controlarse continuamente, y si aumenta por encima del nivel necesario, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con eltrombopag (véase la sección «Posología y forma de administración»). Siempre se debe evaluar la relación riesgo/beneficio al tratar pacientes con riesgo de desarrollar CTE de cualquier etiología.

En ensayos clínicos con eltrombopag en pacientes con AA refractaria no se observó ningún caso de CTE, sin embargo, no debe descartarse el riesgo de estos eventos en esta población de pacientes debido al número limitado de pacientes tratados. Dado que a los pacientes con indicación de AA se les administra la dosis máxima aprobada (150 mg/día) y considerando la naturaleza de la respuesta, puede esperarse el desarrollo de CTE en esta población.

Eltrombopag no debe usarse para tratar a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (según la escala Child-Pugh ≥ 5), a menos que el beneficio potencial supere el riesgo de trombosis de la vena porta. Si el uso del medicamento es necesario, eltrombopag debe administrarse con precaución en el tratamiento de pacientes con PTI e insuficiencia hepática (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Sangrado tras la suspensión del tratamiento con eltrombopag.

Tras la suspensión del tratamiento con eltrombopag en pacientes con PTI, puede reaparecer la trombocitopenia. En la mayoría de los pacientes, tras la suspensión del tratamiento con eltrombopag, el recuento de plaquetas vuelve al nivel inicial en un plazo de 2 semanas, lo que aumenta el riesgo de sangrado. Este riesgo aumenta si el tratamiento con eltrombopag se suspende mientras se usan anticoagulantes o agentes antiplaquetarios. Tras la suspensión del tratamiento con eltrombopag, se recomienda reanudar el tratamiento de la púrpura trombocitopénica idiopática según las recomendaciones clínicas vigentes. Como medidas adicionales, puede considerarse la suspensión de la terapia anticoagulante y/o antiplaquetaria, así como la revisión del soporte anticoagulante o plaquetario. El recuento de plaquetas debe evaluarse semanalmente durante 4 semanas tras la suspensión del tratamiento con eltrombopag.

En estudios clínicos con pacientes con VHC, tras la suspensión del peginterferón, ribavirina y eltrombopag, se notificó un mayor nivel de sangrado gastrointestinal, incluyendo casos graves y fatales. Tras la suspensión del tratamiento, los pacientes deben controlarse para detectar cualquier síntoma de sangrado gastrointestinal.

Formación de retículo en médula ósea y riesgo de fibrosis medular.

Eltrombopag aumenta el riesgo de aparición o incremento de la formación de fibras de retículo en la médula ósea. El significado de esto, como con otros agonistas del receptor de trombopoyetina, aún no se ha establecido.

Antes de iniciar el tratamiento con eltrombopag, se debe examinar cuidadosamente el frotis sanguíneo periférico para determinar el nivel basal de alteraciones morfológicas en las células sanguíneas. Tras establecer un régimen posológico estable de eltrombopag, se debe realizar un hemograma completo mensual con recuento diferencial de leucocitos. Si aparecen células inmaduras o displásicas, se debe analizar el frotis sanguíneo periférico para detectar nuevas alteraciones morfológicas o el agravamiento de las ya existentes (por ejemplo, esquizocitos y presencia de núcleos en eritrocitos, leucocitos inmaduros) o citopenias. Si un paciente desarrolla nuevas alteraciones morfológicas, empeora las ya existentes o presenta citopenia, se debe suspender el tratamiento con eltrombopag y considerar la realización de una biopsia de médula ósea, incluyendo tinción para detectar fibrosis.

Neoplasias malignas y su progresión.

Existe una hipótesis teórica de que los agonistas del receptor de TPO (TPO-R) podrían estimular la progresión de neoplasias hematopoyéticas preexistentes, como el síndrome mielodisplásico (SMD). Los agonistas del receptor de trombopoyetina son factores de crecimiento que inducen el desarrollo de precursores de trombopoyesis, su diferenciación y la producción de plaquetas. Los receptores de trombopoyetina están principalmente presentes en la superficie de células de origen mieloide.

En estudios clínicos, el uso de agonistas del receptor de trombopoyetina en pacientes con SMD se ha asociado con casos de aumento transitorio del número de células blastocíticas y progresión del SMD a leucemia mieloide aguda (LMA).

El diagnóstico de PTI o AA en adultos y pacientes de edad avanzada debe confirmarse mediante exclusión de otras entidades que cursan con trombocitopenia, incluyendo especialmente la exclusión del diagnóstico de SMD. Debe considerarse la posibilidad de realizar aspiración y biopsia de médula ósea durante el curso de la enfermedad y el tratamiento, especialmente en pacientes mayores de 60 años con síntomas sistémicos anormales, como aumento del número de células blastocíticas periféricas.

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del uso de eltrombopag para tratar otras condiciones trombocitopénicas, incluyendo SMD o trombocitopenia inducida por quimioterapia. Eltrombopag debe usarse únicamente para las indicaciones aprobadas y no debe usarse para tratar trombocitopenia causada por SMD o por cualquier otra causa de trombocitopenia.

Defectos citogenéticos y progresión a SMD/LMA en pacientes con AA.

Se sabe que los pacientes con AA desarrollan defectos citogenéticos. No se sabe si eltrombopag aumenta el riesgo de defectos citogenéticos en pacientes con AA. En un ensayo clínico de fase II con eltrombopag a una dosis inicial de 50 mg/día (con aumento de dosis cada 2 semanas hasta la dosis máxima de 150 mg/día) (ELT112523) en pacientes con AA refractaria, la aparición de nuevas anomalías citogenéticas se observó en el 17,1 % de los adultos [7/41 (en 4 de ellos con cambios en el cromosoma 7)]. La mediana del tiempo hasta la aparición de anomalía citogenética fue de 2,9 meses.

En un estudio clínico de fase II con eltrombopag a una dosis de 150 mg/día (con ajustes según etnia o edad según indicación) (ELT116826) en pacientes con AA refractaria, la aparición de nuevas anomalías citogenéticas se observó en el 22,6 % de los adultos [7/31 (en 3 de ellos con cambios en el cromosoma 7)]. Todos los 7 pacientes tenían parámetros citogenéticos normales al inicio. En seis pacientes se observaron defectos citogenéticos en el tercer mes de tratamiento con eltrombopag. En un paciente se observaron defectos citogenéticos en el sexto mes de tratamiento. En ensayos clínicos con eltrombopag en pacientes con AA, el 4 % de los pacientes (5/133) recibieron diagnóstico de SMD. La mediana del tiempo hasta el diagnóstico fue de 3 meses desde el inicio del tratamiento con eltrombopag.

Para pacientes con AA que no respondieron o respondieron mal a la terapia inmunosupresora previa, se recomienda realizar un estudio de médula ósea con análisis citogenéticos antes de iniciar eltrombopag, y posteriormente en los meses 3 y 6 del tratamiento. Si se detectan nuevos defectos citogenéticos, se debe evaluar la conveniencia de continuar el tratamiento con eltrombopag.

Cataratas y otros cambios oculares.

Según datos de estudios toxicológicos en animales, con el uso de eltrombopag se observaron casos de aparición de cataratas. En estudios controlados en pacientes con VHC y trombocitopenia (n = 1439) que recibieron terapia con interferón, la progresión de cataratas preexistentes o nuevos casos de cataratas fueron del 8 % en el grupo de eltrombopag y del 5 % en el grupo placebo. Hemorragias retinianas, principalmente grado 1 o 2, se registraron en pacientes con VHC que recibieron interferón, ribavirina y eltrombopag (2 % en el grupo de eltrombopag y 2 % en el grupo placebo). Las hemorragias se observaron en la superficie de la retina (preretinianas), debajo de la retina (subretinianas) o en el tejido retiniano. Se recomienda un seguimiento oftalmológico regular de los pacientes, incluyendo la detección de cataratas.

Prolongación del intervalo QT/QTc.

Un estudio del intervalo QTc en voluntarios sanos que recibieron 150 mg de eltrombopag al día no mostró un efecto clínicamente significativo sobre la repolarización cardíaca. Se observó prolongación del intervalo QTc en ensayos clínicos en pacientes con PTI y en pacientes con VHC y trombocitopenia. El significado clínico de estos casos de prolongación del QTc es desconocido.

Disminución del efecto terapéutico del tratamiento con eltrombopag.

Si se produce una disminución del efecto terapéutico o es imposible mantener la respuesta plaquetaria al tratamiento con eltrombopag dentro de las dosis recomendadas, se deben buscar factores causales, incluyendo el aumento del contenido de fibras de retículo en la médula ósea.

Pediátricos.

Las características mencionadas del uso de eltrombopag para el tratamiento de PTI deben tenerse en cuenta al prescribir el medicamento a niños.

Efecto sobre los resultados de análisis de laboratorio.

Eltrombopag es altamente pigmentado, por lo que puede afectar algunos resultados de análisis de laboratorio. En pacientes que recibieron eltrombopag, se observaron cambios en el color del suero y efectos sobre los niveles de bilirrubina total y creatinina. Si los resultados de los análisis de laboratorio y las observaciones clínicas no concuerdan, pueden repetirse los análisis utilizando un método diferente para determinar la validez de los resultados.

Información importante sobre excipientes.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg)/comprimido recubierto con película, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No hay datos suficientes sobre el uso de eltrombopag durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva del medicamento. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Eltrombopag-Vista no se recomienda durante el embarazo.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres.

Eltrombopag-Vista no se recomienda para el tratamiento de mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos.

Lactancia.

No se sabe si eltrombopag o sus metabolitos pasan a la leche materna humana. Según estudios en animales, eltrombopag pasa a la leche materna, por lo que no puede descartarse el riesgo para el lactante. Se debe decidir si suspender la lactancia o abstenerse del tratamiento con Eltrombopag-Vista, considerando el beneficio esperado del tratamiento para la madre y el riesgo potencial para el niño.

Fertilidad.

La función reproductiva de hembras y machos de rata no se vio afectada con dosis del fármaco comparables a las dosis de eltrombopag en humanos. Sin embargo, no puede descartarse completamente el riesgo para el ser humano.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Eltrombopag tiene un efecto insignificante sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o al manejar maquinaria. Debe considerarse el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de eltrombopag, incluyendo mareo y falta de alerta, al evaluar la capacidad del paciente para realizar tareas que requieran concentración y rapidez de reacciones psicomotoras.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con eltrombopag debe iniciarse y administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades hematológicas o hepatitis C crónica y sus complicaciones.

El régimen posológico es individual y se basa en el recuento de plaquetas de cada paciente. El objetivo del tratamiento con eltrombopag no es la normalización del recuento de plaquetas. Tratamiento de pacientes con trombocitopenia inmune (idiopática) crónica (ITP). Para alcanzar y mantener un recuento de plaquetas ≥ 50 000/μL, debe utilizarse la dosis mínima eficaz de eltrombopag. El ajuste de la dosis se basa en los cambios en el recuento de plaquetas. No se debe utilizar eltrombopag con el fin de normalizar el recuento de plaquetas. En estudios clínicos, el aumento del recuento de plaquetas se observó dentro de las 1-2 semanas posteriores al inicio del tratamiento con eltrombopag, y la disminución del recuento se observó dentro de las 1-2 semanas tras la interrupción del fármaco. Pacientes adultos y niños de 6 a 17 años de edad.

La dosis inicial recomendada de eltrombopag es de 50 mg una vez al día. El tratamiento en pacientes de origen asiático oriental/sudeste asiático debe iniciarse con una dosis reducida de 25 mg una vez al día.

Niños de 1 a 5 años de edad.

La dosis inicial recomendada de eltrombopag es de 25 mg una vez al día.

Monitorización y ajuste posológico.

Después de iniciar el tratamiento con eltrombopag, la dosis debe ajustarse para alcanzar y mantener un nivel de plaquetas ≥ 50 000/μL con el fin de reducir el riesgo de hemorragia. No se debe exceder la dosis de 75 mg por día.

Durante el tratamiento con eltrombopag, es necesario realizar controles regulares de las pruebas funcionales hepáticas y parámetros hematológicos, y ajustar la dosis de eltrombopag según el nivel de plaquetas, tal como se indica en la tabla 3. Se debe realizar un hemograma completo, incluyendo el recuento de plaquetas y un frotis de sangre periférica, semanalmente hasta alcanzar un recuento estable de plaquetas (≥ 50 000/μL durante al menos 4 semanas). Después de este período, el hemograma completo debe realizarse mensualmente.

Debe utilizarse la dosis más baja eficaz del medicamento para mantener el nivel adecuado de plaquetas.

Tabla 3

Ajuste de la dosis de eltrombopag en pacientes con ITP

Recuento de plaquetas	Dosis
< 50000/μL tras al menos 2 semanas de tratamiento	Aumentar la dosis diaria en 25 mg hasta alcanzar la dosis máxima de 75 mg al día.*
≥ 50000/μL y ≤ 150000/μL	Administrar la dosis más baja eficaz de eltrombopag y/o del medicamento concomitante para el tratamiento de la PTI para mantener un nivel de plaquetas que prevenga o reduzca el riesgo de hemorragia.
> 150000/μL y ≤ 250000/μL	Reducir la dosis diaria en 25 mg. Esperar 2 semanas para evaluar el efecto de este ajuste y realizar posteriores ajustes adecuados.**
> 250000/μL	Interrumpir el tratamiento con eltrombopag y aumentar la frecuencia del recuento de plaquetas a dos veces por semana. Reiniciar eltrombopag cuando el recuento de plaquetas sea ≤ 100000/μL, con una dosis diaria reducida en 25 mg.

* Para los pacientes que reciben tratamiento con eltrombopag a una dosis de 25 mg una vez cada dos días, aumentar la dosis a 25 mg una vez al día.

** Para los pacientes que reciben tratamiento con eltrombopag a una dosis de 25 mg una vez al día, se debe intentar reanudar el tratamiento a una dosis de 25 mg cada dos días.

El eltrombopag puede administrarse junto con otros medicamentos para el tratamiento de la PTI. En función del estado clínico, se debe ajustar la dosis de los medicamentos concomitantes para el tratamiento de la PTI con el fin de evitar un aumento excesivo del recuento de plaquetas durante el tratamiento con eltrombopag.

Antes de cada nuevo ajuste de dosis se debe esperar al menos 2 semanas tras el ajuste anterior para poder observar la respuesta de las plaquetas del paciente al tratamiento.

La cantidad estándar de eltrombopag para aumentar o disminuir la dosis diaria es de 25 mg por día.

Interrupción del tratamiento.

El tratamiento con eltrombopag debe interrumpirse si el nivel de plaquetas no aumenta hasta un nivel suficiente para prevenir hemorragias clínicamente significativas tras 4 semanas de tratamiento con eltrombopag a una dosis de 75 mg una vez al día.

Se debe realizar periódicamente una evaluación clínica del paciente y tomar decisiones sobre la continuación del tratamiento de forma individualizada. En los pacientes con bazo intacto, se debe evaluar la posibilidad de realizar esplenectomía. Tras la interrupción del tratamiento, puede reaparecer la trombocitopenia.

Tratamiento de la trombocitopenia en adultos con hepatitis C crónica.

Al utilizar eltrombopag en combinación con medicamentos antivirales, se debe consultar la información de uso médico de estos medicamentos.

En estudios clínicos, el aumento del recuento de plaquetas generalmente se observó dentro de la primera semana tras iniciar el tratamiento con eltrombopag. El objetivo del tratamiento debe ser alcanzar el recuento mínimo de plaquetas necesario para iniciar la terapia antiviral. Durante la terapia antiviral, el objetivo debe ser mantener el recuento de plaquetas en un nivel que prevenga la aparición de hemorragias — normalmente entre 50 000 y 75 000/µL. Deben evitarse niveles de plaquetas superiores a 75 000/µL. Se utiliza la dosis más baja eficaz de eltrombopag para alcanzar y mantener el recuento de plaquetas necesario para iniciar y optimizar la terapia antiviral. El ajuste de la dosis se basa en la recuperación del recuento de plaquetas.

Dosis inicial.

La dosis inicial del medicamento es de 25 mg una vez al día. No es necesario modificar la dosis en pacientes de origen del este/sureste asiático ni en pacientes con alteración hepática leve.

Monitorización y ajuste de la dosis.

La dosis de eltrombopag se aumentará en 25 mg cada 2 semanas hasta alcanzar un recuento de plaquetas óptimo para iniciar la terapia antiviral. El recuento de plaquetas debe evaluarse semanalmente antes del inicio de la terapia antiviral. Al comienzo de la terapia antiviral, el recuento de plaquetas puede disminuir, por lo que no debe ajustarse inmediatamente la dosis (ver tabla 3).

Durante la terapia antiviral, la dosis de eltrombopag debe ajustarse con el fin de evitar la reducción de la dosis de peginterferón, ya que la disminución del recuento de plaquetas incrementa el riesgo de hemorragia en los pacientes (ver tabla 4). El recuento de plaquetas debe monitorizarse semanalmente hasta alcanzar un nivel estable, normalmente entre 50 000 y 75 000/µL. Posteriormente, debe realizarse un seguimiento mensual del hemograma completo, incluyendo el recuento de plaquetas y el frotis de sangre periférica.

Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis en 25 mg diariamente si el recuento de plaquetas supera el nivel necesario. Tras 2 semanas, debe evaluarse el efecto de la nueva dosis y tomarse una decisión sobre futuros ajustes de dosis.

No se debe exceder la dosis de 100 mg al día.

Tabla 4

Ajuste de la dosis de eltrombopag para pacientes con hepatitis C crónica durante la terapia antiviral

Cantidad de plaquetas	Dosificación
< 50000/μl tras al menos 2 semanas de terapia	Aumentar la dosis diaria en 25 mg, pero no más de 100 mg por día.
≥ 50000/μl y ≤ 100000/μl	La dosis más baja de eltrombopag que permita evitar la reducción de la dosis de peginterferón.
≥ 100000/μl y ≤ 150000/μl	Reducir la dosis diaria a 25 mg. Tras 2 semanas, evaluar el efecto de la nueva dosis y tomar una decisión sobre el ajuste adicional de la dosis*.
> 150000/μl	Interrumpir el tratamiento con eltrombopag; aumentar la frecuencia de control de la cuenta de plaquetas hasta 2 veces por semana. Una vez que la cuenta de plaquetas sea ≤ 100000/μl, reiniciar la terapia con una dosis diaria reducida en 25 mg**.

* Al comienzo del tratamiento antiviral, la cantidad de plaquetas puede disminuir, por lo tanto, no se debe ajustar inmediatamente la dosis.

** Para los pacientes que reciben tratamiento con eltrombopag a una dosis de 25 mg una vez al día, se debe intentar reanudar el tratamiento con una dosis de 25 mg al día.

Interrupción del tratamiento.

Si tras 2 semanas de tratamiento con eltrombopag a una dosis de 100 mg no se ha alcanzado el nivel adecuado de plaquetas necesario para iniciar la terapia antiviral, se debe interrumpir el uso de eltrombopag.

El tratamiento con eltrombopag debe interrumpirse si se suspende la terapia antiviral. Asimismo, se requiere la interrupción del tratamiento ante niveles excesivos de plaquetas o alteraciones hepáticas graves en las pruebas funcionales.

Anemia aplásica grave.

Dosis inicial.

La dosis inicial de eltrombopag es de 50 mg una vez al día. En pacientes de origen asiático oriental o del sudeste asiático, el tratamiento con eltrombopag debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez al día. No se debe iniciar el tratamiento si los pacientes presentan defectos citogenéticos confirmados del cromosoma 7.

Monitorización y ajuste de la dosis.

La respuesta hematológica requiere una titulación de la dosis, generalmente hasta 150 mg, y puede tardar hasta 16 semanas desde el inicio del tratamiento con eltrombopag. La dosis de eltrombopag debe ajustarse en incrementos de 50 mg cada 2 semanas para alcanzar la cantidad adecuada de plaquetas ≥ 50 000/µL. En los pacientes que toman 25 mg una vez al día, la dosis debe aumentarse primero a 50 mg por día y luego continuar aumentando en incrementos de 50 mg. No se debe exceder la dosis de 150 mg por día. Durante el tratamiento con eltrombopag, se debe realizar monitorización de los parámetros hematológicos clínicos y de las pruebas hepáticas, y ajustar la dosis de eltrombopag según la cantidad de plaquetas, tal como se indica en la tabla 5.

Tabla 5

Ajuste de la dosis de eltrombopag en pacientes con anemia aplásica grave

Cantidad de plaquetas	Ajuste de la dosis o respuesta
< 50000/μL tras al menos 2 semanas de terapia	Aumentar la dosis diaria en 50 mg hasta alcanzar la dosis máxima de 150 mg por día. Para los pacientes que toman 25 mg una vez al día, primero aumentar a 50 mg por día y luego aumentar la dosis en 50 mg.
De ≥ 50000/μL a ≤ 150000/μL	Utilizar la dosis más baja de eltrombopag suficiente para mantener la cantidad de plaquetas.
De > 150000/μL a ≤ 250000/μL	Reducir la dosis diaria en 50 mg. Esperar dos semanas para evaluar los efectos y realizar ajustes adicionales de la dosis (si es necesario).
> 250000/μL	Interrumpir el tratamiento con eltrombopag durante al menos una semana. Reanudar la terapia cuando la cantidad de plaquetas alcance ≤ 100000/μL, reduciendo la dosis diaria en 50 mg.

Reducción progresiva de la dosis en pacientes con respuesta en tres parámetros (niveles de leucocitos, eritrocitos y plaquetas).

En pacientes que hayan alcanzado respuesta en los tres parámetros, incluyendo ausencia de necesidad de transfusiones durante al menos 8 semanas: la dosis de eltrombopag puede reducirse en un 50 %.

Si los análisis de sangre permanecen estables tras 8 semanas con la dosis reducida, se debe interrumpir el tratamiento con eltrombopag y continuar con el monitoreo de los análisis de sangre. Si el recuento de plaquetas disminuye a < 30.000/µl, la hemoglobina a < 9 g/dl o el número absoluto de neutrófilos a < 0,5 × 10⁹/l, el tratamiento con eltrombopag puede reiniciarse a la dosis eficaz previa.

Interrupción del tratamiento.

Si no se observa ninguna respuesta hematológica tras 16 semanas de tratamiento, se debe interrumpir la administración de eltrombopag. Si no se detectan nuevos defectos citogenéticos, se debe evaluar la conveniencia de continuar con eltrombopag. El tratamiento con eltrombopag debe interrumpirse ante cambios excesivos en el recuento de plaquetas (como se indica en la tabla 4) o alteraciones significativas en los valores de las pruebas hepáticas respecto a los valores normales.

Poblaciones especiales.

Insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis. El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal debe realizarse con precaución, controlando el nivel sérico de creatinina y/o realizando análisis de orina.

Insuficiencia hepática. El eltrombopag no debe utilizarse para el tratamiento de pacientes con PTI e insuficiencia hepática (Clasificación de Child-Pugh ≥ 5), a menos que el beneficio esperado supere el riesgo identificado de trombosis de la vena porta (ver sección «Precauciones de uso»).

Si se considera necesario el uso de eltrombopag para el tratamiento de la púrpura trombocitopénica idiopática, la dosis inicial debe ser de 25 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia hepática, la dosis de eltrombopag no debe aumentarse antes de las 3 semanas tras el inicio del tratamiento.

En pacientes con hepatitis C crónica e insuficiencia hepática (Clasificación de Child-Pugh ≤ 6), no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con hepatitis C crónica y en pacientes con anemia aplásica grave e insuficiencia hepática, el tratamiento con eltrombopag debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia hepática, la dosis de eltrombopag no debe aumentarse antes de las 2 semanas tras el inicio del tratamiento. Se ha observado un aumento del riesgo de efectos adversos, incluyendo descompensación hepática y complicaciones tromboembólicas, en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas tratados con eltrombopag durante el período previo a procedimientos invasivos o durante el tratamiento antiviral para la hepatitis C (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Pacientes de edad avanzada. Los datos sobre el uso de eltrombopag en pacientes con PTI de 65 años o más son limitados, y no existe experiencia clínica en pacientes con PTI de 85 años o más. En general, según los estudios clínicos con eltrombopag, no se ha observado una diferencia significativa en la seguridad del fármaco entre pacientes menores y mayores de 65 años. Según otras observaciones clínicas, no se han detectado diferencias en el efecto terapéutico entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes, aunque no debe descartarse una mayor sensibilidad en algunos pacientes de edad avanzada. Los datos sobre el uso de eltrombopag en pacientes con hepatitis C de 75 años o más son limitados. Este medicamento debe administrarse con precaución a estos pacientes (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes de origen del este/sudeste asiático. En niños y adultos de países del este y sudeste asiático, incluyendo pacientes con insuficiencia hepática, la dosis inicial de eltrombopag debe ser de 25 mg una vez al día (ver sección «Farmacocinética»).

Debe controlarse el recuento de plaquetas y ajustarse la dosis según los criterios habituales.

Vía de administración.

Vía oral.

Las tabletas deben tomarse al menos 2 horas antes o 4 horas después de consumir cualquier alimento, como antiácidos, productos lácteos (u otros alimentos que contengan calcio) o suplementos minerales que contengan cationes multivalentes (por ejemplo, hierro, calcio, magnesio, aluminio, selenio y zinc) (ver secciones «Farmacocinética» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes pediátricos.

Eltrombopag-Vista, comprimidos recubiertos con película, no se recomienda para el tratamiento de niños menores de 1 año con PTI crónica debido a la insuficiencia de datos sobre eficacia y seguridad del medicamento.

No existen datos sobre la eficacia y seguridad de eltrombopag en niños y adolescentes (< 18 años) con trombocitopenia asociada a hepatitis C crónica o anemia aplásica grave. No hay datos disponibles.

Sobredosis.

Síntomas. Durante estudios clínicos en pacientes con PTI, se registró un caso de sobredosis en el que un paciente ingirió 5000 mg de eltrombopag. Las reacciones adversas incluyeron erupción cutánea moderada, bradicardia transitoria, fatiga y elevación de las transaminasas. Los niveles de enzimas hepáticas medidos entre el día 2 y el día 18 tras la sobredosis fueron 1,6 veces superiores al límite superior normal para AST, 3,9 veces para ALT y 2,4 veces para bilirrubina total. El recuento de plaquetas fue de 672.000/µl el día 18 tras la sobredosis, alcanzando un máximo de 929.000/µl. Todas las reacciones adversas desaparecieron tras el tratamiento sin complicaciones.

Tratamiento. Como consecuencia de una sobredosis, el recuento de plaquetas puede aumentar excesivamente y provocar complicaciones trombóticas/tromboembólicas. En caso de sobredosis, deben administrarse por vía oral compuestos de metales que contengan cationes, como calcio, aluminio o magnesio, para formar complejos quelatos con eltrombopag y limitar así su absorción. Debe vigilarse cuidadosamente el nivel de plaquetas. El tratamiento con eltrombopag puede reiniciarse según las recomendaciones indicadas (ver sección «Posología y forma de administración»).

Dado que eltrombopag no se elimina en gran cantidad por los riñones y se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, la hemodiálisis no será un método eficaz para la eliminación de eltrombopag.

Reacciones adversas.

Trombocitopenia inmune en adultos con PTI y en niños.

La seguridad del uso de eltrombopag fue evaluada en pacientes adultos (n = 763) en los estudios combinados, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo TRA100773A y B, TRA102537 (RAISE) y TRA113765, en los que 403 pacientes recibieron eltrombopag y 179 pacientes recibieron placebo, así como en estudios abiertos finalizados (n = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) y TRA112940. Los pacientes recibieron el tratamiento investigacional hasta por 8 años (en el marco de EXTEND). Las reacciones adversas más graves fueron hepatotoxicidad y complicaciones trombóticas/tromboembólicas. Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron en al menos el 10 % de los pacientes incluyeron: náuseas, diarrea, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa y dolor de espalda.

La seguridad del uso de eltrombopag en niños (de 1 a 17 años de edad) con PTI previamente tratada se demostró en dos estudios (n = 171). PETIT2 (TRA115450) fue un estudio aleatorizado, doble ciego, abierto, controlado con placebo, compuesto por dos partes. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir eltrombopag (n = 63) o placebo (n = 29) durante 13 semanas en el período aleatorizado del estudio. PETIT (TRA108062) fue un estudio abierto, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, con cohortes y reclutamiento escalonado en el tiempo, compuesto por 3 partes. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir eltrombopag (n = 44) o placebo (n = 21) durante 7 semanas. El perfil de reacciones adversas fue comparable al observado en adultos, con la adición de algunas reacciones adversas marcadas con el símbolo «♦» en la tabla inferior. Las reacciones adversas más frecuentes en niños con PTI de 1 año de edad (≥ 3 % y más que en el grupo placebo) fueron infección de vías respiratorias superiores, nasofaringitis, tos, fiebre, dolor de estómago, dolor de orofaringe, dolor dental y rinorrea.

Trombocitopenia asociada al virus de la hepatitis C en adultos.

ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, n = 715 tratados con eltrombopag) y ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) fueron estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y multicéntricos para evaluar la seguridad y eficacia de eltrombopag en pacientes con trombocitopenia asociada al virus de la hepatitis C, que de otro modo serían candidatos para iniciar terapia antiviral. En los estudios de hepatitis C, la población para evaluación de seguridad incluyó a todos los pacientes aleatorizados que recibieron el tratamiento investigacional durante el período doble ciego de la parte 2 del estudio ENABLE 1 (tratamiento con eltrombopag n = 450, tratamiento con placebo n = 232) y del estudio ENABLE 2 (tratamiento con eltrombopag n = 506, tratamiento con placebo n = 252). Los pacientes fueron analizados según el tratamiento asignado (población total para evaluación de seguridad en el período doble ciego: eltrombopag n = 955, placebo n = 484).

Las reacciones adversas más graves identificadas durante los estudios de tratamiento de PTI o VHC fueron hepatotoxicidad y complicaciones trombóticas/tromboembólicas. Las reacciones adversas más frecuentes (ocurridas en al menos el 10 % de los pacientes) de cualquier grado en los estudios de tratamiento de PTI o VHC fueron: cefalea, anemia, disminución del apetito, insomnio, tos, náuseas, diarrea, hiperbilirrubinemia, alopecia, prurito, mialgia, fiebre, fatiga, síndrome gripal, astenia, escalofríos y edemas periféricos.

Anemia aplásica grave en adultos.

La seguridad de eltrombopag en anemia aplásica grave fue evaluada en un estudio abierto, no controlado, con participación de 43 pacientes, en el que 11 pacientes (26 %) recibieron tratamiento durante > 6 meses y 7 pacientes (16 %) durante > 1 año. Las reacciones adversas más graves fueron neutropenia febril y sepsis/infección. Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron en al menos el 10 % de los pacientes incluyeron: cefalea, mareo, insomnio, tos, disnea, dolor de orofaringe, rinorrea, náuseas, diarrea, dolor abdominal, aumento de los niveles de transaminasas, equimosis, artralgia, espasmos musculares, dolor en extremidades, fatiga, neutropenia febril y fiebre.

Las reacciones adversas notificadas en estudios con 763 pacientes adultos y 171 pacientes pediátricos con PTI, 1520 pacientes con VHC, 43 pacientes con AAG y en informes poscomercialización se enumeran a continuación según la terminología MedDRA [Diccionario Médico para Actividades Regulatorias], clasificadas por frecuencia de aparición. Dentro de cada sistema orgánico, las reacciones adversas al medicamento se presentan por frecuencia, comenzando con las más comunes. La frecuencia de aparición de las reacciones adversas se indica según la siguiente clasificación (CIOMS III): muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

En el tratamiento de la PTI.

Sistemas de órganos	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Muy frecuente	Nasofaringitis♦, infección de las vías respiratorias superiores♦
	Frecuente	Faringitis, gripe, herpes bucal, neumonía, sinusitis, amigdalitis, infecciones de las vías respiratorias, gingivitis
	Infrecuente	Infección de la piel
Neoplasias benignas, malignas e inespecificadas (incluidas quistes y pólipos)	Infrecuente	Cáncer del segmento rectosigmoideo del colon
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Frecuente	Anemia, eosinofilia, leucocitosis, trombocitopenia, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del nivel de leucocitos
	Infrecuente	Anisocitosis, anemia hemolítica, mielocitosis, aumento de niveles de neutrófilos en banda, presencia de mielocitos, aumento del número de plaquetas, aumento de niveles de hemoglobina
Del sistema inmunitario	Infrecuente	Hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuente	Hipocaliemia, disminución del apetito, aumento de los niveles de ácido úrico en sangre
	Infrecuente	Anorexia, gota, hipocalcemia
Trastornos psiquiátricos	Frecuente	Trastornos del sueño, depresión
	Infrecuente	Apatía, cambios de estado de ánimo, lloriqueo
Del sistema nervioso	Frecuente	Parastesia, hipoestesia, somnolencia, migraña
	Infrecuente	Tremor, alteración del equilibrio, disestesia, hemiparesia, migraña con aura, neuropatía periférica, neuropatía periférica sensorial, trastorno del habla, neuropatía tóxica, cefalea vascular
Del ojo	Frecuente	Sequedad ocular, visión borrosa, dolor ocular, disminución de la agudeza visual
	Infrecuente	Opacidad del cristalino, astigmatismo, catarata cortical, lagrimeo excesivo, hemorragias retinianas, retinopatía epitelial pigmentaria, empeoramiento de la visión, alteración de la agudeza visual, blefaritis y queratoconjuntivitis seca
Del oído y del laberinto	Frecuente	Dolor de oído, vértigo
Del corazón	Infrecuente	Taquicardia, infarto agudo de miocardio, trastornos cardiovasculares, cianosis, taquicardia sinusal, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma
Del sistema vascular	Frecuente	Trombosis venosa profunda, hematoma, sofocos
	Infrecuente	Embolia, tromboflebitis de venas superficiales, enrojecimiento facial
Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino	Muy frecuente	Tos♦
	Frecuente	Dolor en la orofaringe♦, rinorrea♦
	Infrecuente	Embolia pulmonar, infarto de pulmón, molestias nasales, aparición de ampollas y dolor en la orofaringe, complicaciones nasosinusales, síndrome de apnea nocturna
Del tracto gastrointestinal	Muy frecuente	Náuseas, diarrea
	Frecuente	Úlcera bucal, sequedad bucal, dolor dental♦, vómitos, dolor abdominal*, hemorragia bucal, distensión abdominal. *Muy frecuentes en niños con PTI.
	Infrecuente	Sequedad bucal, glossodinia, dolor abdominal, decoloración de las heces, intoxicación alimentaria, defecación frecuente, hematemesis, molestias bucales
Del hígado y de las vías biliares	Muy frecuente	Aumento del nivel de alanina aminotransferasa†
	Frecuente	Aumento del nivel de aspartato aminotransferasa†, hiperbilirrubinemia, alteración de la función hepática
	Infrecuente	Colestasis, lesión hepática, hepatitis, lesión hepática inducida por fármacos
De la piel y del tejido subcutáneo	Frecuente	Erupción cutánea, alopecia, hiperhidrosis, prurito generalizado, petequias
	Infrecuente	Urticaria, dermatosis, sudor frío, eritema, melanosis, alteración de la pigmentación, decoloración de la piel, descamación de la piel
Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Muy frecuente	Dolor de espalda
	Frecuente	Mialgia, calambres musculares, dolor musculoesquelético, dolor óseo
	Infrecuente	Debilidad muscular
De los riñones y de las vías urinarias	Frecuente	Proteinuria, aumento del nivel de creatinina en sangre, microangiopatía trombocitaria con insuficiencia renal‡
	Infrecuente	Insuficiencia renal, leucocituria, nefritis lúpica, nicturia, aumento del nivel de urea en sangre, aumento de la relación proteína/creatinina en orina
Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias	Frecuente	Menorragia
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	Frecuente	Fiebre*, dolor en el pecho, astenia *Muy frecuentes en niños con PTI.
	Infrecuente	Sensación de calor, hemorragias en el sitio de punción vascular, sensación de ansiedad, inflamación de heridas, malestar, sensación de cuerpo extraño
Datos de laboratorio	Frecuente	Aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre
	Infrecuente	Aumento del nivel de albúmina en sangre, aumento del nivel total de proteínas, disminución del nivel de albúmina en sangre, aumento del pH de la orina
Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos	Infrecuente	Quemaduras solares

♦ Reacciones adversas adicionales observadas durante estudios pediátricos (en niños de 1 a 17 años de edad).

† El aumento de los niveles de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa puede ocurrir simultáneamente, aunque con menor frecuencia.

‡ Agrupado según términos preferentes: alteración aguda de la función renal e insuficiencia renal.

Con tratamiento del VHC (junto con terapia antiviral con interferón y ribavirina).

Sistemas de órganos	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Frecuente	Infección del tracto urinario, infección de las vías respiratorias superiores, bronquitis, nasofaringitis, gripe, herpes oral
	No frecuente	Gastroenteritis, faringitis
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)	Frecuente	Neoplasias malignas del hígado
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Muy frecuente	Anemia
	Frecuente	Linfopenia
	No frecuente	Anemia hemolítica
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuente	Pérdida de apetito
	Frecuente	Hiperglucemia, pérdida patológica de peso corporal
Trastornos psiquiátricos	Frecuente	Depresión, inquietud, alteraciones del sueño
	No frecuente	Alteración de la conciencia, excitación
Del sistema nervioso	Muy frecuente	Dolor de cabeza
	Frecuente	Vertigo, alteración de la atención, disgeusia, encefalopatía hepática, letargo, alteración de la memoria, parestesia
Del ojo	Frecuente	Catarata, exudados retinianos, sequedad ocular, ictericia ocular, hemorragia retiniana
Del oído y del laberinto	Frecuente	Vertigo
Del corazón	Frecuente	Taquicardia
Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino	Muy frecuente	Tos
	Frecuente	Disnea, dolor en orofaringe, disnea con esfuerzo físico, tos con expectoración
Del tracto gastrointestinal	Muy frecuente	Náuseas, diarrea
	Frecuente	Vómitos, ascitis, dolor abdominal, dolor en la parte superior del tracto gastrointestinal, dispepsia, sequedad bucal, estreñimiento, distensión, dolor dental, estomatitis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hemorroides, molestias abdominales, varices
	No frecuente	Hemorragia de las venas esofágicas, gastritis, estomatitis ulcerosa
Del hígado y de las vías biliares	Frecuente	Hiperbilirrubinemia, ictericia, lesión hepática inducida por medicamentos
	No frecuente	Trombosis de la vena porta, insuficiencia hepática
De la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuente	Prurito
	Frecuente	Erupción cutánea, sequedad de la piel, eccema, erupción con prurito, eritema, hiperhidrosis, prurito generalizado, alopecia
	No frecuente	Lesiones cutáneas, cambio de color de la piel, hiperpigmentación de la piel, sudoración nocturna
Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Muy frecuente	Mialgia
	Frecuente	Artralgia, espasmos musculares, dolor de espalda, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético, dolor óseo
De los riñones y del tracto urinario	No frecuente	Micangiopatía trombocitaria con insuficiencia renal aguda†, disuria
Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración	Muy frecuente	Pirexia, fatiga, síndrome tipo gripe, astenia, escalofríos
	Frecuente	Irritabilidad, dolor, malestar general, reacción en el sitio de inyección, dolor torácico de origen no cardiaco, edema, edema periférico
	No frecuente	Prurito en el sitio de inyección, erupción en el sitio de inyección, molestias torácicas
Datos de laboratorio	Frecuente	Aumento de los niveles de bilirrubina en sangre, pérdida de peso, disminución del recuento de leucocitos, disminución de hemoglobina, neutropenia, aumento de la razón normalizada internacional (INR), prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), aumento de la glucosa en sangre, disminución de albúmina en sangre
	No frecuente	Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma

†Agrupado por términos principales: oliguria, insuficiencia renal y alteración de la función renal.

Población del estudio TAA.

Sistemas de órganos	Frecuencia	Reacción adversa
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Frecuente	Neutropenia, infarto del bazo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuente	Sobrecarga de hierro, disminución del apetito, hipoglucemia, aumento del apetito
Trastornos psiquiátricos	Frecuente	Ansiedad, depresión
Del sistema nervioso	Muy frecuente	Dolor de cabeza, mareo
	Frecuente	Síncope
Del órgano de la visión	Frecuente	Sequedad ocular, catarata, ictericia ocular, visión borrosa, empeoramiento de la visión, cuerpos flotantes en el humor vítreo
Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino	Muy frecuente	Tos, dolor de garganta, rinorrea
	Frecuente	Hemorragia nasal
Del tracto gastrointestinal	Muy frecuente	Diarréa, náuseas, sangrado de encías, dolor de estómago
	Frecuente	Formación de ampollas en la mucosa oral, dolor en la boca, vómitos, molestias gástricas, estreñimiento, distensión abdominal, disfagia, decoloración de las heces, edema lingual, alteración de la motilidad gastrointestinal, meteorismo
Del hígado y de las vías biliares	Muy frecuente	Aumento de los niveles de transaminasas
	Frecuente	Aumento de los niveles de bilirrubina en sangre (hiperbilirrubinemia), ictericia
	Desconocido	Lesión hepática inducida por medicamentos* * Se han registrado casos de lesión hepática inducida por medicamentos en pacientes con PTI y VHC.
De la piel y tejidos subcutáneos	Frecuente	Petequias, erupción cutánea, picazón, urticaria, lesiones cutáneas, erupción macular
	Desconocido	Cambio de color de la piel, hiperpigmentación de la piel
Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Muy frecuente	Artralgia, dolor en extremidades, espasmos musculares
	Frecuente	Dolor de espalda, mialgia, dolor óseo
De los riñones y de las vías urinarias	Frecuente	Cromaturia
Alteraciones generales y en el lugar de administración	Muy frecuente	Debilidad, fiebre, escalofríos
	Frecuente	Astenia, edema periférico, malestar general
Datos de laboratorio	Frecuente	Aumento de la creatinfosfocinasa en sangre

Descripción de algunas reacciones adversas.

Complicaciones tromboembólicas.

En 3 estudios clínicos controlados y 2 estudios clínicos no controlados que incluyeron a 446 adultos con PTI tratados con eltrombopag, se produjeron un total de 19 complicaciones tromboembólicas en 17 pacientes, incluyendo (en orden decreciente de frecuencia): trombosis venosa profunda (6), embolia pulmonar (6), infarto agudo de miocardio (2), infarto cerebral (2), embolia (1) (ver sección «Precauciones de uso»). En un estudio clínico controlado con placebo (228 pacientes), después de 2 semanas de tratamiento antes de procedimientos invasivos, ocurrieron 7 complicaciones tromboembólicas en el sistema de la vena porta en 6 de 143 (4 %) adultos con enfermedad hepática crónica tratados con eltrombopag, y 3 complicaciones tromboembólicas en 2 de 145 (1 %) pacientes del grupo placebo. En 5 de los 6 pacientes tratados con eltrombopag, las complicaciones tromboembólicas ocurrieron con un recuento de plaquetas > 200000/µl.

Excepto un recuento de plaquetas ≥ 200000/µl, no se identificaron otros factores de riesgo específicos en los pacientes que presentaron complicaciones tromboembólicas.

En estudios controlados con pacientes con trombocitopenia debida a VHC que recibían terapia con interferón (n = 1439), se desarrollaron complicaciones tromboembólicas (CTE) en 38 de 955 (4 %) pacientes que recibieron eltrombopag y en 6 de 484 (1 %) pacientes del grupo placebo. Estas complicaciones trombóticas/tromboembólicas incluyeron eventos tanto venosos como arteriales. La trombosis de la vena porta fue la CTE más frecuente en ambos grupos de tratamiento (2 % en pacientes que recibieron eltrombopag frente a < 1 % en los que recibieron placebo) (ver sección «Precauciones de uso»). Los pacientes con niveles bajos de albúmina (≤ 35 g/l) o una puntuación MELD ≥ 10 presentaron un riesgo doble de desarrollar CTE en comparación con pacientes con niveles más altos de albúmina; el riesgo de CTE fue dos veces mayor en pacientes de 60 años o más en comparación con pacientes más jóvenes.

Insuficiencia hepática (cuando se utiliza con interferón).

Los pacientes con VHC y cirrosis hepática tienen riesgo de descompensación hepática durante la terapia con interferón alfa. En 2 estudios clínicos controlados con pacientes con trombocitopenia y VHC, los signos de descompensación hepática (ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia por varices, peritonitis bacteriana espontánea) se observaron con mayor frecuencia en el grupo de eltrombopag (11 %) que en el grupo placebo (6 %). Los pacientes con niveles bajos de albúmina (≤ 35 g/l) o una puntuación basal MELD ≥ 10 presentaron un riesgo tres veces mayor de descompensación hepática y un aumento del riesgo de complicaciones fatales en comparación con aquellos con una enfermedad hepática menos avanzada. El eltrombopag debe administrarse a estos pacientes solo tras una evaluación cuidadosa de los beneficios esperados frente a los riesgos. Durante el tratamiento de pacientes con estas características, deben vigilarse cuidadosamente los síntomas de descompensación hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

Riesgo de hepatotoxicidad.

Durante estudios clínicos controlados del tratamiento de la PTI crónica con eltrombopag, se observó un aumento en los niveles séricos de ALT, AST y bilirrubina. Estas alteraciones fueron leves (grado 1-2), reversibles y no se asociaron con síntomas clínicamente significativos que indicaran disfunción hepática. Entre los participantes en 3 estudios controlados con placebo para el tratamiento de la PTI, un paciente en el grupo placebo y un paciente en el grupo de eltrombopag desarrollaron insuficiencia hepática de grado 4. En dos estudios controlados con placebo del tratamiento de niños (de 1 a 17 años) con PTI crónica, se observaron niveles de ALT más de 3 veces superiores al límite superior normal (LSN) en el 4,7 % y 0 % de los pacientes en los grupos de eltrombopag y placebo, respectivamente.

En dos estudios clínicos controlados en pacientes con VHC, se observaron niveles de AST o ALT más de 3 veces superiores al LSN en el 34 % y 38 % de los pacientes en los grupos de eltrombopag y placebo, respectivamente. El uso de eltrombopag junto con peginterferón/ribavirina se asocia con hiperbilirrubinemia indirecta. Se observó un nivel de bilirrubina total ≥ 1,5 × LSN en el 76 % y 50 % de los pacientes en los grupos de eltrombopag y placebo, respectivamente.

Durante un estudio no comparativo de Fase II de monoterapia en anemia aplásica refractaria, se observaron niveles de AST o ALT más de 3 veces superiores al LSN y niveles de bilirrubina total (indirecta) más de 1,5 veces superiores al LSN en el 5 % de los pacientes. Niveles de bilirrubina total más de 1,5 veces superiores al LSN se observaron en el 14 % de los pacientes.

Trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento.

Según datos de 3 estudios clínicos controlados, se observó una disminución transitoria del recuento de plaquetas por debajo del nivel basal tras la interrupción del tratamiento en el 8 % de los pacientes del grupo de eltrombopag y en el 8 % del grupo placebo (ver sección «Precauciones de uso»).

Aumento del nivel de reticulina en la médula ósea.

Según los estudios clínicos, no se detectaron signos de alteraciones clínicamente significativas en la médula ósea ni síntomas clínicos que indicaran disfunción de la médula ósea. En un paciente, el tratamiento con eltrombopag se interrumpió debido a la aparición de reticulina en la médula ósea (ver sección «Precauciones de uso»).

Defectos citogenéticos.

En un estudio clínico de Fase II con eltrombopag a una dosis inicial de 50 mg/día (con aumento de dosis cada 2 semanas hasta una dosis máxima de 150 mg/día) (ELT112523) en pacientes con anemia aplásica refractaria, se observaron nuevas anomalías citogenéticas en el 17,1 % de los adultos (7/41, de los cuales 4 presentaban alteraciones en el cromosoma 7). La mediana del tiempo hasta la aparición de anomalía citogenética fue de 2,9 meses.

En un estudio clínico de Fase II (ELT116826) en pacientes con anemia aplásica refractaria tratados con eltrombopag a una dosis de 150 mg/día (con ajustes según etnia o edad según indicaciones), se observaron nuevas anomalías citogenéticas en el 22,6 % de los adultos (7/31, de los cuales 3 presentaban alteraciones en el cromosoma 7). Los 7 pacientes tenían parámetros citogenéticos normales al inicio del estudio. Seis pacientes presentaron defectos citogenéticos en el tercer mes de tratamiento con eltrombopag. Un paciente presentó defectos citogenéticos en el sexto mes de tratamiento.

Durante un estudio abierto no controlado de anemia aplásica, se realizó punción de médula ósea a los pacientes y se evaluaron defectos citogenéticos. Ocho pacientes (19 %) presentaron nuevas anomalías citogenéticas, incluyendo 5 pacientes con alteraciones en el cromosoma 7. Según resultados de dos estudios en curso (ELT116826 y ELT116643), se detectaron defectos citogenéticos en 4 de 28 (14 %) y en 4 de 62 (6 %) pacientes en cada estudio, respectivamente.

Neoplasias hematológicas malignas.

Según datos de un estudio abierto no controlado de anemia aplásica, 3 pacientes (7 %) fueron diagnosticados con SMD tras el tratamiento con eltrombopag. En dos estudios en curso (ELT116826 y ELT116643), se diagnosticó SMD y LMA en 1 de 28 (4 %) y 1 de 62 (2 %) pacientes, respectivamente.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertos del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua/

Vencimiento. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

No se requieren condiciones especiales de almacenamiento para este medicamento. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 7 comprimidos por blíster; 2 o 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Sínton España, S.L. / Synthon Hispania, S.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle C/Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España / C/Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Spain