Elifor

Istruzioni per l'uso del medicinale ELIFOR (ELIFORE)

Composizione:

Principio attivo: desvenlafaxina succinato;

1 compressa a rilascio prolungato contiene desvenlafaxina succinato in una quantità equivalente a 50 mg o 100 mg di desvenlafaxina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina (Avicel PH102), cellulosa microcristallina (Avicel PH105), talco, magnesio stearato, idrossipropilmetilcellulosa 2208, 100000 CR; per compresse da 100 mg: Opadry® II, 85F94527 (alcool polivinilico, macrogol, biossido di titanio (E 171), talco, FD&C Yellow #6/Sunset Yellow FCF Aluminum Lake (E 110), ossido di ferro rosso (E 172)); per compresse da 50 mg: Opadry® II, 85F94487 (alcool polivinilico, macrogol, biossido di titanio (E 171), talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 50 mg: compresse quadrate rivestite con film di colore rosa chiaro, con impresso «W» sopra «50» su un lato piano e a forma di piramide sull'altro lato;

compresse da 100 mg: compresse quadrate rivestite con film di colore rosso-arancio, con impresso «W» sopra «100» su un lato piano e a forma di piramide sull'altro lato.

Categoria farmacoterapeutica. Antidepressivi. Codice ATC N06A X23.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il meccanismo esatto dell'azione antidepressiva della desvenlafaxina non è noto, ma si ritiene che sia correlato al potenziamento della serotonina e della noradrenalina nel sistema nervoso centrale mediante l'inibizione del loro riassorbimento. Studi preclinici hanno dimostrato che la desvenlafaxina è un potente e selettivo inibitore del riassorbimento della serotonina e della noradrenalina (SNRI).

La desvenlafaxina non ha mostrato affinità significativa per numerosi recettori, inclusi i recettori colinergici muscarinici, i recettori istaminergici H1 e i recettori adrenergici α1 in vitro. La desvenlafaxina non ha inoltre mostrato una chiara attività come inibitore della monoammino ossidasi (MAO).

Farmacocinetica

La farmacocinetica della desvenlafaxina dopo una dose singola è lineare e proporzionale alla dose nell’intervallo da 50 mg a 600 mg (da 1 a 12 volte la dose raccomandata approvata) al giorno. Dopo somministrazione una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di equilibrio viene raggiunta entro circa 4-5 giorni. A concentrazione di equilibrio, l’accumulo della desvenlafaxina dopo dosi ripetute è lineare e prevedibile, in base al profilo farmacocinetico della dose singola.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di Elifor dopo somministrazione orale è di circa l’80%.

Effetto del cibo

L’assunzione di un pasto ad alto contenuto lipidico (da 800 a 1000 chilocalorie) ha determinato un aumento della Cmax della desvenlafaxina di circa il 16%, senza effetti sull’AUC.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della desvenlafaxina a concentrazione di equilibrio è di 3,4 l/kg. Il legame della desvenlafaxina alle proteine plasmatiche è del 30% e non dipende dalla concentrazione del farmaco.

Eliminazione

Metabolismo

La desvenlafaxina viene metabolizzata principalmente attraverso coniugazione [mediata dagli isotipi dell’uridina-5-difosfato (UDP)] e in misura minore attraverso metabolismo ossidativo. Il CYP3A4 è coinvolto nel metabolismo ossidativo (N-demetilazione) della desvenlafaxina. Il percorso metabolico CYP2D6 non è coinvolto. La farmacocinetica della desvenlafaxina è risultata simile in pazienti con metabolismo rapido o lento del CYP2D6.

Eliminazione

Circa il 45% della desvenlafaxina viene escreto inalterato nelle urine entro 72 ore dall’assunzione orale. Circa il 19% della dose somministrata viene eliminato come metabolita glucuronide e < 5% come metabolita ossidativo (N,O-didesmetilvenlafaxina) nelle urine.

Uso in popolazioni particolari

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione alla desvenlafaxina in base all’appartenenza razziale (in soggetti di razza caucasica, afroamericana o ispanica).

Studi in vitro

Sulla base di dati ottenuti in vitro, si prevede che farmaci inibitori degli isoenzimi CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2E1 non abbiano un effetto significativo sul profilo farmacocinetico della desvenlafaxina.

La desvenlafaxina non inibisce gli isoenzimi CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19, CYP2D6 o CYP3A4.

Inoltre, la desvenlafaxina non è un induttore del CYP3A4.

La desvenlafaxina non è né un substrato né un inibitore del trasportatore della glicoproteina-P (P-gp).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del disturbo depressivo maggiore (DDM) negli adulti.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al desvenlafacina succinato, al venlafacina cloridrato o a uno qualsiasi degli eccipienti presenti nel medicinale Elifor.
• Somministrazione concomitante di inibitori della monoaminoossidasi (MAO), prescritti per il trattamento di disturbi psichici, o la loro somministrazione entro 7 giorni dalla sospensione del trattamento con Elifor. Somministrazione di Elifor entro 14 giorni dalla sospensione di inibitori della MAO utilizzati per il trattamento di disturbi psichici.
• Trattamento concomitante con inibitori della MAO come la linezolidina o terapia endovenosa con blu di metilene.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Medicinali che hanno interazioni clinicamente rilevanti con Elifor

Inibitori della monoaminoossidasi (MAO), come selegilina, tranilcipromina, isocarbossazide, fenelzina, linezolidina, blu di metilene.

La somministrazione concomitante di inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e di inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI), inclusi Elifor, con inibitori della MAO aumenta il rischio di sviluppare il sindrome serotoninergica (vedere "Modalità di somministrazione e dosi", "Controindicazioni", "Avvertenze particolari").

Altri agenti serotoninergici, come altri SSRI, SNRI, triptani, antidepressivi triciclici, fentanil, preparati a base di litio, tramadolo, buspirona, amfetamine, triptofano ed estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

La somministrazione concomitante di Elifor con altri agenti serotoninergici aumenta il rischio di sviluppare il sindrome serotoninergica.

È necessario monitorare attentamente i sintomi di sindrome serotoninergica qualora Elifor venga somministrato contemporaneamente ad altri farmaci che possono influenzare i sistemi di neurotrasmettitori serotoninergici. In caso di comparsa della sindrome serotoninergica, va valutata l'eventuale necessità di interrompere il trattamento con Elifor e/o con gli altri agenti serotoninergici concomitanti (vedere "Avvertenze particolari").

Farmaci che influenzano l'emostasi, compresi i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), aspirina, warfarin e altri.

La somministrazione concomitante di Elifor con agenti antiaggreganti o anticoagulanti aumenta il rischio di emorragie. Ciò può essere dovuto all'effetto del medicinale Elifor sul rilascio della serotonina dalle piastrine.

È necessario un attento monitoraggio dei pazienti che assumono agenti antiaggreganti o anticoagulanti per la comparsa di emorragie durante l'avvio o la sospensione del trattamento con Elifor (vedere "Avvertenze particolari").

Farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2D6, come desipramina, atomoxetina, destrometorfano, metoprololo, nebivololo, perfenazina, tolterodina.

La somministrazione concomitante di Elifor aumenta il valore di Cmax e AUC di farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2D6, aumentando così il rischio di tossicità dei substrati del CYP2D6.

Quando questi farmaci vengono somministrati concomitantemente con Elifor alla dose di 100 mg, devono essere iniziati con la dose normale o una dose iniziale inferiore. La dose di questi farmaci deve essere ridotta della metà quando somministrata concomitantemente con 400 mg di Elifor.

Medicinali che non presentano interazioni clinicamente rilevanti con il medicinale Elifor

Secondo i dati degli studi farmacocinetici, non è necessaria alcuna correzione della dose per i farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A4 (ad esempio, midazolam), né per i farmaci metabolizzati da entrambi gli isoenzimi CYP2D6 e CYP3A4 (ad esempio, tamoxifene, aripiprazolo), quando somministrati concomitantemente con Elifor (vedere "Proprietà farmacologiche").

Alcol

Elifor non aumenta il deterioramento delle capacità psichiche e motorie indotto dall'etanolo. Tuttavia, come con l'assunzione di altri farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale, si raccomanda ai pazienti di evitare l'assunzione di alcol durante il trattamento con Elifor.

Effetto del medicinale sui risultati degli esami di laboratorio

Sono stati segnalati test di screening immunologici urinari falsamente positivi per feniciclidina e anfetamina in pazienti che assumono desvenlafacina. Ciò è legato alla mancanza di specificità dei test di screening. Risultati falsamente positivi possono essere attesi nei giorni successivi alla sospensione della desvenlafacina. Test confermativi, come la cromatografia gassosa/spettrometria di massa, possono distinguere la desvenlafacina dalla feniciclidina e dall'anfetamina.

Caratteristiche nell'uso.

Pensieri e comportamenti suicidari nei bambini, negli adolescenti e nei giovani adulti

I pazienti con disturbo depressivo maggiore (DDM), sia adulti che bambini, indipendentemente dall’assunzione di antidepressivi, possono manifestare un peggioramento della depressione, l’insorgenza di pensieri e comportamenti suicidari (suicidialità) o cambiamenti insoliti nel comportamento, e questo rischio può persistere fino al raggiungimento di una remissione stabile. È noto che la depressione e alcuni altri disturbi psichiatrici rappresentano fattori di rischio per il suicidio; tali disturbi sono essi stessi chiari precursori del suicidio. Tuttavia, gli antidepressivi possono svolgere un ruolo nell’aggravamento della depressione e nell’insorgenza di suicidialità in alcuni pazienti nelle prime fasi del trattamento. Analisi complessive di studi controllati con placebo di breve durata su antidepressivi (SSRI e altri) hanno dimostrato che questi farmaci aumentano il rischio di pensieri e comportamenti suicidari (suicidialità) nei bambini, negli adolescenti e nei giovani adulti (di età compresa tra i 18 e i 24 anni) affetti da DDM o da altri disturbi psichiatrici. Gli studi di breve durata non hanno mostrato un aumento del rischio di suicidialità con l’uso di antidepressivi rispetto al placebo negli adulti di età superiore ai 24 anni; al contrario, si è osservata una riduzione del rischio di suicidialità con l’uso di antidepressivi rispetto al placebo negli adulti di età pari o superiore ai 65 anni.

Un’analisi combinata di studi controllati con placebo condotti su bambini e adolescenti con DDM, disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) o altri disturbi psichiatrici ha incluso complessivamente 24 studi di breve durata su 9 antidepressivi, con la partecipazione di oltre 4400 pazienti. Un’analisi combinata di studi controllati con placebo condotti su adulti con DDM o altri disturbi psichiatrici ha incluso complessivamente 295 studi di breve durata (durata media di 2 mesi) su 11 antidepressivi, con la partecipazione di oltre 77.000 pazienti. Sono state osservate differenze significative nel rischio di suicidialità tra i diversi farmaci, ma con una tendenza all’aumento nei pazienti più giovani con quasi tutti i farmaci studiati. Sono state osservate differenze nel rischio assoluto di suicidialità in base alle diverse indicazioni terapeutiche, con il livello più alto riscontrato nel DDM. Tuttavia, le differenze nel rischio (farmaci rispetto a placebo) sono risultate relativamente stabili tra le diverse fasce d’età e tra le diverse indicazioni.

Queste differenze nel rischio (differenza tra farmaci e placebo nel numero di casi di suicidialità ogni 1000 pazienti trattati) sono riportate nella tabella seguente.

In nessuno degli studi pediatrici si sono verificati suicidi. Sono stati osservati suicidi negli studi che coinvolgevano adulti, ma il numero era insufficiente per trarre qualsiasi conclusione sull'effetto dei farmaci sui suicidi.

Non è noto se il rischio di suicidio si estenda all'uso prolungato, cioè oltre alcuni mesi. Tuttavia, secondo i dati degli studi controllati con placebo che coinvolgevano adulti con depressione, esistono evidenze significative che l'uso di antidepressivi può ritardare la ricaduta della depressione. Tutti i pazienti in trattamento con antidepressivi per qualsiasi indicazione devono essere adeguatamente monitorati e osservati per peggioramento clinico, ideazione suicidaria e cambiamenti insoliti nel comportamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento o durante modifiche della dose (aumento o riduzione).

Ansia, agitazione, attacchi di panico, insonnia, irritabilità, ostilità, aggressività, impulsività, akatisia (agitazione psicomotoria), ipomania e mania sono stati riportati negli adulti e nei bambini che assumevano antidepressivi per il trattamento del disturbo depressivo maggiore (DDM), così come per altre indicazioni, psichiatriche e non psichiatriche. Sebbene non sia stato stabilito un rapporto causale tra l'insorgenza di tali sintomi e l'aggravamento della depressione e/o l'insorgenza di impulsi suicidi, esistono preoccupazioni che tali sintomi possano rappresentare un presagio di suicidio.

Si dovrebbe considerare un cambiamento del regime terapeutico, compresa la possibile sospensione del farmaco, per i pazienti la cui depressione peggiora costantemente o nei quali insorgono ideazione suicidaria o sintomi che potrebbero essere precursori di un aggravamento della depressione o di ideazione suicidaria, specialmente se tali sintomi sono gravi, hanno un esordio improvviso o non erano presenti nel paziente prima del trattamento.

Se si decide di interrompere il trattamento, il farmaco deve essere sospeso gradualmente, riducendo la dose il più rapidamente possibile, ma tenendo conto che l'interruzione brusca può essere associata ad alcuni sintomi (vedi «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Si deve avvertire le famiglie e i caregiver dei pazienti che assumono antidepressivi e sono in trattamento per il DDM o altre condizioni, psichiatriche e non psichiatriche, della necessità di osservare i pazienti per l'insorgenza di agitazione, irritabilità, cambiamenti insoliti nel comportamento e altri sintomi descritti sopra, nonché ideazione suicidaria, e di informare immediatamente il personale medico di tali sintomi.

Le ricette per Elifor devono essere rilasciate per il minor numero di compresse necessarie per un trattamento adeguato, al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio.

Valutazione dei pazienti per identificare il disturbo bipolare

Un episodio di DDM può essere un sintomo iniziale di un disturbo bipolare. Si ritiene (sebbene non sia stato dimostrato in studi controllati) che il trattamento di tale episodio con soli antidepressivi possa aumentare la probabilità di accelerare un episodio misto/maniacale nei pazienti a rischio di sviluppare un disturbo bipolare. Non è noto se i sintomi descritti sopra indicano tale accelerazione. Tuttavia, prima di iniziare il trattamento con antidepressivi, si dovrebbe effettuare un'adeguata valutazione dei pazienti con sintomi depressivi per determinare se abbiano un rischio di disturbo bipolare; tale valutazione dovrebbe includere un'anamnesi psichiatrica dettagliata, compresa la presenza di suicidi in famiglia, disturbi bipolari e depressione. Elifor non deve essere utilizzato per il trattamento della depressione bipolare.

Sindrome serotoninergica

Gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e gli inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI), incluso Elifor, possono causare la sindrome serotoninergica, potenzialmente pericolosa per la vita. Il rischio aumenta con l'uso concomitante di altri farmaci serotoninergici (inclusi triptani, antidepressivi triciclici, fentanil, litio, tramadolo, triptofano, buspirona, amfetamine e preparati a base di erba di San Giovanni) e farmaci che riducono il metabolismo della serotonina, in particolare gli inibitori della monoammino ossidasi (MAO) (vedi «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La sindrome serotoninergica può anche verificarsi con l'uso di questi farmaci da soli.

I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale (ad esempio agitazione, allucinazioni, delirio e coma), instabilità autonomica (ad esempio tachicardia, fluttuazioni della pressione arteriosa, capogiri, sudorazione, vampate, ipertermia), manifestazioni neuromuscolari (ad esempio tremore, rigidità, mioclono, iperreflessia, alterazioni della coordinazione), convulsioni e manifestazioni gastrointestinali (ad esempio nausea, vomito, diarrea).

L'uso concomitante di Elifor con inibitori della MAO è controindicato. Non si deve prescrivere Elifor ai pazienti che ricevono inibitori della MAO, come linezolid o blu di metilene per somministrazione endovenosa. Non ci sono segnalazioni sull'uso di blu di metilene con altre modalità (ad esempio compresse orali o iniezioni locali). Se è necessario iniziare il trattamento con inibitori della MAO, come linezolid o blu di metilene endovenoso, il paziente deve interrompere l'assunzione di Elifor prima di iniziare il trattamento con inibitori della MAO (vedi «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario monitorare tutti i pazienti che assumono Elifor per la comparsa della sindrome serotoninergica. In caso di comparsa dei sintomi sopra descritti, si deve interrompere immediatamente il trattamento con Elifor e con qualsiasi altro agente serotoninergico concomitante e iniziare un trattamento sintomatico appropriato. Se l'uso concomitante di Elifor con altri agenti serotoninergici è clinicamente giustificato, i pazienti devono essere informati dell'aumentato rischio di sindrome serotoninergica e il loro stato deve essere monitorato per rilevare tempestivamente segni di sindrome serotoninergica.

Aumento della pressione arteriosa

I pazienti che ricevono Elifor devono controllare regolarmente la pressione arteriosa, poiché aumenti della pressione arteriosa sono stati osservati negli studi clinici (vedi «Effetti indesiderati»). Prima di iniziare il trattamento con Elifor, si deve stabilire un controllo dei valori della pressione arteriosa nei pazienti con anamnesi di ipertensione arteriosa. Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti con ipertensione arteriosa preesistente, disturbi cardiovascolari e cerebrovascolari, che possono aggravarsi con l'aumento della pressione arteriosa. Sono stati riportati casi di aumento della pressione arteriosa che richiedevano trattamento immediato durante l'uso di Elifor.

Un aumento persistente della pressione arteriosa può avere conseguenze sfavorevoli. Per i pazienti in cui si verifica un aumento persistente della pressione arteriosa durante l'assunzione di Elifor, si dovrebbe considerare l'opportunità di ridurre la dose o interrompere il trattamento (vedi «Effetti indesiderati»).

Aumentato rischio di emorragia

I farmaci che interferiscono con l'inibizione del reuptake della serotonina, incluso Elifor, aumentano il rischio di emorragia. Gli SSRI e gli SNRI possono aumentare il rischio di emorragia post-partum (vedi «Uso durante la gravidanza o l’allattamento» e «Effetti indesiderati»). L'uso concomitante di aspirina, farmaci antiinfiammatori non steroidei, warfarin e altri anticoagulanti può aumentare questo rischio. Descrizioni di casi clinici e studi epidemiologici (studio caso-controllo e studi di coorte) hanno dimostrato un'associazione tra l'uso di farmaci che influenzano il reuptake della serotonina e l'insorgenza di emorragia gastrointestinale. I casi di emorragia associati agli SSRI e agli SSRI/SNRI variavano da ecchimosi, ematomi, emorragia nasale e petecchie fino a emorragie pericolose per la vita.

I pazienti devono essere informati del rischio di emorragia associato all'uso concomitante di Elifor e farmaci antiaggreganti o anticoagulanti. Se un paziente assume warfarin, è necessario effettuare un monitoraggio attento dei parametri di coagulazione all'inizio del trattamento, durante la titolazione o la sospensione di Elifor.

Glaucoma ad angolo chiuso

La dilatazione della pupilla, che si verifica durante l'uso di molti antidepressivi, inclusi Elifor, può causare un attacco acuto di glaucoma ad angolo chiuso in un paziente con angoli anatomicamente stretti che non ha subito una iridectomia classica. Si deve evitare l'uso di antidepressivi, inclusi Elifor, nei pazienti con angoli anatomicamente stretti non trattati.

Attivazione della mania/ipomania

In tutti gli studi di fase 2 e di fase 3 sul DDM, sono stati osservati episodi di mania in circa lo 0,02% dei pazienti che assumevano Elifor. L'attivazione della mania/ipomania è stata osservata anche in un piccolo numero di pazienti con disturbo affettivo maggiore che assumevano altri antidepressivi registrati. Come tutti gli altri antidepressivi, Elifor deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi personale o familiare di mania o ipomania.

Sindrome da sospensione

Gli effetti indesiderati dopo la sospensione degli antidepressivi serotoninergici, specialmente dopo una sospensione improvvisa, includono: nausea, sudorazione, umore disforico, irritabilità, agitazione, vertigini, disturbi della sensibilità (ad esempio parestesie, come sensazioni di scossa elettrica), tremore, ansia, confusione, mal di testa, letargia, labilità emotiva, insonnia, ipomania, acufene e convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Durante l'uso post-marketing di Elifor sono state segnalate gravi sindromi da sospensione, che possono essere prolungate e gravi. Durante la riduzione della dose di Elifor, inclusa l'interruzione del trattamento, sono stati osservati suicidi completati, pensieri suicidi e aggressività grave (inclusa ostilità, rabbia e pensieri omicidi). Altre segnalazioni durante l'uso post-marketing descrivono alterazioni della vista (come disturbi della visione o problemi di messa a fuoco) e aumento della pressione arteriosa dopo l'interruzione o la riduzione della dose di Elifor.

Durante l'interruzione dell'uso di Elifor si deve monitorare lo stato del paziente. Si raccomanda una riduzione graduale della dose, piuttosto che l'interruzione improvvisa del farmaco. Se dopo la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento si verificano sintomi intollerabili, si può considerare l'opportunità di ripristinare l'assunzione di Elifor alla dose precedentemente prescritta. Successivamente, il medico può continuare a ridurre la dose, ma più gradualmente. Ad alcuni pazienti si deve interrompere il trattamento per diversi mesi (vedi «Modalità di somministrazione e dosi»).

Convulsioni

Casi di convulsioni sono stati riportati negli studi clinici pre-marketing di Elifor. Un'analisi sistematica dell'effetto di Elifor non è stata condotta nei pazienti con epilessia. I pazienti con anamnesi di convulsioni sono stati esclusi dagli studi clinici pre-marketing. Elifor deve essere prescritto con cautela ai pazienti con epilessia.

Iponatriemia

L'iponatriemia può verificarsi come risultato del trattamento con SSRI e SNRI, incluso Elifor. In molti casi, l'iponatriemia è il risultato del sindrome da secrezione inappropriata dell'ormone antidiuretico. Non sono stati riportati casi con livelli di sodio nel siero inferiori a 110 mmol/l. I pazienti anziani hanno un rischio maggiore di sviluppare iponatriemia durante il trattamento con SSRI e SNRI. Inoltre, il rischio di iponatriemia è aumentato nei pazienti che assumono diuretici o che sono disidratati per altre cause (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», sottosezione «Uso nei gruppi di popolazione particolari» e «Proprietà farmacologiche»). Per i pazienti con sintomi di iponatriemia potrebbe essere necessaria la sospensione di Elifor e l'adozione di misure mediche appropriate.

I sintomi di iponatriemia includono: mal di testa, difficoltà di concentrazione, peggioramento della memoria, confusione, debolezza e perdita di equilibrio, che possono portare a cadute. Nei casi più gravi e/o acuti sono stati osservati allucinazioni, perdita di coscienza, convulsioni, coma, arresto respiratorio e esito fatale.

Malattia polmonare interstiziale e polmonite eosinofila

Raramente sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale e polmonite eosinofila associati all'uso di venlafaxina (il principio attivo di Elifor). La possibilità di queste reazioni avverse deve essere considerata nei pazienti che assumono Elifor e che presentano dispnea progressiva, tosse o dolore toracico. Tali pazienti devono sottoporsi immediatamente a un esame medico e si deve considerare l'interruzione del trattamento con Elifor.

Disfunzione sessuale

L'uso di SNRI, inclusi Elifor, può causare sintomi di disfunzione sessuale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Negli uomini, l'uso di SNRI può causare ritardo o impossibilità di eiaculazione, riduzione del desiderio sessuale e disfunzione erettile. Nelle donne, l'uso di SNRI può portare a riduzione del desiderio sessuale e ritardo o assenza di orgasmo.

È importante che i medici che prescrivono il farmaco chiedano lo stato della funzione sessuale del paziente prima dell'inizio dell'assunzione di Elifor e, in particolare, cambiamenti nella funzione sessuale durante il trattamento, poiché le segnalazioni spontanee sulla funzione sessuale potrebbero mancare. Nella valutazione dei cambiamenti della funzione sessuale è importante ottenere un'anamnesi dettagliata (incluso il momento di insorgenza dei sintomi), poiché i sintomi a carico del sistema sessuale possono avere altre cause, inclusi disturbi psichici di base. Si dovrebbero discutere le potenziali strategie terapeutiche per supportare i pazienti nel prendere una decisione informata sul trattamento.

Uso nei pazienti anziani

Dei 4158 pazienti che hanno partecipato agli studi clinici pre-marketing di Elifor, il 6% aveva un'età superiore ai 65 anni. Nel complesso, non sono state osservate differenze significative negli indicatori di sicurezza ed efficacia tra questi pazienti e quelli più giovani, tuttavia negli studi controllati con placebo a breve termine è stato osservato un tasso più elevato di ipotensione ortostatica sistolica nei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto ai pazienti di età < 65 anni che assumevano Elifor. Nei pazienti anziani si deve considerare il possibile ridotto clearance renale di Elifor nella determinazione della dose.

Gli SSRI e gli SNRI, inclusi Elifor, sono stati associati a casi di iponatriemia clinicamente significativa nei pazienti anziani, che potrebbero avere un rischio aumentato di sviluppare queste reazioni avverse.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Riassunto dei rischi

Non esistono studi pubblicati sull'uso di Elifor in donne in gravidanza. Tuttavia, negli studi epidemiologici pubblicati sull'effetto del principio attivo – venlafaxina – su donne in gravidanza, non è stato riportato un chiaro legame con effetti avversi sullo sviluppo della gravidanza. Esistono rischi associati alla depressione non trattata in donne in gravidanza, così come all'effetto degli SNRI e degli SSRI, inclusi Elifor, durante la gravidanza.

Il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite gravi e di aborto spontaneo nella popolazione generale è sconosciuto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di malformazioni congenite, aborto spontaneo o altri esiti avversi.

Rischio materno e/o embrio-fetale associato alla malattia

Uno studio prospettico a lungo termine che ha coinvolto 201 donne con disturbo depressivo maggiore (DDM) in anamnesi, in stato eutimico all'inizio della gravidanza, ha dimostrato che le donne che hanno interrotto l'assunzione di antidepressivi durante la gravidanza hanno avuto più spesso una ricaduta di depressione maggiore rispetto alle donne che hanno continuato ad assumere antidepressivi.

Informazioni sull'effetto del farmaco sulla madre e sul feto/neonato

L'effetto degli SNRI nel secondo e terzo trimestre di gravidanza aumenta il rischio di preeclampsia, e l'effetto degli SNRI poco prima del parto aumenta il rischio di emorragia post-partum.

I dati osservazionali indicano un rischio aumentato (meno di due volte) di emorragia post-partum dopo l'uso di SSRI/SNRI entro un mese dal parto (vedi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

È necessario monitorare i neonati le cui madri hanno assunto Elifor nel terzo trimestre di gravidanza per identificare segni di sindrome da sospensione del farmaco. L'uso di SNRI o SSRI negli ultimi stadi della gravidanza aumenta nei neonati il rischio di complicanze che richiedono un ricovero prolungato, ventilazione meccanica e alimentazione tramite sonda. Tali complicanze possono verificarsi immediatamente dopo il parto. Sono stati riportati depressione respiratoria, cianosi, apnea, convulsioni, instabilità termica, difficoltà di alimentazione, vomito, ipoglicemia, ipotensione, ipertensione, iperreflessia, tremore, nervosismo, irritabilità e pianto persistente. Queste caratteristiche corrispondono o alla tossicità diretta degli SSRI e SNRI o, possibilmente, alla sindrome da sospensione del farmaco. Si deve notare che in alcuni casi il quadro clinico corrisponde alla sindrome serotoninergica (vedi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Negli studi epidemiologici pubblicati sull'effetto del principio attivo – venlafaxina – su donne in gravidanza non è stato riportato un chiaro legame con malformazioni congenite gravi o aborto spontaneo. Tuttavia, questi studi non permettono di stabilire o escludere alcun rischio associato all'assunzione del farmaco durante la gravidanza.

Alla somministrazione orale di desvenlafaxina succinato a ratti e conigli gravidi durante il periodo di organogenesi, a dosi fino a 300 mg/kg/giorno e 75 mg/kg/giorno rispettivamente, non sono stati osservati effetti teratogeni. Queste dosi sono associate a un aumento della concentrazione plasmatica della sostanza attiva (AUC) rispettivamente di 19 volte (ratti) e 0,5 volte (conigli) rispetto alla concentrazione alla dose di 100 mg al giorno per l'adulto umano. Tuttavia, è stata osservata una riduzione del peso fetale e un ritardo nella ossificazione dello scheletro nei ratti, correlati alla tossicità materna alla dose più alta. L'AUC alla dose senza effetti tossici era 4,5 volte superiore all'AUC alla dose di 100 mg al giorno nell'adulto umano.

Alla somministrazione orale di desvenlafaxina succinato a ratti gravidi durante il periodo di gestazione e allattamento è stata osservata una riduzione del peso corporeo della prole e un aumento della mortalità nei primi quattro giorni di allattamento. La causa di questi decessi non è nota.

Allattamento

Dati limitati disponibili da pubblicazioni scientifiche indicano livelli bassi di desvenlafaxina nel latte materno e mostrano l'assenza di reazioni avverse nei bambini allattati al seno. Non ci sono informazioni sull'effetto della desvenlafaxina sulla produzione di latte materno.

È necessario valutare i benefici dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, nonché il bisogno clinico della madre di essere trattata con Elifor e qualsiasi effetto indesiderato sul bambino allattato, compresa la malattia di base della madre e l'uso del medicinale Elifor.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Ai pazienti non si deve consentire di guidare macchinari complessi, inclusi veicoli a motore, finché non siano certi che Elifor non influisca sulla loro capacità di svolgere tali attività.

Modalità e dosaggio.

La dose raccomandata del medicinale Elifor è di 50 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Elifor deve essere assunto approssimativamente alla stessa ora ogni giorno. Le compresse devono essere inghiottite intere con liquido, senza spezzarle, frantumarle, masticarle né scioglierle.

Negli studi clinici, dosi comprese tra 50 e 400 mg al giorno si sono dimostrate efficaci, ma non è stato osservato alcun effetto aggiuntivo con dosi superiori a 50 mg al giorno, mentre si è verificato un aumento della frequenza di reazioni avverse e del rischio di sviluppare il sindrome da sospensione a dosi più elevate. Se il medico, sulla base della valutazione clinica del paziente, ritiene opportuno aumentare la dose oltre i 50 mg al giorno per un determinato paziente, la dose massima raccomandata non deve superare i 100 mg al giorno.

Quando si interrompe il trattamento, si raccomanda una riduzione graduale della dose, se possibile, al fine di minimizzare i sintomi da sospensione.

Uso nei pazienti di gruppi speciali

Pazienti con compromissione renale

La dose massima raccomandata per i pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina [CrCl] nelle 24 ore compresa tra 30 e 50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault) è di 50 mg al giorno. La dose massima raccomandata per i pazienti con insufficienza renale grave (CrCl da 15 a 29 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault) o con stadio terminale di malattia renale (STMR, CrCl < 15 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault) è di 50 mg ogni due giorni. Non è necessario somministrare dosi aggiuntive ai pazienti dopo la dialisi (vedere «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con compromissione epatica

La dose raccomandata per i pazienti con insufficienza epatica moderata e grave (7-15 punti secondo la classificazione Child-Pugh) è di 50 mg al giorno. Non si raccomanda un aumento della dose oltre i 100 mg al giorno (vedere «Proprietà farmacologiche»).

Terapia di mantenimento

È opinione comune che gli episodi acuti di disturbo depressivo maggiore richiedano un trattamento farmacologico continuo per diversi mesi o più a lungo. L'efficacia di Elifor a lungo termine (50-400 mg) è stata dimostrata in due studi clinici di terapia di mantenimento. Si raccomanda di effettuare valutazioni periodiche dello stato del paziente al fine di determinare la necessità di continuare il trattamento.

Sospensione del medicinale Elifor

Dopo la sospensione di Elifor possono verificarsi reazioni avverse (vedere «Avvertenze speciali»). Si raccomanda una riduzione graduale della dose di Elifor piuttosto che l'interruzione improvvisa del trattamento. Ad alcuni pazienti potrebbe essere necessario interrompere il trattamento in modo graduale nell'arco di diversi mesi.

Passaggio da altri antidepressivi a Elifor

Sono stati riportati sintomi da sospensione durante il passaggio di pazienti da altri antidepressivi, incluso venlafaxina, a Elifor. Potrebbe essere necessaria una riduzione graduale della dose dell'antidepressivo iniziale per minimizzare i sintomi da sospensione.

Terapia con inibitori della MAO per il trattamento di disturbi psichici

Devono trascorrere almeno 14 giorni tra la sospensione di un inibitore della MAO utilizzato per il trattamento di disturbi psichici e l'inizio della terapia con Elifor, e almeno 7 giorni tra la sospensione di Elifor e l'inizio della terapia con un inibitore della MAO utilizzato per il trattamento di disturbi psichici.

Uso di Elifor con altri inibitori della MAO, come linezolid o blu di metilene

Non si deve iniziare la terapia con Elifor se il paziente sta ricevendo trattamento con linezolid o blu di metilene per somministrazione endovenosa, a causa dell'aumentato rischio di sviluppare il sindrome serotoninergico. Per un paziente che richiede un trattamento urgente per una condizione psichica, si devono considerare altre opzioni terapeutiche, inclusa l'ospedalizzazione.

In alcuni casi, un paziente già in trattamento con Elifor potrebbe necessitare di un trattamento urgente con linezolid o blu di metilene per somministrazione endovenosa. Se non esiste un'alternativa accettabile al linezolid o al blu di metilene e il beneficio potenziale dell'uso di questi farmaci supera il rischio di sindrome serotoninergico per quel paziente specifico, Elifor deve essere sospeso immediatamente e deve iniziare il trattamento con linezolid o blu di metilene per via endovenosa. Il paziente deve essere monitorato per la comparsa di sintomi da sindrome serotoninergico per 7 giorni o fino a 24 ore dopo l'ultima dose di linezolid o blu di metilene per via endovenosa, a seconda di quale evento si verifichi prima. La terapia con Elifor può essere ripresa 24 ore dopo l'ultima dose di linezolid o blu di metilene somministrati per via endovenosa.

Il rischio di somministrazione concomitante di blu di metilene per via endovenosa o in altre formulazioni (ad esempio compresse orali o iniezione locale) a dosi significativamente inferiori a 1 mg/kg non è noto. Il medico deve considerare la possibilità di sviluppare sintomi da sindrome serotoninergico durante tale trattamento.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Elifor nel trattamento del disturbo depressivo maggiore nei bambini non sono state stabilite; pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato in questa fascia di età.

L'efficacia non è stata dimostrata in due studi clinici adeguati e ben controllati, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 8 settimane, condotti su 587 pazienti (di età compresa tra 7 e 17 anni) con disturbo depressivo maggiore.

Gli antidepressivi, come Elifor, aumentano il rischio di pensieri e comportamenti suicidari nei bambini (vedere «Avvertenze speciali»).

Negli studi controllati con placebo, l'uso di Elifor è stato associato a una riduzione del peso corporeo nei bambini con disturbo depressivo maggiore. La frequenza di perdita di peso (≥ 3,5% del peso iniziale) è stata del 22%, 14% e 7% nei pazienti trattati con basse dosi di Elifor, alte dosi di Elifor e placebo, rispettivamente.

Il rischio associato all'uso a lungo termine di Elifor è stato valutato in studi aperti di estensione di 6 mesi su bambini di età compresa tra 7 e 17 anni con disturbo depressivo maggiore. Nei bambini di età compresa tra 7 e 17 anni, le variazioni medie del peso corporeo sono state entro i limiti delle variazioni attese in base ai dati ottenuti dai coetanei dello stesso sesso.

Negli studi clinici, confrontando adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni e adulti che ricevevano la stessa dose di Elifor, l'esposizione a desvenlafaxina è risultata simile, mentre nei bambini di età compresa tra 7 e 11 anni è risultata circa il 30% più elevata.

Sovradosaggio.

L'esperienza clinica umana con sovradosaggio di desvenlafaxina succinato è limitata. Tuttavia, la desvenlafaxina (Elifor) è il principale metabolita attivo della venlafaxina. Di seguito sono riportate informazioni relative al sovradosaggio di venlafaxina.

Durante l'uso post-commercializzazione, il sovradosaggio si è verificato principalmente in associazione con alcol e/o altri farmaci. I sintomi più comuni sono stati tachicardia, alterazioni del livello di coscienza (da sonnolenza a coma), midriasi, convulsioni e vomito. Sono stati riportati alterazioni dell'elettrocardiogramma (ad esempio, allungamento dell'intervallo QT, blocco di branca del fascio di His, allungamento del QRS), tachicardia sinusale e ventricolare, bradicardia, ipotensione, necrosi acuta dei muscoli scheletrici, vertigini, necrosi epatica, sindrome serotoninergica e esiti letali.

Studi retrospettivi pubblicati indicano che il sovradosaggio di venlafaxina può essere associato a un rischio maggiore di esiti letali rispetto al sovradosaggio di SSRI, ma inferiore rispetto a quello dei farmaci antidepressivi triciclici. Studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti in trattamento con venlafaxina presentano un livello più elevato di fattori di rischio preesistenti per il suicidio rispetto ai pazienti in trattamento con SSRI. Non è chiaro in che misura il rischio aumentato di esiti letali sia attribuibile alla tossicità della venlafaxina in caso di sovradosaggio, rispetto ad altri indicatori di tossicità nei pazienti in trattamento con venlafaxina.

Trattamento del sovradosaggio. Non esistono antidoti specifici per Elifor. Si raccomanda una terapia sintomatica e di supporto, con monitoraggio del ritmo cardiaco e dei parametri vitali.

Effetti indesiderati.

La sicurezza della desvenlafaxina è stata stabilita in studi clinici che hanno coinvolto 7785 pazienti con DPTS (disturbo depressivo maggiore) ai quali è stata somministrata almeno una dose di desvenlafaxina in un intervallo posologico da 10 a 400 mg/die. La sicurezza dell’uso a lungo termine è stata valutata in oltre 2000 soggetti con DPTS trattati con desvenlafaxina per almeno 6 mesi e in 400 pazienti che hanno assunto desvenlafaxina per 1 anno.

Nella maggior parte dei casi, gli effetti indesiderati si sono verificati prevalentemente durante la prima settimana di trattamento ed erano di intensità da lieve a moderata. La frequenza degli eventi avversi è stata generalmente dipendente dalla dose.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici pre-registrazione con desvenlafaxina in dosi da 10 a 400 mg per il trattamento del DPTS. La frequenza degli effetti indesiderati è classificata secondo la seguente scala: molto frequente – ≥ 1/10; frequente – ≥ 1/100 e < 1/10; non frequente – ≥ 1/1000 e < 1/100; raro – ≥ 1/10.000 e < 1/1000; molto raro – < 1/10.000; frequenza non nota – non può essere determinata sulla base dei dati disponibili. Gli effetti indesiderati con frequenza < 1 % sono stati calcolati manualmente; quelli con frequenza ≥ 1 % sono stati classificati come indicato di seguito.

All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Dal sistema immunitario: non frequente – ipersensibilità.

Dal metabolismo e dalla nutrizione: frequente – riduzione dell’appetito; raro – iponatriemia.

Dal sistema psichico: molto frequente – insonnia; frequente – ansia, irrequietezza, anorgasmia, riduzione del desiderio sessuale, sogni insoliti; non frequente – depersonalizzazione, orgasmo anomalo, sindrome da sospensione; raro – allucinazioni, ipomania, mania.

Dal sistema nervoso: molto frequente – capogiri, cefalea; frequente – sonnolenza, tremore, difficoltà di attenzione, parestesia, disgeusia; non frequente – sincope; raro – convulsioni, distonia; frequenza non nota – sindrome serotoninergica**.

Da organi della vista: non frequente – midriasi, visione offuscata.

Da organi dell’udito e dell’apparato vestibolare: frequente – acufene, vertigine.

Dal cuore: frequente – tachicardia, palpitazioni; frequenza non nota – cardiomiopatia da takotsubo**.

Dall’apparato vascolare: frequente – vampate di calore; non frequente – freddo agli arti, ipotensione ortostatica.

Dall’apparato respiratorio, torace e mediastino: frequente – starnuti; non frequente – emorragia nasale.

Dall’apparato gastrointestinale: molto frequente – nausea, bocca secca, stitichezza; frequente – vomito, diarrea; frequenza non nota – pancreatite acuta**.

Dalla cute e tessuti sottocutanei: molto frequente – iperidrosi; frequente – eruzione cutanea; non frequente – alopecia; raro – angioedema**, reazione di fotosensibilità; frequenza non nota – sindrome di Stevens-Johnson**.

Dall’apparato muscolo-scheletrico e tessuto connettivo: non frequente – rigidità muscolo-scheletrica.

Dai reni e dalle vie urinarie: non frequente – proteinuria, ritenzione urinaria, difficoltà ad iniziare la minzione.

Dagli organi genitali e dalle ghiandole mammarie: frequente – disfunzione erettile*, eiaculazione ritardata*, assenza di eiaculazione*; non frequente – disfunzione sessuale, disturbo dell’eiaculazione*; frequenza non nota – emorragia post-partum***.

Disturbi generali: frequente – affaticamento, astenia, brividi, sensazione di ansia, irritabilità.

Esami di laboratorio: frequente – aumento della pressione arteriosa, aumento del peso corporeo, diminuzione del peso corporeo; non frequente – alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dei trigliceridi nel sangue, aumento dei livelli ematici di prolattina, aumento dei livelli ematici di colesterolo.

* Frequenza calcolata solo sui dati ottenuti negli uomini.

** Effetti indesiderati osservati durante l’uso post-marketing del medicinale.

*** Questo evento è stato riportato per la classe terapeutica degli SSRI/SNRI (vedi “Informazioni importanti sull’uso del medicinale” e “Uso in gravidanza e allattamento”).

Effetti indesiderati cardiaci ischemici

Negli studi clinici sono stati occasionalmente riportati effetti indesiderati cardiaci ischemici, compresi ischemia miocardica, infarto miocardico e occlusione delle arterie coronarie che richiedevano rivascolarizzazione, in pazienti con numerosi fattori di rischio cardiovascolare concomitanti. Tali eventi sono stati osservati in un numero maggiore di pazienti durante il trattamento con desvenlafaxina rispetto al placebo.

Reazioni alla sospensione del farmaco

L’interruzione (soprattutto improvvisa) del trattamento con SSRI/SNRI, inclusa la desvenlafaxina, determina generalmente una sindrome da sospensione. Gli effetti indesiderati riportati in relazione all’interruzione improvvisa del farmaco, alla riduzione della dose o alla graduale riduzione della dose negli studi clinici sul DPTS con frequenza ≥ 2 % comprendono: capogiri, sindrome da sospensione, nausea e cefalea. In generale, i sintomi da sospensione si verificano più frequentemente con dosi più elevate e con un trattamento più prolungato. Tali reazioni sono state di intensità lieve o moderata e si sono risolte spontaneamente, tuttavia in alcuni pazienti possono essere state gravi e/o prolungate. Pertanto, si raccomanda di interrompere il trattamento con desvenlafaxina gradualmente, riducendo la dose.

Effetti indesiderati riportati come cause di interruzione del trattamento

Negli studi combinati randomizzati in doppio cieco controllati con placebo della durata di 8-12 settimane, l’8 % dei 3335 pazienti trattati con desvenlafaxina (da 10 a 400 mg) e il 4 % dei 1873 pazienti trattati con placebo hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati.

L’effetto indesiderato più comune che ha portato all’interruzione del trattamento in almeno il 2 % dei pazienti trattati con desvenlafaxina negli studi a breve termine (fino a 12 settimane) è stata la nausea (2 %). Negli studi a lungo termine (fino a 11 mesi) nella fase in doppio cieco, gli effetti indesiderati si sono verificati con maggiore frequenza nei pazienti trattati con desvenlafaxina rispetto a quelli trattati con placebo, ma nessun evento ha portato all’interruzione del trattamento in almeno il 2 % dei pazienti.

Con la dose di 50 mg di desvenlafaxina, la frequenza di interruzione del trattamento a causa di un effetto indesiderato (4 %) era simile a quella del placebo (4 %). Con le dosi di 100 mg e 200 mg di desvenlafaxina, la frequenza di interruzione del trattamento a causa di un effetto indesiderato è stata rispettivamente dell’8 % e del 15 %.

Uso nei pazienti anziani

Negli studi clinici sul DPTS, su 7785 pazienti trattati con desvenlafaxina, il 5 % aveva un’età pari o superiore a 65 anni. In generale, non sono state osservate differenze significative per quanto riguarda sicurezza ed efficacia tra questi pazienti e quelli più giovani. Tuttavia, negli studi a breve termine controllati con placebo, si è osservato un maggior numero di casi di ipotensione ortostatica sistolica, e negli studi controllati con placebo a breve e lungo termine si è verificato un aumento della pressione sistolica nei pazienti di età > 65 anni rispetto agli adulti di età ≤ 65 anni trattati con desvenlafaxina.

Effetti indesiderati riportati con l’uso di altri SNRI

Sebbene il sanguinamento gastrointestinale non sia considerato un effetto indesiderato della desvenlafaxina, esso è un effetto indesiderato associato ad altri SNRI e potrebbe verificarsi anche con l’uso di desvenlafaxina.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I medici sono invitati a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta secondo le procedure in vigore nel sistema di sorveglianza.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezioni.

Compresse a rilascio prolungato da 50 mg n. 28: confezione in cartone contenente 2 blister; 14 compresse per blister;

compresse a rilascio prolungato da 100 mg n. 28: confezione in cartone contenente 2 blister; 14 compresse per blister.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Sede del produttore e indirizzo dell’impianto produttivo.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Germania / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg, Im Breisgau, Germany.