Эфервен

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭФЕРВЕН (EFFERVEN)

Состав:

действующее вещество: efavirenz;

1 таблетка содержит эфавиренза 600 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; гидроксипропилцеллюлоза; натрия лаурилсульфат; лактоза, моногидрат; магния стеарат;

оболочка: Опадрай желтый 03B52874: (гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол 400, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТС J05А G03.

Клинические характеристики.

Показания.

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1), у взрослых и детей с массой тела ≥ 40 кг.

Противопоказания.

• Повышенная индивидуальная чувствительность к активному веществу или другим компонентам, входящим в состав препарата.
• Тяжелые нарушения функции печени (стадия С по шкале Чайлда–Пью).
• Одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), поскольку конкуренция эфавиренца за CYP3A4 может привести к угнетению метаболизма этих препаратов и создать предпосылки для развития тяжелых и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, сердечных аритмий, продолжительного седативного эффекта или угнетения дыхания).
• Одновременный прием с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), из-за возможного снижения концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности эфавиренца.

Способ применения и дозы.

Лечение проводит только врач, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Сопутствующая антиретровирусная терапия. Эфервен применяется в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Рекомендуется принимать Эфервен натощак. Установлено повышение концентрации Эфервена в плазме крови при приеме препарата вместе с едой, что может привести к увеличению частоты побочных эффектов.

Для улучшения переносимости нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат на ночь.

Взрослые. Рекомендуемая доза Эфервена в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и ингибитором протеазы или без него составляет 600 мг перорально 1 раз в сутки.

Дети. Эфервен в таблетках по 600 мг назначают только детям с массой тела ≥ 40 кг.

Рекомендуемая доза эфавиренца детям с массой тела ≥ 40 кг составляет 600 мг 1 раз в сутки.

Детям с массой тела менее 40 кг назначают другие лекарственные формы эфавиренца.

Коррекция дозировки: при одновременном назначении Эфервена с вориконазолом поддерживающую дозу последнего следует увеличить до 400 мг каждые 12 часов; дозу Эфервена необходимо уменьшить на 50 %, например, до 300 мг 1 раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом исходную дозировку Эфервена следует восстановить.

При одновременном назначении Эфервена с рифампицином пациентам с массой тела 50 кг или более рекомендуется повышение дозы Эфервена до 800 мг 1 раз в сутки. Для достижения соответствующей дозировки назначают Эфервен в другой лекарственной форме.

Почечная недостаточность: фармакокинетика эфавиренца у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако, поскольку в неизменённом виде с мочой выводится менее 1 % количества эфавиренца, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренца.

Заболевания печени: пациенты с заболеваниями печени лёгкой и средней степени тяжести могут получать стандартную рекомендуемую дозу эфавиренца. Пациенты должны тщательно обследоваться на предмет выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы.

Побочные реакции.

Со стороны нервной системы: патологические сновидения, нарушение внимания, головокружение, головная боль, бессонница, сонливость, чувство тревоги, амнезия, атаксия, нарушение координации, спутанность сознания, судороги, патологическое мышление, тремор, приливы.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение 1-го или 2-го дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2–4 недель. Симптомы со стороны нервной системы могут возникать чаще, когда эфавиренц принимают вместе с пищей, возможно, вследствие повышенных концентраций эфавиренца в плазме крови. Для улучшения переносимости этих симптомов в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуют и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы. Снижение дозы или дробный прием суточной дозы, как правило, не приносит положительного эффекта.

Со стороны органов зрения: нечеткость зрения.

Со стороны органов слуха: вертиго, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Со стороны кожи: сыпь, зуд, экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона. Обычно наблюдаются макулопапулезные кожные высыпания легкой и средней степени тяжести, возникающие в течение первых 2 недель после начала терапии эфавиренцом. У большинства пациентов сыпь исчезает при продолжении приема эфавиренца в течение 1 месяца. Возможна повторная назначение эфавиренца пациентам, которые прекратили его прием из-за появления сыпи. При повторном назначении эфавиренца рекомендуется также назначать соответствующие антигистаминные и/или кортикостероидные препараты.

Общие нарушения: повышенная утомляемость.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Со стороны гепатобилиарной системы: острый гепатит.

Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия.

Со стороны психики: тревожность, депрессия, склонность к аффективным состояниям, агрессия, эйфорическое настроение, галлюцинации, мания, паранойя, попытки суицида, суицидальные мысли.

Пациенты, у которых в анамнезе имеются психические расстройства, находятся в группе повышенного риска развития тяжелых нежелательных явлений со стороны психики, частота возникновения каждого из перечисленных выше явлений — от 0,3 % для маниакальных реакций до 2 % для тяжелой депрессии и суицидальных мыслей. Также имеются данные о случаях суицида, бредовых идеях и психозоподобном поведении.

Синдром реактивации иммунной системы: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при назначении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) могут учащаться воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические патогены.

Липодистрофия и метаболические нарушения: считается, что комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жировых отложений (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включающее потерю периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, увеличение интраабдоминального и висцерального жирового слоя, гипертрофию молочных желез и накопление жира в шейно-дорсальном отделе («буйволий горб»).

Комбинированную антиретровирусную терапию связывают также с такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Остеонекроз: имеются сообщения о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, СПИДом или у тех, кто длительное время находится на КАРТ. Частота возникновения этих случаев неизвестна.

Лабораторные показатели: повышение активности АСТ и АЛТ, повышение γ-глутамилтрансферазы (ГГТ). Изолированное повышение ГГТ у пациентов, принимающих эфавиренц, может быть признаком индукции ферментов. Бессимптомное повышение концентраций амилазы в сыворотке крови, повышение уровней общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности и триглицеридов. Степень изменений уровня липидов может подвергаться влиянию таких факторов, как продолжительность лечения и других компонентов антиретровирусных схем терапии.

Клиническое значение бессимптомного повышения концентраций амилазы в сыворотке крови неизвестно.

Взаимодействие с тестом на каннабиноиды: эфавиренц не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако имеются сообщения о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренц. Ложноположительные результаты тестирования наблюдались только при проведении анализа CEDIA DAU Multi-Level THC, используемого для скрининга, и не наблюдались при проведении других анализов на каннабиноиды, включая тесты, применяемые для подтверждения положительных результатов.

В ходе клинических исследований выявлены дополнительные нежелательные явления у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включавшую эфавиренц: бредовые идеи, печеночная недостаточность, невроз, фотодерматит, психоз и суицид.

Дети: нежелательные явления у детей в большинстве случаев аналогичны таковым у взрослых. У детей высыпания встречаются чаще, чем у взрослых, и чаще проявляются в тяжелой форме. Назначение соответствующих антигистаминных препаратов до начала терапии эфавиренцом у детей с целью профилактики высыпаний может быть целесообразным. Несмотря на то, что маленьким детям трудно описывать симптомы со стороны нервной системы, такие симптомы у детей встречаются реже и в большинстве случаев имеют умеренную степень. В ходе исследований наблюдались симптомы со стороны нервной системы умеренной интенсивности, в основном головокружение. Выраженные симптомы не отмечались ни у одного ребенка, и ни в одном случае не было необходимости прекращать прием препарата из-за развития симптоматики со стороны нервной системы.

Передозировка.

У некоторых пациентов, случайно принимавших 600 мг 2 раза в сутки, отмечалось усиление симптоматики со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.

Лечение. При передозировке эфавиренца лечение должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно применять активированный уголь. Специфического антидота нет. Поскольку эфавиренц активно связывается с белками, маловероятно, что диализ сможет удалить из крови значительное количество препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Женщинам, принимающим эфавиренц, необходимо предотвращать беременность. Всегда следует использовать барьерную контрацепцию вместе с другими методами контрацепции (например, пероральными или гормональными контрацептивами). Женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность перед началом приема эфавиренца. Эфавиренц нельзя назначать в период беременности, за исключением случаев, когда нет других методов лечения.

Кормление грудью

Данные исследований показали, что эфавиренц может проникать в грудное молоко, поэтому женщинам, принимающим Эфервен в период лактации, рекомендуется прекратить кормление грудью. Некоторые эксперты считают, что ВИЧ-инфицированные матери ни в коем случае не должны кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Дети.

Препарат в данной лекарственной форме назначают детям с массой тела ≥ 40 кг.

Особенности применения.

Недостаточно клинических данных о применении Эфервена у пациентов с выраженной стадией ВИЧ-инфекции, а именно: у пациентов с количеством CD4-клеток < 50 в 1 мм³, а также при неэффективности терапии ингибитором протеазы. Перекрестной резистентности между эфавиренцем и ингибиторами протеазы не отмечалось, однако на данный момент недостаточно данных об эффективности применения комбинированной терапии на основе ингибитора протеазы после отсутствия клинического эффекта от применения комбинированной терапии, содержащей эфавиренц.

Эфервен не следует применять в качестве единственного средства для лечения ВИЧ-инфекции, а также не следует добавлять в качестве единственного средства к неэффективной терапии. Как и в случае других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, устойчивый вирус развивается очень быстро, когда эфавиренц применяется в качестве монотерапии. При выборе нового антиретровирусного средства, которое будет применяться в комбинации с эфавиренцем, необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности вируса.

При назначении препаратов одновременно с Эфервеном врачи должны обратиться к инструкции по применению этих препаратов.

Пациентов необходимо предупредить о том, что получаемая ими антиретровирусная терапия, включающая эфавиренц, не предотвращает риск передачи ВИЧ при сексуальных контактах или через кровь. Пациенты должны продолжать применять соответствующие меры предосторожности.

В случае, когда прием любого другого антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется из-за подозрения на непереносимость, необходимо тщательно взвесить возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отменённых антиретровирусных препаратов должен быть возобновлён сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Имунотерапия с частыми перерывами и последующими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения мутантных вирусов, устойчивых к терапии.

Симптомы со стороны психики

Возможны серьезные побочные эффекты со стороны психики у пациентов, получавших лечение эфавиренцем более чем 1,5 года: тяжелая депрессия, суицидальные мысли, нелетальные попытки самоубийства, агрессивное поведение, параноидальные реакции, маниакальные реакции. Также имелись отдельные сообщения о случаях самоубийств, бреде и психозоподобном поведении. Пациентам с серьезными психическими неблагоприятными симптомами необходимо немедленное медицинское обследование с целью определения вероятной связи этих симптомов с применением эфавиренца. Если такая связь подтверждена, следует определить, превышает ли риск продолжения терапии пользу от лечения.

Симптомы со стороны нервной системы

Сообщалось о симптомах со стороны центральной нервной системы: головокружение, бессонница, нарушение концентрации внимания, сонливость, патологические сновидения и галлюцинации. Эти симптомы обычно начинаются в первый или второй день лечения и полностью исчезают после первых 2–4 недель терапии. Пациентов следует информировать о том, что эти общие симптомы, как правило, ослабевают при продолжении терапии и не являются предвестниками дальнейшего развития более редких симптомов со стороны психики. Прием препарата перед сном может улучшить переносимость этих симптомов со стороны нервной системы.

Пациентов, получающих эфавиренц, следует предупредить о возможности аддитивных эффектов на центральную нервную систему при одновременном приеме эфавиренца с алкоголем или психотропными препаратами.

Судороги: у пациентов, получающих терапию эфавиренцем, судороги наблюдались крайне редко, причем в большинстве случаев при наличии судорог в анамнезе. Пациентам, которые принимают сопутствующие противосудорожные препараты, преимущественно метаболизирующиеся в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо проводить периодический контроль концентраций в плазме крови. В ходе исследований лекарственного взаимодействия концентрации карбамазепина в плазме крови снижались при одновременном назначении с эфавиренцем. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, имеющим судороги в анамнезе.

Повышение уровня липидов

Лечение эфавиренцем приводило к увеличению концентрации общего холестерина и триглицеридов. Анализ уровня холестерина и триглицеридов следует проводить до начала терапии эфавиренцем и периодически во время терапии.

Синдром реактивации иммунитета

О синдроме реактивации иммунитета сообщалось у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе с эфавиренцем. На начальном этапе комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов, иммунная система которых реагирует на лечение, может развиться воспалительная реакция на латентные или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, или туберкулез), которые могут потребовать дальнейшей оценки и лечения.

Перераспределение жира

Перераспределение/накопление жира в организме, включая центральное ожирение, отложение жира в области задней поверхности шеи (буйволиный горб), истощение периферических жировых отложений, удлинение лица, увеличение груди и «кушингоподобный вид», были выявлены у пациентов, получающих антиретровирусную терапию. Механизм и долгосрочные последствия этих событий на сегодняшний день неизвестны. Причинно-следственная связь не установлена.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего сообщались у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-заболевания и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ).

Высыпания

Прием препарата не рекомендуется для пациентов, у которых ранее была кожная реакция, угрожающая жизни (например, синдром Стивенса-Джонсона).

Возможно возникновение кожного высыпания, связанного с образованием пузырей, влажной десквамацией, язвами.

Как правило, макулопапулезная сыпь легкой и средней степени тяжести возникает в течение первых 2 недель после начала терапии эфавиренцем. У большинства пациентов при продолжении лечения эфавиренцем высыпания проходят в течение 1 месяца (средняя продолжительность — 16 дней). Пациентам, у которых была прервана терапия из-за высыпаний, прием эфавиренца можно возобновить. Эфавиренц следует прекратить применять пациентам, у которых развилось тяжелое высыпание, связанное с образованием пузырей, шелушением, поражением слизистых оболочек или лихорадкой. Соответствующие антигистаминные препараты и/или кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить исчезновение высыпаний.

Прием пищи: назначение Эфервена во время приема пищи может привести к увеличению времени выведения препарата, что, в свою очередь, может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных эффектов. Рекомендуется принимать Эфервен натощак, предпочтительно перед сном.

Заболевания печени: поскольку метаболизм эфавиренца происходит преимущественно с участием системы цитохрома P450, а также в связи с тем, что имеется ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам с хроническими заболеваниями печени, следует с осторожностью назначать эфавиренц пациентам с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести. За пациентами следует установить тщательное наблюдение с целью выявления нежелательных явлений, связанных с применением препарата, особенно симптомов со стороны нервной системы. Необходимо периодически проводить лабораторные исследования для оценки состояния печени.

Безопасность и эффективность применения эфавиренца пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не установлены. Эфавиренц противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Пациенты с хроническим гепатитом B или C, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития тяжелых и потенциально опасных для жизни нежелательных явлений со стороны печени. У пациентов, имеющих в анамнезе нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, частота возникновения нарушений функции печени во время получения комбинированной антиретровирусной терапии значительно повышается, поэтому требуется наблюдение в соответствии с существующей практикой. Если наблюдаются признаки ухудшения состояния печени или активность сывороточных трансаминаз постоянно превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, необходимо взвесить возможную пользу от продолжения терапии эфавиренцем и потенциальный риск серьезного токсического поражения печени. Для таких пациентов необходимо рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

У пациентов, принимающих другие препараты, оказывающие токсическое действие на печень, также рекомендуется контролировать уровень активности печеночных ферментов. В случае сопутствующей противовирусной терапии по поводу гепатита B или C необходимо обратиться к соответствующей информации о данных препаратах.

Почечная недостаточность: фармакокинетика эфавиренца у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде с мочой выводится менее 1 % количества эфавиренца, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренца. Опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, поэтому таким пациентам рекомендуется проводить тщательную оценку безопасности.

Пациенты пожилого возраста: исследования не проводились.

Эфавиренц в таблетках, покрытых оболочкой, не применяется у пациентов с редкими наследственными заболеваниями: галактоземией или синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы (болезнь Лаппа). Пациенты с такими заболеваниями могут принимать раствор эфавиренца для перорального применения, не содержащий лактозу.

Потенциальный риск для репродуктивной системы

Беременность. Категория D: эфавиренц может причинить вред эмбриону при применении в течение первого триместра беременности. Следует избегать беременности женщинам, получающим эфавиренц. Барьерную контрацепцию необходимо всегда применять в сочетании с другими методами контрацепции (например, с оральными или другими гормональными контрацептивами). В связи с длительным периодом полувыведения эфавиренца рекомендуется применение адекватных мер контрацепции в течение 12 недель после прекращения приема эфавиренца. Женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность перед началом приема эфавиренца. Если этот препарат применяют в течение первого триместра беременности или если пациентка забеременела в период приема этого препарата, следует проинформировать о потенциальном вреде для плода.

Эфавиренц можно применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода, в частности при отсутствии других терапевтических возможностей.

Способность влиять на скорость реакций при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Специальные исследования по оценке возможного влияния эфавиренца на способность к управлению автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. Эфавиренц может вызывать головокружение, снижение концентрации внимания и/или сонливость. При появлении таких симптомов пациенты должны воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эфавиренц является индуктором CYP3A4 и CYP2B6. При одновременном применении эфавиренца с другими препаратами, которые являются субстратами для CYP3A4 и CYP2B6, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови. Также может происходить изменение действия эфавиренца при его применении одновременно с лекарственными средствами или продуктами питания, влияющими на активность CYP3A4 (например, с грейпфрутовым соком).

Эфавиренц не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилем или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином).

Сопутствующие антиретровирусные средства

Ингибиторы протеазы

Ампренавир: если эфавиренц применяется в комбинации с ампренавиром (в дозе 600 мг 2 раза в сутки) и ритонавиром (в дозе 100 или 200 мг 2 раза в сутки), коррекция дозы не требуется. Кроме того, если эфавиренц применяется одновременно с ампренавиром и нелфинавиром, то для любого из препаратов коррекция дозы также не требуется. Применение эфавиренца в комбинации с ампренавиром и саквинавиром не рекомендуется, поскольку эффект обоих ингибиторов протеазы может существенно снижаться. В отношении применения ампренавира в комбинации с другим ингибитором протеазы и эфавиренцем у детей и пациентов с нарушением функции почек невозможно дать какие-либо рекомендации по дозировке.

Необходимо избегать применения таких комбинаций пациентам с нарушением функции печени.

Атазанавир: одновременное применение эфавиренца и атазанавира в комбинации с ритонавиром может привести к усилению выведения эфавиренца, что может ухудшить профиль толерантности эфавиренца. Применение эфавиренца 600 мг с атазанавиром в комбинации с низкими дозами ритонавира приводит к существенному снижению выведения атазанавира, что требует коррекции дозы атазанавира.

Индинавир: коррекция дозы эфавиренца при назначении индинавира или индинавира/ритонавира не требуется. О назначении вместе с эфавиренцем низких доз ритонавира в комбинации с ингибиторами протеазы см. ниже.

Лопинавир/ритонавир: при применении комбинации эфавиренца и двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы дозировка лопинавира/ритонавира 533/133 мг 2 раза в сутки показала аналогичные концентрации лопинавира в плазме крови по сравнению с дозировкой лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки без эфавиренца. При одновременном применении с эфавиренцем может потребоваться увеличение доз лопинавира/ритонавира на 33 % (4 капсулы/6,5 мл 2 раза в сутки вместо 3 капсул/5 мл 2 раза в сутки). Коррекция дозы должна проводиться с особой осторожностью, поскольку некоторым пациентам увеличение дозы может быть противопоказано. Для назначения вместе с эфавиренцем низких доз ритонавира в комбинации с ингибиторами протеазы см. ниже.

Нелфинавир: при применении в комбинации с эфавиренцем площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальная концентрация (Cmax) нелфинавира увеличивались на 20 % и 21 % соответственно. В большинстве случаев такая комбинация переносилась хорошо. При назначении эфавиренца в комбинации с нелфинавиром коррекция дозы не требуется.

Ритонавир: при одновременном применении эфавиренца и ритонавира в дозе 500 мг или 600 мг 2 раза в сутки отмечалась плохая переносимость такой комбинации (наблюдались головокружение, тошнота, парестезии и повышение активности печеночных ферментов). Данных о переносимости комбинации эфавиренца с низкой дозой ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) нет. При применении эфавиренца по схеме, включающей низкие дозы ритонавира, следует учитывать возможное увеличение процента нежелательных явлений, связанных с приемом эфавиренца, вследствие возможного фармакодинамического взаимодействия.

Саквинавир: при применении саквинавира (в дозе 1200 мг 3 раза в сутки в мягких капсулах) в комбинации с эфавиренцем AUC и Cmax саквинавира снижались на 62 % и 50 % соответственно. Применять эфавиренц в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы не рекомендуется.

Саквинавир/ритонавир: данные о возможном взаимодействии эфавиренца и комбинации саквинавир + ритонавир отсутствуют. О назначении вместе с эфавиренцем низких доз ритонавира в комбинации с ингибиторами протеазы см. выше.

Нуклеозиды — ингибиторы обратной транскриптазы: исследование по оценке взаимодействия между эфавиренцем и комбинацией зидовудин + ламивудин проводилось с участием ВИЧ-инфицированных пациентов. Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Специальные исследования по оценке взаимодействий между эфавиренцем и другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не проводились. Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий ожидать не следует, поскольку путь метаболизма нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы отличается от метаболизма эфавиренца, и поэтому конкуренция за те же метаболические ферменты и пути выведения вряд ли возможна.

Ненуклеозиды — ингибиторы обратной транскриптазы: исследования по оценке применения эфавиренца в комбинации с другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не проводились, поэтому данные о возможных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействиях отсутствуют.

Протимикробные средства

Рифампицин: у неинфицированных добровольцев рифампицин снижал AUC эфавиренца на 26 % и Cmax на 20 %. При сопутственном введении эфавиренца с рифампицином пациентам с массой тела 50 кг или более рекомендуется повышение дозы эфавиренца до 800 мг 1 раз в сутки. При назначении одновременно с эфавиренцем коррекция дозы рифампицина не требуется. В одном исследовании с участием неинфицированных добровольцев эфавиренц вызывал снижение AUC и Cmax рифабутина на 32 % и 38 % соответственно. Рифабутин не оказывал существенного влияния на фармакокинетику эфавиренца. На основании этих данных можно сделать вывод о том, что суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50 % при одновременном применении с эфавиренцем и что доза рифабутина может быть удвоена для режимов терапии, при которых рифабутин принимается два или три раза в неделю в комбинации с эфавиренцем.

Макролидные антибиотики

Азитромицин: одновременное назначение однократных доз азитромицина и многократных доз эфавиренца у неинфицированных добровольцев не привело к какому-либо клинически значимому фармакокинетическому взаимодействию. При назначении азитромицина в комбинации с эфавиренцем коррекция дозы не требуется.

Кларитромицин: одновременное применение 400 мг эфавиренца 1 раз в сутки и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов в течение 7 дней выявило значительное влияние эфавиренца на фармакокинетику кларитромицина. При одновременном применении с эфавиренцем AUC и Cmax кларитромицина снижались на 39 % и 26 % соответственно, в то время как AUC и Cmax активного дигидроксиметаболита кларитромицина увеличивались на 34 % и 49 % соответственно. Клиническая значимость таких изменений концентраций кларитромицина в плазме крови не установлена. При применении комбинации эфавиренца и кларитромицина у 46 % неинфицированных добровольцев появлялись высыпания. При одновременном назначении кларитромицина коррекция дозы эфавиренца не требуется. Возможное применение препаратов, альтернативных кларитромицину.

Применение других макролидных антибиотиков, таких как эритромицин, в комбинации с эфавиренцем не изучалось.

Протигрибковые средства

Вориконазол: одновременное назначение эфавиренца (400 мг в сутки перорально) и вориконазола (200 мг 2 раза в сутки перорально) неинфицированным добровольцам привело к двум типам взаимодействия. AUC и Cmax вориконазола снизились в среднем на 77 % и 61 % соответственно, в то время как во втором случае AUC и Cmax эфавиренца повысились в среднем на 44 % и 38 % соответственно. Одновременное назначение эфавиренца и стандартных доз вориконазола противопоказано.

В дальнейшем, совместное назначение эфавиренца (300 мг в сутки перорально) и вориконазола (200 мг 2 раза в сутки перорально) неинфицированным добровольцам привело к снижению AUC вориконазола на 7 % и повышению Cmax на 23 % по сравнению с назначением только 200 мг вориконазола 2 раза в сутки. Расхождения не были признаны клинически значимыми. AUC эфавиренца увеличивалась на 17 %, и Cmax была эквивалентна таковой при назначении только эфавиренца в дозе 600 мг в сутки.

При назначении эфавиренца с вориконазолом поддерживающая доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренца должна быть снижена на 50 %, то есть до 300 мг в сутки. При прекращении лечения вориконазолом необходимо восстановить первоначальную дозу эфавиренца.

Итраконазол: одновременное назначение эфавиренца (600 мг в сутки перорально) с итраконазолом (200 мг перорально каждые 12 часов) неинфицированным добровольцам приводило к снижению AUC, Cmax и Cmin итраконазола на 39 %, 37 % и 44 % соответственно, а гидроксиитраконазола — на 37 %, 35 % и 43 % соответственно по сравнению с назначением только итраконазола. Фармакокинетика эфавиренца не изменялась. Поскольку не были разработаны рекомендации по дозировке итраконазола, необходимо рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Другие противогрибковые препараты: при одновременном назначении флуконазола и эфавиренца неинфицированным добровольцам никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не отмечалось. Возможные взаимодействия между эфавиренцем и другими противогрибковыми средствами из группы имидазолов, например кетоконазолом, не изучались.

Антациды/фамотидин: антациды, содержащие гидроксид алюминия или магния, и фамотидин не изменили всасывание эфавиренца у неинфицированных добровольцев. На основании этих данных можно предположить, что изменение pH желудка в связи с приемом других лекарственных средств, скорее всего, не повлияет на всасывание эфавиренца.

Противосудорожные средства

Карбамазепин: одновременное назначение эфавиренца (600 мг перорально 1 раз в сутки) и карбамазепина (400 мг 1 раз в сутки) неинфицированным добровольцам привело к двум типам взаимодействия. AUC, Cmax и Cmin карбамазепина снизились на 27 %, 20 % и 35 % соответственно, в то время как AUC, Cmax и Cmin эфавиренца снизились на 36 %, 22 % и 47 % соответственно. AUC, Cmax и Cmin активного метаболита карбамазепина — эпоксида — остались неизменными. Уровни карбамазепина в плазме крови должны периодически проверяться. Нет данных о совместном применении высоких доз препарата. Таким образом, нет рекомендаций по дозировке, и необходимо рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Другие антиконвульсанты: данные о возможном взаимодействии между эфавиренцем и фенитоином, фенобарбиталом или другими противосудорожными средствами, в метаболизме которых участвует фермент CYP450, отсутствуют. При одновременном назначении этих препаратов и эфавиренца существует вероятность снижения или повышения концентраций каждого препарата в плазме крови, поэтому необходимо проводить периодический контроль концентраций в плазме крови. Специальные исследования взаимодействия эфавиренца с вигабатрином или габапентином не проводились. Клинически значимые взаимодействия не предполагаются, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся в неизмененном виде с мочой и маловероятно, что они имеют те же пути выведения, что и эфавиренц.

Препараты, снижающие уровень липидов

Одновременное назначение эфавиренца и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы — аторвастатина, правастатина или симвастатина — приводило к снижению плазменных концентраций статинов у здоровых добровольцев. Уровень холестерина должен периодически проверяться. Может быть рекомендована коррекция дозы статинов (см. инструкцию по применению этих препаратов).

Аторвастатин: одновременное назначение эфавиренца (600 мг перорально 1 раз в сутки) и аторвастатина (10 мг перорально 1 раз в сутки) у здоровых добровольцев привело к снижению AUC и Cmax аторвастатина на 43 % и 12 % соответственно, 2-гидроксиаторвастатина на 35 % и 13 % соответственно, 4-гидроксиаторвастатина — на 4 % и 47 % соответственно, и общей активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на 34 % и 20 % соответственно по сравнению с приемом только аторвастатина.

Правастатин: одновременное применение эфавиренца (600 мг перорально 1 раз в сутки) и правастатина (40 мг перорально 1 раз в сутки) у здоровых добровольцев привело к снижению AUC и Cmax аторвастатина на 40 % и 18 % соответственно по сравнению с приемом только правастатина.

Симвастатин: одновременное применение эфавиренца (600 мг перорально 1 раз в сутки) и симвастатина (40 мг перорально 1 раз в сутки) у здоровых добровольцев привело к снижению AUC и Cmax аторвастатина на 69 % и 76 % соответственно, симвастатиновой кислоты — на 58 % и 51 % соответственно и общей активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы — на 60 % и 70 % соответственно по сравнению с приемом только симвастатина.

Одновременное применение эфавиренца и аторвастатина, правастатина или симвастатина не влияло на уровни AUC или Cmax. Нет необходимости в коррекции дозы для эфавиренца.

Другие взаимодействия

Антациды/фамотидин: ни антациды, содержащие гидроксид алюминия/магния, ни фамотидин не влияли на абсорбцию эфавиренца у здоровых добровольцев. Эти данные показывают, что изменение желудочной кислотности другими лекарственными средствами не должна влиять на абсорбцию эфавиренца.

Пероральные контрацептивы: единственным компонентом пероральных контрацептивов, который изучался, был этинилэстрадиол. AUC после приема однократной дозы этинилэстрадиола увеличивалась (на 37 %) после многократного приема эфавиренца. Существенных изменений Cmax этинилэстрадиола не отмечалось. Клиническая значимость этих эффектов неизвестна. Никакого эффекта на Cmax или AUC эфавиренца от приема однократной дозы этинилэстрадиола не наблюдалось. Возможное взаимодействие между эфавиренцем и пероральными контрацептивами изучено недостаточно, поэтому, помимо пероральных контрацептивов, пациенты должны использовать другие надежные барьерные методы контрацепции.

Метадон: при исследовании ВИЧ-инфицированных пациентов, которые употребляли наркотики с внутривенным введением, одновременное назначение эфавиренца и метадона привело к снижению концентраций метадона в плазме крови и появлению симптомов отмены опиатов. Чтобы облегчить симптомы отмены, доза метадона была увеличена в среднем на 22 %. Пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов отмены, и, если потребуется, им может быть увеличена доза метадона для облегчения возникших симптомов.

Зверобой (Hypericum perforatum): см. раздел «Противопоказания».

Антидепрессанты: при одновременном применении пароксетина и эфавиренца никаких клинически значимых изменений фармакокинетических параметров не отмечалось. При применении пароксетина в комбинации с эфавиренцом коррекция дозы этих препаратов не требуется. Флуоксетин имеет аналогичный пароксетину метаболический профиль, а именно: является сильным ингибитором СYP2D6, поэтому взаимодействие между флуоксетином и эфавиренцем маловероятно. Сертралин, являющийся субстратом СYP3A4, не оказывает существенного влияния на фармакокинетику эфавиренца. Эфавиренц, в свою очередь, снижает Cmax, С24 и AUC сертралина в диапазоне от 28,6 до 46,3 %. Увеличение дозы сертралина следует проводить, контролируя клинический ответ.

Цетиризин: блокатор Н1-гистаминовых рецепторов не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры эфавиренца. Эфавиренц снижает Cmax цетиризина на 24 %, но не изменяет AUC цетиризина. Эти изменения не имеют клинического значения. При одновременном применении эфавиренца и цетиризина коррекция дозы этих препаратов не требуется.

Лоразепам: эфавиренц увеличивает Cmax и AUC лоразепама на 16,3 % и 7,3 % соответственно. Эти изменения не имеют клинического значения. При одновременном назначении эфавиренца и лоразепама коррекция дозы этих препаратов не требуется.

Блокаторы кальциевых каналов: при одновременном назначении эфавиренца (600 мг перорально 1 раз в сутки) и дилтиазема (240 мг перорально 1 раз в сутки) неинфицированным добровольцам снижались показатели AUC, Cmax и Cmin дилтиазема на 69 %, 60 % и 63 % соответственно; снижались показатели AUC, Cmax и Cmin дизацетилдилтиазема на 75 %, 64 % и 62 % соответственно; снижались AUC, Cmax и Cmin N-диметилдилтиазема на 37 %, 28 % и 37 % соответственно по сравнению с назначением только дилтиазема. При коррекции дозы дилтиазема необходимо руководствоваться клиническим ответом (см. инструкцию по применению дилтиазема).

Хотя фармакокинетические параметры эфавиренца были немного снижены (11–16 %), эти изменения не считаются клинически значимыми и, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы эфавиренца при применении вместе с дилтиаземом.

Нет данных о возможном взаимодействии эфавиренца с другими блокаторами кальциевых каналов, в метаболизме которых участвует фермент CYP3A4 (например, верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин). При назначении эфавиренца вместе с одним из этих препаратов возможно снижение плазменных концентраций блокаторов кальциевых каналов. При коррекции дозы дилтиазема необходимо руководствоваться клиническим ответом (см. инструкцию по применению блокаторов кальциевых каналов).

Бупропион и аценокумарол: сопутствующее введение эфавиренца (600 мг перорально 1 раз в сутки) с бупропионом (однократная доза 150 мг с замедленным высвобождением) неинфицированным добровольцам снижало AUC и Cmax бупропиона соответственно на 55 % и 34 % по сравнению с приемом только бупропиона. AUC гидроксибупропиона оставалась неизменной, а Cmax гидроксибупропиона была увеличена на 50 %. Считается, что влияние эфавиренца на экспозицию бупропиона происходит за счет стимуляции метаболизма бупропиона. Коррекция дозы бупропиона должна соответствовать клинической реакции, но не следует превышать максимально рекомендованную дозу бупропиона. Для эфавиренца необходимости в коррекции дозы нет.

Варфарин или аценокумарол: эфавиренц потенциально может увеличивать или уменьшать концентрации в плазме крови и эффекты.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Эфавиренц — противовирусное средство, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, активный в отношении вируса иммунодефицита человека типа I (ВИЧ). Действие препарата связано с конкурентным влиянием по отношению к нуклеозидам и трифосфатам нуклеозидов.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Максимальная концентрация эфавиренца на уровне 1,6–1,9 мкМ в сыворотке крови достигается примерно через 5 часов после внутреннего приема препарата в однократной дозе от 100 до 1600 мг. Повышение С_max и AUC, связанное с увеличением дозы, наблюдается до 1600 мг; повышение С_max и AUC при увеличении дозы от 200 до 400 и 600 мг — пропорциональное; при приеме дозы выше 600 мг в сутки повышение не является пропорциональным, что означает снижение уровня абсорбции.

Время достижения С_max в плазме крови (3–5 часов) не изменяется при многократном приеме, а стабильные концентрации в плазме наблюдаются в течение 6–7 дней. При приеме любой дозы вместе с пищей С_max и AUC повышаются по сравнению с приемом той же дозы натощак.

Распределение. Препарат легко связывается с белками плазмы крови (в основном с альбумином) — 99,5–99,75 %. В основном метаболизируется системой цитохромов Р450 до гидроксилированных метаболитов с последующей их глюкуронидацией. Основными изоферментами, ответственными за метаболизм, являются СYР3А4 и CYP2В6. Препарат оказывает направленное действие на изоферменты цитохрома Р450: ингибирует 2С9, 2С19, 3А4, а в концентрациях, значительно превышающих терапевтические, ингибирует CYP2D6 и CYP1А2, стимулирует индукцию CYP2E1 и СYР3А4, что, в свою очередь, приводит к ускорению собственного метаболизма.

Выведение. У эфавиренца сравнительно длительный период полувыведения — 52–76 часов после приема однократной дозы и 40–50 часов после многократного приема. Примерно 14–34 % выводится с мочой в виде метаболитов (1 % — в неизмененном виде) и 16–34 % — с калом.

У пациентов со сложными поражениями печени период полувыведения удлиняется, что создаёт возможность большего накопления.

У детей фармакокинетика эфавиренца подобна фармакокинетике взрослых. У детей, получавших дозу препарата, эквивалентную 600 мг для взрослых (коррекция дозы была проведена в зависимости от массы тела ребёнка), стабильная С_max составляла 14,1 мкМ, С_min — 5,6 мкМ, AUC — 216 мкМ·ч.

Фармацевтические характеристики.

Основные физико-химические свойства: персикового цвета, капсуловидные, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с тиснением «RC68» с одной стороны.

Срок годности. 36 месяцев.

Условия хранения.

Хранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

По 30 таблеток в флаконе.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Местонахождение.

с. Гангувала, Паонта Сахиб, район Сирмоур, Химачал Прадеш 173025, Индия.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.