Eferven

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE EFERVEN (EFFERVEN)

Composizione:

principio attivo: efavirenz;

1 compressa contiene 600 mg di efavirenz;

eccipienti: cellulosa microcristallina; croscarmellosa sodica; idrossipropilcellulosa; laurilsolfato sodico; lattosio monoidrato; magnesio stearato;

film coating: Opatray giallo 03B52874: (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 400, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali per uso sistemico. Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. Codice ATC J05AG03.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

In combinazione con altre terapie antivirali per il trattamento delle malattie causate dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1) negli adulti e nei bambini con peso corporeo ≥ 40 kg.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità individuale accertata all'ingrediente attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica (stadio C secondo la classificazione di Child-Pugh).
• Assunzione concomitante con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridile o alcaloidi dell'ergot (ad esempio ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina), poiché la competizione dell'efavirenz per il CYP3A4 può portare all'inibizione del metabolismo di questi farmaci e all'insorgenza di condizioni predisponenti a effetti indesiderati gravi e/o potenzialmente letali (ad esempio aritmie cardiache, effetto sedativo prolungato o depressione respiratoria).
• Assunzione concomitante con prodotti a base di erbe contenenti l'estratto di iperico (Hypericum perforatum), a causa del possibile abbassamento delle concentrazioni plasmatiche e della riduzione dell'efficacia clinica dell'efavirenz.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento deve essere effettuato esclusivamente da un medico esperto nella terapia dell'infezione da HIV.

Terapia antiretrovirale concomitante. Eferven deve essere utilizzato in combinazione con altri agenti antiretrovirali.

Si raccomanda di assumere Eferven a digiuno. È stato dimostrato che l'assunzione di Eferven insieme ai pasti determina un aumento della concentrazione plasmatica di Eferven, il che potrebbe portare a un incremento della frequenza di effetti indesiderati.

Per migliorare la tollerabilità degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso, si raccomanda di assumere il medicinale prima di coricarsi.

Adulti. La dose raccomandata di Eferven in combinazione con inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici e con o senza un inibitore della proteasi è di 600 mg per via orale una volta al giorno.

Bambini. Eferven in compresse da 600 mg deve essere somministrato solo ai bambini con un peso corporeo ≥ 40 kg.

La dose raccomandata di efavirenz nei bambini con peso corporeo ≥ 40 kg è di 600 mg una volta al giorno.

Ai bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg devono essere somministrate altre forme farmaceutiche di efavirenz.

Modifica della posologia: quando Eferven viene somministrato insieme a voriconazolo, la dose di mantenimento di quest'ultimo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore; la dose di Eferven deve essere ridotta del 50%, ad esempio a 300 mg una volta al giorno. Al termine della terapia con voriconazolo, la dose iniziale di Eferven deve essere ripristinata.

Quando Eferven viene somministrato contemporaneamente a rifampicina, nei pazienti con peso corporeo di 50 kg o superiore, si raccomanda un aumento della dose di Eferven a 800 mg una volta al giorno. Per raggiungere la posologia appropriata, si deve prescrivere Eferven in un’altra forma farmaceutica.

Insufficienza renale: la farmacocinetica di efavirenz nei pazienti con insufficienza renale non è stata studiata; tuttavia, poiché meno dell'1% della dose somministrata viene escreta immodificata nelle urine, si ritiene che un'alterazione della funzionalità renale non influenzi in modo significativo l'eliminazione di efavirenz.

Malattia epatica: i pazienti con malattia epatica di grado lieve o moderato possono ricevere la dose raccomandata standard di efavirenz. I pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare eventuali effetti indesiderati legati al farmaco, in particolare sintomi a carico del sistema nervoso.

Effetti indesiderati.

Sistema nervoso: sogni patologici, disturbi di attenzione, capogiri, cefalea, insonnia, sonnolenza, sensazione di ansia, amnesia, atassia, disturbi della coordinazione, confusione mentale, convulsioni, pensiero patologico, tremore, vampate di calore.

I sintomi a carico del sistema nervoso si manifestano generalmente durante il 1° o 2° giorno di terapia e nella maggior parte dei casi scompaiono entro le prime 2-4 settimane. Tali sintomi possono verificarsi più frequentemente quando efavirenz viene assunto con il cibo, probabilmente a causa di concentrazioni plasmatiche più elevate di efavirenz. Per migliorare la tollerabilità di questi sintomi, si raccomanda di assumere il medicinale prima di coricarsi durante le prime settimane di terapia. Questo schema di assunzione è raccomandato anche per i pazienti presso i quali tali sintomi persistono. La riduzione della dose o l’assunzione frazionata della dose giornaliera generalmente non produce effetti favorevoli.

Organi della vista: visione offuscata.

Organi dell’udito: vertigini, acufeni.

Apparato gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.

Pelle: eruzioni cutanee, prurito, eritema multiforme esudativo, sindrome di Stevens-Johnson. Si osservano generalmente eruzioni maculopapulari di lieve o moderata gravità che insorgono entro le prime 2 settimane dall’inizio della terapia con efavirenz. Nella maggior parte dei pazienti, l’eruzione cutanea scompare continuando l’assunzione di efavirenz entro 1 mese. È possibile la re-introduzione di efavirenz nei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa dell’insorgenza di eruzioni cutanee. Alla re-introduzione di efavirenz si raccomanda di associare anche opportuni farmaci antistaminici e/o corticosteroidi.

Disturbi generali: facile affaticabilità.

Sistema immunitario: reazioni allergiche.

Sistema epatobiliare: epatite acuta.

Sistema riproduttivo: ginecomastia.

Psiche: ansia, depressione, tendenza allo stato affettivo, aggressività, umore euforico, allucinazioni, mania, paranoia, tentativi di suicidio, pensieri suicidari.

I pazienti con anamnesi di disturbi psichiatrici sono a maggior rischio di sviluppare gravi effetti indesiderati a carico della psiche, con frequenza di insorgenza di ciascuno degli eventi sopra elencati compresa tra lo 0,3% per le reazioni maniacali e il 2% per la depressione grave e i pensieri suicidari. Sono stati riportati anche casi di suicidio, idee deliranti e comportamenti simili a quelli psicotici.

Sindrome da riattivazione immunitaria: nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza, durante l’assunzione di terapia antiretrovirale combinata (TARV), possono verificarsi reazioni infiammatorie a patogeni opportunistici asintomatici o residui.

Lipodistrofia e alterazioni metaboliche: si ritiene che la terapia antiretrovirale combinata causi un ridistribuzione del tessuto adiposo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, caratterizzata da perdita del tessuto adiposo sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia delle ghiandole mammarie e accumulo di grasso nella regione dorso-cervicale (cosiddetto "cuscino del bisonte").

La terapia antiretrovirale combinata è associata anche ad alterazioni metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina, iperglicemia e iperlattatemia.

Necrosi ossea: sono stati riportati casi di necrosi ossea, in particolare in pazienti con fattori di rischio noti, con AIDS o in terapia TARV da lungo tempo. La frequenza di questi eventi non è nota.

Esami di laboratorio: aumento dell’attività di AST e ALT, aumento della γ-glutammiltransferasi (GGT). L’aumento isolato della GGT nei pazienti in trattamento con efavirenz può essere un segno di induzione enzimatica. Aumento asintomatico della concentrazione di amilasi nel siero, aumento dei livelli di colesterolo totale, colesterolo delle lipoproteine ad alta densità e trigliceridi. L’entità delle variazioni dei livelli lipidici può essere influenzata da fattori quali la durata del trattamento e gli altri componenti degli schemi terapeutici antiretrovirali.

Il significato clinico dell’aumento asintomatico della concentrazione di amilasi nel siero non è noto.

Interazione con il test per i cannabinoidi: efavirenz non si lega ai recettori dei cannabinoidi, tuttavia sono stati riportati risultati falsi positivi nei test urinari per i cannabinoidi in volontari sani trattati con efavirenz. I falsi positivi sono stati osservati solo con l’analisi CEDIA DAU Multi-Level THC, utilizzata per lo screening, e non si sono verificati con altri test per i cannabinoidi, inclusi quelli utilizzati per la conferma dei risultati positivi.

Negli studi clinici sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati nei pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale combinata contenente efavirenz: idee deliranti, insufficienza epatica, nevrosi, dermatite fotoallergica, psicosi e suicidio.

Bambini: gli effetti indesiderati nei bambini sono nella maggior parte dei casi analoghi a quelli osservati negli adulti. Tuttavia, nei bambini le eruzioni cutanee si verificano più frequentemente e in forma più grave rispetto agli adulti. La somministrazione di appropriati farmaci antistaminici prima dell’inizio della terapia con efavirenz nei bambini può essere utile ai fini della prevenzione delle eruzioni cutanee. Nonostante sia difficile per i bambini descrivere i sintomi a carico del sistema nervoso, tali sintomi si manifestano nei bambini con minore frequenza e nella maggior parte dei casi con intensità moderata. Negli studi sono stati osservati sintomi di intensità moderata, principalmente capogiri. Non sono stati osservati sintomi gravi in nessun bambino e in nessun caso è stato necessario interrompere il trattamento a causa di sintomi a carico del sistema nervoso.

Sovradosaggio.

In alcuni pazienti che hanno assunto accidentalmente 600 mg due volte al giorno è stata osservata un’accentuazione della sintomatologia a carico del sistema nervoso. In un paziente sono state osservate contrazioni muscolari involontarie.

Trattamento. In caso di sovradosaggio da efavirenz, il trattamento deve consistere in misure di supporto generali, compreso il monitoraggio dei parametri vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Per l’eliminazione del farmaco non assorbito può essere utilizzato carbone attivo. Non esiste un antidoto specifico. Poiché efavirenz si lega fortemente alle proteine, è improbabile che la dialisi possa rimuovere una quantità significativa di farmaco dal sangue.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Le donne in trattamento con efavirenz devono evitare la gravidanza. È sempre necessario utilizzare un metodo contraccettivo di barriera insieme ad altri metodi contraccettivi (ad esempio contraccettivi orali o ormonali). Le donne in età fertile devono effettuare un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con efavirenz. Efavirenz non deve essere somministrato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui non esistano altre opzioni terapeutiche.

Allattamento

I dati degli studi indicano che efavirenz può passare nel latte materno; pertanto, alle donne che assumono Eferven durante il periodo di allattamento si raccomanda di interrompere l’allattamento al seno. Alcuni esperti ritengono che le madri con infezione da HIV non debbano in alcun caso allattare al seno, per evitare il rischio di trasmissione del virus.

Bambini.

Il medicinale in questa forma farmaceutica è indicato nei bambini con un peso corporeo ≥ 40 kg.

Caratteristiche d'uso.

Non vi sono dati clinici sufficienti sull'uso di Eferven in pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato, ovvero con un conteggio di cellule CD4 < 50 per 1 mm³, né in caso di inefficacia della terapia con inibitori della proteasi. Non è stata osservata resistenza crociata tra efavirenz e inibitori della proteasi, tuttavia attualmente non esistono dati sufficienti sull'efficacia di una terapia combinata a base di inibitore della proteasi dopo mancata risposta clinica a una terapia combinata contenente efavirenz.

Eferven non deve essere utilizzato come unico agente per il trattamento dell'infezione da HIV, né deve essere aggiunto come unico agente a una terapia inefficace. Come nel caso di altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, il virus resistente emerge molto rapidamente quando l'efavirenz viene somministrato come monoterapia. Nella scelta di un nuovo agente antiretrovirale da associare all'efavirenz, si deve considerare la possibilità di resistenza crociata del virus.

I medici devono consultare il foglio illustrativo dei farmaci quando questi vengono prescritti contemporaneamente a Eferven.

I pazienti devono essere informati che la terapia antiretrovirale in corso, che include efavirenz, non previene il rischio di trasmissione dell'HIV attraverso rapporti sessuali o sangue. I pazienti devono continuare a prendere adeguate precauzioni.

Nel caso in cui un altro farmaco antiretrovirale venga sospeso all'interno di una terapia combinata a causa di sospetta intolleranza, si deve attentamente valutare la possibilità di sospendere contemporaneamente tutti gli agenti antiretrovirali. Tutti i farmaci antiretrovirali sospesi devono essere ripresi immediatamente dopo la scomparsa dei sintomi di intolleranza. La terapia immunologica con frequenti interruzioni e successivi ripetuti cicli di farmaci antiretrovirali non è raccomandata a causa dell'aumentato rischio di sviluppare virus mutanti resistenti alla terapia.

Effetti psichiatrici

Possibili effetti collaterali gravi a carico del sistema psichico in pazienti trattati con efavirenz per oltre 1,5 anni: depressione grave, pensieri suicidi, tentativi di suicidio non letali, comportamento aggressivo, reazioni paranoiche, reazioni maniacali. Sono stati riportati anche singoli casi di suicidio, delirio e comportamento simile a psicosi. I pazienti con sintomi psichiatrici gravi devono essere sottoposti immediatamente a valutazione medica per verificare un eventuale legame tra tali sintomi e l'uso di efavirenz. Se tale legame viene confermato, si deve valutare se il rischio di proseguire la terapia supera il beneficio del trattamento.

Sintomi del sistema nervoso

Sono stati riportati sintomi del sistema nervoso centrale: capogiri, insonnia, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, sogni patologici e allucinazioni. Tali sintomi si manifestano solitamente nel primo o secondo giorno di trattamento e scompaiono generalmente entro le prime 2-4 settimane di terapia. I pazienti devono essere informati che questi sintomi comuni tendono a migliorare con la prosecuzione della terapia e non sono premonitori dello sviluppo di sintomi psichiatrici più rari. L'assunzione del farmaco prima di andare a dormire può migliorare la tollerabilità di questi sintomi neurologici.

I pazienti in trattamento con efavirenz devono essere avvertiti della possibilità di effetti additivi sul sistema nervoso centrale quando efavirenz viene assunto contemporaneamente ad alcol o farmaci psicotropi.

Convulsioni: convulsioni sono state osservate molto raramente nei pazienti in trattamento con efavirenz, nella maggior parte dei casi con anamnesi di convulsioni. Nei pazienti che assumono farmaci anticonvulsivanti con metabolismo prevalentemente epatico, come fenitoina, carbamazepina e fenobarbital, si deve effettuare un controllo periodico delle concentrazioni plasmatiche. Durante studi di interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando somministrata contemporaneamente all'efavirenz. Il farmaco deve essere prescritto con cautela ai pazienti con anamnesi di convulsioni.

Aumento dei livelli lipidici

Il trattamento con efavirenz ha portato a un aumento della concentrazione di colesterolo totale e trigliceridi. Si raccomanda di effettuare un'analisi dei livelli di colesterolo e trigliceridi prima dell'inizio della terapia con efavirenz e periodicamente durante il trattamento.

Sindrome da ricostituzione immunitaria

È stata riportata la sindrome da ricostituzione immunitaria in pazienti in terapia antiretrovirale combinata, inclusa quella con efavirenz. All'inizio della terapia antiretrovirale combinata, nei pazienti la cui risposta immunitaria al trattamento può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportuniste latenti o residue (ad esempio infezione da Mycobacterium avium, citomegalovirus, pneumocistosi da Pneumocystis jirovecii o tubercolosi), che potrebbero richiedere ulteriore valutazione e trattamento.

Ridistribuzione del grasso

Ridistribuzione/accumulo di grasso corporeo, inclusa obesità centrale, accumulo di grasso nella regione posteriore del collo (cifosi dorsale), deplezione del grasso periferico, emaciazione facciale, aumento del seno e aspetto "tipo Cushing", sono stati osservati in pazienti in terapia antiretrovirale. Il meccanismo e le conseguenze a lungo termine di questi eventi non sono noti. Non è stato stabilito un rapporto di causa-effetto.

Necrosi ossea

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunodeficienza, elevato indice di massa corporea), casi di necrosi ossea sono stati riportati più frequentemente in pazienti con stadi avanzati di malattia da HIV e/o con lunga esposizione alla terapia antiretrovirale combinata (TARV).

Eruzioni cutanee

L'assunzione del farmaco non è raccomandata per pazienti che in precedenza hanno avuto una reazione cutanea potenzialmente letale (ad esempio la sindrome di Stevens-Johnson).

Possibile comparsa di eruzioni cutanee bollose, con desquamazione umida e ulcere.

Generalmente, un'eruzione maculopapulare da lieve a moderata si manifesta entro le prime 2 settimane dall'inizio della terapia con efavirenz. Nella maggior parte dei pazienti, l'eruzione scompare entro 1 mese (durata media di 16 giorni) se il trattamento con efavirenz prosegue. Ai pazienti che hanno interrotto la terapia a causa dell'eruzione, si può riprendere l'assunzione di efavirenz. Eferven deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano un'eruzione grave associata a formazione di bolle, desquamazione, coinvolgimento delle mucose o febbre. Antistaminici appropriati e/o corticosteroidi possono migliorare la tollerabilità e accelerare la scomparsa dell'eruzione.

Assunzione con il cibo: la somministrazione di Eferven con il cibo può aumentare il tempo di eliminazione del farmaco, il che a sua volta può portare a un aumento della frequenza di effetti indesiderati. Si raccomanda di assumere Eferven a digiuno, preferibilmente prima di andare a dormire.

Malattie epatiche: poiché il metabolismo dell'efavirenz avviene principalmente attraverso il sistema del citocromo P450 e poiché l'esperienza clinica nell'uso del farmaco in pazienti con malattia epatica cronica è limitata, efavirenz deve essere prescritto con cautela in pazienti con malattia epatica di grado lieve o moderato. Si deve effettuare un monitoraggio attento per rilevare eventi avversi legati all'uso del farmaco, in particolare sintomi del sistema nervoso. Si raccomandano controlli ematochimici periodici per valutare la funzionalità epatica.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di efavirenz in pazienti con grave compromissione della funzione epatica non sono state stabilite. Eferven è controindicato in pazienti con grave compromissione della funzione epatica. I pazienti con epatite B o C cronica in terapia antiretrovirale combinata sono a rischio aumentato di sviluppare effetti avversi epatici gravi e potenzialmente letali. Nei pazienti con anamnesi di alterazioni della funzionalità epatica, inclusa epatite cronica attiva, la frequenza di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata aumenta significativamente; pertanto è necessario un monitoraggio conforme alla pratica clinica corrente. Se si osservano segni di peggioramento della funzionalità epatica o se l'attività delle transaminasi sieriche supera costantemente di oltre 5 volte il limite superiore della norma, si deve valutare il beneficio potenziale del proseguimento della terapia con efavirenz rispetto al rischio potenziale di un danno epatico tossico grave. Per tali pazienti, si deve considerare l'interruzione o la sospensione del trattamento.

Nei pazienti che assumono altri farmaci con effetto epatotossico, si raccomanda il controllo periodico dell'attività degli enzimi epatici. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, si deve consultare l'informazione appropriata relativa a tali farmaci.

Insufficienza renale: la farmacocinetica dell'efavirenz nei pazienti con insufficienza renale non è stata studiata, ma poiché meno dell'1% della dose somministrata viene escreta immodificata nelle urine, si ritiene che un'alterazione della funzionalità renale non influenzi significativamente l'eliminazione dell'efavirenz. Non esiste esperienza nell'uso del farmaco in pazienti con grave insufficienza renale; pertanto, per questi pazienti si raccomanda una valutazione attenta della sicurezza.

Pazienti anziani: non sono stati condotti studi.

Eferven in compresse rivestite non deve essere utilizzato in pazienti con rari disturbi ereditari come galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio (malattia di Lapp). Tali pazienti possono assumere la soluzione orale di efavirenz, che non contiene lattosio.

Potenziale rischio per il sistema riproduttivo

Gravidanza. Categoria D: efavirenz può causare danni al feto se assunto durante il primo trimestre di gravidanza. Si deve evitare la gravidanza nelle donne in trattamento con efavirenz. La contraccezione barriera deve essere sempre utilizzata in combinazione con altri metodi contraccettivi (ad esempio contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali). A causa del lungo emivita di efavirenz, si raccomanda di utilizzare misure contraccettive adeguate per almeno 12 settimane dopo l'interruzione del trattamento con efavirenz. Le donne in età fertile devono effettuare un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con efavirenz. Se questo farmaco viene assunto durante il primo trimestre di gravidanza o se una paziente rimane incinta durante il trattamento, si deve informare del potenziale rischio per il feto.

Eferven può essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale supera il rischio potenziale per il feto, in particolare in assenza di altre opzioni terapeutiche.

Capacità di influire sulle reazioni rapide nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici per valutare l'eventuale impatto di efavirenz sulla capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari. Eferven può causare capogiri, ridotta concentrazione e/o sonnolenza. In caso di comparsa di tali sintomi, i pazienti devono astenersi dalla guida di veicoli a motore o dall'uso di macchinari.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Efavirenz è un induttore del CYP3A4 e del CYP2B6. Quando efavirenz viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci substrati del CYP3A4 e del CYP2B6, può verificarsi una riduzione delle loro concentrazioni plasmatiche. Possono verificarsi anche modifiche dell'effetto di efavirenz quando somministrato contemporaneamente a farmaci o alimenti che influenzano l'attività del CYP3A4 (ad esempio succo di pompelmo).

Eferven non deve essere somministrato contemporaneamente a terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o alcaloidi del vischio (ad esempio ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina).

Altri agenti antiretrovirali

Inibitori della proteasi

Amprinavir: quando efavirenz viene somministrato in combinazione con amprinavir (600 mg due volte al giorno) e ritonavir (100 o 200 mg due volte al giorno), non è necessaria alcuna modifica della dose. Inoltre, quando efavirenz viene somministrato contemporaneamente ad amprinavir e nelfinavir, non è necessaria alcuna modifica della dose per nessuno dei farmaci. L'uso di efavirenz in combinazione con amprinavir e saquinavir non è raccomandato poiché l'effetto di entrambi gli inibitori della proteasi può ridursi significativamente. Per quanto riguarda l'uso di amprinavir in combinazione con un altro inibitore della proteasi ed efavirenz in bambini e pazienti con compromissione renale, non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose.

Tali combinazioni devono essere evitate nei pazienti con compromissione epatica.

Atazanavir: la somministrazione contemporanea di efavirenz e atazanavir in combinazione con ritonavir può aumentare l'eliminazione di efavirenz, il che potrebbe peggiorare il profilo di tollerabilità di efavirenz. L'uso di efavirenz a 600 mg con atazanavir in combinazione con basse dosi di ritonavir determina una riduzione significativa dell'eliminazione di atazanavir, che richiede un aggiustamento della dose di atazanavir.

Indinavir: non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz quando prescritto con indinavir o indinavir/ritonavir. Per la somministrazione concomitante di basse dosi di ritonavir con inibitori della proteasi e efavirenz, vedere più avanti.

Lo pinavir/ritonavir: quando la combinazione di efavirenz e due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa è somministrata con lo pinavir/ritonavir a dosi di 533/133 mg due volte al giorno, si ottengono concentrazioni plasmatiche di lo pinavir simili a quelle ottenute con dosi di lo pinavir/ritonavir di 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz. Quando somministrato contemporaneamente a efavirenz, potrebbe essere necessario aumentare la dose di lo pinavir/ritonavir del 33% (4 capsule/6,5 ml due volte al giorno invece di 3 capsule/5 ml due volte al giorno). L'aggiustamento della dose deve essere effettuato con particolare cautela poiché in alcuni pazienti l'aumento della dose potrebbe essere controindicato. Per la somministrazione concomitante di basse dosi di ritonavir con inibitori della proteasi ed efavirenz, vedere più avanti.

Nelfinavir: quando somministrato in combinazione con efavirenz, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) di nelfinavir aumentano rispettivamente del 20% e del 21%. Nella maggior parte dei casi, questa combinazione è ben tollerata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando efavirenz viene somministrato in combinazione con nelfinavir.

Ritonavir: quando efavirenz e ritonavir vengono somministrati contemporaneamente a dosi di 500 mg o 600 mg due volte al giorno, si osserva una scarsa tollerabilità della combinazione (capogiri, nausea, parestesie e aumento dell'attività degli enzimi epatici). Non esistono dati sulla tollerabilità della combinazione di efavirenz con basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno). Quando efavirenz viene somministrato in regimi che includono basse dosi di ritonavir, si deve considerare la possibilità di un aumento della percentuale di effetti indesiderati legati all'assunzione di efavirenz a causa di una possibile interazione farmacodinamica.

Saquinavir: quando saquinavir (1200 mg tre volte al giorno in capsule molli) viene somministrato in combinazione con efavirenz, l'AUC e la Cmax di saquinavir diminuiscono rispettivamente del 62% e del 50%. Non si raccomanda di somministrare efavirenz in combinazione con saquinavir come unico inibitore della proteasi.

Saquinavir/ritonavir: non esistono dati sull'interazione possibile tra efavirenz e la combinazione saquinavir + ritonavir. Per la somministrazione concomitante di basse dosi di ritonavir con inibitori della proteasi ed efavirenz, vedere sopra.

Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa: sono stati condotti studi per valutare l'interazione tra efavirenz e la combinazione zidovudina + lamivudina in pazienti con infezione da HIV. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Non sono stati condotti studi specifici per valutare le interazioni tra efavirenz e altri inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Non si prevedono interazioni farmacocinetiche clinicamente significative poiché il percorso metabolico degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa differisce da quello di efavirenz, rendendo improbabile una competizione per gli stessi enzimi metabolici e vie di eliminazione.

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa: non sono stati condotti studi per valutare l'uso di efavirenz in combinazione con altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa; pertanto non esistono dati sulle possibili interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche.

Agenti antimicrobici

Rifampicina: in volontari sani, la rifampicina riduce l'AUC di efavirenz del 26% e la Cmax del 20%. Nei pazienti con peso corporeo di 50 kg o superiore, quando efavirenz viene somministrato contemporaneamente a rifampicina, si raccomanda un aumento della dose di efavirenz a 800 mg una volta al giorno. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di rifampicina quando somministrata contemporaneamente a efavirenz. In uno studio su volontari sani, efavirenz ha causato una riduzione dell'AUC e della Cmax di rifabutina rispettivamente del 32% e del 38%. Rifabutina non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di efavirenz. Sulla base di questi dati, si può concludere che la dose giornaliera di rifabutina deve essere aumentata del 50% quando somministrata contemporaneamente a efavirenz e che la dose di rifabutina può essere raddoppiata nei regimi terapeutici in cui rifabutina viene assunta due o tre volte alla settimana in combinazione con efavirenz.

Antibiotici macrolidi

Azitromicina: la somministrazione contemporanea di dosi singole di azitromicina e dosi multiple di efavirenz in volontari sani non ha causato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando azitromicina viene somministrata in combinazione con efavirenz.

Claritromicina: la somministrazione contemporanea di 400 mg di efavirenz una volta al giorno e claritromicina a 500 mg ogni 12 ore per 7 giorni ha mostrato un effetto significativo di efavirenz sulla farmacocinetica della claritromicina. Quando somministrata contemporaneamente a efavirenz, l'AUC e la Cmax di claritromicina diminuiscono rispettivamente del 39% e del 26%, mentre l'AUC e la Cmax del metabolita attivo idrossi-claritromicina aumentano rispettivamente del 34% e del 49%. L'importanza clinica di tali variazioni delle concentrazioni plasmatiche di claritromicina non è stata stabilita. Nella combinazione di efavirenz e claritromicina, il 46% dei volontari sani ha sviluppato eruzioni cutanee. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz quando claritromicina viene somministrata contemporaneamente. Si può considerare l'uso di farmaci alternativi alla claritromicina.

L'uso di altri antibiotici macrolidi, come eritromicina, in combinazione con efavirenz non è stato studiato.

Agenti antifungini

Voriconazolo: la somministrazione contemporanea di efavirenz (400 mg al giorno per via orale) e voriconazolo (200 mg due volte al giorno per via orale) a volontari sani ha causato due tipi di interazione. L'AUC e la Cmax di voriconazolo sono diminuite in media del 77% e del 61% rispettivamente, mentre nel secondo caso l'AUC e la Cmax di efavirenz sono aumentate in media del 44% e del 38% rispettivamente. La somministrazione contemporanea di efavirenz e dosi standard di voriconazolo è controindicata.

Successivamente, la somministrazione concomitante di efavirenz (300 mg al giorno per via orale) e voriconazolo (200 mg due volte al giorno per via orale) a volontari sani ha causato una riduzione dell'AUC di voriconazolo del 7% e un aumento della Cmax del 23% rispetto alla somministrazione di solo 200 mg di voriconazolo due volte al giorno. Le differenze non sono state considerate clinicamente significative. L'AUC di efavirenz è aumentata del 17% e la Cmax è risultata equivalente a quella ottenuta con efavirenz a 600 mg al giorno.

Quando efavirenz viene prescritto con voriconazolo, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg due volte al giorno e la dose di efavirenz deve essere ridotta del 50%, cioè a 300 mg al giorno. Al termine del trattamento con voriconazolo, si deve ripristinare la dose iniziale di efavirenz.

Itraconazolo: la somministrazione contemporanea di efavirenz (600 mg al giorno per via orale) e itraconazolo (200 mg per via orale ogni 12 ore) a volontari sani ha causato una riduzione dell'AUC, della Cmax e della Cmin di itraconazolo rispettivamente del 39%, 37% e 44%, e di idrossi-itraconazolo rispettivamente del 37%, 35% e 43% rispetto alla somministrazione di solo itraconazolo. La farmacocinetica di efavirenz non è cambiata. Poiché non sono state stabilite raccomandazioni per la dose di itraconazolo, si deve considerare la possibilità di un trattamento alternativo.

Altri agenti antifungini: quando fluconazolo ed efavirenz sono stati somministrati contemporaneamente a volontari sani, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Non sono state studiate possibili interazioni tra efavirenz e altri agenti antifungini del gruppo degli imidazoli, come chetoconazolo.

Antiacidi/famotidina: gli antiacidi contenenti idrossido di alluminio o magnesio e la famotidina non hanno modificato l'assorbimento di efavirenz in volontari sani. Sulla base di questi dati, si può ipotizzare che un cambiamento del pH gastrico dovuto all'assunzione di altri farmaci non influenzerà l'assorbimento di efavirenz.

Agenti anticonvulsivanti

Carbamazepina: la somministrazione contemporanea di efavirenz (600 mg per via orale una volta al giorno) e carbamazepina (400 mg una volta al giorno) a volontari sani ha causato due tipi di interazione. L'AUC, la Cmax e la Cmin di carbamazepina sono diminuite rispettivamente del 27%, 20% e 35%, mentre l'AUC, la Cmax e la Cmin di efavirenz sono diminuite rispettivamente del 36%, 22% e 47%. L'AUC, la Cmax e la Cmin del metabolita attivo epossido di carbamazepina sono rimaste invariate. I livelli plasmatici di carbamazepina devono essere controllati periodicamente. Non esistono dati sull'uso concomitante di dosi elevate del farmaco. Pertanto, non esistono raccomandazioni sulla dose e si deve considerare la possibilità di un trattamento alternativo.

Altri anticonvulsivanti: non esistono dati sull'interazione possibile tra efavirenz e fenitoina, fenobarbital o altri agenti anticonvulsivanti il cui metabolismo coinvolge il CYP450. Quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente a efavirenz, esiste la possibilità di riduzione o aumento delle concentrazioni plasmatiche di ciascun farmaco; pertanto è necessario effettuare un controllo periodico delle concentrazioni plasmatiche. Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione tra efavirenz e vigabatrin o gabapentin. Non si prevedono interazioni clinicamente significative poiché vigabatrin e gabapentin vengono eliminati in forma invariata nelle urine e è improbabile che condividano le stesse vie di eliminazione di efavirenz.

Farmaci ipolipidemizzanti

La somministrazione contemporanea di efavirenz e inibitori dell'HMG-CoA reduttasi – atorvastatina, pravastatina o simvastatina – ha causato una riduzione delle concentrazioni plasmatiche delle statine in volontari sani. I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente. Potrebbe essere raccomandato un aggiustamento della dose delle statine (vedere il foglio illustrativo di questi farmaci).

Atorvastatina: la somministrazione contemporanea di efavirenz (600 mg per via orale una volta al giorno) e atorvastatina (10 mg per via orale una volta al giorno) in volontari sani ha causato una riduzione dell'AUC e della Cmax di atorvastatina rispettivamente del 43% e del 12%, di 2-idrossiatorvastatina rispettivamente del 35% e del 13%, di 4-idrossiatorvastatina rispettivamente del 4% e del 47% e dell'attività totale degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi rispettivamente del 34% e del 20% rispetto all'assunzione di sola atorvastatina.

Pravastatina: la somministrazione contemporanea di efavirenz (600 mg per via orale una volta al giorno) e pravastatina (40 mg per via orale una volta al giorno) in volontari sani ha causato una riduzione dell'AUC e della Cmax di pravastatina rispettivamente del 40% e del 18% rispetto all'assunzione di sola pravastatina.

Simvastatina: la somministrazione contemporanea di efavirenz (600 mg per via orale una volta al giorno) e simvastatina (40 mg per via orale una volta al giorno) in volontari sani ha causato una riduzione dell'AUC e della Cmax di simvastatina rispettivamente del 69% e del 76%, dell'acido simvastatinico rispettivamente del 58% e del 51% e dell'attività totale degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi rispettivamente del 60% e del 70% rispetto all'assunzione di sola simvastatina.

La somministrazione contemporanea di efavirenz con atorvastatina, pravastatina o simvastatina non ha influenzato i livelli di AUC o Cmax. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per efavirenz.

Altre interazioni

Antiacidi/famotidina: né gli antiacidi contenenti idrossido di alluminio/magnesio né la famotidina hanno influenzato l'assorbimento di efavirenz in volontari sani. Questi dati indicano che un cambiamento dell'acidità gastrica dovuto ad altri farmaci non dovrebbe influenzare l'assorbimento di efavirenz.

Contraccettivi orali: l'unico componente dei contraccettivi orali studiato è stato l'etinilestradiolo. L'AUC dopo l'assunzione di una dose singola di etinilestradiolo è aumentata (37%) dopo l'assunzione multipla di efavirenz. Non sono state osservate variazioni significative della Cmax di etinilestradiolo. L'importanza clinica di questi effetti non è nota. Non è stato osservato alcun effetto sulla Cmax o sull'AUC di efavirenz dopo l'assunzione di una dose singola di etinilestradiolo. Le possibili interazioni tra efavirenz e contraccettivi orali non sono state sufficientemente studiate; pertanto, oltre ai contraccettivi orali, i pazienti devono utilizzare altri metodi contraccettivi barriera affidabili.

Metadone: in uno studio su pazienti con infezione da HIV che facevano uso di sostanze per via endovenosa, la somministrazione contemporanea di efavirenz e metadone ha causato una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di metadone e la comparsa di sintomi da astinenza da oppiacei. Per alleviare i sintomi da astinenza, la dose di metadone è stata aumentata in media del 22%. I pazienti devono essere monitorati per rilevare sintomi da astinenza e, se necessario, la dose di metadone può essere aumentata per alleviare i sintomi.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum): vedere la sezione «Controindicazioni».

Antidepressivi: quando paroxetina ed efavirenz sono stati somministrati contemporaneamente, non sono state osservate variazioni clinicamente significative dei parametri farmacocinetici. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando paroxetina viene somministrata in combinazione con efavirenz. La fluoxetina ha un profilo metabolico simile a quello della paroxetina, ovvero è un potente inibitore del CYP2D6; pertanto, un'interazione tra fluoxetina ed efavirenz è improbabile. La sertralina, che è un substrato del CYP3A4, non ha un effetto significativo sulla farmacocinetica di efavirenz. Efavirenz, a sua volta, riduce la Cmax, la C24 e l'AUC di sertralina in una misura compresa tra il 28,6% e il 46,3%. L'aumento della dose di sertralina deve essere effettuato monitorando la risposta clinica.

Cetirizina: il bloccante dei recettori H1 dell'istamina non ha un effetto clinicamente significativo sui parametri farmacocinetici di efavirenz. Efavirenz riduce la Cmax di cetirizina del 24%, ma non modifica l'AUC di cetirizina. Queste variazioni non hanno importanza clinica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando efavirenz e cetirizina vengono somministrati contemporaneamente.

Lorazepam: efavirenz aumenta la Cmax e l'AUC di lorazepam rispettivamente del 16,3% e del 7,3%. Queste variazioni non hanno importanza clinica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando efavirenz e lorazepam vengono somministrati contemporaneamente.

Blocanti dei canali del calcio: la somministrazione contemporanea di efavirenz (600 mg per via orale una volta al giorno) e diltiazem (240 mg per via orale una volta al giorno) a volontari sani ha causato una riduzione dell'AUC, della Cmax e della Cmin di diltiazem rispettivamente del 69%, 60% e 63%; una riduzione dell'AUC, della Cmax e della Cmin di desacetildiltiazem rispettivamente del 75%, 64% e 62%; una riduzione dell'AUC, della Cmax e della Cmin di N-dimetildiltiazem rispettivamente del 37%, 28% e 37% rispetto alla somministrazione di solo diltiazem. L'aggiustamento della dose di diltiazem deve essere basato sulla risposta clinica (vedere il foglio illustrativo di diltiazem).

Sebbene i parametri farmacocinetici di efavirenz siano stati leggermente ridotti (11-16%), queste variazioni non sono considerate clinicamente significative e pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz quando somministrato con diltiazem.

Non esistono dati sull'interazione possibile tra efavirenz e altri blocanti dei canali del calcio il cui metabolismo coinvolge il CYP3A4 (ad esempio verapamil, felodipina, nifedipina, nicardipina). Quando efavirenz viene somministrato contemporaneamente a uno di questi farmaci, è possibile una riduzione delle concentrazioni plasmatiche dei blocanti dei canali del calcio. L'aggiustamento della dose di diltiazem deve essere basato sulla risposta clinica (vedere il foglio illustrativo dei blocanti dei canali del calcio).

Bupropione e acenocumarolo: la somministrazione concomitante di efavirenz (600 mg per via orale una volta al giorno) e bupropione (dose singola da 150 mg a rilascio prolungato) a volontari sani ha ridotto l'AUC e la Cmax di bupropione rispettivamente del 55% e del 34% rispetto all'assunzione di solo bupropione. L'AUC di idrossibupropione è rimasta invariata, mentre la Cmax di idrossibupropione è aumentata del 50%. Si ritiene che l'effetto di efavirenz sull'esposizione a bupropione sia dovuto alla stimolazione del suo metabolismo. L'aggiustamento della dose di bupropione deve essere basato sulla risposta clinica, ma non si deve superare la dose massima raccomandata di bupropione. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per efavirenz.

Warfarin o acenocumarolo: efavirenz potenzialmente aumenta o diminuisce le concentrazioni plasmatiche e gli effetti.

Gli studi sull'interazione farmacologica sono stati condotti solo in pazienti adulti.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica. Efavirenz è un agente antivirale, inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa, attivo nei confronti del virus dell'immunodeficienza umana di tipo I (HIV). L'azione del farmaco è legata all'effetto competitivo nei confronti dei nucleosidi e dei trifosfati di nucleosidi.

Farmacocinetica.

Assorbimento. La concentrazione massima di efavirenz nel siero, pari a 1,6-1,9 µM, viene raggiunta circa 5 ore dopo l'assunzione orale del farmaco in dose singola compresa tra 100 e 1600 mg. L'aumento di Cmax e dell'AUC correlato all'aumento della dose è osservato fino a 1600 mg; l'aumento di Cmax e AUC con dosi da 200 a 400 e 600 mg è proporzionale; con dosi superiori a 600 mg al giorno l'aumento non è proporzionale, indicando una riduzione del livello di assorbimento.

Il tempo per raggiungere la Cmax nel plasma (3-5 ore) non cambia con l'assunzione ripetuta, e le concentrazioni stazionarie nel plasma si raggiungono entro 6-7 giorni. L'assunzione di qualsiasi dose con cibo aumenta la Cmax e l'AUC rispetto all'assunzione della stessa dose a digiuno.

Distribuzione. Il farmaco si lega facilmente alle proteine plasmatiche (principalmente all'albumina) – dal 99,5 al 99,75%. Viene principalmente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 in metaboliti idrossilati, seguiti da glucuronidazione. Gli isoformi principali responsabili del metabolismo sono CYP3A4 e CYP2B6. Il farmaco esercita un effetto diretto sugli isoformi del citocromo P450: inibisce 2C9, 2C19 e 3A4, e a concentrazioni significativamente superiori a quelle terapeutiche inibisce anche CYP2D6 e CYP1A2, stimola l'induzione di CYP2E1 e CYP3A4, il che a sua volta porta ad un'accelerazione del proprio metabolismo.

Eliminazione. L'efavirenz ha un'emivita relativamente lunga – da 52 a 76 ore dopo somministrazione in dose singola e da 40 a 50 ore dopo somministrazione ripetuta. Circa il 14-34% viene escreto nelle urine sotto forma di metaboliti (l'1% in forma invariata) e il 16-34% attraverso le feci.

Nei pazienti con gravi alterazioni epatiche, il periodo di emivita è prolungato, il che permette un maggiore accumulo.

Nei bambini, la farmacocinetica dell'efavirenz è simile a quella degli adulti. Nei bambini che hanno ricevuto una dose del farmaco equivalente a 600 mg per adulti (la dose è stata aggiustata in base al peso corporeo del bambino), la concentrazione stazionaria Cmax era di 14,1 µM, Cmin di 5,6 µM e AUC di 216 µM.

Caratteristiche farmaceutiche.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore pesca, di forma capsulare, biconvesse, rivestite con film, con impresso «RC68» su un lato.

Durata della conservazione: 36 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo asciutto, fuori dalla portata dei bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

30 compresse in un flacone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

San Pharmaceutical Industries Limited.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Sede produttiva.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.