Элифор

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства ЭЛИФОР (ELIFORE)

Состав:

действующее вещество: desvenlafaxine succinate;

1 таблетка пролонгированного действия содержит десвенлафаксина сукцинат в количестве, эквивалентном 50 мг или 100 мг десвенлафаксина;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH102), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH105), тальк, стеарат магния, гипромеллоза 2208, 100000 CR; для таблеток по 100 мг: Opadry® II, 85F94527 (спирт поливиниловый, макрогол, диоксид титана (Е 171), тальк, FD&C Yellow #6/Sunset Yellow FCF Aluminum Lake (Е 110), оксид железа красный (Е 172)); для таблеток по 50 мг: Opadry® II, 85F94487 (спирт поливиниловый, макрогол, диоксид титана (Е 171), тальк, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: светло-розовые квадратные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «W» над «50» на плоской стороне и в виде пирамиды с другой стороны;

таблетки по 100 мг: красновато-оранжевые квадратные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «W» над «100» на плоской стороне и в виде пирамиды с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антидепрессанты. Код АТХ N06A X23.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Точный механизм антидепрессивного действия десвенлафаксина неизвестен, однако предполагается, что он связан с потенцированием серотонина и норадреналина в центральной нервной системе посредством ингибирования их обратного захвата. Доклинические исследования показали, что десвенлафаксин является мощным и селективным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН).

Десвенлафаксин не проявлял выраженного сродства ко многим рецепторам, включая мускарин-холинергические, Н1-гистаминергические или α1-адренергические рецепторы in vitro. Десвенлафаксин также не проявлял четко выраженной активности как ингибитор моноаминоксидазы (МАО).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика однократной дозы десвенлафаксина является линейной и дозозависимой в диапазоне доз от 50 мг до 600 мг (что в 1–12 раз превышает рекомендованную утвержденную дозу) в сутки. При применении один раз в сутки равновесная концентрация в плазме достигается в течение приблизительно 4–5 дней. При равновесной концентрации накопление многократных доз десвенлафаксина является линейным и предсказуемым, исходя из фармакокинетического профиля однократной дозы.

Всасывание

Абсолютная биодоступность Элифора после перорального применения составляет около 80 %.

Влияние приема пищи

Прием пищи с высоким содержанием жира (от 800 до 1000 килокалорий) приводил к увеличению Cmax десвенлафаксина примерно на 16 % и не оказывал влияния на AUC.

Распределение

Объем распределения десвенлафаксина при равновесной концентрации составляет 3,4 л/кг. Связывание десвенлафаксина с белками плазмы составляет 30 % и не зависит от концентрации лекарственного средства.

Выведение

Метаболизм

Десвенлафаксин в основном метаболизируется путем конъюгации [опосредованной изоформами уридин-5-дифосфата (УДФ)] и в меньшей степени — путем окислительного метаболизма. CYP3A4 участвует в окислительном метаболизме (N-деметилировании) десвенлафаксина. Метаболический путь CYP2D6 не задействован. Фармакокинетика десвенлафаксина была схожей у пациентов с медленным и быстрым метаболизмом CYP2D6.

Выведение

Приблизительно 45 % десвенлафаксина выводится в неизмененном виде с мочой в течение 72 часов после перорального приема. Приблизительно 19 % введенной дозы выводится в виде глюкуронидного метаболита и < 5 % — в виде окислительного метаболита (N,O-дидесметилвенлафаксин) с мочой.

Применение пациентам особых групп

Не было выявлено клинически значимых различий в экспозиции десвенлафаксина в зависимости от расовой принадлежности (у представителей европеоидной, негроидной расы или латиноамериканцев).

Исследования in vitro

Согласно данным, полученным in vitro, ожидается, что препараты, которые ингибируют изоферменты CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2E1, не будут оказывать существенного влияния на фармакокинетический профиль десвенлафаксина.

Десвенлафаксин не ингибирует изоферменты CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19, CYP2D6 или CYP3A4.

Кроме того, десвенлафаксин не является индуктором CYP3A4.

Десвенлафаксин не является субстратом или ингибитором транспортера Р-гликопротеина (P-gp).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение большого депрессивного расстройства (БДР) у взрослых.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к десвенлафаксину сукцинату, венлафаксину гидрохлориду или к любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата Элифор.
• Одновременное применение ингибиторов МАО, предназначенных для лечения психических расстройств, или их применение в течение 7 дней после прекращения лечения Элифором. Применение Элифора в течение 14 дней после отмены ингибиторов МАО, предназначенных для лечения психических расстройств.
• Одновременное лечение ингибиторами МАО, такими как линезолид, или внутривенная терапия метиленовым синим.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, имеющие клинически значимые взаимодействия с Элифором

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), такие как селегилин, трансилорципромин, изокарбоксазид, фенелзин, линезолид, метиленовый синий.

Одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), включая Элифор, с ингибиторами МАО повышает риск развития серотонинового синдрома (см. «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Другие серотонинергические средства, такие как другие СИОЗС, ИОЗСН, триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, препараты лития, трамадол, буспирон, амфетамины, триптофан и зверобой.

Одновременное применение Элифора с другими серотонинергическими средствами повышает риск развития серотонинового синдрома.

Необходим контроль за симптомами серотонинового синдрома при одновременном применении Элифора с другими средствами, которые могут влиять на серотонинергические нейромедиаторные системы. При развитии серотонинового синдрома следует рассмотреть необходимость прекращения лечения Элифором и/или сопутствующими серотонинергическими средствами (см. «Особенности применения»).

Препараты, влияющие на гемостаз, включая нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), аспирин, варфарин и другие.

Одновременное применение Элифора с антиагрегантами или антикоагулянтами повышает риск кровотечений. Это может быть обусловлено влиянием препарата Элифор на высвобождение серотонина из тромбоцитов.

Необходим тщательный контроль за пациентами, получающими антиагреганты или антикоагулянты, на предмет появления кровотечений при начале или прекращении лечения Элифором (см. «Особенности применения»).

Препараты, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6, такие как дезипрамин, атомоксетин, декстрометорфан, метопролол, небиволол, перфеназин, толтеродин.

Одновременное применение Элифора повышает Cmax и AUC препаратов, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6, что увеличивает риск токсичности препаратов-субстратов CYP2D6.

При одновременном применении с Элифором в дозе 100 мг препараты, метаболизирующиеся CYP2D6, следует назначать в обычной или меньшей начальной дозе. Дозу этих препаратов необходимо уменьшить вдвое при одновременном применении с 400 мг Элифора.

Лекарственные средства, не имеющие клинически значимых взаимодействий с препаратом Элифор

Согласно данным фармакокинетических исследований, коррекция дозы не требуется для лекарственных средств, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4 (например, мидазолам), или лекарственных средств, которые метаболизируются обоими изоферментами CYP2D6 и CYP3A4 (например, тамоксифен, арипипразол) при одновременном применении с Элифором (см. «Фармакологические свойства»).

Алкоголь

Элифор не усиливает вызванное этанолом нарушение психических и двигательных навыков. Однако, как и при приеме других препаратов, действующих на центральную нервную систему, пациентам следует рекомендовать избегать приема алкоголя во время применения Элифора.

Влияние лекарственного средства на результаты лабораторных исследований

Сообщалось о ложноположительных иммунологических скрининговых анализах мочи на фенциклидин и амфетамин у пациентов, принимающих десвенлафаксин. Это связано с отсутствием специфичности скрининг-тестов. Ложноположительные результаты анализов могут ожидаться в течение нескольких дней после прекращения приема десвенлафаксина. Подтверждающие тесты, такие как газовая хроматография/масс-спектрометрия, могут отличить десвенлафаксин от фенциклидина и амфетамина.

Особенности применения.

Суицидальные мысли и поведение у детей, подростков и молодых людей

Пациенты с БДР, как взрослые, так и дети, независимо от применения антидепрессантов, могут испытывать усиление депрессии, появление суицидальных мыслей и поведения (суицидальности) или необычные изменения в поведении, и этот риск может сохраняться до наступления стойкой ремиссии. Известно, что депрессия и некоторые другие психические расстройства являются факторами риска суицида; сами по себе эти расстройства являются его четкими предвестниками. Однако антидепрессанты могут играть определенную роль в усилении депрессии и возникновении суицидальности у некоторых пациентов на ранних этапах лечения. Обобщённые анализы краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (СИОЗС и других) показали, что эти препараты повышают риск суицидальных мыслей и поведения (суицидальности) у детей, подростков и молодых людей (в возрасте от 18 до 24 лет) с БДР и другими психическими расстройствами. Краткосрочные исследования не выявили увеличения риска суицидальности при приёме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте от 24 лет; у взрослых в возрасте от 65 лет наблюдалось снижение риска суицидальности при приёме антидепрессантов по сравнению с плацебо.

Объединённый анализ плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков с БДР, обсессивно-компульсивными расстройствами (ОКР) или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 24 краткосрочных исследования 9 антидепрессантов с участием более чем 4400 пациентов. Объединённый анализ плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых с БДР или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 295 краткосрочных исследований (средняя продолжительность — 2 месяца) 11 антидепрессантов с участием более чем 77 000 пациентов. Наблюдались значительные различия в риске суицидальности между препаратами, однако с тенденцией к увеличению у более молодых пациентов при применении почти всех изучаемых препаратов. Отмечались различия абсолютного риска суицидальности при применении по разным показаниям; наивысший уровень наблюдался при БДР. Однако различия в риске (препараты по сравнению с плацебо) были относительно стабильными в возрастных группах и при различных показаниях.

Эти различия в риске (разница между препаратами и плацебо по количеству случаев суицидальности на 1000 пациентов, получавших лечение) приведены в таблице ниже.

В ни одном из педиатрических исследований случаев суицидов не было. Суициды наблюдались в исследованиях с участием взрослых, однако количество было недостаточным для каких-либо выводов о влиянии препаратов на суициды.

Неизвестно, распространяется ли риск суицидальности на длительное применение, то есть дольше нескольких месяцев. Однако, согласно данным плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых пациентов с депрессией, имеются существенные доказательства того, что применение антидепрессантов может отсрочить рецидив депрессии. Состояние всех пациентов, получающих антидепрессанты по любым показаниям, должно надлежащим образом контролироваться, а также следует наблюдать за клиническим ухудшением, суицидальностью и необычными изменениями в поведении, особенно в первые несколько месяцев курса лечения или при изменении дозы (увеличении или уменьшении).

Тревожность, возбуждение, панические атаки, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (психомоторное беспокойство), гипомания и мания регистрировались у взрослых и детей, принимавших антидепрессанты для лечения ОРД, а также по другим показаниям — психиатрическим и немедицинским. Хотя причинно-следственная связь между появлением таких симптомов и усугублением депрессии и/или возникновением суицидальных импульсов не установлена, существуют опасения, что такие симптомы могут быть предвестниками развития суицидальности.

Следует рассмотреть изменение терапевтической схемы, включая возможную отмену препарата, для пациентов, у которых депрессия постоянно усугубляется или у которых возникают суицидальность или симптомы, которые могут быть предвестниками усугубления депрессии или суицидальности, особенно если эти симптомы тяжелые, с резким началом или ранее не наблюдались у пациента до лечения.

Если было принято решение прекратить лечение, препарат следует отменять постепенно, снижая дозу так быстро, как это возможно, но с учетом того, что резкая отмена может быть связана с определенными симптомами (см. «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Следует предупреждать семьи и опекунов пациентов, принимающих антидепрессанты и проходящих лечение ОРД или других заболеваний — психических и немедицинских, о необходимости наблюдать за пациентами на предмет появления возбуждения, раздражительности, необычных изменений в поведении и других симптомов, описанных выше, а также появления суицидальности и немедленно сообщать о таких симптомах медицинским работникам.

Рецепты на Элифор следует выписывать на наименьшее количество таблеток, необходимое для надлежащего лечения пациента, чтобы уменьшить риск передозировки.

Обследование пациентов с целью выявления биполярного расстройства

Эпизод ОРД может быть первоначальным симптомом биполярного расстройства. Считается (хотя это не установлено в контролируемых исследованиях), что лечение такого эпизода только антидепрессантами может повышать вероятность ускорения смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском развития биполярного расстройства. Неизвестно, демонстрируют ли описанные выше симптомы вероятность такого ускорения. Однако перед началом лечения антидепрессантами следует проводить надлежащее обследование пациентов с симптомами депрессии для определения наличия у них риска биполярного расстройства; такое обследование должно включать подробный психиатрический анамнез, включая случаи суицидов в семье, биполярные расстройства и депрессию. Элифор не следует применять для лечения биполярной депрессии.

Серотониновый синдром

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), включая Элифор, способны вызывать серотониновый синдром, потенциально угрожающий жизни. Риск повышается при одновременном применении с другими серотонергическими препаратами (включая триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, триптофан, буспирон, амфетамин и препараты зверобоя) и препаратами, которые снижают метаболизм серотонина, в частности с ингибиторами МАО (см. «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Серотониновый синдром также может возникать при применении этих препаратов по отдельности.

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния (например, возбуждение, галлюцинации, бред и кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, колебания артериального давления, головокружение, потливость, приливы, гипертермию), невро-мышечные проявления (например, тремор, ригидность, миоклонус, гиперрефлексию, нарушение координации), судороги и желудочно-кишечные проявления (например, тошноту, рвоту, диарею).

Одновременное применение Элифора с ингибиторами МАО противопоказано. Не следует назначать Элифор пациентам, получающим лечение ингибиторами МАО, такими как линезолид или метиленовый синий для внутривенного применения. Сообщений о применении метиленового синего другими способами (например, пероральные таблетки или местные инъекции) нет. Если есть необходимость начать лечение ингибиторами МАО, такими как линезолид или внутривенный метиленовый синий, пациент должен прекратить применение Элифора до начала лечения ингибиторами МАО (см. «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо наблюдать за всеми пациентами, принимающими Элифор, на предмет возникновения серотонинового синдрома. При появлении вышеуказанных симптомов следует немедленно прекратить лечение Элифором и всеми сопутствующими серотонергическими средствами и начать соответствующее симптоматическое лечение. Если одновременное применение Элифора с другими серотонергическими средствами клинически оправдано, пациентов следует информировать о повышенном риске серотонинового синдрома и наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления признаков серотонинового синдрома.

Повышенное артериальное давление

Пациенты, получающие Элифор, должны регулярно контролировать артериальное давление, поскольку повышение артериального давления наблюдалось в клинических исследованиях (см. «Побочные реакции»). До начала лечения Элифором следует установить контроль над показателями артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с уже существующей артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными расстройствами, которые могут усугубляться при повышении артериального давления. Сообщалось о случаях повышенного артериального давления, требовавших немедленного лечения, во время применения Элифора.

Стойкое повышение артериального давления может иметь неблагоприятные последствия. Для пациентов, у которых возникает стойкое повышение артериального давления во время приема Элифора, следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или прекращения терапии (см. «Побочные реакции»).

Повышенный риск кровотечения

Препараты, препятствующие подавлению обратного захвата серотонина, включая Элифор, увеличивают риск кровотечения. СИОЗС и ИОЗСН могут увеличивать риск послеродовых кровотечений (см. «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Побочные реакции»). Совместное применение аспирина, нестероидных противовоспалительных препаратов, варфарина и других антикоагулянтов может увеличивать эту опасность. Описание клинических случаев и эпидемиологические исследования («случай-контроль» и когортные исследования) продемонстрировали связь между применением препаратов, влияющих на обратный захват серотонина, и возникновением желудочно-кишечного кровотечения. Случаи кровотечений, связанные с СИОЗС и СИОЗСН, варьировались от экхимозов, гематом, носовых кровотечений и петехий до кровотечений, угрожающих жизни.

Пациентов необходимо информировать о риске кровотечения, связанном с совместным применением Элифора и антиагрегантных или антикоагулянтных препаратов. Если пациент принимает варфарин, необходимо тщательно наблюдать за показателями коагуляции при начале лечения, титровании или отмене Элифора.

Закрытоугольная глаукома

Расширение зрачков, возникающее при применении многих антидепрессантов, включая Элифор, может вызвать острый приступ закрытоугольной глаукомы у пациента с анатомически узкими углами, которому не проводили классическую иридэктомию. Следует избегать применения антидепрессантов, включая Элифор, пациентам с необработанными анатомически узкими углами.

Активация мании/гипомании

Во всех исследованиях фазы 2 и фазы 3 ОРД мания наблюдалась примерно у 0,02 % пациентов, получавших Элифор. Активация мании/гипомании наблюдалась также у небольшого числа пациентов с большим аффективным расстройством, получавших другие зарегистрированные антидепрессанты. Как и все другие антидепрессанты, Элифор следует применять с осторожностью у пациентов с манией или гипоманией в личном или семейном анамнезе.

Синдром отмены

Побочные реакции после отмены серотонинергических антидепрессантов, особенно резкой отмены, включают: тошноту, потливость, дисфорическое настроение, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушения чувствительности (например, парестезии, такие как ощущение электрического тока), тремор, тревожность, спутанность сознания, головную боль, вялость, эмоциональную лабильность, бессонницу, гипоманию, шум в ушах и судороги (см. раздел «Побочные реакции»).

Во время пострегистрационного применения Элифора поступали сообщения о серьезных симптомах отмены, которые могут быть затяжными и тяжелыми. При снижении дозы Элифора, включая прекращение лечения, у пациентов наблюдалось завершенное самоубийство, суицидальные мысли и серьезная агрессия (включая враждебность, раздражение и гомицидальные мысли). Другие сообщения во время пострегистрационного применения описывают изменения зрения (такие как нарушение четкости зрения или проблемы с фокусировкой) и повышение артериального давления после прекращения терапии или снижения дозы Элифора.

При прекращении применения Элифора следует наблюдать за состоянием пациентов. Рекомендуется постепенное снижение дозы, а не резкая отмена препарата. Если после снижения дозы или после прекращения лечения возникают непереносимые симптомы, можно рассмотреть целесообразность восстановления приема Элифора в ранее назначенной дозе. Затем врач может продолжить снижать дозу, но более постепенно. Некоторым пациентам следует прекращать лечение в течение нескольких месяцев (см. «Способ применения и дозы»).

Судорожные припадки

Случаи судорог были зарегистрированы в доклинических клинических исследованиях Элифора. Систематический анализ действия Элифора не проводился у пациентов с эпилепсией. Пациенты с судорогами в анамнезе были исключены из доклинических клинических исследований. Элифор следует назначать с осторожностью пациентам с эпилепсией.

Гипонатриемия

Гипонатриемия может возникать в результате лечения СИОЗС и ИОЗСН, включая Элифор. Во многих случаях гипонатриемия является результатом синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. Случаев, когда уровень натрия сыворотки крови был ниже 110 ммоль/л, зарегистрировано не было. Пациенты пожилого возраста имеют повышенный риск развития гипонатриемии во время лечения СИОЗС и ИОЗСН. Кроме того, у пациентов, принимающих диуретики, или при дегидратации по другим причинам риск возникновения гипонатриемии также повышен (см. разделы «Способ применения и дозы», подраздел «Применение пациентам особых групп» и «Фармакологические свойства»). Пациентам с симптомами гипонатриемии может потребоваться отмена Элифора и проведение соответствующих медицинских мероприятий.

Симптомы гипонатриемии включают: головную боль, трудности с концентрацией внимания, ухудшение памяти, спутанность сознания, слабость и потерю равновесия, что может привести к падениям. В более тяжелых и/или острых случаях наблюдались галлюцинации, потеря сознания, судороги, кома, остановка дыхания и летальный исход.

Интерстициальное заболевание легких и эозинофильная пневмония

Редко сообщалось о развитии интерстициального заболевания легких и эозинофильной пневмонии, связанных с применением венлафаксином (исходное вещество Элифора). Возможность этих побочных реакций следует учитывать у пациентов, принимающих Элифор и обращающихся с прогрессирующей одышкой, кашлем или дискомфортом в груди. Такие пациенты должны проходить немедленное медицинское обследование, а также следует рассмотреть прекращение лечения Элифором.

Сексуальная дисфункция

Применение ИОЗСН, включая Элифор, может вызывать симптомы сексуальной дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). У мужчин применение ИОЗСН может вызывать задержку или невозможность эякуляции, снижение либидо и эректильную дисфункцию. У женщин применение ИОЗСН может привести к снижению либидо и задержке или отсутствию оргазма.

Важно, чтобы врачи, назначающие препарат, интересовались состоянием сексуальной функции пациента до начала приема Элифора и, в частности, изменениями сексуальной функции во время лечения, поскольку спонтанные сообщения о сексуальной функции могут отсутствовать. При оценке изменений сексуальной функции важно получить подробный анамнез (включая время начала симптомов), поскольку симптомы со стороны половой системы могут иметь другие причины, включая основное психическое расстройство. Следует обсудить потенциальные стратегии лечения для поддержки пациентов в принятии информированного решения о лечении.

Применение пациентам пожилого возраста

Из 4158 пациентов, участвовавших в доклинических клинических исследованиях Элифора, 6 % были в возрасте 65 лет и старше. В целом не наблюдалось различий в показателях безопасности и эффективности между этими пациентами и пациентами младшего возраста, однако в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях отмечался более высокий уровень систолической ортостатической гипотензии у пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет, получавших Элифор. Пациентам пожилого возраста следует учитывать возможное ограниченное почечное выведение Элифора при определении дозы.

СИОЗС и ИОЗСН, включая Элифор, были связаны со случаями клинически значимой гипонатриемии у пациентов пожилого возраста, которые, возможно, имели повышенный риск возникновения этих побочных реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Резюме рисков

Не существует опубликованных исследований применения Элифора беременным женщинам. Однако в опубликованных эпидемиологических исследованиях влияния исходного вещества — венлафаксина — на беременных женщин не сообщалось о четкой связи с неблагоприятным влиянием на развитие беременности. Существуют риски, связанные с нелеченной депрессией у беременных, а также с влиянием ИОЗСН и СИОЗС, включая Элифор, во время беременности.

Расчетный фоновый риск возникновения серьезных врожденных дефектов и невынашивания беременности для популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных дефектов, невынашивания или других неблагоприятных исходов.

Материнский и/или эмбриофетальный риск, связанный с заболеванием

Проспективное долгосрочное исследование с участием 201 женщины с большим депрессивным расстройством (ОРД) в анамнезе, находившихся в эутимическом состоянии на начало беременности, показало, что женщины, прекратившие прием антидепрессантов в период беременности, чаще страдали от рецидива большой депрессии, чем женщины, продолжавшие применять антидепрессанты.

Информация о влиянии препарата на организм матери и плода/новорожденного

Действие ИОЗСН в средние и поздние сроки беременности повышает риск преэклампсии, а действие ИОЗСН незадолго до родов увеличивает риск послеродового кровотечения.

Данные наблюдений указывают на повышенный риск (менее чем в 2 раза) послеродового кровотечения после применения СИОЗС/ИОЗСН в течение месяца до родов (см. «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Необходимо наблюдать за состоянием новорожденных, матерей которых принимали Элифор в III триместре беременности, для выявления признаков синдрома отмены препарата. Применение ИОЗСН или СИОЗС на поздних сроках беременности повышает у новорожденных риск осложнений, требующих длительной госпитализации, искусственной вентиляции легких и зондового питания. Такие осложнения могут возникнуть сразу после родов. Сообщалось о подавлении дыхания, цианозе, апноэ, судорогах, температурной нестабильности, трудностях с кормлением, рвоте, гипогликемии, гипотонии, гипертонии, гиперрефлексии, треморе, нервозности, раздражительности и постоянном плаче. Эти особенности соответствуют либо прямому токсическому действию СИОЗС и ИОЗСН, либо, возможно, синдрому отмены препарата. Следует отметить, что в некоторых случаях клиническая картина соответствует серотониновому синдрому (см. «Особенности применения»).

В опубликованных эпидемиологических исследованиях влияния исходного вещества — венлафаксина — на беременных женщин не сообщалось о четкой связи с серьезными врожденными дефектами или невынашиванием беременности. Но эти исследования не позволяют установить или исключить любой риск, связанный с приемом препарата во время беременности.

При пероральном введении десвенлафаксина сукцината беременным крысам и кроликам в период органогенеза в дозах до 300 мг/кг/сут и 75 мг/кг/сут соответственно тератогенные эффекты не наблюдались. Эти дозы ассоциировались с повышением концентрации действующего вещества в плазме (AUC) в 19 раз (крысы) и 0,5 раза (кролики) по сравнению с концентрацией при дозе 100 мг в сутки для взрослого человека. Однако наблюдалось уменьшение массы плодов и задержка оссификации скелета у крыс, что было связано с материнской токсичностью при самой высокой дозе. При этом AUC при дозе, не вызывающей токсических эффектов, в 4,5 раза превышала AUC при дозе 100 мг в сутки у взрослого человека.

При пероральном введении десвенлафаксина сукцината беременным крысам в течение периода гестации и лактации наблюдалось уменьшение массы тела потомства и повышение летальности в первые четыре дня лактации. Причина этих летальных случаев неизвестна.

Кормление грудью

Доступные ограниченные данные из научных публикаций указывают на низкие уровни десвенлафаксина в грудном молоке и демонстрируют отсутствие побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Нет сведений о влиянии десвенлафаксина на образование грудного молока.

Необходимо оценить преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в лечении Элифором, а также любой нежелательный эффект на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, основного заболевания матери и применения ей лекарственного средства Элифор.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам не следует управлять сложными механизмами, включая транспортные средства, пока они не убедятся, что Элифор не влияет на их способность к такой деятельности.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза препарата Элифор составляет 50 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Элифор следует применять примерно в одно и то же время каждый день. Таблетки следует глотать целиком, запивая жидкостью, не разламывать, не измельчать, не разжевывать и не растворять.

В клинических исследованиях дозы от 50 до 400 мг в сутки были эффективны, дополнительного эффекта от применения препарата в дозах свыше 50 мг в сутки не наблюдалось, а побочные реакции и риск развития синдрома отмены были более частыми при более высоких дозах. Если врач, основываясь на результатах клинической оценки состояния пациента, принимает решение, что увеличение дозы свыше 50 мг в сутки для определённого пациента целесообразно, максимальная рекомендуемая доза не должна превышать 100 мг в сутки.

При прекращении терапии рекомендуется постепенное снижение дозы, если это возможно, с целью минимизации симптомов отмены.

Применение пациентам особых групп

Пациенты с нарушением функции почек

Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина [КК] за 24 часа от 30 до 50 мл/мин по формуле Кокрофта – Гольта) составляет 50 мг в сутки. Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК от 15 до 29 мл/мин по формуле Кокрофта – Гольта) или терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН, КК < 15 мл/мин по формуле Кокрофта – Гольта) составляет 50 мг через день. Не следует назначать дополнительные дозы пациентам после диализа (см. «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушением функции печени

Рекомендуемая доза для пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (от 7 до 15 баллов по классификации Чайлда — Пью) составляет 50 мг в сутки. Повышение дозы свыше 100 мг в сутки не рекомендуется (см. «Фармакологические свойства»).

Поддерживающая терапия

Существует общее мнение, что острые эпизоды БДР требуют непрерывной терапии лекарственными средствами в течение нескольких месяцев или дольше. Эффективность длительного применения Элифора (50–400 мг) была установлена в двух исследованиях поддерживающей терапии. Следует проводить периодическую оценку состояния пациента для определения необходимости продолжения терапии.

Отмена лекарственного средства Элифор

После отмены Элифора могут возникать побочные реакции (см. «Особенности применения»). Рекомендуется постепенное снижение дозы Элифора, а не резкое прекращение применения препарата. Некоторым пациентам следует прекращать лечение в течение нескольких месяцев.

Перевод пациентов с других антидепрессантов на Элифор

Сообщалось о симптомах отмены при переводе пациентов с других антидепрессантов, включая венлафаксин, на Элифор. Может потребоваться снижение дозы исходного антидепрессанта для минимизации симптомов отмены.

Терапия ингибиторами МАО для лечения психических расстройств

Между прекращением применения ингибитора МАО, назначенного для лечения психических расстройств, и началом терапии Элифором должно пройти не менее 14 дней, и после отмены Элифора до начала терапии ингибитором МАО, назначенным для лечения психических расстройств, должно пройти не менее 7 дней.

Применение Элифора с другими ингибиторами МАО, такими как линезолид или метиленовый синий

Не следует начинать терапию Элифором, если пациент проходит лечение линезолидом или метиленовым синим для внутривенного применения, из-за повышенного риска развития серотонинового синдрома. Для пациента, требующего неотложной терапии психического состояния, следует рассмотреть другие методы, включая госпитализацию.

В некоторых случаях пациент, уже получающий Элифор, может потребовать экстренного лечения линезолидом или метиленовым синим для внутривенного применения. Если нет приемлемой альтернативы линезолиду или метиленовому синему и потенциальная польза от применения этих препаратов превышает риски серотонинового синдрома у конкретного пациента, Элифор следует отменить немедленно и начать лечение линезолидом или метиленовым синем для внутривенного применения. Состояние пациента следует отслеживать на наличие симптомов серотонинового синдрома в течение 7 дней или до 24 часов после приема последней дозы линезолида или метиленового синя для внутривенного применения — в зависимости от того, что наступит раньше. Терапию Элифором можно возобновить через 24 часа после применения последней дозы линезолида или метиленового синя для внутривенного введения.

Риск одновременного применения метиленового синя для внутривенного введения или в других формах (например, в виде пероральных таблеток или путем местной инъекции) в дозах, значительно ниже 1 мг/кг, неизвестен. Врач должен учитывать возможность возникновения симптомов серотонинового синдрома при таком применении.

Дети.

Безопасность и эффективность Элифора для лечения большого депрессивного расстройства у детей не установлены, поэтому препарат не применяют в этой возрастной категории пациентов.

Эффективность не была продемонстрирована в двух адекватных и надлежащим образом контролируемых 8-недельных рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с участием 587 пациентов (в возрасте от 7 до 17 лет), у которых лечили БДР.

Антидепрессанты, такие как Элифор, повышают риск суицидальных мыслей и поведения у детей (см. «Особенности применения»).

В плацебо-контролируемых исследованиях применение Элифора сопровождалось снижением массы тела у детей с БДР. Частота потери массы тела (≥ 3,5 % от исходной массы) составляла 22 %, 14 % и 7 % у пациентов, получавших лечение низкими дозами Элифора, высокими дозами Элифора и плацебо соответственно.

Риск, связанный с длительным применением Элифора, оценивали в 6-месячных открытых дополнительных исследованиях с участием детей в возрасте от 7 до 17 лет с БДР. У детей в возрасте от 7 до 17 лет наблюдались средние изменения массы тела в пределах ожидаемых изменений на основании данных, полученных от их сверстников того же пола.

В клинических исследованиях при сравнении с взрослыми пациентами, получавшими ту же дозу Элифора, экспозиция десвенлафаксина была аналогичной у подростков в возрасте от 12 до 17 лет и на 30 % выше у детей в возрасте от 7 до 11 лет.

Передозировка.

Опыт клинических исследований передозировки десвенлафаксина сукцината у человека ограничен. Однако десвенлафаксин (Элифор) является основным активным метаболитом венлафаксина. Ниже приведены сообщения о передозировке венлафаксина.

При пострегистрационном применении передозировка происходила преимущественно при сочетании венлафаксина с алкоголем и/или другими препаратами. Наиболее частыми симптомами были тахикардия, изменения уровня сознания (от сонливости до комы), мидриаз, судороги и рвота. Сообщалось об изменениях на электрокардиограмме (например, удлинение интервала QT, блокада ножки пучка Гиса, удлинение QRS), синусовой и желудочковой тахикардии, брадикардии, гипотонии, остром некрозе скелетных мышц, головокружении, некрозе печени, серотониновом синдроме и летальном исходе.

Опубликованные ретроспективные исследования свидетельствуют, что передозировка венлафаксина может быть связана с повышенным риском летальных исходов по сравнению с таковой при применении антидепрессантов СИОЗС, однако этот риск ниже, чем при применении трициклических антидепрессантов. Эпидемиологические исследования продемонстрировали, что пациенты, получающие венлафаксин, имеют более высокий уровень имевшихся до лечения факторов риска суицида, чем пациенты, получающие СИОЗС. В какой степени повышенный риск летальных исходов можно отнести к токсичности венлафаксина при передозировке, не установлено, в отличие от некоторых других показателей токсичности у пациентов, получающих венлафаксин.

Лечение передозировки. Специфические антидоты к Элифору неизвестны. Рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия, мониторинг сердечного ритма и жизненных показателей.

Побочные реакции.

Безопасность десвенлафаксина была установлена в клинических исследованиях с участием 7785 пациентов с БДР, которым применяли по меньшей мере одну дозу десвенлафаксина в диапазоне доз от 10 до 400 мг/сут. Безопасность длительного применения оценивалась более чем у 2000 субъектов с БДР, получавших десвенлафаксин не менее 6 месяцев, и у 400 пациентов, принимавших десвенлафаксин в течение 1 года.

В большинстве случаев побочные реакции чаще всего наблюдались в течение первой недели лечения и были легкой или умеренной степени тяжести. Частота возникновения нежелательных реакций в целом была дозозависимой.

Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось в ходе доклинических исследований применения десвенлафаксина в дозах от 10 до 400 мг для лечения БДР. Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется по следующей шкале: очень часто – ≥ 1/10; часто – ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто – ≥ 1/1000 и < 1/100; редко – ≥ 1/10000 и ≤ 1/1000; очень редко – < 1/10000; частота неизвестна – невозможно установить частоту на основании имеющихся данных. Побочные реакции с частотой < 1 % рассчитывались вручную; реакции с частотой ≥ 1 % были классифицированы, как указано ниже.

В каждой группе по частоте побочные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений.

Со стороны иммунной системы: нечасто – повышенная чувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: часто – снижение аппетита; редко – гипонатриемия.

Со стороны психики: очень часто – бессонница; часто – тревога, нервозность, аноргазмия, снижение полового влечения, необычные сновидения; нечасто – деперсонализация, необычный оргазм, синдром отмены; редко – галлюцинации, гипомания, мания.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, головная боль; часто – сонливость, тремор, нарушение внимания, парестезия, дисгевзия; нечасто – синкопе; редко – судороги, дистония; частота неизвестна – серотониновый синдром**.

Со стороны органов зрения: нечасто – мидриаз, нечеткость зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто – шум в ушах, головокружение.

Со стороны сердца: часто – тахикардия, ощущение сердцебиения; частота неизвестна – транзиентная кардиомиопатия такоцубо**.

Со стороны сосудов: часто – приливы; нечасто – холод в конечностях, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – зевота; нечасто – носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, сухость во рту, запор; часто – рвота, диарея; частота неизвестна – острый панкреатит**.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – гипергидроз; часто – сыпь; нечасто – алопеция; редко – ангионевротический отек**, реакция фоточувствительности; частота неизвестна – синдром Стивенса — Джонсона**.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто – скелетно-мышечная ригидность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – протеинурия, задержка мочи, затрудненный начало мочеиспускания.

Со стороны половых органов и молочных желез: часто – эректильная дисфункция*, задержка эякуляции*, отсутствие эякуляции*; нечасто – сексуальная дисфункция, нарушение эякуляции*; частота неизвестна – послеродовое кровотечение***.

Общие нарушения: часто – утомляемость, астения, озноб, ощущение тревожности, раздражительность.

Лабораторные исследования: часто – повышение артериального давления, увеличение массы тела, уменьшение массы тела; нечасто – отклонение от нормы показателей функциональной пробы печени, увеличение количества триглицеридов в крови, повышение уровней пролактина в крови, повышение уровней холестерина в крови.

* Частота рассчитана только на основании данных, полученных у мужчин.

** Побочные реакции, выявленные при применении лекарственного средства после регистрации.

*** Об этом явлении сообщалось для терапевтического класса СИОЗС/СИОЗСН (см. «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Ишемические побочные реакции со стороны сердца

В клинических исследованиях иногда сообщалось об ишемических побочных реакциях со стороны сердца, включая ишемию миокарда, инфаркт миокарда и окклюзию коронарных сосудов, требующую реваскуляризации, у пациентов, имевших многочисленные сопутствующие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Такие явления наблюдались у большего числа пациентов во время лечения десвенлафаксином по сравнению с плацебо.

Реакции при прекращении приема препарата

Прекращение (особенно резкое) приема СИОЗС/СИОЗСН, включая десвенлафаксин, обычно приводит к синдрому отмены. Побочные реакции, о которых сообщалось в связи с резким прекращением приема препарата, снижением дозы или постепенным снижением дозы в клинических исследованиях БДР с частотой ≥ 2 %, включали: головокружение, синдром отмены, тошноту и головную боль. В целом симптомы отмены препарата возникали чаще при более высоких дозах и более длительном курсе лечения. Эти реакции были легкой или умеренной степени тяжести и проходили самостоятельно, однако у некоторых пациентов они могли быть тяжелыми и/или продолжительными. Таким образом, лечение десвенлафаксином рекомендуется прекращать постепенно путем снижения дозы.

Побочные реакции, о которых сообщалось как о причинах прекращения приема препарата

В комбинированных 8–12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях БДР 8 % из 3335 пациентов, получавших десвенлафаксин (от 10 до 400 мг), и 4 % из 1873 пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение из-за побочных реакций.

Наиболее распространенной побочной реакцией, приведшей к прекращению приема препарата по меньшей мере у 2 % пациентов, получавших десвенлафаксин, в краткосрочных исследованиях (до 12 недель) была тошнота (2 %). В длительном исследовании (до 11 месяцев) в двойной слепой фазе у пациентов, получавших десвенлафаксин, побочные реакции возникали с большей частотой, чем у пациентов, получавших плацебо, однако ни одно явление не привело к прекращению приема препарата по меньшей мере у 2 % пациентов.

При применении дозы 50 мг десвенлафаксина частота прекращения приема препарата из-за побочной реакции (4 %) была сопоставима с таковой при приеме плацебо (4 %). При дозах 100 мг и 200 мг десвенлафаксина частота прекращения приема препарата из-за побочной реакции составляла соответственно 8 % и 15 %.

Применение пациентам пожилого возраста

В клинических исследованиях БДР из 7785 пациентов, получавших лечение десвенлафаксином, 5 % были в возрасте от 65 лет. В целом между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось никаких различий в отношении безопасности и эффективности. Однако в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось больше случаев систолической ортостатической гипотензии, а в краткосрочных и длительных плацебо-контролируемых исследованиях отмечалось повышение систолического давления у пациентов в возрасте > 65 лет по сравнению со взрослыми в возрасте ≤ 65 лет, получавших лечение десвенлафаксином.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении других СИОЗСН

Хотя желудочно-кишечное кровотечение не считается побочной реакцией на десвенлафаксин, оно является побочной реакцией на другие СИОЗСН и также может возникнуть при применении десвенлафаксина.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период является важной мерой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении препарата. Врачам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующими требованиями системы отчетности.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки пролонгированного действия по 50 мг № 28: картонная коробка, содержащая 2 блистера; по 14 таблеток в блистере;

таблетки пролонгированного действия по 100 мг № 28: картонная коробка, содержащая 2 блистера; по 14 таблеток в блистере.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ /
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург Им Брайсгау, Германия /
Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg, Im Breisgau, Germany.