Эфавиренз

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭФАВИРЕНЗ (Efavirenz)

Состав:

действующее вещество: efavirenz;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мг или 600 мг эфавиренза;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат; смесь для пленочного покрытия Opadry Brown (гипромеллоза, макрогол, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

для дозировки 200 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, с двумя рисками на одной из сторон, покрытые пленочной оболочкой от почти белого до белого с легким коричневатым оттенком цвета;

для дозировки 600 мг: таблетки капсуловидной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от почти белого до белого с легким коричневатым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства прямого действия. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Эфавиренз. Код АТХ J05А G03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эфавиренз — противовирусное средство, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, активный в отношении вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ). Действие препарата связано с конкурентным влиянием по отношению к нуклеозидам и трифосфатам нуклеозидов.

Противовирусное действие. Свободная концентрация эфавиренза, необходимая для 90–95 % ингибирования дикого типа или устойчивых к зидовудину лабораторных и клинических изолятов in vitro, находится в диапазоне от 0,46 до 6,8 нм на лимфобластоидных клеточных линиях, мононуклеарах периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов.

Резистентность. Эффективность эфавиренза в клеточной культуре против вариантов вируса с замещением аминокислот в обратной транскриптазе на позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также против вариантов с замещением аминокислот в протеазе была аналогична той, что наблюдалась против вирусных штаммов дикого типа. Единственными замещениями, которые привели к появлению наибольшей устойчивости к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин на позиции 100 (L100I, с 17- до 22-кратной устойчивостью) и лизина на аспарагин на позиции 103 (K103N, с 18- до 33-кратной устойчивостью). Потеря чувствительности, превышающая 100-кратную, наблюдалась против вариантов ВИЧ, экспрессирующих K103N в дополнение к другим замещениям аминокислот в обратной транскриптазе.

K103N является наиболее часто наблюдаемым замещением в обратной транскриптазе в вирусных изолятах, полученных от пациентов, у которых отмечалось существенное изменение вирусной нагрузки в ходе клинического исследования эфавиренза в комбинации с индинавиром или комбинацией зидовудин + ламивудин. Эта мутация наблюдалась у 90 % пациентов, получающих эфавиренз без выраженного вирусологического ответа. Также наблюдались замещения в обратной транскриптазе на позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с более низкой частотой и часто только в комбинации с K103N. Модель замещения аминокислот в обратной транскриптазе, связанная с устойчивостью к эфавирензу, не зависела от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.

Перекрёстная резистентность. Профили перекрёстной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина в клеточных культурах показали, что замещение K103N приводит к потере чувствительности ко всем трём ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трёх исследованных устойчивых к делавирдину клинических изолятов имели перекрёстную резистентность с эфавирензом и содержали замещение K103N. Третий изолят, имеющий замещение в обратной транскриптазе на позиции 236, не имел перекрёстной резистентности с эфавирензом.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включённых в клиническое исследование эфавиренза, у которых наблюдались признаки неэффективности терапии (всплеск вирусной нагрузки), были исследованы на чувствительность к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Тринадцать изолятов, которые ранее характеризовались устойчивостью к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. У пяти из этих устойчивых к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы изолятов были обнаружены замещения K103N или замещение валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазе. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом три изолята остались чувствительными к эфавирензу в клеточных культурах, а также имели чувствительность к невирапину и делавирдину.

Перекрёстная резистентность между эфавирензом и ингибиторами протеазы имеет низкую вероятность из-за различных ферментов-мишеней. Перекрёстная резистентность между эфавирензом и НИОТ также имеет низкую вероятность из-за различных участков связывания на мишени и различного механизма действия.

Фармакодинамические эффекты

Контролируемые исследования применения эфавиренза у пациентов с выраженной стадией ВИЧ-инфекции, а именно — у пациентов с количеством CD4-клеток < 50 в 1 мм³, а также у пациентов, получавших терапию ингибиторами протеазы или ранее принимавших ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, не проводились.

Опыт клинического применения в ходе контролируемых исследований комбинаций, включающих диданозин или зальцитабин, ограничен.

Два контролируемых исследования (006 и ACTG 364) продолжительностью около 1 года, в ходе которых эфавиренз применяли в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и/или ингибиторами протеазы, продемонстрировали снижение вирусной нагрузки ниже предела количественного анализа и увеличение количества CD4-лимфоцитов после начальной антиретровирусной терапии и у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее принимавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Исследование 020 выявило аналогичный эффект у пациентов, ранее принимавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, через 24 недели. В этих исследованиях доза эфавиренза составляла 600 мг 1 раз в сутки; доза индинавира составляла 1000 мг каждые 8 часов при применении в комбинации с эфавирензом и 800 мг каждые 8 часов при применении без эфавиренза. Доза нелфинавира составляла 750 мг 3 раза в сутки. В каждом из этих исследований применяли стандартные дозы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы каждые 12 часов.

Дети. В настоящее время проводится неконтролируемое исследование ACTG 382, в котором участвуют 57 детей в возрасте 3–16 лет, ранее принимавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Это исследование определяет фармакокинетику, противовирусную активность и безопасность эфавиренза в комбинации с нелфинавиром (20–30 мг/кг 3 раза в сутки) и одним или более нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Начальная доза эфавиренза была эквивалентна 600 мг (рассчитана в соответствии с возрастом и массой тела). Показатель ответа на терапию, определённый на основании NC = F анализа процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 400 копий/мл в плазме крови через 48 недель, составил 60 % (95 %, Д.И. 47, 72) и 53 % (Д.И. 40, 66) на основании процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 50 копий/мл в плазме крови. Среднее количество CD4-клеток увеличилось по сравнению с исходным уровнем. Длительность ответа на терапию у детей была аналогична ответу у взрослых пациентов.

Фармакокинетика.

Абсорбция. У неинфицированных добровольцев пиковая концентрация эфавиренза в плазме крови 1,6–9,1 мкМ достигалась через 5 часов после однократного перорального приёма препарата в дозе от 100 мг до 1600 мг. Связанное с приёмом препарата увеличение Cmax и площади под кривой «концентрация – время» наблюдалось при дозировании до 1600 мг; пропорциональной зависимости степени увеличения от дозы не наблюдалось: результат оказался меньшим, поэтому можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения пиковых концентраций в плазме (3–5 ч) не изменилось после многократного приёма препарата, и стабильные концентрации в плазме крови достигались через 6–7 дней.

У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стационарного состояния фармакокинетики средние показатели Cmax, Cmin и площади под кривой «концентрация – время» имели линейную зависимость от суточных доз 200 мг, 400 мг и 600 мг. У 35 пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, стационарная Cmax составляла 12,9 ± 3,7 мкМ (29 %) [среднее ± стандартное отклонение (% коэффициент вариабельности (C.V.))], стационарная Cmin — 5,6 ± 3,2 мкМ (57 %), а площадь под кривой «концентрация – время» — 184 ± 73 мкМ·ч (40 %).

Влияние пищевых продуктов. Площадь под кривой «концентрация – время» и Cmax после однократного приёма эфавиренза в дозе 600 мг в таблетках, покрытых оболочкой, увеличились у неинфицированных добровольцев на 28 % (90 % ДИ: 22–33 %) и 79 % (90 % ДИ: 58–102 %) соответственно, когда таблетки принимали вместе с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приёмом таблеток натощак.

Распределение. Эфавиренз обладает высокой способностью связываться с белками плазмы, особенно с альбумином (примерно 99,5–99,75 %). У ВИЧ-инфицированных пациентов (N=9), получавших эфавиренз в дозе от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение не менее одного месяца, показатели концентрации в спинномозговой жидкости составляли от 0,26 % до 1,19 % (в среднем 0,69 %) соответствующей концентрации в плазме крови. Этот показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанных с белками (свободных) фракций эфавиренза в плазме крови.

Биотрансформация. В исследованиях с участием пациентов и in vitro-исследованиях с использованием микросом печени человека наблюдалось, что эфавиренз превращается в гидроксилированные производные, образовавшиеся из гидроксилированных метаболитов преимущественно с участием системы цитохрома Р450 с последующей глюкуронизацией. Эти метаболиты являются неактивными в отношении ВИЧ-1. На основании in vitro-исследований было предположено, что CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренза, и что он ингибирует изоферменты 2C9, 2C19 и 3A4 системы цитохрома Р450. В ходе in vitro-исследований эфавиренз не ингибировал CYP2E1 и ингибировал CYP2D6 и CYP1A2 только при концентрациях, значительно превышающих концентрации, достигаемые в клинических условиях.

Метаболизм эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по G516T варианту изофермента CYP2B6. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по меньшей мере, не исключено увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приёмом эфавиренза.

Было установлено, что эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, а следовательно, приводит к индукции собственного метаболизма. У неинфицированных добровольцев при многократном приёме 200–400 мг в сутки в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции препарата, чем предполагалось (на 22–42 % ниже), и более короткий конечный период полувыведения — 40–55 часов (период полувыведения однократной дозы составляет 52–76 часов).

Выведение. Эфавиренз имеет относительно большой конечный период полувыведения, составляющий от 52 до 76 часов после однократной дозы и 40–55 часов после многократных доз. В моче обнаруживается приблизительно 14–34 % меченой изотопом дозы эфавиренза, и менее 1 % дозы эфавиренза выводится с мочой в неизменённом виде.

Только у одного пациента с тяжёлым нарушением функции печени (стадия C по шкале Child-Pugh) отмечался в 2 раза больший период полувыведения, что свидетельствует о возможности значительно большей степени кумуляции.

Фармакокинетика у детей. У 49 детей, получавших дозу, эквивалентную 600 мг эфавиренза (доза рассчитана в соответствии с возрастом и массой тела), стационарная Cmax составляла 14,1 мкМ, стационарная Cmin — 5,6 мкМ, и площадь под кривой «концентрация – время» — 216 мкМ·ч. Фармакокинетика эфавиренза у детей была такой же, как у взрослых.

Пол, расовая принадлежность и возраст. У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности наблюдалась подобная фармакокинетика эфавиренза. Имеются ограниченные данные о том, что уроженцы Азии и тихоокеанских островов могут иметь повышенную чувствительность к эфавирензу, однако какой-либо сниженной переносимости эфавиренза у таких пациентов не наблюдалось. У пациентов пожилого возраста фармакокинетические исследования не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1), у взрослых и детей в возрасте от 3 лет.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам, входящим в состав препарата.

Тяжелые нарушения функции печени (стадия C по шкале Чайлда–Пью).

Одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), поскольку конкуренция эфавиренза за CYP3A4 может привести к угнетению метаболизма этих препаратов и создать предпосылки для возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, сердечной аритмии, продолжительного седативного эффекта или угнетения дыхания).

Одновременный прием с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), из-за возможного снижения концентрации в плазме крови и уменьшения клинической эффективности эфавиренза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эфавиренз in vivo является индуктором CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. При одновременном применении эфавиренза с другими препаратами, которые являются субстратами этих ферментов, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови. Эфавиренз in vitro является ингибитором CYP3A4. Теоретически, эфавиренз может первоначально усиливать действие на субстраты цитохрома CYP3A4, поэтому следует контролировать применение субстратов с узким терапевтическим индексом (см. раздел «Противопоказания»).

Эфавиренз может быть индуктором CYP2C19 и CYP2C9; однако in vitro наблюдалось ингибирование, общий эффект совместного применения с субстратами этих ферментов не установлен.

Действие эфавиренза может усиливаться при одновременном применении медицинских препаратов (например, ритонавира) или употреблении пищи (например, грейпфрутового сока, который ингибирует активность CYP3A4 и CYP2B6). Компоненты или растительные продукты (например, экстракты Гинкго билоба и зверобой обыкновенный), индуцирующие эти ферменты, могут привести к снижению концентрации эфавиренза в плазме крови. Одновременное применение эфавиренза с экстрактами Гинкго билоба не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Педиатрическая популяция

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Противопоказания к одновременному применению

Эфавиренз не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), поскольку ингибирование их метаболизма может привести к серьезным, опасным для жизни последствиям.

Зверобой (Hypericum perforatum)

Совместное применение эфавиренза и зверобоя или препаратов, содержащих зверобой, противопоказано. Возможное снижение концентрации эфавиренза в плазме крови при одновременном применении со зверобоем связано с индукцией метаболических ферментов препарата и/или транспортных белков зверобоем. Если пациент уже принимает зверобой, его применение следует прекратить, проверить уровень вируса и, по возможности, уровень эфавиренза. Концентрация эфавиренза может увеличиться после прекращения применения зверобоя, и, возможно, потребуется коррекция дозы эфавиренза.

Индукционный эффект зверобоя может сохраняться не менее 2 недель после прекращения его применения.

Другие взаимодействия

Взаимодействия эфавиренза с ингибиторами протеазы, с другими антиретровирусными агентами, отличными от ингибиторов протеазы, и другими неантиретровирусными медицинскими препаратами приведены в таблице (усиление обозначено как «↑», снижение как «↓», без изменений как «↔»). В круглых скобках приведены 90-процентные или 95-процентные доверительные интервалы, если они были определены. Если не указано иное, исследования проводились с участием здоровых добровольцев.

Взаимодействие между эфавирензом и другими лекарственными средствами у взрослых людей

Лекарственный препарат в пределах каждой терапевтической группы (доза)	Влияние на концентрацию препарата Среднее относительное изменение AUC, Cmax, Cmin с доверительными интервалами при их наличииа (механизм)	Рекомендации по совместному применению с эфавирензом
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА
Антиретровирусные средства
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/ритонавир/ эфавиренз (400 мг один раз в сутки/100 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки, все препараты вводили во время еды)	Атазанавир (после еды): AUC: ↔ (от ↓9 до ↑10) Cmax: ↑17 %* (от ↑8 до ↑27) Cmin: ↓42 %* (от ↓31 до ↓51)	Эфавиренз не рекомендуется применять одновременно с атазанавиром/ритонавиром. Если атазанавир необходимо применять вместе с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, то в комбинации с эфавирензом рекомендуется увеличить дозу как атазанавира, так и ритонавира до 400 мг и 200 мг соответственно, и при этом необходимо обеспечить тщательный клинический контроль.
Атазанавир/ритонавир/эфавиренз (400 мг один раз в сутки/200 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки, все препараты вводили во время еды)	Атазанавир (после еды): AUC: ↔ */** (от ↓10 до ↑26) Cmax: ↔ */** (от ↓5 до ↑26) Cmin: ↑12 %*/** (от ↓16 до ↓49) (индукция CYP3A4). * При сравнении с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг один раз в сутки вечером без эфавиренза. Это снижение Cmin атазанавира может отрицательно влиять на эффективность атазанавира. ** На основании результатов предыдущего сравнения.
Дарунавир/ритонавир/ эфавиренз (300 мг дважды в сутки*/100 мг дважды в сутки/600 мг один раз в сутки) *Ниже, чем рекомендованные дозы, схожие результаты ожидается при рекомендованных дозах.	Дарунавир: AUC: ↓13 % Cmax: ↓31 % Cmin: ↓15 % (индукция CYP3A4) Эфавиренз: AUC: ↑21 % Cmax: ↑17 % Cmin: ↑15 % (ингибирование CYP3A4)	Эфавиренз в комбинации с дарунавиром/ритонавиром 800/100 мг 1 раз в сутки может приводить к субоптимальной Cmin дарунавира. Если эфавиренз необходимо применять в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, то следует использовать схему дарунавир/ритонавир 600/100 мг дважды в сутки ежедневно. Такую комбинацию следует применять с осторожностью.
Фосампренавир/ритонавир/ эфавиренз (700 мг дважды в сутки/100 мг дважды в сутки/600 мг один раз в сутки)	Клинически незначимое фармакокинетическое взаимодействие.	Коррекция дозы не требуется.
Фосампренавир/нелфинавир/эфавиренз	Взаимодействие не изучали.	Коррекция дозы не требуется.
Фосампренавир/саквинавир/эфавиренз	Взаимодействие не изучали.	Не рекомендуется, поскольку системное действие обоих ингибиторов протеазы значительно уменьшается.
Индинавир/эфавиренз (800 мг каждые 8 часов/200 мг один раз в сутки)	Индинавир: AUC: ↓31 % (от ↓8 до ↑47) Cmin: ↓40 % Схожее снижение системного действия индинавира наблюдалось при введении индинавира в дозе 1000 мг каждые 8 часов вместе с эфавирензом по 600 мг ежедневно (индукция CYP3A4). Эфавиренз: Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.	Клинически значимое снижение концентрации индинавира не наблюдалось, однако необходимо учитывать степень наблюдаемого фармакокинетического взаимодействия при выборе схемы, в состав которой входят как эфавиренз, так и индинавир. При введении эфавиренза вместе с индинавиром или индинавиром/ритонавиром коррекция дозы не требуется.
Индинавир/ритонавир/ эфавиренз (800 мг дважды в сутки/100 мг дважды в сутки/600 мг один раз в сутки)	Индинавир: AUC: ↓25 % (от ↓16 до ↑32)b Cmax: ↓17 % (от ↓6 до ↑26)b Cmin: ↓50 % (от ↓40 до ↓59)b Эфавиренз: Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Среднегеометрическая величина Cmin для индинавира (0,33 мг/л) при введении вместе с ритонавиром и эфавирензом была выше, чем средняя предыдущая величина Cmin (0,15 мг/л) при введении только индинавира в дозе 800 мг каждые 8 часов. У пациентов с инфекцией ВИЧ-1 (n = 6) фармакокинетика индинавира и эфавиренза в целом не отличалась от таковой у неинфицированных добровольцев.
Лопинавир/ритонавир в виде желатиновых капсул или перорального раствора /эфавиренз Лопинавир/ритонавир в виде таблеток/ эфавиренз (400/100 мг дважды в сутки/600 мг один раз в сутки) (500/125 мг дважды в сутки/600 мг один раз в сутки)	Значительное снижение системного действия лопинавира. Концентрация лопинавира: ↓30-40 % Концентрация лопинавира: подобна концентрации лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки без эфавиренза	При совместном применении эфавиренза необходимо увеличивать дозы лопинавира/ритонавира в виде желатиновых капсул или перорального раствора на 33 % (4 капсулы /~6,5 мл дважды в сутки вместо 3 капсул/5 мл дважды в сутки). Такое лечение необходимо проводить с осторожностью, поскольку такая коррекция дозы может быть недостаточной для некоторых пациентов. При введении вместе с эфавирензом в дозе 600 мг один раз в сутки дозу лопинавира/ритонавира в виде таблеток необходимо увеличить до 500/125 мг дважды в сутки.
Нелфинавир/эфавиренз (750 мг каждые 8 часов/600 мг один раз в сутки)	Нелфинавир: AUC: ↑20 % (от ↑8 до ↑34) Cmax: ↑21 % (от ↑10 до ↑33) Такая комбинация в целом хорошо переносилась.	Коррекция дозы не требуется.
Ритонавир/эфавиренз (500 мг дважды в сутки/ 600 мг один раз в сутки)	Ритонавир: AUC утром: ↑18 % (от ↑6 до ↑33) AUC вечером: ↔ Cmax утром: ↑24 % (от ↑12 до ↑38) Cmax вечером: ↔ Cmin утром: ↑42 % (от ↑9 до ↑86)b Cmin вечером: ↑24 % (от ↑3 до ↑50)b Эфавиренз: AUC: ↑21 % (от ↑10 до ↑34) Cmax: ↑14 % (от ↑4 до ↑26) Cmin: ↑25 % (от ↓7 до ↓46)b (ингибирование CYP-опосредованного окислительного метаболизма) При введении эфавиренза вместе с ритонавиром в дозе 500 мг или 600 мг дважды в сутки эта комбинация плохо переносилась (например, возникали головокружение, тошнота, парестезия и увеличение уровня ферментов печени). Недостаточно данных о переносимости эфавиренза в комбинации с ритонавиром в низкой дозе (100 мг один или два раза в сутки).	При применении эфавиренза вместе с ритонавиром в низкой дозе необходимо учитывать возможность увеличения частоты побочных явлений, связанных с эфавирензом, из-за возможного фармакодинамического взаимодействия.
Саквинавир/ритонавир /эфавиренз	Взаимодействие не изучали.	Недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозе. Применять эфавиренз в комбинации с саквинавиром как единственным ингибитором протеазы не рекомендуется.
Антагонист хемокинового рецептора CCR5
Марафирок/эфавиренз (100 мг дважды в сутки/ 600 мг один раз в сутки)	Марафирок: AUC12: ↓45 % (от ↓38 до ↓51) Cmax: ↓51 % (от ↓37 до ↓62) Концентрацию эфавиренза не определяли, никаких эффектов не ожидается.	Информация о лекарственных средствах, содержащих марафирок.
Ингибитор переноса цепи интегразой
Ралтегравир/эфавиренз (400 мг один раз в сутки / - )	Ралтегравир: AUC: ↓36 % C12: ↓21 % Cmax: ↓36 % (индукция UGT1A1)	Коррекция дозы ралтегравира не требуется.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы/ эфавиренз	Специальных исследований эфавиренза в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не проводили, за исключением ламивудина, зидовудина и тенофовира, дизопроксила фумарата. Клинически значимое взаимодействие не ожидается, поскольку нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы метаболизируются другим путем, чем эфавиренз, и вряд ли будут конкурировать за одинаковые метаболические ферменты и пути выведения из организма.	Коррекция дозы не требуется.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы/ эфавиренз	Взаимодействие не изучали.	Поскольку применение двух ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы оказалось неэффективным по эффективности и безопасности, не рекомендуется вводить эфавиренз одновременно с другим ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы.
Противовирусные препараты для лечения гепатита С
Боцепревир/эфавиренз (800 мг 3 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки)	Боцепревир: AUC: ↔ 19 %* Cmax: ↔8 % Cmin: ↓44 % Эфавиренз: AUC: ↔ 20 % Cmax: ↔11 % (индукция CYP3A – эффект относительно боцепревира) * 0-8 часов. Отсутствие эффекта (↔) равно уменьшению средней оценки отношения приблизительно на ≤ 20 % или увеличению средней оценки отношения приблизительно на ≤ 25 %.	Концентрация боцепревира в плазме крови снизилась после применения с эфавирензом. Наблюдение снижения концентрации боцепревира в плазме крови, что является клиническим следствием этого, не было оценено непосредственно.
Телапревир/эфавиренз (1,125 мг каждые 8 часов/600 мг один раз в сутки)	Телапревир (по отношению к 750 мг каждые 8 часов): AUC: ↓18 % (↓8 - ↓27) Cmax: ↓14 % (↓3 - ↓24) Cmin: ↓25 % (↓14 - ↓34) % Эфавиренз: AUC: ↓18 % (↓10 - ↓26) Cmax: ↓24 % (↓15 - ↓32) Cmin: ↓10 % (↓1 - ↓19) % (CYP3A индукция эфавирензом)	Если эфавиренз и телапревир применять одновременно, телапревир применять по 1,125 мг каждые 8 часов.
Симепревир/эфавиренз (150 мг один раз в сутки /600 мг один раз в сутки)	Симепревир: AUC: ↓71 % (↓67 - ↓74) Cmax: ↓51 % (↓46 - ↓56) Cmin: ↓91 % (↓88 - ↓92) % Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Отсутствие эффекта (↔) равно уменьшению средней оценки отношения приблизительно на ≤ 20 % или увеличению средней оценки отношения приблизительно на ≤ 25 %. (индукция фермента CYP3A4)	Одновременное введение симепревира с эфавирензом приводит к значительному повышению концентрации симепревира в плазме крови в связи с чем происходит CYP3A индукция эфавирензом, которая может привести к потере терапевтического эффекта симепревира. Одновременное введение симепревира с эфавирензом не рекомендуется.
Антибиотики
Азитромицин/эфавиренз (600 один раз в сутки/ 400 мг один раз в сутки)	Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.	Коррекция дозы не требуется.
Кларитромицин/эфавиренз (500 мг каждые 12 часов/400 мг один раз в сутки)	Кларитромицин: AUC: ↓39 % (от ↓30 до ↓46) Cmax: ↓26 % (от ↓15 до ↓35) 14-гидроксиметаболит кларитромицина: AUC: ↑34 % (от ↑18 до ↑53) Cmax: ↑49 % (от ↑32 до ↑69) Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↑11 % (от ↑3 до ↑19) (индукция CYP3A4) Высыпания возникли у 46 % неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренз и кларитромицин.	Клиническое значение этих изменений концентрации кларитромицина в плазме крови неизвестно. Вместо кларитромицина можно применять другой препарат (например, азитромицин). Корректировать дозу эфавиренза не нужно.
Другие макролидные антибиотики (например, эритромицин)/эфавиренз	Взаимодействие не изучали.	Из-за отсутствия данных невозможно дать рекомендации по дозе.
Антимикобактериальные средства
Рифабутин/эфавиренз (300 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки)	Рифабутин: AUC: ↓38 % (от ↓28 до ↓47) Cmax: ↓32 % (от ↓15 до ↓46) Cmin: ↓45 % (от ↓31 до ↓56) Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓12 % (от ↓24 до ↓1) (индукция CYP3A4)	Ежедневную дозу рифабутина при введении вместе с эфавирензом необходимо увеличить на 50 %. При введении рифабутина 2 или 3 раза в неделю в комбинации с эфавирензом можно удвоить дозу рифабутина в схеме лечения. Клинический эффект коррекции этой дозы должным образом не исследовался. При коррекции дозы следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ.
Рифампицин/эфавиренз (600 мг один раз в сутки/ 600 мг один раз в сутки)	Эфавиренз: AUC: ↓26 % (от ↓15 до ↓36) Cmax: ↓20 % (от ↓11 до ↓28) Cmin: ↓32 % (от ↓15 до ↓46) (индукция CYP3A4 и CYP2B6)	У пациентов с массой тела 50 кг и более увеличение ежедневной дозы эфавиренза до 800 мг при его применении вместе с рифампицином может обеспечивать такую же системную экспозицию, как и суточная доза 600 мг без сопутствующего введения рифампицина. Клинический эффект такой коррекции дозы детально не оценивали. При коррекции дозы необходимо учитывать индивидуальную переносимость и вирусологическую реакцию. Корректировать дозу рифампицина не нужно.
Протигрибковые средства
Итраконазол/эфавиренз (200 через каждые 12 часов/600 мг один раз в сутки)	Итраконазол: AUC: ↓39 % (от ↓21 до ↓53) Cmax: ↓37 % (от ↓20 до ↓51) Cmin: ↓44 % (от ↓27 до ↓58) (уменьшение концентрации итраконазола: индукция CYP3A4) Гидроксиитраконазол: AUC: ↓37 % (от ↓14 до ↓55) Cmax: ↓35 % (от ↓12 до ↓52) Cmin: ↓43 % (от ↓18 до ↓60) Эфавиренз: отсутствие клинически значимого фармакокинетического изменения.	Поскольку нельзя дать рекомендации по дозе итраконазола, необходимо рассмотреть возможность применения другого противогрибкового средства.
Позаконазол/эфавиренз (-/400 мг один раз в сутки)	Позаконазол: AUC: ↓50 % Cmax: ↓45 % (индукция UDP-g)	Необходимо избегать одновременного применения позаконазола и эфавиренза, если только преимущества для пациента не превышают риск.
Вориконазол/эфавиренз (200 мг дважды в сутки/400 мг один раз в сутки) Вориконазол/эфавиренз (400 мг дважды в сутки/ 300 мг один раз в сутки)	Вориконазол: AUC: ↓77 % Cmax: ↓61 % Эфавиренз: AUC: ↑44 % Cmax: ↑38 % Вориконазол: AUC: ↓7 % (от ↓23 до ↑13)* Cmax: ↑23 % (от ↓1 до ↑53)* Эфавиренз: AUC: ↑17 % (от ↑6 до ↑29)** Cmax: ↔** * по сравнению с применением только эфавиренза в дозе 200 мг дважды в сутки ** по сравнению с применением одного эфавиренза в дозе 600 мг дважды в сутки	Когда эфавиренз применяют вместе с вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазола необходимо увеличить до 400 мг дважды в сутки, а дозу эфавиренза необходимо уменьшить на 50 %, т.е. до 300 мг один раз в сутки. После прекращения лечения вориконазолом необходимо восстановить исходную дозу эфавиренза.
Флуконазол/эфавиренз (200 мг один раз в сутки/ 400 мг один раз в сутки)	Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.	Коррекция дозы не требуется.
Кетоконазол и другой имидазоловый противогрибковый препарат	Взаимодействие не изучали.	Из-за отсутствия данных нельзя дать рекомендации по дозе.
Противомалярийные средства
Артеметер/ лумефантрин/эфавиренз (таблетки по 20/120 мг, 6 раз по 4 таблетки каждые 3 дня/ 600 мг один раз в сутки)	Артеметер AUC: ↓51 % Cmax: ↓ 21% Дигидроартемизинин AUC: ↓46 % Cmax: ↓ 38% Лумефантрин AUC: ↓21 % Cmax: ↔ Эфавиренз: AUC: ↑17 % Cmax: ↔ (индукция CYP3A4)	Снижение концентрации артеметера, дигидроартемизинина, лумефантрина может привести к уменьшению противомалярийной эффективности, рекомендуется контролировать одновременное применение эфавиренза и артеметера/лумефантрина в таблетках.
Атоваквон и прогуанила гидрохлорид/эфавиренз (250/100 мг однократно/ 600 мг один раз в сутки)	Атоваквон: AUC: ↓75 % (от ↓62 до ↓84) Сmax: ↓44 % (от ↓20 до ↓61) Прогуанил: AUC: ↓43 % (от ↓7 до ↓65) Сmax: ↔	По возможности необходимо избегать одновременного применения атоваквона и прогуанила вместе с эфавирензом.
Антацидные средства
Антацид гидроксид алюминия – гидроксид магния – симетикон/ эфавиренз (30 мл однократно/ 400 мг однократно) Фамотидин/эфавиренз (40 мг однократно/ 400 мг однократно)	Ни гидроксид алюминия/гидроксид магния, ни фамотидин не изменяют абсорбцию эфавиренза.	Совместное введение эфавиренза с лекарственными препаратами, которые изменяют pH в желудке, не должно влиять на абсорбцию эфавиренза.
Успокаивающие средства
Лоразепам/эфавиренз (2 мг однократно/ 600 мг один раз в сутки)	Лоразепам: AUC: ↑7 % (от ↑1 до ↑14) Cmax: ↑16 % (от ↑2 до ↑32) Эти изменения не считаются клинически значимыми.	Для любого лекарственного средства коррекция дозы не требуется.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Варфарин/эфавиренз Аценокумарол/эфавиренз	Взаимодействие не изучали. Эфавиренз может увеличивать или уменьшать концентрацию в плазме и эффекты варфарина или аценокумарола.	Может потребоваться коррекция дозы варфарина или аценокумарола.
Противосудорожные средства
Карбамазепин/эфавиренз (400 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки)	Карбамазепин: AUC: ↓27 % (от ↓20 до ↓33) Сmax: ↓20 % (от ↓15 до ↓24) Cmin: ↓35 % (от ↓24 до ↓44) Эфавиренз: AUC: ↓36 % (от ↓32 до ↓40) Сmax: ↓21 % (от ↓15 до ↓26) Cmin: ↓47 % (от ↓41 до ↓53) (уменьшение концентрации карбамазепина: индукция CYP3A4; уменьшение концентрации эфавиренза: индукция CYP3A4 и CYP2B6). Величины AUC, Cmax и Cmin для активного эпоксидного метаболита карбамазепина в равновесном состоянии оставались неизменными. Эффекты при совместном введении более высоких доз эфавиренза или карбамазепина не изучали.	Невозможно дать рекомендации по дозе. Необходимо рассмотреть возможность применения другого противосудорожного средства. Необходимо периодически определять концентрацию карбамазепина в плазме.
Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные средства, которые являются субстратами для изоферментов системы CYP450	Взаимодействие не изучали. При совместном применении эфавиренза может уменьшаться или увеличиваться концентрация в плазме фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных средств, которые являются субстратами для изоферментов системы CYP450.	При совместном введении эфавиренза с противосудорожным средством, которое является субстратом для изоферментов системы CYP450, необходимо периодически определять концентрацию противосудорожного средства.
Вальпроевая кислота/эфавиренз (250 мг дважды в сутки/600 мг один раз в сутки)	Отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавиренза. Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния на фармакокинетику вальпроевой кислоты.	Коррекция дозы эфавиренза не требуется. За пациентами необходимо вести наблюдение для контроля приступов.
Вигабатрин/эфавиренз Габапентин/эфавиренз	Взаимодействие не изучали. Клинически значимое взаимодействие маловероятно, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся с мочой исключительно в неизмененной форме и вряд ли будут конкурировать с эфавирензом за метаболические ферменты и пути выведения.	Коррекция дозы не требуется.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Сертралайн/эфавиренз (50 мг один раз в сутки/ 600 мг один раз в сутки)	Сертралайн: AUC: ↓39 % (от ↓27 до ↓50) Сmax: ↓29 % (от ↓15 до ↓40) Cmin: ↓46 % (от ↓31 до ↓58) Эфавиренз: AUC: ↔ Сmax: ↑11 % (от ↓6 до ↓16) Cmin: ↔ (индукция CYP3A4)	Увеличивать дозу сертралина необходимо в зависимости от клинической реакции. Для эфавиренза коррекция дозы не требуется.
Пароксетин/эфавиренз (20 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки)	Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.	Коррекция дозы не требуется.
Флуоксетин/эфавиренз	Взаимодействие не изучали. Поскольку флуоксетин имеет такой же метаболический профиль, как и пароксетин, т.е. оказывает сильное ингибиторное действие на CYP2D6, то для флуоксетина можно ожидать такое же отсутствие взаимодействия.	Коррекция дозы не требуется.
Норэпинефрин и ингибиторы обратного захвата дофамина
Бупропион/эфавиренз [150 мг однократно (с пролонгированным высвобождением)/600 мг один раз в сутки]	Бупропион: AUC: ↓55 % (от ↓48 до ↓62) Сmax: ↓34 % (от ↓21 до ↓47) Гидроксибупропион: AUC: ↔ Сmax: ↑50 % (от ↑20 до↑80) (индукция CYP2B6)	Увеличивать дозы бупропиона необходимо в зависимости от клинической реакции, но не нужно превышать максимальную рекомендованную дозу бупропиона. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА
Цетиризин/эфавиренз (10 мг однократно/ 600 мг один раз в сутки)	Цетиризин: AUC: ↔ Cmax: ↓24 % (от ↓18 до ↓30) Эти изменения не считаются клинически значимыми. Эфавиренз: Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.	Коррекция дозы не требуется.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА
Блокаторы кальциевых каналов
Дилтиазем/эфавиренз (240 мг один раз в сутки/ 600 мг один раз в сутки)	Дилтиазем: AUC: ↓69 % (от ↓55 до ↓79) Сmax: ↓60 % (от ↓50 до ↓68) Cmin: ↓63 % (от ↓44 до ↓75) Десацетилдилтиазем: AUC: ↓75 % (от ↓59 до ↓84) Сmax: ↓64 % (от ↓57 до ↓69) Cmin: ↓62 % (от ↓44 до ↓75) N-монодесметилдилтиазем: AUC: ↓ 37 % (от ↓17 до ↓52) Сmax: ↓ 28 % (от ↓7 до ↓44) Cmin: ↓ 37 % (от ↓17 до ↓52) Эфавиренз: AUC: ↑ 11 % (от ↑5 до ↑18) Сmax: ↑ 16 % (от ↑6 до ↑26) Cmin: ↑ 13 % (от ↑1 до ↑26) (индукция CYP3A4) Увеличение фармакокинетических параметров эфавиренза не считается клинически значимым.	Коррекцию дозы дилтиазема необходимо проводить в зависимости от клинической реакции. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
Верапамил, фелодипин, нифедипин и никардипин	Взаимодействие не изучали. При совместном введении эфавиренза с блокатором кальциевых каналов, который является субстратом для фермента CYP3A4, может уменьшаться концентрация блокатора кальциевых каналов в плазме крови.	Коррекцию дозы блокатора кальциевых каналов необходимо проводить на основании клинической реакции.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ УРОВЕНЬ ЛИПИДОВ
Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента А-редуктазы
Аторвастатин/эфавиренз (10 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки)	Аторвастатин: AUC: ↓43 % (от ↓34 до ↓50) Сmax: ↓12 % (от ↓1 до ↓26) 2-гидроксиаторвастатин: AUC: ↓35 % (от ↓13 до ↓40) Сmax: ↓13 % (от ↓0 до ↓23) 4-гидроксиаторвастатин: AUC: ↓4 % (от ↓0 до ↓31) Сmax: ↓47 % (от ↓9 до ↓51) Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента А-редуктазы с полной активностью: AUC: ↓34 % (от ↓21 до ↓41) Сmax: ↓20 % (от ↓2 до ↓26)	Необходимо периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
Правастатин/эфавиренз (40 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки)	Правастатин: AUC: ↓40 % (от ↓26 до ↓57) Сmax: ↓18 % (от ↓59 до ↓ 12)	Необходимо периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы правастатина. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
Симвастатин/эфавиренз (40 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки)	Симвастатин: AUC: ↓69 % (от ↓62 до ↓73) Сmax: ↓76 % (от ↓63 до ↓79) Симвастатиновая кислота: AUC: ↓58 % (от ↓39 до ↓68) Сmax: ↓51 % (от ↓32 до ↓58) Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента А-редуктазы с полной активностью: AUC: ↓60 % (от ↓52 до ↓68) Сmax: ↓62 % (от ↓55 до ↓78) (индукция CYP3A4) Совместное введение эфавиренза и аторвастатина, правастатина или симвастатина не влияет на величины AUC или Сmax для эфавиренза	Необходимо периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы симвастатина. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
Розувастатин/эфавиренз	Взаимодействие не изучали. Розувастатин в значительной степени выводится с калом в неизмененной форме, поэтому взаимодействие с эфавирензом маловероятна.	Коррекция дозы не требуется.
ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Для перорального введения: Этинилэстрадиол + норгестимат/ эфавиренз (0,035 мг + 0,25 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки)	Этинилэстрадиол: AUC: ↔ Сmax: ↔ Сmin:↓8 % (от ↑14 до ↓25) Норэлгестромин (активный метаболит): AUC: ↓64 % (от ↓62 до ↓67) Сmax: ↓46 % (от ↓39 до ↓52) Сmin: ↓82 % (от ↓79 до ↓85) Левоноргестрел (активный метаболит): AUC: ↓83 % (от ↓79 до ↓87) Сmax: ↓ 80 % (от ↓77 до ↓83) Сmin: ↓86 % (от ↓80 до ↓90) (индукция метаболизма) Эфавиренз: отсутствие клинически значимого взаимодействия. Клиническое значение этих эффектов неизвестно.	В дополнение к гормональным контрацептивам необходимо применять надежное барьерное противозачаточное средство.
Инъекция: депо- медроксипрогестерон-ацетат (DMPA)/ эфавиренз (DMPA в дозе 150 мг однократно внутримышечно)	В 3-месячном исследовании для оценки лекарственного взаимодействия не отмечались значительные расхождения фармакокинетических параметров медроксипрогестеронацетата между пациентками, которым проводили антиретровирусную терапию, в состав которой входил эфавиренз, и пациентками, которым не проводили антиретровирусную терапию. Схожие результаты были получены другими исследователями, хотя во втором исследовании отмечались более вариабельные величины концентрации медроксипрогестеронацетата в плазме крови. В обоих исследованиях концентрация прогестерона в плазме крови у пациенток, которые применяли эфавиренз и DMPA, оставалась низкой, что указывает на подавление овуляции.	Из-за ограниченности информации необходимо в дополнение к гормональным контрацептивам применять надежное барьерное противозачаточное средство.
Имплантат: Этоногестрел/эфавиренз	Взаимодействие не изучали. Может уменьшаться системное действие этоногестрела (индукция CYP3A4). Были получены отдельные постмаркетинговые сообщения о неэффективности контрацепции при применении этоногестрела пациенткам, которым проводили лечение эфавирензом.	В дополнение к гормональным контрацептивам необходимо применять надежное барьерное противозачаточное средство.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Иммунодепрессанты, метаболический распад которых осуществляется с помощью CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус) /эфавиренз	Взаимодействие не изучали. Может уменьшаться системное действие иммунодепрессанта (индукция CYP3A4). Такие иммунодепрессанты не должны влиять на системное действие эфавиренза.	Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессанта. В начале или после прекращения лечения эфавирензом рекомендуется тщательно контролировать концентрации иммунодепрессанта в течение минимум 2 недель (до достижения стабилизации концентрации).
ОПИОИДНЫЕ СРЕДСТВА
Метадон/эфавиренз (стабильная поддерживающая доза 35-100 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки)	Метадон: AUC: ↓52 % (от ↓33 до ↓66) Сmax: ↓45 % (от ↓25 до ↓59) (индукция CYP3A4) В исследовании с участием пациентов с ВИЧ-инфекцией, которым проводили внутривенное введение препаратов, совместное введение эфавиренза вместе с метадоном приводило к снижению концентрации метадона в плазме крови и появлению признаков синдрома отмены опиатов. Для уменьшения выраженности признаков синдрома отмены дозу метадона увеличивали в среднем на 22 %.	Необходимо наблюдать за пациентами для выявления признаков синдрома отмены и, при необходимости, увеличения дозы метадона для уменьшения выраженности признаков синдрома отмены.
Бупренорфин/налоксон/эфавиренз	Бупренорфин: AUC: ↓50 % Норбупренорфин: AUC: ↓71 % Эфавиренз: Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.	Несмотря на снижение системного действия бупренорфина, у пациентов не отмечались признаки синдрома отмены. При совместном введении коррекция дозы бупренорфина или эфавиренза не требуется.

а Если не указано иное, приводятся 90 % доверительные интервалы.

b 95 % доверительные интервалы.

Особенности применения.

Недостаточно клинических данных о применении Эфавиренза у пациентов с выраженной стадией ВИЧ-инфекции, а именно: у пациентов с количеством CD4-клеток < 50 в 1 мм³, а также при неэффективности терапии ингибитором протеазы. Перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы не отмечалось, однако на данный момент недостаточно данных об эффективности применения комбинированной терапии на основе ингибитора протеазы при отсутствии клинического эффекта от комбинированной терапии, в состав которой входит Эфавиренз.

Эфавиренз нельзя применять в качестве единственного средства для лечения ВИЧ-инфекции, а также не следует добавлять в качестве единственного средства при неэффективной терапии. Как и в случае других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, резистентный вирус развивается очень быстро при применении эфавиренза в качестве монотерапии. При выборе нового антиретровирусного средства для применения в комбинации с эфавирензом необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности вируса.

При назначении препаратов одновременно с Эфавирензом врач должен ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов.

Одновременное применение эфавиренза с фиксированной комбинацией эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дисопроксила фумарата не рекомендуется, за исключением случаев необходимости коррекции дозы (например, при применении с рифампицином).

Одновременное применение экстрактов Гинкго билоба не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентов необходимо предупредить о том, что проводимая им антиретровирусная терапия, включающая эфавиренз, не предотвращает риск передачи ВИЧ при половых контактах или через кровь. Пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

В случае, когда прием любого антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии прекращается из-за подозрения на непереносимость, необходимо серьезно рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов следует возобновить сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Имунотерапия с частыми перерывами и последующим повторным приемом антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенного риска появления мутантных вирусов, устойчивых к терапии.

Высыпания. Сообщалось о случаях легкой или умеренной сыпи, которая, как правило, проходит при продолжении терапии. Соответствующие антигистаминные средства и/или кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить лечение сыпи. У менее чем 1 % пациентов, получавших эфавиренз, сообщалось о случаях тяжелой сыпи с образованием пузырей, влажным шелушением кожи или появлением язв. Случаи полиморфной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона наблюдались примерно у 0,1 % пациентов. Эфавиренз следует отменить при появлении тяжелой сыпи с образованием пузырей, шелушением кожи, поражением слизистых оболочек или появлением лихорадки. Если лечение эфавирензом прекращено, также следует принять решение о прекращении лечения другими антиретровирусными препаратами для предотвращения появления вирусов, устойчивых к терапии.

Опыт применения эфавиренза пациентам, которые прекратили лечение другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ограничен. Применение эфавиренза не рекомендуется пациентам, у которых ранее возникала угрожающая жизни кожная реакция (например, синдром Стивенса-Джонсона) во время лечения другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Психиатрические симптомы.

Психиатрические побочные эффекты наблюдались у пациентов, получавших эфавиренз. Пациенты с психиатрическими расстройствами в анамнезе, скорее всего, имеют повышенный риск развития этих серьезных психиатрических побочных явлений.

В частности, тяжелая депрессия чаще возникала у пациентов с депрессией в анамнезе.

Также имеются отдельные сообщения о тяжелой депрессии, суициде, бреде и психозоподобном поведении. Пациентов необходимо предупредить о том, что при возникновении тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей необходимо немедленно обратиться к врачу для оценки возможной связи этих симптомов с применением эфавиренза и, если эта связь будет установлена, для определения, превышают ли риски продолжения терапии ее пользу.

Симптомы со стороны нервной системы.

Сообщалось о побочных реакциях, включавших, но не ограничивавшихся такими симптомами, как головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации и атипичные сновидения, возникающими у пациентов, получавших 600 мг эфавиренза в сутки. Симптомы со стороны нервной системы обычно начинают проявляться в первые 1–2 дня лечения и, как правило, проходят после первых 2–4 недель. Пациентов следует проинформировать о том, что симптомы со стороны нервной системы, скорее всего, исчезнут при продолжении терапии и не являются предвестниками развития менее распространенных психиатрических симптомов.

Судороги. У пациентов, получавших эфавиренз, судороги наблюдались крайне редко, причем в большинстве случаев при наличии судорог в анамнезе. У пациентов, получающих сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо проводить периодический контроль концентраций в плазме крови. В ходе исследования лекарственного взаимодействия концентрации карбамазепина в плазме крови снижались при одновременном назначении с эфавирензом. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, имеющим судороги в анамнезе.

Прием пищи. Назначение Эфавиренза во время приема пищи может привести к увеличению времени выведения препарата, что, в свою очередь, может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных эффектов. Рекомендуется принимать Эфавиренз натощак, предпочтительно перед сном.

Заболевания печени. Имеется небольшое количество сообщений о случаях печеночной недостаточности у пациентов без заболеваний печени в анамнезе или других идентифицированных факторов риска. Контроль ферментов печени также может быть целесообразным у пациентов без нарушения функции печени в анамнезе или других факторов риска.

Поскольку метаболизм эфавиренза происходит преимущественно с участием системы цитохрома P450, а также в связи с тем, что клинический опыт применения препарата пациентам с хроническими заболеваниями печени ограничен, эфавиренз следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы. Необходимо периодически проводить лабораторные исследования для оценки состояния печени.

Безопасность и эффективность применения эфавиренза пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не установлены. Эфавиренз противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Пациенты с хроническим гепатитом B или C, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития серьезных и потенциально опасных для жизни нежелательных явлений со стороны печени. У пациентов, имеющих в анамнезе нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, частота возникновения нарушений функции печени при получении комбинированной антиретровирусной терапии значительно повышается, за чем необходимо наблюдать в соответствии с существующей практикой. Если появляются признаки ухудшения состояния печени или активность сывороточных трансаминаз постоянно превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, необходимо взвесить возможную пользу от продолжения терапии эфавирензом и потенциальный риск серьезного токсического поражения печени. Необходимо рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения для таких пациентов.

У пациентов, получающих другие препараты, оказывающие токсическое действие на печень, также рекомендуется контролировать уровень активности печеночных ферментов. При сопутствующей противовирусной терапии по поводу гепатита В или С необходимо обратиться к соответствующей информации о данных препаратах.

Синдром восстановления иммунитета.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на хронические или остаточные оппортунистические патогены и серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев инициации КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (обычно известная как Pneumocystis carinii). Любые воспалительные симптомы требуют оценки; при необходимости назначать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса), которые возникали в условиях иммунной реактивации; однако время появления данного заболевания нестабильно, и такие расстройства могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения.

Липодистрофии и нарушения метаболизма.

КАРТ ассоциирована с перераспределением жировой ткани (липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Долгосрочные последствия этих явлений неизвестны. Механизм полностью не определен.

Связь с развитием висцерального липоматоза и липоатрофии является гипотетической.

Повышенный риск развития липодистрофии ассоциирован с индивидуальными факторами, такими как старший возраст, а также с факторами, связанными с применением препарата, такими как увеличенная продолжительность антиретровирусной терапии и ассоциированные метаболические нарушения.

Клинический осмотр должен включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.

Во время антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях по уровню липидов были получены данные об эффективности лечения, в то время как по поводу увеличения массы тела не было информации, связанной с каким-либо особым режимом лечения.

Решение необходимо принимать на основании измерения липидов в сыворотке крови и уровня глюкозы в крови. Липидные нарушения необходимо устранять соответствующим клиническим способом.

Остеонекроз.

Несмотря на то, что этиологию следует считать многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с давней ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением КАРТ. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью, если у них возникают жалобы на боль в суставах, скованность в суставах или трудности при ходьбе.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде в мочу выводится менее 1 % препарата, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренза. Опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, поэтому у таких пациентов рекомендуется проводить тщательную оценку безопасности.

Уролитиаз/нефролитиаз. Сообщения о серьезных и несерьезных реакциях образования камней в почках были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренз; в большинстве случаев данные реакции наблюдались у пациентов, в анамнезе которых были мочекаменная болезнь и/или сопутствующее применение препаратов, имеющих литогенный потенциал. По данным литературы были выявлены почечные камни, содержащие метаболиты эфавиренза.

Сообщения о летальных случаях — отсутствуют.

Случаи мочекаменной болезни были зарегистрированы во время постмаркетингового наблюдения ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию эфавирензом. Поскольку данные случаи были зарегистрированы в клинической практике, оценить их частоту невозможно.

Злокачественные новообразования. Потенциальный риск развития злокачественных новообразований, связанный с использованием эфавиренза, не является выше, чем у других АРВ-препаратов. Дополнительно установлено, что сигналов относительно повышения риска возникновения злокачественных новообразований у пациентов, использующих эфавиренз, не выявлено. У пациентов, использующих данные лекарственные средства, отсутствует повышенный риск развития злокачественных новообразований.

Обострение побочных реакций, опосредованных эфавирензом, при переходе с перорального раствора на твердые лекарственные формы эфавиренза (таблетки или капсулы). Твердая лекарственная форма обеспечивает более стабильную биодоступность во всех возрастных группах, включая детей. Однако из-за увеличенной биодоступности и вариабельности между пациентами может наблюдаться повышение влияния лекарственного средства при переходе с перорального раствора на твердую лекарственную форму.

Таким образом, необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет признаков токсического влияния эфавиренза в переходный период с перорального раствора на твердую лекарственную форму. Хотя никаких новых проявлений токсического влияния препарата не было выявлено у пациентов, принимающих твердую лекарственную форму, существует потенциальная возможность повышения частоты известных побочных реакций, особенно в течение первых нескольких недель терапии. Поскольку маленькие дети не могут сообщить о данной токсичности, клинический мониторинг является оправданным.

Развитие нейрокогнитивных изменений у ВИЧ-инфицированных детей. В большинстве исследований нейрокогнитивный дефицит чаще встречается у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у ВИЧ-неинфицированных пациентов, независимо от статуса АРТ или заболевания. ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные нарушения (ВАН) в первую очередь характеризуются подкорковой дисфункцией вместе с нарушениями памяти и психомоторными нарушениями с депрессивными симптомами и двигательными расстройствами; в соответствии с патологией заболевания считается, что ВИЧ поражает преимущественно подкорковые и глубокие структуры серого вещества. Нейрокогнитивный дефицит, связанный с ВАН, может уменьшаться со временем, в отличие от прогрессирующих неврологических нарушений, как при других нейродегенеративных заболеваниях, например болезнь Альцгеймера. Подбор схемы АРТ для больных с подозрением на ВАН необходимо оптимизировать с учетом профиля резистентности вируса в плазме и свести к минимуму токсичность или непереносимость терапии; дополнительная польза может быть получена при выборе схемы лечения, которая оптимизирована для проникновения в ЦНС.

На данный момент недостаточно информации относительно потенциального наблюдения у детей симптомов ВАН, которые были характерными исключительно у взрослых. У детей, получавших эфавиренз, не было зафиксировано сигналов о связанных с ВАН нейрокогнитивных побочных реакциях и повышенного риска развития потенциально необратимых изменений центральной нервной системы. Эфавиренз можно безопасно использовать у детей при соблюдении всех психоневрологических предостережений, указанных в инструкции.

Полиморфизм изофермента CYP2B6. Метаболизм эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по G516T варианту изофермента CYP2B6. Результаты постмаркетинговых наблюдений указывают на то, что у пациентов с генетическим полиморфизмом изофермента CYP2B6 наблюдается снижение клиренса эфавиренза. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по крайней мере, не исключено увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приемом эфавиренза.

Пациенты пожилого возраста. Сказать о том, отличается ли реакция пациентов пожилого возраста на препарат от реакции молодых пациентов, невозможно, поскольку исследования с участием достаточного количества пациентов соответствующего возраста не проводились.

Эфавиренз в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, не применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями: галактоземией или синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы (болезнь Лаппа). Пациенты с такими заболеваниями могут принимать раствор эфавиренза для перорального применения, не содержащий лактозы.

Применение в период беременности или лактации.

Применение в период беременности

Женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность перед началом приема эфавиренза. Эфавиренз нельзя назначать в период беременности, за исключением случаев, когда нет других методов лечения.

Женщинам, принимающим эфавиренз, необходимо предотвращать беременность. Всегда следует использовать барьерную контрацепцию вместе с другими методами контрацепции (например, пероральными или гормональными контрацептивами, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Из-за длительного периода полувыведения эфавиренза рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции в течение 12 недель после прекращения приема эфавиренза.

Поступило семь ретроспективных отчетов о результатах относительно дефектов нервной трубки, включая менингомиелоцеле, у матерей, для лечения которых применялись режимы лечения, включающие эфавиренз (за исключением любых комбинированных таблеток, содержащих фиксированную дозу эфавиренза) в первом триместре. Также сообщалось о двух случаях (1 перспективный и 1 ретроспективный), включая события, связанные с дефектами нервной трубки, при применении комбинированных таблеток с фиксированной дозой, содержащих эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дисопроксилфумарат. Причинная связь этих событий с использованием эфавиренза не установлена, а доминирующее действующее вещество неизвестно. Поскольку дефекты нервной трубки происходят в течение первых 4 недель развития плода (в этот период нервные трубки закрыты), такой потенциальный риск будет касаться женщин, применяющих эфавиренз в течение первого триместра беременности.

По состоянию на июль 2013 года в Реестр применения антиретровирусных препаратов во время беременности (APR) были предоставлены перспективные отчеты о 904 беременности с применением режимов лечения, включающих эфавиренз с первого триместра беременности, в результате чего 766 детей родились живыми. Сообщалось, что у одного ребенка был дефект нервной трубки, а частота и характер других врожденных дефектов были подобны тем, которые наблюдаются у детей, подвергшихся воздействию режимов лечения, не включающих эфавиренз, такие как при ВИЧ-негативных контролях. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей совокупности населения колеблется от 0,5–1 случая на 1000 родившихся.

Применение в период лактации

Эфавиренз проникает в молоко матери. Однако недостаточно информации о влиянии эфавиренза на новорожденных/младенцев. Нельзя исключить риск влияния на младенцев. Женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, рекомендуется прекратить грудное вскармливание. Некоторые эксперты считают, что ВИЧ-инфицированные матери ни в коем случае не должны кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Фертильность

Влияние эфавиренза на фертильность крыс мужского и женского пола оценивали при дозах, которые достигли системной экспозиции препарата, эквивалентной или ниже той, что была достигнута в организме человека при рекомендованных дозах эфавиренза. В этих исследованиях эфавиренз не ухудшал спаривание или плодовитость самцов или самок крыс (дозы до 100 мг/кг/дважды в день), а также не влиял на сперматозоиды или потомство крыс мужского пола (дозы до 200 мг/дважды в день). Репродуктивный потенциал потомства, родившегося от самок крыс, получавших эфавиренз, не был нарушен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Специальных исследований по оценке возможного влияния эфавиренза на способность управлять автомобилем и сложными механизмами не проводили. Эфавиренз может вызывать головокружение, снижение концентрации и/или сонливость. Пациенты должны знать, что если у них появляются подобные симптомы, им следует избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем и сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Сопутствующая антиретровирусная терапия. Эфавиренз применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Рекомендуется принимать Эфавиренз натощак. При приёме Эфавиренза вместе с пищей отмечается повышение его концентрации в плазме крови, что может увеличить частоту возникновения побочных эффектов.

Для улучшения переносимости нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.

Взрослые. Рекомендуемая доза Эфавиренза в комбинации с нуклеозидами, ингибиторами обратной транскриптазы и ингибитором протеазы или без него составляет 600 мг перорально 1 раз в сутки.

Дети (в возрасте от 3 до 17 лет). Рекомендуемые дозы Эфавиренза в комбинации с ингибитором протеазы и/или нуклеозидами, ингибиторами обратной транскриптазы, для пациентов в возрасте от 3 до 17 лет указаны в таблице. Таблетки Эфавиренза следует назначать только детям, которые могут проглотить таблетку. Эфавиренз не рекомендуется для применения детям в возрасте до 3 лет или с массой тела менее 13 кг, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата у пациентов этой возрастной группы.

Дозирование для применения в педиатрии (1 раз в сутки)

Масса тела, кг	Доза Эфавиренза, мг
От 13 до 15	200
От 15 до 20	250
От 20 до 25	300
От 25 до 32,5	350
От 32,5 до 40	400
Больше 40	600

Для достижения необходимой дозировки детям применять таблетки с соответствующим содержанием действующего вещества.

Коррекция дозировки. если Эфавиренз назначается одновременно с вориконазолом, поддерживающую дозу последнего необходимо увеличить до 400 мг каждые 12 часов; дозу Эфавиренза необходимо уменьшить на 50 %, например, до 300 мг 1 раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом исходную дозировку Эфавиренза необходимо восстановить.

Рифампицин. При одновременном применении Эфавиренза с рифампицином пациентам с массой тела 50 кг и более рекомендуется повышение дозы эфавиренза до 800 мг 1 раз в сутки.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако, поскольку с мочой в неизменённом виде выделяется менее 1 % препарата, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренза.

Заболевания печени. Пациенты с заболеваниями печени лёгкой и средней степени тяжести могут получать стандартную рекомендованную дозу эфавиренза. Пациенты должны пройти тщательное обследование с целью выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы.

Дети.

Применение эфавиренза детям в возрасте до 3 лет или с массой тела менее 13 кг не изучалось. Поэтому эфавиренз не следует назначать детям в возрасте до 3 лет.

Передозировка.

У некоторых пациентов, случайно принимавших 600 мг 2 раза в сутки, отмечалось усиление симптоматики со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные сокращения мышц.

В случае передозировки эфавиренза лечение состоит из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно применять активированный уголь. Специфического антидота нет. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что диализ сможет удалить из крови значительное количество препарата.

Побочные реакции.

Резюме исследований безопасности

Были проведены исследования среди 9000 пациентов, принимавших эфавиренз. В подгруппе из 1008 взрослых пациентов, получавших 600 мг эфавиренза в сутки в комбинации с ингибиторами протеазы и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в контролируемых клинических исследованиях, наиболее часто сообщали о побочных реакциях как минимум средней степени тяжести как минимум у 5 % пациентов, а именно: сыпь (11,6 %), головокружение (8,5 %), тошнота (8,0 %), головная боль (5,7 %) и утомляемость (5,5 %). Наиболее значимыми побочными реакциями, связанными с применением Эфавиренза, являются сыпь и симптомы со стороны ЦНС. Симптомы со стороны ЦНС обычно начинаются вскоре после начала терапии и в целом исчезают в течение первых 2–4 недель. При применении эфавиренза у пациентов также сообщалось о серьёзных кожных побочных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона и многоформная эритема, а также о психических побочных реакциях, включая тяжёлую депрессию, суицид, психоз и судороги. Приём эфавиренза вместе с пищей может увеличить экспозицию препарата и привести к повышению частоты побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Эффективность при длительном применении препаратов, содержащих эфавиренз, оценивали в контролируемом исследовании (006), где пациенты получали эфавиренз + зидовудин + ламивудин (n = 412, средняя продолжительность 180 недель), эфавиренз + индинавир (n = 415, средняя продолжительность 102 недели) или индинавир + зидовудин + ламивудин (n = 401, средняя продолжительность 76 недель). Длительное применение эфавиренза в данном исследовании не было связано с какими-либо новыми угрозами безопасности.

Перечень побочных реакций

В клинических испытаниях побочные реакции средней тяжести или тяжёлые, связанные с применением эфавиренза в рекомендованной дозе в комбинированной терапии (n = 1008), перечислены ниже. Также курсивом указаны побочные реакции, наблюдавшиеся в постмаркетинговом наблюдении при применении препаратов, содержащих эфавиренз, и препаратов для антиретровирусной терапии. Частота определяется следующим образом: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); редко (> 1/10 000 до < 1/1000); или очень редко (< 1/10000).

Со стороны иммунной системы

нечасто: аллергия.

Метаболические нарушения:

часто: гипертриглицеридемия*;

нечасто: гиперхолестеринемия*.

Со стороны психики

часто: нарушения сна, тревожность, депрессия, бессонница*;

нечасто: склонность к аффективным состояниям, агрессия, спутанность сознания, эйфорическое настроение, галлюцинации, мания, паранойя, психоз+, суицидальные попытки, суицидальные мысли*;

редко: бред±, неврозы±, завершённый суицид±*.

Со стороны нервной системы

часто: нарушение координации и спутанность сознания+, патологические сновидения, нарушение внимания (3,6%), головокружение (8,5%), головная боль (5,7%), бессонница, сонливость (2,0%)*;

нечасто: ощущение тревожности, амнезия, атаксия, судороги, патологическое мышление, тремор±.

Со стороны органов зрения

нечасто: нечёткость зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта

нечасто: шум в ушах+, головокружение.

Со стороны сосудов

нечасто: приливы+.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

часто: боль в животе, диарея, тошнота, рвота;

нечасто: острый панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения

часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ)*, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ)*, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ)*;

нечасто: острый гепатит;

редко: печеночная недостаточность±,+.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

очень часто: сыпь (11,6%)*;

часто: зуд;

нечасто: экссудативная многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона*;

редко: фотоаллергический дерматит+.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

нечасто: гинекомастия.

Общие нарушения

часто: повышенная утомляемость.

*, ±, + — для подробной информации см. ниже.

Описание отдельных побочных реакций

Информация, касающаяся постмаркетинговых наблюдений

• побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения; однако данные о частоте были взяты из 16 клинических исследований (n = 3969).

± побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения, но не сообщались как случаи, связанные с применением эфавиренза в 16 клинических исследованиях. Категория частоты «редко» была определена на основе руководства А краткой характеристики лекарственного средства (пересмотрено 2 сентября 2009 г.) на основании установленной верхней границы 95 % доверительного интервала при 0 случаев у числа пациентов, получавших лечение эфавирензом в этих клинических исследованиях (n = 3969).

Сыпь

В клинических исследованиях у 26 % пациентов, получавших 600 мг эфавиренза, наблюдалась кожная сыпь по сравнению с 17 % пациентов в контрольных группах. Считается, что у 18 % пациентов, получавших эфавиренз, сыпь была связана с лечением. Тяжёлые случаи сыпи наблюдались менее чем у 1 % пациентов, получавших эфавиренз, и у 1,7 % пациентов лечение было прекращено из-за сыпи. Случаи многоформной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона составляли приблизительно 0,1 %.

Обычно наблюдаются макулопапулёзные высыпания лёгкой и средней степени тяжести, возникающие в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов сыпь исчезает при продолжении приёма эфавиренза в течение одного месяца. Возможна повторная назначение эфавиренза пациентам, которые прекратили его приём из-за появления сыпи. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется также назначать соответствующие антигистаминные и/или кортикостероидные препараты.

Опыт применения эфавиренза у пациентов, прекративших приём других антиретровирусных препаратов класса ННИОТ, ограничен.

Зарегистрированы показатели повторных высыпаний после перехода с невирапина на эфавиренз, в основном на основании ретроспективных данных из опубликованной литературы, составляющие от 13 до 18 %, по сравнению с показателями, наблюдавшимися у пациентов, принимавших эфавиренз в клинических исследованиях (см. раздел «Особенности применения»).

Психические симптомы

Серьёзные психические побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших эфавиренз. В контролируемых исследованиях частота отдельных серьёзных психических расстройств составляла:

	Курс лечения эфавирензом (n = 1 008)	Контрольный курс лечения (n = 635)
Тяжелая депрессия	1,6 %	0,6 %
Мысли о самоубийстве	0,6 %	0,3 %
Нелетальные попытки суицида	0,4 %	0 %
Агрессивное поведение	0,4 %	0,3 %
Параноидные реакции	0,4 %	0,3 %
Маниакальные реакции	0,1 %	0 %

Пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска развития таких серьезных нежелательных явлений со стороны психики, как маниакальные реакции (частота возникновения 0,3 %) и тяжелая депрессия и суицидальные мысли (частота возникновения 2 %). Также имеются постмаркетинговые данные о случаях самоповреждения, бредовых идеях и психозоподобном поведении.

Со стороны нервной системы

Симптомы со стороны нервной системы от умеренных до тяжелых наблюдались у 19 % пациентов (тяжелые случаи — 2 %), по сравнению с 9 % пациентов (тяжелые случаи — 1 %), получавших контрольную терапию. В клинических исследованиях у 2 % пациентов, получавших эфавиренз, терапия была прекращена из-за появления таких симптомов.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в первый или второй день терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2–4 недель. В исследованиях у неинфицированных добровольцев типичные признаки симптомов со стороны нервной системы в среднем появлялись через 1 час после приема дозы и продолжались около 3 часов. Симптомы со стороны нервной системы могут возникать чаще при приеме эфавиренза вместе с пищей, возможно, вследствие повышенных концентраций эфавиренза в плазме крови. Для улучшения переносимости этих симптомов в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат на ночь. Такой режим приема рекомендуется и пациентам, у которых продолжают наблюдаться эти симптомы. Снижение дозы или дробный прием суточной дозы, как правило, не приносит положительного эффекта.

Анализ многолетних данных показал, что за 24 недели терапии случаи впервые выявленных симптомов со стороны нервной системы у пациентов, принимавших эфавиренз, в целом были схожи с таковыми в контрольной группе пациентов.

Печеночная недостаточность

Некоторые постмаркетинговые сообщения о печеночной недостаточности, включая случаи у пациентов, ранее не имевших заболеваний печени или других определенных факторов риска, характеризовались как острое заболевание и быстро прогрессирующее заболевание, которое в некоторых случаях приводило к необходимости трансплантации или смерти.

Синдром иммунной восстановительной реакции

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при назначении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) могут учащаться воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические патогены. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при начале комбинированной антиретровирусной терапии (CART) могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (например, болезнь Грейвса), однако время появления этих заболеваний нестабильно, и такие расстройства могут развиться спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз: имеются сообщения о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с известными факторами риска, СПИДом или у тех, кто длительное время проходит КАРТ. Частота возникновения этих случаев неизвестна.

Отклонения лабораторных показателей

Печеночные ферменты: повышение активности АСТ и АЛТ, повышение гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Повышение уровня АСТ более чем в пять раз выше верхней границы нормального диапазона (ULN) наблюдалось у 3 % из 1008 пациентов, получавших 600 мг эфавиренза (5–8 % после длительного лечения в исследовании 006). Аналогичные повышения наблюдались у пациентов, получавших контрольную терапию (5 % после длительного лечения). Повышение ГГТ более чем в пять раз выше верхней границы нормального диапазона наблюдалось у 4 % всех пациентов, получавших 600 мг эфавиренза, и у 1,5–2 % пациентов, получавших контрольную терапию (7 % пациентов, получавших эфавиренз, и 3 % пациентов, получавших контрольную терапию после длительного лечения). Изолированное повышение ГГТ у пациентов, принимающих эфавиренз, может быть признаком индукции ферментов. В ходе длительного исследования (006) у 1 % пациентов в каждой группе лечения терапия была прекращена из-за нарушений функции печени или желчевыводящих путей.

Амилаза: в подгруппе из 1008 пациентов клинического исследования бессимптомное повышение концентрации амилазы в сыворотке крови более чем в 1,5 раза выше верхней нормальной границы наблюдалось у 10 % пациентов, принимавших эфавиренз, и у 6 % пациентов, получавших контрольную терапию. Клиническое значение бессимптомного повышения концентрации амилазы в сыворотке крови неизвестно.

Липодистрофия и метаболические нарушения: считается, что комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жировых отложений (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю подкожно-жировой клетчатки на периферии и лице, увеличение интраабдоминального и висцерального жирового слоя, гипертрофию молочных желез и накопление жира в шейно-грудном отделе («буйволий горб»).

Комбинированную антиретровирусную терапию связывают с такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Липиды: повышение уровней общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов. Изменения уровня липидов могут зависеть от таких факторов, как продолжительность лечения, а также от других компонентов антиретровирусных схем терапии.

Тест на каннабиноиды: эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако имеются сообщения о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренз. Ложноположительные результаты тестирования наблюдались только при проведении анализа CEDIA DAU Multi-Level THC, используемого для скрининга, и не наблюдались при проведении других анализов на каннабиноиды, включая тесты, применяемые для подтверждения положительных результатов.

Дети. Нежелательные явления у детей в большинстве случаев аналогичны таковым у взрослых. У детей сыпь встречается чаще (59 пациентов из 182 (32 %), проходивших лечение эфавирензом), чем у взрослых, и чаще имеет более высокую степень тяжести (тяжелые случаи сыпи наблюдались у 6 детей из 182 (3,3 %)). Назначение детям перед началом терапии эфавирензом соответствующих антигистаминных препаратов с целью профилактики сыпи может быть целесообразным. Несмотря на то, что маленьким детям трудно описывать симптомы со стороны нервной системы, такие симптомы у детей встречаются реже и в большинстве случаев имеют умеренную степень. Наблюдались симптомы со стороны нервной системы умеренной интенсивности, в основном головокружение. Выраженные симптомы не отмечались ни у одного ребенка, и ни одному пациенту не было прекращено применение препарата из-за развития симптоматики со стороны нервной системы.

Другие специальные группы

Печеночные ферменты у пациентов с гепатитом В или С при коинфекции: в данных, полученных из длительного исследования 006, 137 пациентов, для лечения которых применялись режимы терапии, включающие эфавиренз (средняя продолжительность терапии — 68 недель), и 84 пациента, получавших контрольную терапию (средняя продолжительность — 56 недель), были серопозитивными на скрининге на гепатит В (поверхностный антиген положительный) и/или гепатит С (антитела к гепатиту С положительные). Среди коинфицированных пациентов в исследовании 006 повышение уровня АСТ более чем в пять раз выше верхней границы нормального диапазона наблюдалось у 13 % пациентов, принимавших эфавиренз, и у 7 % пациентов, получавших контрольную терапию, и повышение уровня АЛТ более чем в пять раз выше верхней границы нормального диапазона — у 20 % и 7 % соответственно. Среди коинфицированных пациентов 3 % из группы, получавшей эфавиренз, и 2 % из контрольной группы прекратили лечение из-за нарушений функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для дозировки 200 мг: по 90 таблеток в контейнере из полиэтилена высокой плотности, с пластиковой крышкой, оснащенной системой контроля первого вскрытия, с маркировкой на украинском языке.

Для дозировки 600 мг: по 30 таблеток в контейнере из полиэтилена высокой плотности, с пластиковой крышкой, оснащенной системой контроля первого вскрытия, с маркировкой на украинском языке.

По 1 контейнеру в картонной пачке, с маркировкой на украинском языке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

СТРАЙДС ФАРМА САЙЕНС ЛИМИТЕД.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

№ 36/7, Сурагаджакканахалли, Индлавади Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Индия.

Заявитель.

Страйдс СиАйЭс Лимитед.

Место нахождения заявителя.

Джулия Хаус, 3 Термистоклес Дервис Стрит, CY-1066, Никосия, Кипр.