Elifor

INSTRUCCIONES DE USO PARA FINES MÉDICOS DEL MEDICAMENTO ELIFORE (ELIFORE)

Composición:

Principio activo: desvenlafaxina succinato;

Cada comprimido de liberación prolongada contiene desvenlafaxina succinato en una cantidad equivalente a 50 mg o 100 mg de desvenlafaxina;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina (Avicel PH102), celulosa microcristalina (Avicel PH105), talco, estearato de magnesio, hipromelosa 2208, 100000 CR; para comprimidos de 100 mg: Opadry® II, 85F94527 (alcohol polivinílico, macrogol, dióxido de titanio (E 171), talco, FD&C Yellow #6/Sunset Yellow FCF Aluminum Lake (E 110), óxido de hierro rojo (E 172)); para comprimidos de 50 mg: Opadry® II, 85F94487 (alcohol polivinílico, macrogol, dióxido de titanio (E 171), talco, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Comprimidos de liberación prolongada.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 50 mg: comprimidos cuadrados recubiertos con película, de color rosa claro, con la inscripción en relieve «W» sobre «50» en un lado plano y con forma de pirámide en el otro lado;

Comprimidos de 100 mg: comprimidos cuadrados recubiertos con película, de color rojizo-anaranjado, con la inscripción en relieve «W» sobre «100» en un lado plano y con forma de pirámide en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Antidepresivos. Código ATC N06A X23.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El mecanismo exacto de la acción antidepresiva de la desvenlafaxina no se conoce, pero se cree que está relacionado con la potenciación de la serotonina y la noradrenalina en el sistema nervioso central mediante la inhibición de su recaptación. Estudios preclínicos han demostrado que la desvenlafaxina es un inhibidor potente y selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN).

La desvenlafaxina no mostró afinidad significativa por varios receptores, incluyendo los receptores muscarínicos colinérgicos, los receptores histamínicos H1 o los receptores adrenérgicos α1 in vitro. La desvenlafaxina tampoco mostró actividad claramente definida como inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO).

Farmacocinética.

La farmacocinética de una dosis única de desvenlafaxina es lineal y dependiente de la dosis en un rango de dosis de 50 mg a 600 mg (de 1 a 12 veces la dosis recomendada aprobada) por día. Tras la administración una vez al día, se alcanza la concentración plasmática en estado de equilibrio en aproximadamente 4–5 días. En estado de equilibrio, la acumulación tras dosis múltiples de desvenlafaxina es lineal y predecible, basándose en el perfil farmacocinético de la dosis única.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de Eliphor tras administración oral es de aproximadamente el 80 %.

Efecto de la ingesta de alimentos

La ingestión de alimentos ricos en grasas (de 800 a 1000 kilocalorías) provocó un aumento de la Cmáx de desvenlafaxina de aproximadamente el 16 % y no tuvo efecto sobre el AUC.

Distribución

El volumen de distribución de la desvenlafaxina en estado de equilibrio es de 3,4 l/kg. La unión de la desvenlafaxina a las proteínas plasmáticas es del 30 % y no depende de la concentración del medicamento.

Eliminación

Metabolismo

La desvenlafaxina se metaboliza principalmente mediante conjugación [mediada por isoformas de uridina-5-difosfato (UDP)] y, en menor grado, mediante metabolismo oxidativo. CYP3A4 participa en el metabolismo oxidativo (N-desmetilación) de la desvenlafaxina. La vía metabólica CYP2D6 no está implicada. La farmacocinética de la desvenlafaxina fue similar en pacientes con metabolismo lento y rápido de CYP2D6.

Excreción

Aproximadamente el 45 % de la desvenlafaxina se excreta sin cambios en la orina durante las 72 horas posteriores a la administración oral. Aproximadamente el 19 % de la dosis administrada se elimina como metabolito glucurónido y < 5 % como metabolito oxidativo (N,O-didesmetilvenlafaxina) en la orina.

Uso en pacientes de grupos especiales

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la exposición a la desvenlafaxina en función de la raza (en individuos de raza caucásica, afrodescendiente o latinoamericana).

Estudios in vitro

Según datos obtenidos in vitro, se espera que los medicamentos que inhiben las isoformas CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2E1 no tengan un efecto significativo sobre el perfil farmacocinético de la desvenlafaxina.

La desvenlafaxina no inhibe las isoformas CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19, CYP2D6 ni CYP3A4.

Además, la desvenlafaxina no es un inductor de CYP3A4.

La desvenlafaxina no es sustrato ni inhibidor del transportador de glicoproteína P (P-gp).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) en adultos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al desvenlafaxina succinato, al venlafaxina clorhidrato o a cualquiera de los excipientes del medicamento Elifor.
• Administración concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), destinados al tratamiento de trastornos psiquiátricos, o su uso dentro de los 7 días posteriores a la interrupción del tratamiento con Elifor. Administración de Elifor dentro de los 14 días posteriores a la suspensión de IMAO utilizados para tratar trastornos psiquiátricos.
• Tratamiento concomitante con IMAO, tales como linezolid, o terapia intravenosa con azul de metileno.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Medicamentos que tienen interacciones clínicamente importantes con Elifor

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), tales como selegilina, tranilcipromina, isocarboxazida, fenelzina, linezolid, azul de metileno.

La administración concomitante de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y de inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), incluyendo Elifor, con IMAO incrementa el riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico (ver «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones», «Precauciones de uso»).

Otros agentes serotoninérgicos, tales como otros ISRS, IRSN, triptanes, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, preparaciones de litio, tramadol, buspirona, anfetaminas, triptófano y hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

La administración concomitante de Elifor con otros agentes serotoninérgicos incrementa el riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico.

Se requiere vigilancia de los síntomas del síndrome serotoninérgico cuando se administre Elifor junto con otros fármacos que puedan afectar a los sistemas de neurotransmisores serotoninérgicos. En caso de presentarse síndrome serotoninérgico, se debe considerar la necesidad de interrumpir el tratamiento con Elifor y/o con los agentes serotoninérgicos concomitantes (ver «Precauciones de uso»).

Medicamentos que afectan la hemostasia, incluyendo antiinflamatorios no esteroideos (AINE), aspirina, warfarina y otros.

La administración concomitante de Elifor con agentes antiagregantes o anticoagulantes incrementa el riesgo de hemorragia. Esto puede deberse al efecto del medicamento Elifor sobre la liberación de serotonina por las plaquetas.

Es necesario un seguimiento cuidadoso de los pacientes que reciben agentes antiagregantes o anticoagulantes, en busca de signos de hemorragia durante el inicio o la interrupción del tratamiento con Elifor (ver «Precauciones de uso»).

Medicamentos metabolizados principalmente por CYP2D6, tales como desipramina, atomoxetina, dextrometorfano, metoprolol, nebivolol, perfenazina, tolterodina.

La administración concomitante de Elifor aumenta la Cmax y el AUC de medicamentos metabolizados principalmente por CYP2D6, lo que incrementa el riesgo de toxicidad de los fármacos sustratos de CYP2D6.

Cuando se administre concomitantemente con Elifor en dosis de 100 mg, los medicamentos metabolizados por CYP2D6 deben administrarse a la dosis inicial habitual o menor. La dosis de estos medicamentos debe reducirse a la mitad cuando se administren concomitantemente con 400 mg de Elifor.

Medicamentos que no tienen interacciones clínicamente importantes con Elifor

Según datos de estudios farmacocinéticos, no se requiere ajuste de dosis para medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP3A4 (por ejemplo, midazolam), ni para medicamentos que se metabolizan por ambos isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4 (por ejemplo, tamoxifeno, aripiprazol), cuando se administran concomitantemente con Elifor (ver «Propiedades farmacológicas»).

Alcohol

Elifor no aumenta la alteración psíquica y motora provocada por el etanol. Sin embargo, como con otros medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central, se debe recomendar a los pacientes que eviten el consumo de alcohol durante el tratamiento con Elifor.

Efecto del medicamento sobre los resultados de pruebas de laboratorio

Se han notificado resultados falsos positivos en pruebas inmunológicas de cribado en orina para feniciclina y anfetamina en pacientes que toman desvenlafaxina. Esto se debe a la falta de especificidad de las pruebas de cribado. Se pueden esperar resultados falsos positivos durante varios días tras la interrupción del tratamiento con desvenlafaxina. Las pruebas confirmatorias, tales como cromatografía de gases/espectrometría de masas (GC/MS), pueden distinguir la desvenlafaxina de la feniciclina y la anfetamina.

Características de uso.

Pensamientos y comportamientos suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes

Los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM), tanto adultos como niños, independientemente de si están tomando antidepresivos o no, pueden experimentar un empeoramiento de la depresión, aparición de ideas y comportamientos suicidas (conducta suicida) o cambios inusuales en el comportamiento, y este riesgo puede persistir hasta que se logre una remisión estable. Se sabe que la depresión y algunos otros trastornos mentales son factores de riesgo para el suicidio; de hecho, estos trastornos en sí mismos son claros indicadores predictivos del mismo. Sin embargo, los antidepresivos pueden desempeñar un papel en el agravamiento de la depresión y en la aparición de conducta suicida en algunos pacientes durante las primeras fases del tratamiento. Análisis combinados de estudios controlados con placebo de corta duración con antidepresivos (ISRS y otros) han demostrado que estos medicamentos aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas (conducta suicida) en niños, adolescentes y adultos jóvenes (entre 18 y 24 años de edad) con TDM y otros trastornos mentales. Dichos estudios de corta duración no mostraron un aumento del riesgo de conducta suicida con el uso de antidepresivos en comparación con placebo en adultos a partir de los 24 años; se observó una reducción del riesgo de conducta suicida con el uso de antidepresivos en comparación con placebo en adultos mayores de 65 años.

Un análisis combinado de estudios controlados con placebo realizados con niños y adolescentes con TDM, trastornos obsesivo-compulsivos (TOC) u otros trastornos mentales incluyó un total de 24 estudios de corta duración con 9 antidepresivos y más de 4400 pacientes. Otro análisis combinado de estudios controlados con placebo realizados con adultos con TDM u otros trastornos mentales incluyó un total de 295 estudios de corta duración (duración media de 2 meses) con 11 antidepresivos y más de 77 000 pacientes. Se observaron diferencias significativas en el riesgo de conducta suicida entre los medicamentos, aunque con una tendencia al aumento en pacientes más jóvenes con casi todos los fármacos estudiados. Asimismo, hubo diferencias en el riesgo absoluto de conducta suicida según la indicación; el nivel más alto se observó en el TDM. No obstante, las diferencias en el riesgo (entre fármaco y placebo) fueron relativamente estables entre los grupos de edad y según las distintas indicaciones.

Estas diferencias en el riesgo (diferencia entre fármacos y placebo en el número de casos de conducta suicida por cada 1000 pacientes tratados) se muestran en la tabla siguiente.

Rango de edad	Diferencia entre los medicamentos y el placebo en cuanto al número de casos de conducta suicida por cada 1000 pacientes tratados
	Aumento en comparación con el placebo
< 18	14 casos adicionales
18-24	5 casos adicionales
	Disminución en comparación con el placebo
25-64	1 caso menos
≥ 65	6 casos menos

En ninguno de los estudios pediátricos se produjeron suicidios. Se observaron suicidios en estudios con adultos, pero la cantidad fue insuficiente para cualquier conclusión sobre el efecto de los medicamentos en el suicidio.

No se sabe si el riesgo de conducta suicida se prolonga con el uso prolongado, es decir, más allá de varios meses. Sin embargo, según datos de estudios controlados con placebo en adultos con trastorno depresivo mayor (TDM), existen pruebas sustanciales de que el uso de antidepresivos puede retrasar la recurrencia de la depresión. El estado de todos los pacientes que reciben tratamiento con antidepresivos por cualquier indicación debe controlarse adecuadamente, y se debe observar cualquier empeoramiento clínico, ideación suicida y cambios inusuales en el comportamiento, especialmente durante los primeros meses del tratamiento o cuando se ajusta la dosis (aumento o disminución).

Se han registrado ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía y manía en adultos y niños que recibieron antidepresivos para tratar el TDM, así como por otras indicaciones, psiquiátricas y no psiquiátricas. Aunque no se ha establecido una relación causal entre la aparición de tales síntomas y el empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas, existe preocupación de que tales síntomas puedan ser precursores de conducta suicida.

Se debe considerar un cambio en el régimen terapéutico, incluida la posible suspensión del medicamento, en pacientes cuya depresión empeore progresivamente o en quienes aparezcan conducta suicida o síntomas que puedan ser precursores del empeoramiento de la depresión o de la conducta suicida, especialmente si estos síntomas son graves, tienen un inicio repentino o no se observaron previamente en el paciente antes del tratamiento.

Si se decide suspender el tratamiento, el medicamento debe retirarse gradualmente, reduciendo la dosis tan rápidamente como sea posible, pero considerando que la interrupción abrupta puede asociarse con ciertos síntomas (ver «Posología y forma de administración» y «Precauciones de empleo»).

Se debe advertir a las familias y cuidadores de los pacientes que reciben antidepresivos y están siendo tratados por TDM u otras enfermedades, psiquiátricas o no psiquiátricas, sobre la necesidad de observar la aparición de agitación, irritabilidad, cambios inusuales en el comportamiento y otros síntomas descritos anteriormente, así como la aparición de conducta suicida, y notificar inmediatamente tales síntomas al personal médico.

Las recetas para Elifor deben dispensarse en la cantidad mínima de tabletas necesaria para el tratamiento adecuado del paciente, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis.

Evaluación de pacientes para detectar trastorno bipolar

Un episodio de TDM puede ser un síntoma inicial del trastorno bipolar. Se cree (aunque no se ha demostrado en estudios controlados) que tratar tal episodio únicamente con antidepresivos puede aumentar la probabilidad de desencadenar un episodio mixto o maníaco en pacientes con riesgo de desarrollar trastorno bipolar. No se sabe si los síntomas descritos anteriormente indican tal riesgo. Sin embargo, antes de iniciar el tratamiento con antidepresivos, se debe realizar una evaluación adecuada de los pacientes con síntomas depresivos para determinar si tienen riesgo de trastorno bipolar; esta evaluación debe incluir un historial psiquiátrico detallado, especialmente antecedentes familiares de suicidio, trastornos bipolares y depresión. Elifor no debe usarse para tratar la depresión bipolar.

Síndrome serotoninérgico

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), incluido Elifor, pueden provocar el síndrome serotoninérgico, una condición potencialmente mortal. El riesgo aumenta cuando se usan simultáneamente con otros fármacos serotoninérgicos (incluidos triptanes, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, triptófano, buspirona, anfetaminas y preparaciones de hierba de San Juan) y con fármacos que reducen el metabolismo de la serotonina, especialmente inhibidores de la MAO (ver «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El síndrome serotoninérgico también puede ocurrir con el uso de estos fármacos por separado.

Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir alteraciones del estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, delirio y coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, fluctuaciones de la presión arterial, mareo, sudoración, sofocos, hipertermia), manifestaciones neuromusculares (por ejemplo, temblor, rigidez, mioclonías, hiperreflexia, alteración de la coordinación), convulsiones y síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea).

Está contraindicado el uso simultáneo de Elifor con inhibidores de la MAO. No se debe administrar Elifor a pacientes que estén recibiendo inhibidores de la MAO, como linezolid o azul de metileno por vía intravenosa. No hay informes sobre el uso de azul de metileno por otras vías (por ejemplo, tabletas orales o inyecciones locales). Si es necesario iniciar tratamiento con inhibidores de la MAO, como linezolid o azul de metileno intravenoso, el paciente debe suspender el uso de Elifor antes de comenzar el tratamiento con inhibidores de la MAO (ver «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Todos los pacientes que toman Elifor deben ser vigilados para detectar signos de síndrome serotoninérgico. Si aparecen los síntomas mencionados anteriormente, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con Elifor y con cualquier otro fármaco serotoninérgico concomitante, y se debe iniciar un tratamiento sintomático adecuado. Si el uso simultáneo de Elifor con otros fármacos serotoninérgicos está clínicamente justificado, se debe informar a los pacientes sobre el riesgo aumentado de síndrome serotoninérgico y se debe monitorear su estado para detectar signos tempranos del síndrome.

Aumento de la presión arterial

Los pacientes que reciben Elifor deben controlar regularmente su presión arterial, ya que se ha observado aumento de la presión arterial en estudios clínicos (ver «Reacciones adversas»). Antes de iniciar el tratamiento con Elifor, se debe lograr un control adecuado de la presión arterial en pacientes con antecedentes de hipertensión arterial. Se debe tener precaución al tratar a pacientes con hipertensión arterial preexistente, trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares, que pueden agravarse con el aumento de la presión arterial. Se han notificado casos de aumento de la presión arterial que requirieron tratamiento inmediato durante el uso de Elifor.

El aumento sostenido de la presión arterial puede tener consecuencias adversas. En pacientes que experimenten un aumento sostenido de la presión arterial durante el tratamiento con Elifor, se debe considerar la conveniencia de reducir la dosis o suspender el tratamiento (ver «Reacciones adversas»).

Aumento del riesgo de hemorragia

Los medicamentos que inhiben la recaptación de serotonina, incluido Elifor, aumentan el riesgo de hemorragia. Los ISRS y los IRSN pueden aumentar el riesgo de hemorragia posparto (ver «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Reacciones adversas»). La administración concomitante de aspirina, antiinflamatorios no esteroideos, warfarina y otros anticoagulantes puede aumentar este riesgo. Estudios clínicos, casos clínicos y estudios epidemiológicos (casos-control y cohortes) han demostrado una asociación entre el uso de medicamentos que afectan la recaptación de serotonina y la aparición de hemorragia gastrointestinal. Los casos de hemorragia asociados con ISRS e IRSN han variado desde equimosis, hematomas, epistaxis y petequias hasta hemorragias potencialmente mortales.

Se debe informar a los pacientes sobre el riesgo de hemorragia asociado con la administración concomitante de Elifor y medicamentos antiagregantes o anticoagulantes. Si el paciente toma warfarina, se debe realizar una vigilancia cuidadosa de los parámetros de coagulación al iniciar el tratamiento, ajustar la dosis o suspender Elifor.

Glaucoma de ángulo cerrado

La dilatación de la pupila que puede ocurrir con muchos antidepresivos, incluido Elifor, puede desencadenar un ataque agudo de glaucoma de ángulo cerrado en pacientes con ángulos anatómicamente estrechos que no han sido sometidos a iridectomía. Se debe evitar el uso de antidepresivos, incluido Elifor, en pacientes con ángulos estrechos no tratados.

Activación de manía/hipomanía

En todos los estudios de fase 2 y fase 3 del TDM, se observó manía en aproximadamente el 0,02 % de los pacientes que recibieron Elifor. La activación de manía/hipomanía también se observó en un pequeño número de pacientes con trastorno afectivo mayor que recibieron otros antidepresivos aprobados. Como todos los demás antidepresivos, Elifor debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes personales o familiares de manía o hipomanía.

Síndrome de abstinencia

Las reacciones adversas tras la interrupción de antidepresivos serotoninérgicos, especialmente una interrupción repentina, incluyen: náuseas, sudoración, estado de ánimo disfórico, irritabilidad, agitación, mareo, trastornos sensoriales (por ejemplo, parestesias como sensaciones eléctricas), temblor, ansiedad, confusión, dolor de cabeza, somnolencia, labilidad emocional, insomnio, hipomanía, acúfenos y convulsiones (ver sección «Reacciones adversas»).

Durante el uso poscomercialización de Elifor, se han recibido informes de síntomas graves de abstinencia que pueden ser prolongados y severos. Al reducir la dosis de Elifor, incluida la suspensión del tratamiento, se han observado suicidio completado, pensamientos suicidas y agresión grave (incluyendo hostilidad, ira y pensamientos homicidas). Otros informes durante el uso poscomercialización describen alteraciones visuales (como pérdida de nitidez o problemas de enfoque) y aumento de la presión arterial tras la suspensión o reducción de la dosis de Elifor.

Al suspender el uso de Elifor, se debe observar al paciente. Se recomienda reducir la dosis gradualmente, en lugar de interrumpir repentinamente el medicamento. Si tras la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento aparecen síntomas insoportables, se puede considerar la conveniencia de reanudar Elifor a la dosis previamente prescrita. Posteriormente, el médico puede continuar reduciendo la dosis, pero de forma más gradual. Algunos pacientes deben suspender el tratamiento durante varios meses (ver «Posología y forma de administración»).

Crisis convulsivas

Se han notificado casos de convulsiones en estudios clínicos precomercialización con Elifor. No se ha realizado un análisis sistemático del efecto de Elifor en pacientes con epilepsia. Los pacientes con antecedentes de convulsiones fueron excluidos de los estudios clínicos precomercialización. Elifor debe administrarse con precaución a pacientes con epilepsia.

Hiponatremia

La hiponatremia puede ocurrir como resultado del tratamiento con ISRS e IRSN, incluido Elifor. En muchos casos, la hiponatremia es consecuencia del síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética. No se han notificado casos con niveles de sodio sérico inferiores a 110 mmol/l. Los pacientes de edad avanzada tienen un mayor riesgo de desarrollar hiponatremia durante el tratamiento con ISRS e IRSN. Además, el riesgo de hiponatremia también está aumentado en pacientes que toman diuréticos o que están deshidratados por otras causas (ver secciones «Posología y forma de administración», subsección «Uso en grupos especiales de pacientes» y «Propiedades farmacológicas»). En pacientes con síntomas de hiponatremia, puede ser necesario suspender Elifor y realizar medidas médicas adecuadas.

Los síntomas de hiponatremia incluyen: dolor de cabeza, dificultad para concentrarse, deterioro de la memoria, confusión, debilidad y pérdida de equilibrio, lo que puede provocar caídas. En casos más graves y/o agudos, se han observado alucinaciones, pérdida de conciencia, convulsiones, coma, paro respiratorio y resultado fatal.

Enfermedad pulmonar intersticial y neumonía eosinofílica

Rara vez se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial y neumonía eosinofílica asociados con el uso de venlafaxina (principio activo de Elifor). Esta posibilidad de reacciones adversas debe considerarse en pacientes que toman Elifor y presentan disnea progresiva, tos o molestias torácicas. Tales pacientes deben someterse a una evaluación médica inmediata, y también se debe considerar la suspensión del tratamiento con Elifor.

Disfunción sexual

El uso de IRSN, incluido Elifor, puede provocar síntomas de disfunción sexual (ver sección «Reacciones adversas»). En hombres, el uso de IRSN puede provocar retardo o imposibilidad de eyaculación, disminución de la libido y disfunción eréctil. En mujeres, el uso de IRSN puede provocar disminución de la libido y retardo o ausencia de orgasmo.

Es importante que los médicos que prescriben el medicamento pregunten sobre el estado de la función sexual del paciente antes de iniciar Elifor, y especialmente sobre cambios en la función sexual durante el tratamiento, ya que los informes espontáneos sobre disfunción sexual pueden no estar disponibles. Al evaluar cambios en la función sexual, es importante obtener un historial detallado (incluyendo el momento de inicio de los síntomas), ya que los síntomas sexuales pueden tener otras causas, incluido el trastorno psiquiátrico subyacente. Se deben discutir estrategias terapéuticas potenciales para ayudar a los pacientes a tomar decisiones informadas sobre el tratamiento.

Uso en pacientes de edad avanzada

De los 4158 pacientes que participaron en estudios clínicos precomercialización con Elifor, el 6 % tenía 65 años o más. En general, no se observaron diferencias significativas en los índices de seguridad y eficacia entre estos pacientes y los más jóvenes, aunque en estudios controlados con placebo a corto plazo se observó un mayor nivel de hipotensión ortostática sistólica en pacientes ≥ 65 años en comparación con pacientes < 65 años que recibieron Elifor. En pacientes de edad avanzada, se debe considerar la posible reducción del aclaramiento renal de Elifor al determinar la dosis.

Los ISRS y los IRSN, incluido Elifor, se han asociado con casos de hiponatremia clínicamente significativa en pacientes de edad avanzada, quienes podrían tener un mayor riesgo de estas reacciones adversas.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Resumen de riesgos

No existen estudios publicados sobre el uso de Elifor en mujeres embarazadas. Sin embargo, en estudios epidemiológicos publicados sobre el principio activo, venlafaxina, en mujeres embarazadas, no se ha notificado una relación clara con efectos adversos en el desarrollo del embarazo. Existen riesgos asociados con la depresión no tratada en mujeres embarazadas, así como con el uso de IRSN e ISRS, incluido Elifor, durante el embarazo.

El riesgo basal estimado de malformaciones congénitas graves y aborto espontáneo en la población general es desconocido. Todos los embarazos tienen un riesgo basal de malformaciones congénitas, aborto espontáneo u otros resultados adversos.

Riesgo materno y/o embriofetal asociado con la enfermedad

Un estudio prospectivo a largo plazo con 201 mujeres con antecedentes de trastorno depresivo mayor (TDM), en estado eutímico al inicio del embarazo, mostró que las mujeres que interrumpieron los antidepresivos durante el embarazo tuvieron más recurrencias de depresión mayor que aquellas que continuaron con el tratamiento.

Información sobre el efecto del medicamento en la madre y el feto/recién nacido

La acción de los IRSN en el segundo y tercer trimestre del embarazo aumenta el riesgo de preeclampsia, y su uso poco antes del parto aumenta el riesgo de hemorragia posparto.

Los datos observacionales indican un riesgo aumentado (menos de dos veces) de hemorragia posparto tras el uso de ISRS/IRSN durante el mes previo al parto (ver «Precauciones de empleo» y «Reacciones adversas»).

Se debe observar a los recién nacidos cuyas madres tomaron Elifor durante el tercer trimestre del embarazo, para detectar signos de síndrome de abstinencia. El uso de IRSN o ISRS en etapas tardías del embarazo aumenta el riesgo de complicaciones en recién nacidos que requieren hospitalización prolongada, ventilación mecánica y alimentación por sonda. Estas complicaciones pueden ocurrir inmediatamente después del parto. Se han notificado depresión respiratoria, cianosis, apnea, convulsiones, inestabilidad térmica, dificultades para alimentarse, vómitos, hipoglucemia, hipotonía, hipertensión, hiperreflexia, temblor, inquietud, irritabilidad y llanto persistente. Estas características corresponden a un efecto tóxico directo de los ISRS e IRSN o posiblemente al síndrome de abstinencia. Cabe señalar que en algunos casos, la presentación clínica corresponde al síndrome serotoninérgico (ver «Precauciones de empleo»).

En estudios epidemiológicos publicados sobre el principio activo, venlafaxina, en mujeres embarazadas, no se ha notificado una relación clara con malformaciones congénitas graves o aborto espontáneo. Sin embargo, estos estudios no permiten confirmar ni excluir ningún riesgo asociado con el uso del medicamento durante el embarazo.

La administración oral de desvenlafaxina succinato a ratas y conejas preñadas durante el período de organogénesis, en dosis de hasta 300 mg/kg/día y 75 mg/kg/día respectivamente, no mostró efectos teratogénicos. Estas dosis se asociaron con concentraciones plasmáticas (AUC) de la sustancia activa 19 veces (rata) y 0,5 veces (conejo) superiores a la concentración con la dosis de 100 mg/día en humanos adultos. Sin embargo, se observó disminución del peso fetal y retraso en la osificación esquelética en ratas, relacionado con toxicidad materna a la dosis más alta. El AUC a la dosis sin efectos tóxicos fue 4,5 veces superior al AUC con 100 mg/día en humanos adultos.

La administración oral de desvenlafaxina succinato a ratas preñadas durante el período de gestación y lactancia mostró disminución del peso corporal en la descendencia y aumento de la mortalidad durante los primeros cuatro días de lactancia. La causa de estas muertes no se conoce.

Lactancia

Los datos limitados disponibles en publicaciones científicas indican bajos niveles de desvenlafaxina en la leche materna y ausencia de reacciones adversas en niños lactantes. No hay información sobre el efecto de la desvenlafaxina en la producción de leche materna.

Debe evaluarse el beneficio de la lactancia para el desarrollo y salud del niño, la necesidad clínica de la madre de tratamiento con Elifor, y cualquier efecto adverso potencial del medicamento en el niño lactante, considerando la enfermedad materna subyacente y el uso de Elifor.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Los pacientes no deben conducir maquinaria compleja, incluidos vehículos, hasta que estén seguros de que Elifor no afecta su capacidad para realizar dichas actividades.

Vía de administración y dosis.

La dosis recomendada del medicamento Elifor es de 50 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Elifor debe administrarse aproximadamente a la misma hora cada día. Las tabletas deben tragarse enteras, con líquido, sin partir, triturar, masticar ni disolver.

En estudios clínicos, las dosis entre 50 y 400 mg al día fueron eficaces, no obstante, no se observó un efecto adicional con dosis superiores a 50 mg al día, mientras que las reacciones adversas y el riesgo de síndrome de abstinencia fueron más frecuentes con dosis más altas. Si el médico, basándose en la evaluación clínica del paciente, considera adecuado aumentar la dosis por encima de 50 mg al día para un paciente determinado, la dosis máxima recomendada no debe exceder los 100 mg al día.

Durante la interrupción del tratamiento, se recomienda una reducción gradual de la dosis, si es posible, con el fin de minimizar los síntomas de abstinencia.

Uso en grupos especiales de pacientes

Pacientes con alteración de la función renal

La dosis máxima recomendada para pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina [AC] de 24 horas entre 30 y 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault) es de 50 mg al día. La dosis máxima recomendada para pacientes con insuficiencia renal grave (AC entre 15 y 29 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault) o en etapa terminal de enfermedad renal (AC < 15 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault) es de 50 mg cada dos días. No se deben administrar dosis adicionales después de la diálisis (ver «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes con alteración de la función hepática

La dosis recomendada para pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave (puntuación de 7 a 15 según la clasificación de Child-Pugh) es de 50 mg al día. No se recomienda aumentar la dosis por encima de 100 mg al día (ver «Propiedades farmacológicas»).

Terapia de mantenimiento

Existe un consenso general de que los episodios agudos de trastorno depresivo mayor requieren tratamiento continuo con medicamentos durante varios meses o más. La eficacia del uso prolongado de Elifor (50-400 mg) se ha demostrado en dos estudios de terapia de mantenimiento. Se debe realizar una evaluación periódica del estado del paciente para determinar la necesidad de continuar el tratamiento.

Interrupción del medicamento Elifor

Tras la interrupción de Elifor pueden aparecer reacciones adversas (ver «Precauciones de uso»). Se recomienda reducir gradualmente la dosis de Elifor, en lugar de interrumpir bruscamente el tratamiento. A algunos pacientes se les debe retirar el medicamento progresivamente durante varios meses.

Conversión de otros antidepresivos a Elifor

Se han notificado síntomas de abstinencia al cambiar pacientes de otros antidepresivos, incluyendo venlafaxina, a Elifor. Puede ser necesario reducir la dosis del antidepresivo inicial para minimizar los síntomas de abstinencia.

Terapia con inhibidores de la MAO para el tratamiento de trastornos psiquiátricos

Debe transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de un inhibidor de la MAO indicado para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y el inicio del tratamiento con Elifor, y al menos 7 días entre la interrupción de Elifor y el inicio del tratamiento con un inhibidor de la MAO indicado para trastornos psiquiátricos.

Uso de Elifor con otros inhibidores de la MAO, como linezolid o azul de metileno

No se debe iniciar el tratamiento con Elifor si el paciente está recibiendo linezolid o azul de metileno por vía intravenosa, debido al aumento del riesgo de síndrome serotoninérgico. Para un paciente que requiera tratamiento urgente de un trastorno psiquiátrico, deben considerarse otras alternativas, incluyendo la hospitalización.

En algunos casos, un paciente que ya esté recibiendo Elifor puede necesitar tratamiento urgente con linezolid o azul de metileno por vía intravenosa. Si no existe una alternativa aceptable al linezolid o al azul de metileno y el beneficio potencial del uso de estos medicamentos supera el riesgo de síndrome serotoninérgico en un paciente específico, Elifor debe interrumpirse inmediatamente y comenzar el tratamiento con linezolid o azul de metileno por vía intravenosa. El estado del paciente debe vigilarse en busca de síntomas de síndrome serotoninérgico durante 7 días o hasta 24 horas después de la última dosis de linezolid o azul de metileno por vía intravenosa, lo que ocurra primero. El tratamiento con Elifor puede reanudarse 24 horas después de la administración de la última dosis de linezolid o azul de metileno por vía intravenosa.

El riesgo de uso concomitante de azul de metileno por vía intravenosa u otras formas (por ejemplo, tabletas orales o inyección local) en dosis considerablemente inferiores a 1 mg/kg es desconocido. El médico debe considerar la posibilidad de aparición de síntomas de síndrome serotoninérgico durante dicho uso.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia de Elifor para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en niños no han sido establecidas, por lo tanto, el medicamento no se utiliza en esta categoría de edad.

La eficacia no se demostró en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 8 semanas de duración, con grupos paralelos, que incluyeron a 587 pacientes (de 7 a 17 años de edad) con trastorno depresivo mayor.

Los antidepresivos, como Elifor, aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños (ver «Precauciones de uso»).

En estudios controlados con placebo, el uso de Elifor se asoció con pérdida de peso en niños con trastorno depresivo mayor. La frecuencia de pérdida de peso (≥ 3,5 % del peso inicial) fue del 22 %, 14 % y 7 % en pacientes que recibieron dosis bajas de Elifor, dosis altas de Elifor y placebo, respectivamente.

El riesgo asociado con el uso prolongado de Elifor se evaluó en estudios abiertos adicionales de 6 meses con participación de niños de 7 a 17 años con trastorno depresivo mayor. En niños de 7 a 17 años se observaron cambios promedio en el peso corporal dentro de los cambios esperados basados en datos de sus compañeros del mismo sexo.

En estudios clínicos, en comparación con pacientes adultos que recibieron la misma dosis de Elifor, la exposición a desvenlafaxina fue similar en adolescentes de 12 a 17 años y un 30 % mayor en niños de 7 a 11 años.

Sobredosis.

La experiencia clínica con sobredosis de desvenlafaxina succinato en humanos es limitada. Sin embargo, la desvenlafaxina (Elifor) es el principal metabolito activo de la venlafaxina. A continuación se indican informes sobre sobredosis de venlafaxina.

Durante la experiencia poscomercialización, la sobredosis ocurrió principalmente en combinación con alcohol y/o otros medicamentos. Los síntomas más frecuentes fueron taquicardia, alteraciones del nivel de conciencia (desde somnolencia hasta coma), midriasis, convulsiones y vómitos. Se han notificado alteraciones en el electrocardiograma (por ejemplo, prolongación del intervalo QT, bloqueo de rama del haz de His, prolongación del QRS), taquicardia sinusal y ventricular, bradicardia, hipotensión, necrosis aguda del músculo esquelético, mareo, necrosis hepática, síndrome serotoninérgico y desenlace letal.

Estudios retrospectivos publicados indican que la sobredosis de venlafaxina puede estar asociada con un mayor riesgo de desenlace letal en comparación con los ISRS, aunque este riesgo es menor que con los antidepresivos tricíclicos. Estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes que reciben venlafaxina tienen un nivel más alto de factores de riesgo de suicidio previos al tratamiento que los pacientes que reciben ISRS. No se ha aclarado en qué medida el mayor riesgo de desenlace letal puede atribuirse a la toxicidad de la venlafaxina en caso de sobredosis, frente a otros indicadores de toxicidad en pacientes que reciben venlafaxina.

Tratamiento de la sobredosis. No se conocen antídotos específicos para Elifor. Se recomienda tratamiento sintomático y de soporte, así como monitorización del ritmo cardíaco y signos vitales.

Reacciones adversas.

La seguridad del desvenlafaxino fue establecida en estudios clínicos con la participación de 7785 pacientes con TRD (trastorno depresivo recurrente) a los que se administró al menos una dosis de desvenlafaxino en un rango de dosis de 10 a 400 mg/día. La seguridad del uso prolongado fue evaluada en más de 2000 sujetos con TRD que recibieron desvenlafaxino durante al menos 6 meses, y en 400 pacientes que tomaron desvenlafaxino durante 1 año.

En la mayoría de los casos, las reacciones adversas se observaron principalmente durante la primera semana de tratamiento y fueron de grado leve a moderado. La frecuencia de aparición de reacciones adversas fue generalmente dependiente de la dosis.

A continuación se indican las reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos precomerciales del desvenlafaxino en dosis de 10 a 400 mg para el tratamiento del TRD. La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica según la siguiente escala: muy frecuente – ≥ 1/10; frecuente – ≥ 1/100 y < 1/10; poco frecuente – ≥ 1/1000 y < 1/100; rara – ≥ 1/10000 y ≤ 1/1000; muy rara – < 1/10000; frecuencia desconocida – no puede determinarse la frecuencia con los datos disponibles. Las reacciones adversas con frecuencia < 1 % se calcularon manualmente; las reacciones con frecuencia ≥ 1 % se clasificaron como se indica a continuación.

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Del sistema inmunitario: poco frecuente – hipersensibilidad.

Del metabolismo y nutrición: frecuente – disminución del apetito; rara – hiponatremia.

Del estado psíquico: muy frecuente – insomnio; frecuente – ansiedad, inquietud, anorgasmia, disminución del deseo sexual, sueños inusuales; poco frecuente – despersonalización, orgasmo inusual, síndrome de discontinuación; rara – alucinaciones, hipomanía, manía.

Del sistema nervioso: muy frecuente – mareo, cefalea; frecuente – somnolencia, temblor, alteración de la atención, parestesia, disgeusia; poco frecuente – síncope; rara – convulsiones, distonía; frecuencia desconocida – síndrome serotoninérgico**.

De los órganos de la vista: poco frecuente – midriasis, visión borrosa.

De los órganos auditivos y del aparato vestibular: frecuente – acúfenos, vértigo.

Del corazón: frecuente – taquicardia, palpitaciones; frecuencia desconocida – miocardiopatía de takotsubo**.

Del sistema vascular: frecuente – sofocos; poco frecuente – extremidades frías, hipotensión ortostática.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: frecuente – bostezo; poco frecuente – epistaxis.

Del sistema gastrointestinal: muy frecuente – náuseas, sequedad de boca, estreñimiento; frecuente – vómitos, diarrea; frecuencia desconocida – pancreatitis aguda**.

De la piel y tejidos subcutáneos: muy frecuente – hiperhidrosis; frecuente – erupción cutánea; poco frecuente – alopecia; rara – angioedema**, reacción de fotosensibilidad; frecuencia desconocida – síndrome de Stevens-Johnson**.

Del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo: poco frecuente – rigidez musculoesquelética.

De los riñones y vías urinarias: poco frecuente – proteinuria, retención urinaria, dificultad para iniciar la micción.

De los órganos reproductores y glándulas mamarias: frecuente – disfunción eréctil*, eyaculación retardada*, ausencia de eyaculación*; poco frecuente – disfunción sexual, alteración de la eyaculación*; frecuencia desconocida – hemorragia posparto***.

Trastornos generales: frecuente – fatiga, astenia, escalofríos, sensación de ansiedad, irritabilidad.

Pruebas de laboratorio: frecuente – aumento de la presión arterial, aumento de peso, pérdida de peso; poco frecuente – desviación de los valores normales en las pruebas funcionales hepáticas, aumento de triglicéridos en sangre, aumento de los niveles séricos de prolactina, aumento de los niveles séricos de colesterol.

* La frecuencia se calculó únicamente con datos obtenidos de hombres.

** Reacciones adversas identificadas durante el uso poscomercialización del medicamento.

*** Este efecto se ha notificado para la clase terapéutica de ISRS/IRSN (véase «Propiedades farmacodinámicas» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Reacciones adversas isquémicas del corazón

En estudios clínicos, ocasionalmente se notificaron reacciones adversas isquémicas del corazón, incluyendo isquemia miocárdica, infarto de miocardio y obstrucción de vasos coronarios que requirieron revascularización, en pacientes con múltiples factores de riesgo cardiovascular asociados. Estos eventos se observaron con mayor frecuencia en pacientes tratados con desvenlafaxino en comparación con placebo.

Reacciones tras la interrupción del tratamiento

La interrupción (especialmente brusca) del tratamiento con ISRS/IRSN, incluyendo el desvenlafaxino, generalmente provoca un síndrome de retirada. Las reacciones adversas notificadas en relación con la interrupción repentina del medicamento, la reducción de la dosis o la disminución gradual de la dosis en estudios clínicos del TRD con frecuencia ≥ 2 % incluyeron: mareo, síndrome de discontinuación, náuseas y cefalea. En general, los síntomas de retirada del fármaco aparecieron con mayor frecuencia con dosis más altas y cursos de tratamiento más prolongados. Estas reacciones fueron de grado leve o moderado y desaparecieron espontáneamente, aunque en algunos pacientes pudieron ser graves y/o prolongadas. Por lo tanto, se recomienda interrumpir el tratamiento con desvenlafaxino de forma gradual mediante reducción de la dosis.

Reacciones adversas que motivaron la interrupción del tratamiento

En estudios combinados de 8 a 12 semanas controlados con placebo para el TRD, el 8 % de los 3335 pacientes que recibieron desvenlafaxino (de 10 a 400 mg) y el 4 % de los 1873 pacientes que recibieron placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas.

La reacción adversa más frecuente que provocó la interrupción del tratamiento en al menos el 2 % de los pacientes tratados con desvenlafaxino en estudios de corta duración (hasta 12 semanas) fue la náusea (2 %). En un estudio prolongado (hasta 11 meses) durante la fase doble ciego, las reacciones adversas ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes tratados con desvenlafaxino en comparación con los que recibieron placebo, pero ningún evento provocó la interrupción del tratamiento en al menos el 2 % de los pacientes.

Con la dosis de 50 mg de desvenlafaxino, la frecuencia de interrupción del tratamiento por reacción adversa (4 %) fue similar a la del grupo que recibió placebo (4 %). Con las dosis de 100 mg y 200 mg de desvenlafaxino, la frecuencia de interrupción del tratamiento por reacción adversa fue del 8 % y 15 %, respectivamente.

Uso en pacientes de edad avanzada

En estudios clínicos del TRD, de los 7785 pacientes tratados con desvenlafaxino, el 5 % tenía 65 años o más. En general, no se observaron diferencias significativas en cuanto a seguridad y eficacia entre estos pacientes y los más jóvenes. Sin embargo, en estudios de corta duración controlados con placebo, se observó un mayor número de casos de hipotensión ortostática sistólica, y en estudios de corta y larga duración controlados con placebo se observó un aumento de la presión sistólica en pacientes mayores de 65 años en comparación con adultos de ≤ 65 años que recibieron desvenlafaxino.

Reacciones adversas notificadas con otros IRSN

Aunque la hemorragia gastrointestinal no se considera una reacción adversa del desvenlafaxino, sí lo es con otros IRSN y también podría ocurrir con el desvenlafaxino.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas durante el período poscomercialización es una medida importante. Permite continuar con la vigilancia del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los médicos deben informar de cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos vigentes del sistema de notificación.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

Tabletas de liberación prolongada de 50 mg, caja 28: caja de cartón que contiene 2 blísters; 14 tabletas por blíster;

Tabletas de liberación prolongada de 100 mg, caja 28: caja de cartón que contiene 2 blísters; 14 tabletas por blíster.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Alemania / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg, im Breisgau, Germany.