Efferven

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EFERVEN (EFFERVEN)

Composición:

Principio activo: efavirenz;

1 tableta contiene 600 mg de efavirenz;

Excipientes: celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; hidroxipropilcelulosa; laurilsulfato sódico; lactosa monohidrato; estearato de magnesio;

Recubrimiento: Opaqued Yellow 03B52874: (hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 400, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antivirales para uso sistémico. Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa. Código ATC J05AG03.

Características clínicas.

Indicaciones.

En combinación con terapia antirretroviral para el tratamiento de enfermedades causadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1), en adultos y niños con un peso corporal ≥ 40 kg.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad individual al principio activo o a otros componentes del medicamento.
• Trastornos hepáticos graves (estadio C según la clasificación de Child-Pugh).
• Administración concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridilo o alcaloides del cornezuelo del centeno (por ejemplo ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina), ya que la competencia del efavirenz por el CYP3A4 puede provocar la inhibición del metabolismo de estos medicamentos y crear predisposición a reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (por ejemplo arritmias cardíacas, sedación prolongada o depresión respiratoria).
• Administración concomitante con productos a base de plantas que contengan hipérico (Hypericum perforatum), debido al posible descenso de las concentraciones plasmáticas y a la reducción de la eficacia clínica del efavirenz.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser prescrito únicamente por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Terapia antirretroviral combinada. Efavirenz se administra en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

Se recomienda tomar Efavirenz en ayunas. Se ha observado un aumento de la concentración plasmática de Efavirenz cuando se administra junto con alimentos, lo que podría provocar un incremento en la frecuencia de efectos adversos.

Para mejorar la tolerancia a los eventos adversos del sistema nervioso, se recomienda tomar el medicamento antes de acostarse.

Adultos. La dosis recomendada de Efavirenz en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, con o sin un inhibidor de la proteasa, es de 600 mg por vía oral una vez al día.

Niños. Efavirenz en tabletas de 600 mg solo debe administrarse a niños con un peso corporal ≥ 40 kg.

La dosis recomendada de efavirenz en niños con un peso corporal ≥ 40 kg es de 600 mg una vez al día.

A los niños con un peso corporal inferior a 40 kg se deben administrar otras formas farmacéuticas de efavirenz.

Ajuste de la dosis: si Efavirenz se administra junto con voriconazol, la dosis de mantenimiento de este último debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas; la dosis de Efavirenz debe reducirse en un 50 %, por ejemplo, a 300 mg una vez al día. Al interrumpir el tratamiento con voriconazol, debe restablecerse la dosis inicial de Efavirenz.

Cuando Efavirenz se administra concomitantemente con rifampicina, en pacientes con un peso igual o superior a 50 kg, se recomienda aumentar la dosis de Efavirenz a 800 mg una vez al día. Para alcanzar la dosis adecuada, debe administrarse Efavirenz en otra forma farmacéutica.

Insuficiencia renal: la farmacocinética de efavirenz no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, dado que menos del 1 % de la cantidad de efavirenz se excreta sin cambios en la orina, se considera que la alteración de la función renal no tendría un impacto significativo en la eliminación de efavirenz.

Enfermedad hepática: los pacientes con enfermedad hepática de grado leve o moderado pueden recibir la dosis estándar recomendada de efavirenz. Dichos pacientes deben ser examinados cuidadosamente en busca de eventos adversos relacionados con el medicamento, especialmente síntomas del sistema nervioso.

Reacciones adversas.

Del sistema nervioso: sueños patológicos, alteración de la atención, mareo, dolor de cabeza, insomnio, somnolencia, sensación de ansiedad, amnesia, ataxia, alteración de la coordinación, confusión, convulsiones, pensamiento patológico, temblor, sofocos.

Los síntomas del sistema nervioso suelen presentarse durante el primer o segundo día de tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen tras las primeras 2-4 semanas. Los síntomas del sistema nervioso pueden presentarse con mayor frecuencia cuando se toma efavirenz con alimentos, posiblemente debido a concentraciones plasmáticas más elevadas de efavirenz. Para mejorar la tolerabilidad de estos síntomas, se recomienda tomar el medicamento antes de acostarse durante las primeras semanas de tratamiento. Este horario se recomienda también para los pacientes en quienes persistan estos síntomas. La reducción de la dosis o la administración fraccionada de la dosis diaria generalmente no produce un efecto favorable.

Del órgano de la vista: visión borrosa.

Del órgano del oído: vértigo, acúfenos.

Del tubo digestivo: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, pancreatitis.

De la piel: erupción cutánea, prurito, eritema multiforme exudativo, síndrome de Stevens-Johnson. Habitualmente se observan erupciones cutáneas maculopapulares de intensidad leve o moderada que aparecen durante las primeras 2 semanas tras el inicio del tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes, la erupción desaparece al continuar el tratamiento con efavirenz durante 1 mes. Es posible reintroducir efavirenz en pacientes que lo han suspendido debido a erupciones cutáneas. En la reintroducción de efavirenz se recomienda también administrar antihistamínicos y/o corticosteroides adecuados.

Alteraciones generales: fatiga excesiva.

Del sistema inmunitario: reacciones alérgicas.

Del sistema hepatobiliar: hepatitis aguda.

Del sistema reproductor: ginecomastia.

Del estado psíquico: ansiedad, depresión, tendencia al estado afectivo, agresividad, estado de ánimo eufórico, alucinaciones, manía, paranoia, intentos de suicidio, pensamientos suicidas.

Los pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátr游戏副本

Características de uso.

No existen datos clínicos suficientes sobre el uso de Efraven en pacientes con infección por VIH en estadio avanzado, es decir: pacientes con un recuento de células CD4 < 50 por 1 mm³, así como en casos de ineficacia del tratamiento con inhibidores de la proteasa. No se ha observado resistencia cruzada entre efavirenz e inhibidores de la proteasa, sin embargo, actualmente no existen datos suficientes sobre la eficacia del tratamiento combinado basado en inhibidores de la proteasa tras la falta de respuesta clínica al tratamiento combinado que incluye efavirenz.

Efraven no debe administrarse como monoterapia para el tratamiento de la infección por VIH, ni debe añadirse como único fármaco a un tratamiento ineficaz. Como ocurre con otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, el virus resistente aparece muy rápidamente cuando el efavirenz se utiliza como monoterapia. Al seleccionar un nuevo agente antirretroviral que se vaya a combinar con efavirenz, debe considerarse la posibilidad de resistencia cruzada del virus.

Los médicos deben consultar las instrucciones de uso de otros medicamentos al prescribirlos simultáneamente con Efraven.

Debe advertirse a los pacientes de que el tratamiento antirretroviral que reciben, que incluye efavirenz, no previene el riesgo de transmisión del VIH por contacto sexual ni por vía sanguínea. Los pacientes deben continuar adoptando las medidas preventivas adecuadas.

En caso de que se suspenda cualquiera de los otros medicamentos antirretrovirales en el marco de un tratamiento combinado debido a sospecha de intolerancia, debe evaluarse cuidadosamente la posibilidad de suspender simultáneamente todos los medicamentos antirretrovirales. La administración de todos los medicamentos antirretrovirales suspendidos debe reanudarse inmediatamente tras desaparecer los síntomas de intolerancia. No se recomienda la inmunoterapia con interrupciones frecuentes y reanudaciones posteriores de los medicamentos antirretrovirales debido al mayor riesgo de aparición de virus mutantes resistentes al tratamiento.

Efectos psiquiátricos

Pueden presentarse efectos adversos graves a nivel psíquico en pacientes que han recibido tratamiento con efavirenz durante más de 1,5 años: depresión grave, pensamientos suicidas, intentos de suicidio no letales, comportamiento agresivo, reacciones paranoicas y reacciones maníacas. También se han notificado casos aislados de suicidio, delirios y comportamiento psicótico. Los pacientes con síntomas adversos psiquiátricos graves deben someterse a una evaluación médica inmediata para determinar si existe una posible relación entre estos síntomas y el uso de efavirenz. Si se confirma dicha relación, debe evaluarse si el riesgo de continuar el tratamiento supera el beneficio del tratamiento.

Síntomas del sistema nervioso

Se han notificado síntomas del sistema nervioso central: mareo, insomnio, dificultad de concentración, somnolencia, sueños anormales y alucinaciones. Estos síntomas suelen comenzar el primer o segundo día de tratamiento y desaparecen completamente tras las primeras 2-4 semanas de terapia. Debe informarse a los pacientes de que estos síntomas comunes generalmente mejoran con la continuación del tratamiento y no son indicativos del desarrollo posterior de síntomas psiquiátricos más raros. La administración del medicamento antes de acostarse puede mejorar la tolerabilidad de estos síntomas del sistema nervioso.

Debe advertirse a los pacientes que reciben efavirenz sobre la posibilidad de efectos aditivos sobre el sistema nervioso central al tomar efavirenz simultáneamente con alcohol o con medicamentos psicotrópicos.

Convulsiones: las convulsiones se han observado muy raramente en pacientes que reciben tratamiento con efavirenz, y en la mayoría de los casos, estos pacientes tenían antecedentes de convulsiones. En los pacientes que toman medicamentos anticonvulsivantes con metabolismo predominantemente hepático, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, debe realizarse un control periódico de las concentraciones plasmáticas. En estudios de interacción medicamentosa, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina disminuyeron al administrarse simultáneamente con efavirenz. Debe administrarse el medicamento con precaución a pacientes con antecedentes de convulsiones.

Aumento de los niveles lipídicos

El tratamiento con efavirenz provocó un aumento de la concentración de colesterol total y triglicéridos. El análisis de los niveles de colesterol y triglicéridos debe realizarse antes de iniciar el tratamiento con efavirenz y periódicamente durante el tratamiento.

Síndrome de reactivación inmune

Se ha notificado el síndrome de reactivación inmune en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada, incluyendo efavirenz. Al comienzo del tratamiento antirretroviral combinado, en pacientes cuyo sistema inmunitario responde al tratamiento, puede desarrollarse una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o residuales (como infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía causada por Pneumocystis jirovecii o tuberculosis), que puede requerir evaluación y tratamiento adicionales.

Redistribución de la grasa

La redistribución/acumulación de grasa corporal, incluyendo obesidad central, acumulación de grasa en la región posterior del cuello (joroba de buey), pérdida de depósitos grasos periféricos, alargamiento facial, aumento de las mamas y aspecto cushingoide, se ha observado en pacientes que reciben terapia antirretroviral. El mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos aún no se conocen. No se ha establecido una relación causal.

Necrosis ósea

Aunque la etiología se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodeficiencia grave, alto índice de masa corporal), los casos de necrosis ósea se han notificado principalmente en pacientes con estadios avanzados de enfermedad por VIH y/o con exposición prolongada a la terapia antirretroviral combinada (TARV).

Erupciones cutáneas

No se recomienda el uso del medicamento en pacientes que previamente hayan presentado una reacción cutánea grave (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson).

Puede producirse erupción cutánea con formación de ampollas, descamación húmeda y úlceras.

Generalmente, la erupción maculopapular de intensidad leve a moderada aparece durante las primeras 2 semanas tras el inicio del tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes, la erupción desaparece en un mes (duración media: 16 días) si se continúa el tratamiento con efavirenz. En pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a la erupción, puede reanudarse la administración de efavirenz. Debe suspenderse el uso de efavirenz en pacientes que desarrollen una erupción grave con formación de ampollas, descamación, afectación de las membranas mucosas o fiebre. Los antihistamínicos y/o corticosteroides adecuados pueden mejorar la tolerancia y acelerar la desaparición de la erupción.

Alimentación: la administración de Efraven con alimentos puede provocar un aumento del tiempo de eliminación del medicamento, lo que a su vez puede aumentar la frecuencia de efectos adversos. Se recomienda tomar Efraven en ayunas, preferiblemente antes de acostarse.

Enfermedad hepática: dado que el metabolismo del efavirenz se produce principalmente mediante el sistema del citocromo P450, y debido a que la experiencia clínica limitada con el uso del medicamento en pacientes con enfermedad hepática crónica, debe administrarse efavirenz con precaución a pacientes con enfermedad hepática leve o moderada. Debe establecerse una vigilancia cuidadosa para detectar eventos adversos relacionados con el uso del medicamento, especialmente síntomas del sistema nervioso. Deben realizarse periódicamente análisis de laboratorio para evaluar la función hepática.

No se han establecido la seguridad y eficacia del uso de efavirenz en pacientes con alteraciones hepáticas graves. El efavirenz está contraindicado en pacientes con alteración hepática grave. Los pacientes con hepatitis B o C crónica que reciben terapia antirretroviral combinada están en un grupo de mayor riesgo de desarrollar eventos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales. En pacientes con antecedentes de alteración de la función hepática, incluyendo hepatitis activa crónica, la frecuencia de alteraciones de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada aumenta significativamente, por lo que se requiere vigilancia según la práctica establecida. Si se observan signos de empeoramiento de la función hepática o si la actividad de las transaminasas séricas supera continuamente más de 5 veces el límite superior normal, debe evaluarse el beneficio potencial de continuar el tratamiento con efavirenz frente al riesgo potencial de una hepatotoxicidad grave. En tales pacientes, debe considerarse la posibilidad de interrumpir o suspender el tratamiento.

También se recomienda controlar los niveles de actividad de las enzimas hepáticas en pacientes que toman otros medicamentos con efecto hepatotóxico. En caso de terapia antiviral concomitante por hepatitis B o C, debe consultarse la información correspondiente sobre estos medicamentos.

Insuficiencia renal: la farmacocinética del efavirenz en pacientes con insuficiencia renal no ha sido estudiada, sin embargo, dado que menos del 1 % de la cantidad de efavirenz se excreta sin cambios en la orina, la alteración de la función renal no debería influir significativamente en la eliminación del efavirenz. No existe experiencia con el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia renal grave, por lo que se recomienda una evaluación cuidadosa de la seguridad en estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada: no se han realizado estudios.

Efavirenz en comprimidos recubiertos no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras: galactosemia o síndrome de malabsorción de glucosa/galactosa (enfermedad de Lapp). Los pacientes con estas enfermedades pueden tomar la solución oral de efavirenz, que no contiene lactosa.

Riesgo potencial para el sistema reproductor

Embarazo. Categoría D: el efavirenz puede causar daño al embrión si se administra durante el primer trimestre del embarazo. Debe evitarse el embarazo en mujeres que reciben efavirenz. Siempre debe utilizarse un método anticonceptivo de barrera combinado con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos orales u otros hormonales). Debido al largo periodo de semivida del efavirenz, se recomienda utilizar medidas anticonceptivas adecuadas durante 12 semanas tras la interrupción del tratamiento con efavirenz. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con efavirenz. Si este medicamento se utiliza durante el primer trimeste del embarazo o si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe informarse sobre el daño potencial para el feto.

El efavirenz puede usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial supera el riesgo potencial para el feto, especialmente en ausencia de otras opciones terapéuticas.

Capacidad para afectar las reacciones rápidas al conducir vehículos o manipular maquinaria.

No se han realizado estudios especiales para evaluar el posible efecto del efavirenz sobre la capacidad para conducir vehículos o manipular maquinaria. El efavirenz puede causar mareo, disminución de la concentración y/o somnolencia. Si aparecen estos síntomas, los pacientes deben abstenerse de conducir vehículos o manipular maquinaria.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El efavirenz es un inductor de CYP3A4 y CYP2B6. Al administrarse simultáneamente con otros medicamentos que son sustratos de CYP3A4 y CYP2B6, puede observarse una disminución de sus concentraciones plasmáticas. También puede producirse un cambio en el efecto del efavirenz al administrarse simultáneamente con medicamentos o productos alimenticios que afectan la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, jugo de pomelo).

El efavirenz no debe administrarse simultáneamente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridilo o alcaloides del cornezuelo (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina).

Agentes antirretrovirales concomitantes

Inhibidores de la proteasa

Amprinavir: si el efavirenz se administra en combinación con amprinavir (600 mg dos veces al día) y ritonavir (100 o 200 mg dos veces al día), no se requiere ajuste de dosis. Además, si el efavirenz se administra simultáneamente con amprinavir y nelfinavir, tampoco se requiere ajuste de dosis para ninguno de los medicamentos. No se recomienda la combinación de efavirenz con amprinavir y saquinavir, ya que el efecto de ambos inhibidores de la proteasa puede disminuir significativamente. No existen recomendaciones de dosificación para el uso de amprinavir en combinación con otro inhibidor de la proteasa y efavirenz en niños o pacientes con alteración de la función renal.

Debe evitarse el uso de estas combinaciones en pacientes con alteración de la función hepática.

Atazanavir: la administración simultánea de efavirenz y atazanavir en combinación con ritonavir puede provocar un aumento de la eliminación del efavirenz, lo que puede empeorar el perfil de tolerancia del efavirenz. La administración de efavirenz 600 mg con atazanavir en combinación con dosis bajas de ritonavir provoca una disminución significativa de la exposición al atazanavir, lo que requiere ajuste de la dosis de atazanavir.

Indinavir: no se requiere ajuste de dosis de efavirenz al administrar indinavir o indinavir/ritonavir. Para la administración conjunta con efavirenz de dosis bajas de ritonavir en combinación con inhibidores de la proteasa, véase más abajo.

Lopinavir/ritonavir: al administrar la combinación de efavirenz con dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, la dosificación de lopinavir/ritonavir 533/133 mg dos veces al día mostró concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las de la dosificación de lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día sin efavirenz. Al administrarse simultáneamente con efavirenz, puede ser necesario aumentar la dosis de lopinavir/ritonavir en un 33 % (4 cápsulas/6,5 ml dos veces al día en lugar de 3 cápsulas/5 ml dos veces al día). El ajuste de dosis debe realizarse con especial precaución, ya que en algunos pacientes el aumento de dosis puede estar contraindicado. Para la administración conjunta con efavirenz de dosis bajas de ritonavir en combinación con inhibidores de la proteasa, véase más abajo.

Nelfinavir: al administrarse en combinación con efavirenz, el área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (Cmax) de nelfinavir aumentaron en un 20 % y 21 %, respectivamente. En la mayoría de los casos, esta combinación fue bien tolerada. No se requiere ajuste de dosis al administrar efavirenz en combinación con nelfinavir.

Ritonavir: al administrarse simultáneamente efavirenz y ritonavir en dosis de 500 mg o 600 mg dos veces al día, se observó mala tolerancia de esta combinación (se notaron mareos, náuseas, parestesias y aumento de la actividad de las enzimas hepáticas). No existen datos sobre la tolerancia de la combinación de efavirenz con dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día). Al administrar efavirenz en regímenes que incluyen dosis bajas de ritonavir, debe considerarse el posible aumento del porcentaje de eventos adversos relacionados con el efavirenz debido a una posible interacción farmacodinámica.

Saquinavir: al administrar saquinavir (1200 mg tres veces al día en cápsulas blandas) en combinación con efavirenz, el AUC y la Cmax de saquinavir disminuyeron en un 62 % y 50 %, respectivamente. No se recomienda administrar efavirenz en combinación con saquinavir como único inhibidor de la proteasa.

Saquinavir/ritonavir: no existen datos sobre la posible interacción entre efavirenz y la combinación de saquinavir + ritonavir. Para la administración conjunta con efavirenz de dosis bajas de ritonavir en combinación con inhibidores de la proteasa, véase más arriba.

Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa: se realizaron estudios para evaluar la interacción entre efavirenz y la combinación zidovudina + lamivudina en pacientes infectados por el VIH. No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas. No se han realizado estudios especiales para evaluar las interacciones entre efavirenz y otros inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. No se espera ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa, ya que la vía de metabolismo de los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa difiere de la del efavirenz, por lo que es poco probable la competencia por los mismos enzimas metabólicos y vías de eliminación.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa: no se han realizado estudios para evaluar el uso de efavirenz en combinación con otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, por lo que no existen datos sobre posibles interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas.

Agentes antimicrobianos

Rifampicina: en voluntarios sanos no infectados, la rifampicina redujo el AUC del efavirenz en un 26 % y la Cmax en un 20 %. Al administrar efavirenz simultáneamente con rifampicina en pacientes con un peso corporal de 50 kg o más, se recomienda aumentar la dosis de efavirenz a 800 mg una vez al día. No se requiere ajuste de dosis de rifampicina al administrarla simultáneamente con efavirenz. En un estudio con voluntarios sanos no infectados, el efavirenz provocó una disminución del AUC y la Cmax de rifabutina en un 32 % y 38 %, respectivamente. La rifabutina no tuvo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética del efavirenz. Según estos datos, puede concluirse que la dosis diaria de rifabutina debe aumentarse en un 50 % al administrarse simultáneamente con efavirenz, y que la dosis de rifabutina puede duplicarse en regímenes terapéuticos en los que se administra rifabutina dos o tres veces por semana en combinación con efavirenz.

Antibióticos macrólidos

Azitromicina: la administración simultánea de dosis únicas de azitromicina y dosis múltiples de efavirenz en voluntarios sanos no infectados no provocó ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa. No se requiere ajuste de dosis al administrar azitromicina en combinación con efavirenz.

Claritromicina: la administración simultánea de 400 mg de efavirenz una vez al día y claritromicina en dosis de 500 mg cada 12 horas durante 7 días mostró un efecto significativo del efavirenz sobre la farmacocinética de la claritromicina. Al administrarse simultáneamente con efavirenz, el AUC y la Cmax de claritromicina disminuyeron en un 39 % y 26 %, respectivamente, mientras que el AUC y la Cmax del metabolito activo dihidroxi de claritromicina aumentaron en un 34 % y 49 %, respectivamente. No se ha establecido la importancia clínica de estos cambios en las concentraciones plasmáticas de claritromicina. En el 46 % de voluntarios sanos no infectados que recibieron la combinación de efavirenz y claritromicina aparecieron erupciones cutáneas. No se requiere ajuste de dosis de efavirenz al administrar claritromicina simultáneamente. Puede considerarse el uso de medicamentos alternativos a la claritromicina.

No se ha estudiado la administración de otros antibióticos macrólidos, como eritromicina, en combinación con efavirenz.

Agentes antifúngicos

Voriconazol: la administración simultánea de efavirenz (400 mg al día por vía oral) y voriconazol (200 mg dos veces al día por vía oral) en voluntarios sanos no infectados provocó dos tipos de interacción. El AUC y la Cmax del voriconazol disminuyeron en promedio un 77 % y 61 %, respectivamente, mientras que en el segundo caso, el AUC y la Cmax del efavirenz aumentaron en promedio un 44 % y 38 %, respectivamente. La administración simultánea de efavirenz y dosis estándar de voriconazol está contraindicada.

Posteriormente, la administración conjunta de efavirenz (300 mg al día por vía oral) y voriconazol (200 mg dos veces al día por vía oral) en voluntarios sanos no infectados provocó una disminución del AUC del voriconazol en un 7 % y un aumento de la Cmax en un 23 % en comparación con la administración de solo 200 mg de voriconazol dos veces al día. Las diferencias no se consideraron clínicamente significativas. El AUC del efavirenz aumentó en un 17 %, y la Cmax fue equivalente a la de la administración de solo efavirenz en dosis de 600 mg al día.

Al administrar efavirenz con voriconazol, la dosis de mantenimiento de voriconazol debe aumentarse a 400 mg dos veces al día, y la dosis de efavirenz debe reducirse en un 50 %, es decir, a 300 mg al día. Al interrumpir el tratamiento con voriconazol, debe restablecerse la dosis inicial de efavirenz.

Itraconazol: la administración simultánea de efavirenz (600 mg al día por vía oral) con itraconazol (200 mg por vía oral cada 12 horas) en voluntarios sanos no infectados provocó una disminución del AUC, Cmax y Cmin de itraconazol en un 39 %, 37 % y 44 %, respectivamente, y del hidroxiiitraconazol en un 37 %, 35 % y 43 %, respectivamente, en comparación con la administración de solo itraconazol. La farmacocinética del efavirenz no cambió. Dado que no se han establecido recomendaciones de dosificación para itraconazol, debe considerarse la posibilidad de un tratamiento alternativo.

Otros agentes antifúngicos: al administrar simultáneamente fluconazol y efavirenz en voluntarios sanos no infectados, no se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas. No se han estudiado posibles interacciones entre efavirenz y otros agentes antifúngicos del grupo de los imidazoles, como el ketoconazol.

Antiácidos/famotidina: los antiácidos que contienen hidróxido de aluminio o magnesio y la famotidina no alteraron la absorción de efavirenz en voluntarios sanos no infectados. Según estos datos, puede suponerse que el cambio del pH gástrico debido a la administración de otros medicamentos probablemente no afectará la absorción de efavirenz.

Agentes anticonvulsivos

Carbamazepina: la administración simultánea de efavirenz (600 mg por vía oral una vez al día) y carbamazepina (400 mg una vez al día) en voluntarios sanos no infectados provocó dos tipos de interacción. El AUC, Cmax y Cmin de carbamazepina disminuyeron en un 27 %, 20 % y 35 %, respectivamente, mientras que el AUC, Cmax y Cmin de efavirenz disminuyeron en un 36 %, 22 % y 47 %, respectivamente. El AUC, Cmax y Cmin del metabolito activo epóxido de carbamazepina permanecieron sin cambios. Los niveles plasmáticos de carbamazepina deben controlarse periódicamente. No existen datos sobre la administración simultánea de dosis altas del medicamento. Por lo tanto, no existen recomendaciones de dosificación y debe considerarse la posibilidad de un tratamiento alternativo.

Otros anticonvulsivos: no existen datos sobre la posible interacción entre efavirenz y fenitoína, fenobarbital u otros agentes anticonvulsivos cuyo metabolismo involucra la enzima CYP450. Al administrar estos medicamentos simultáneamente con efavirenz, existe la posibilidad de disminución o aumento de las concentraciones plasmáticas de cada medicamento, por lo que debe realizarse un control periódico de las concentraciones plasmáticas. No se han realizado estudios especiales sobre la interacción entre efavirenz y vigabatrina o gabapentina. No se prevén interacciones clínicamente significativas, ya que vigabatrina y gabapentina se excretan sin cambios en la orina y es poco probable que compartan las mismas vías de eliminación que el efavirenz.

Agentes que reducen los niveles lipídicos

La administración simultánea de efavirenz e inhibidores de la HMG-CoA reductasa —atorvastatina, pravastatina o simvastatina— provocó una disminución de las concentraciones plasmáticas de las estatinas en voluntarios sanos. El nivel de colesterol debe controlarse periódicamente. Puede recomendarse un ajuste de la dosis de las estatinas (véase la instrucción de uso de estos medicamentos).

Atorvastatina: la administración simultánea de efavirenz (600 mg por vía oral una vez al día) y atorvastatina (10 mg por vía oral una vez al día) en voluntarios sanos provocó una disminución del AUC y la Cmax de atorvastatina en un 43 % y 12 %, respectivamente, del 2-hidroxiatorvastatina en un 35 % y 13 %, del 4-hidroxiatorvastatina en un 4 % y 47 %, y de la actividad total de inhibidores de la HMG-CoA reductasa en un 34 % y 20 %, respectivamente, en comparación con la administración de solo atorvastatina.

Pravastatina: la administración simultánea de efavirenz (600 mg por vía oral una vez al día) y pravastatina (40 mg por vía oral una vez al día) en voluntarios sanos provocó una disminución del AUC y la Cmax de atorvastatina en un 40 % y 18 %, respectivamente, en comparación con la administración de solo pravastatina.

Simvastatina: la administración simultánea de efavirenz (600 mg por vía oral una vez al día) y simvastatina (40 mg por vía oral una vez al día) en voluntarios sanos provocó una disminución del AUC y la Cmax de atorvastatina en un 69 % y 76 %, respectivamente, del ácido simvastatina en un 58 % y 51 %, y de la actividad total de inhibidores de la HMG-CoA reductasa en un 60 % y 70 %, respectivamente, en comparación con la administración de solo simvastatina.

La administración simultánea de efavirenz con atorvastatina, pravastatina o simvastatina no afectó los niveles de AUC o Cmax. No existe necesidad de ajuste de dosis para efavirenz.

Otras interacciones

Antiácidos/famotidina: ni los antiácidos que contienen hidróxido de aluminio/magnesio ni la famotidina afectaron la absorción de efavirenz en voluntarios sanos. Estos datos indican que el cambio de la acidez gástrica por otros medicamentos no debería afectar la absorción de efavirenz.

Anticonceptivos orales: el único componente de los anticonceptivos orales estudiado fue el etinilestradiol. El AUC tras la administración de una dosis única de etinilestradiol aumentó (37 %) tras la administración múltiple de efavirenz. No se observaron cambios significativos en la Cmax de etinilestradiol. La importancia clínica de estos efectos es desconocida. No se observó ningún efecto sobre la Cmax o AUC de efavirenz tras la administración de una dosis única de etinilestradiol. La posible interacción entre efavirenz y anticonceptivos orales no ha sido suficientemente estudiada, por lo que, además de los anticonceptivos orales, los pacientes deben utilizar otros métodos anticonceptivos de barrera confiables.

Metadona: en un estudio con pacientes infectados por el VIH que usaban drogas por vía intravenosa, la administración simultánea de efavirenz y metadona provocó una disminución de las concentraciones plasmáticas de metadona y la aparición de síntomas de abstinencia de opiáceos. Para aliviar los síntomas de abstinencia, la dosis de metadona se aumentó en promedio en un 22 %. Los pacientes deben vigilarse para detectar síntomas de abstinencia y, si es necesario, puede aumentarse la dosis de metadona para aliviar los síntomas que surjan.

Hipérico (Hypericum perforatum): véase la sección «Contraindicaciones».

Antidepresivos: al administrar paroxetina y efavirenz simultáneamente, no se observaron cambios farmacocinéticos clínicamente significativos. No se requiere ajuste de dosis al administrar paroxetina en combinación con efavirenz. La fluoxetina tiene un perfil metabólico similar al de la paroxetina, es decir, es un inhibidor potente de CYP2D6, por lo que es poco probable una interacción entre fluoxetina y efavirenz. La sertralina, que es sustrato de CYP3A4, no tiene un efecto significativo sobre la farmacocinética del efavirenz. A su vez, el efavirenz disminuye la Cmax, C24 y AUC de sertralina en un rango del 28,6 al 46,3 %. El aumento de la dosis de sertralina debe realizarse controlando la respuesta clínica.

Cetirizina: el bloqueador de los receptores H1 de histamina no tiene un efecto clínicamente significativo sobre los parámetros farmacocinéticos del efavirenz. El efavirenz disminuye la Cmax de cetirizina en un 24 %, pero no cambia el AUC de cetirizina. Estos cambios no tienen importancia clínica. No se requiere ajuste de dosis al administrar efavirenz y cetirizina simultáneamente.

Lorazepam: el efavirenz aumenta la Cmax y el AUC del lorazepam en un 16,3 % y 7,3 %, respectivamente. Estos cambios no tienen importancia clínica. No se requiere ajuste de dosis al administrar efavirenz y lorazepam simultáneamente.

Bloqueadores de los canales de calcio: al administrar efavirenz (600 mg por vía oral una vez al día) y diltiazem (240 mg por vía oral una vez al día) simultáneamente en voluntarios sanos no infectados, se redujeron los valores de AUC, Cmax y Cmin de diltiazem en un 69 %, 60 % y 63 %, respectivamente; se redujeron los valores de AUC, Cmax y Cmin de desacetildiltiazem en un 75 %, 64 % y 62 %, respectivamente; y se redujeron los valores de AUC, Cmax y Cmin de N-dimetildiltiazem en un 37 %, 28 % y 37 %, respectivamente, en comparación con la administración de solo diltiazem. Al ajustar la dosis de diltiazem, debe guiarse por la respuesta clínica (véase la instrucción de uso de diltiazem).

Aunque los parámetros farmacocinéticos del efavirenz fueron ligeramente reducidos (11-16 %), estos cambios no se consideran clínicamente significativos y, por lo tanto, no existe necesidad de ajuste de dosis de efavirenz al administrarse con diltiazem.

No existen datos sobre la posible interacción entre efavirenz y otros bloqueadores de los canales de calcio cuyo metabolismo involucra la enzima CYP3A4 (por ejemplo, verapamilo, felodipino, nifedipino, nicardipino). Al administrar efavirenz junto con alguno de estos medicamentos, puede producirse una disminución de las concentraciones plasmáticas de los bloqueadores de los canales de calcio. Al ajustar la dosis de diltiazem, debe guiarse por la respuesta clínica (véase la instrucción de uso de los bloqueadores de los canales de calcio).

Bupropión y acenocumarol: la administración conjunta de efavirenz (600 mg por vía oral una vez al día) con bupropión (dosis única de 150 mg de liberación prolongada) en voluntarios sanos no infectados redujo el AUC y la Cmax de bupropión en un 55 % y 34 %, respectivamente, en comparación con la administración de solo bupropión. El AUC del hidroxibupropión permaneció sin cambios, y la Cmax del hidroxibupropión aumentó en un 50 %. Se considera que el efecto del efavirenz sobre la exposición al bupropión se debe a la estimulación del metabolismo del bupropión. El ajuste de la dosis de bupropión debe basarse en la respuesta clínica, pero no debe exceder la dosis máxima recomendada de bupropión. No existe necesidad de ajuste de dosis para efavirenz.

Warfarina o acenocumarol: el efavirenz potencialmente puede aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas y los efectos.

Los estudios de interacción medicamentosa se realizaron únicamente en pacientes adultos.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia. Efavirenz es un agente antiviral, inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa, activo frente al virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). La acción del medicamento está relacionada con el efecto competitivo frente a los nucleósidos y trifosfatos de nucleósidos.

Farmacocinética.

Absorción. La concentración máxima de efavirenz en suero sanguíneo de 1,6-1,9 µM se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral del fármaco en dosis única de 100 a 1600 mg. El aumento de la Cmáx y del AUC asociado al incremento de la dosis se observa hasta 1600 mg; el aumento de la Cmáx y del AUC al incrementar la dosis de 200 a 400 y 600 mg es proporcional; al administrar dosis superiores a 600 mg por día, el aumento ya no es proporcional, lo que indica una reducción del nivel de absorción.

El tiempo para alcanzar la Cmáx en plasma (3-5 horas) no cambia con la administración repetida, y se alcanzan concentraciones estables en plasma en 6-7 días. Al tomar cualquier dosis con alimentos, la Cmáx y el AUC aumentan en comparación con la administración de la misma dosis en ayunas.

Distribución. El fármaco se une fácilmente a las proteínas del plasma sanguíneo (principalmente a la albúmina) en un 99,5-99,75 %. Principalmente se metaboliza por el sistema del citocromo P450 a metabolitos hidroxilados, seguido de su glucuronidación. Las principales isoformas responsables del metabolismo son CYP3A4 y CYP2B6. El fármaco ejerce un efecto directo sobre las isoformas del citocromo P450: inhibe CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, y en concentraciones considerablemente superiores a las terapéuticas, inhibe CYP2D6 y CYP1A2, estimula la inducción de CYP2E1 y CYP3A4, lo que a su vez acelera su propio metabolismo.

Eliminación. El efavirenz tiene un período de semieliminación relativamente largo: de 52 a 76 horas tras la administración de una dosis única y de 40 a 50 horas tras la administración repetida. Aproximadamente entre el 14 y el 34 % se elimina por orina en forma de metabolitos (1 % en forma inalterada) y entre el 16 y el 34 % por heces.

En pacientes con alteraciones hepáticas graves, el período de semieliminación se prolonga, lo que permite un mayor acumulo del fármaco.

En niños, la farmacocinética del efavirenz es similar a la de los adultos. En niños que recibieron una dosis equivalente a 600 mg para adultos (ajustada según el peso corporal del niño), la Cmáx estable fue de 14,1 µM, la Cmín de 5,6 µM y el AUC de 216 µM.

Características farmacéuticas.

Principales propiedades físico-químicas: comprimidos biconvexos, recubiertos con película, de color melocotón, en forma de cápsula, con la inscripción «RC68» grabada en un lado.

Período de validez: 36 meses.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar seco, fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

30 comprimidos por frasco.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Domicilio.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.