Efawirenz

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku EFAWIRENZ (Efawirenz)

Skład:

substancja czynna: efawirenz;

1 tabletka powlekana zawiera 200 mg lub 600 mg efawirenzu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, laktoza monohydrat, sodowa croscarmelozowa, sodowy laurylosiarczan, hydroksypropyloceluloza, stearynian magnezu; mieszanina do powłoki filmowej Opadry Brown (hydroksypropylometyloceluloza, makrogol, dwutlenek tytanu (E 171), żelazokwas żelaza żółty (E 172), żelazokwas żelaza czerwony (E 172), żelazokwas żelaza czarny (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

dla dawki 200 mg: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, z dwiema ryskami na jednej stronie, powleczone powłoką filmową, od niemal białego do białego o jasnym odcieniu brązowym;

dla dawki 600 mg: tabletki o kształcie kapsułkowym, powierzchni dwuwypukłej, powleczone powłoką filmową, od niemal białego do białego o jasnym odcieniu brązowym.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Nie-nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Efawirenz. Kod ATC J05A G03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Efawirenz – lek przeciwwirusowy, nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, aktywny wobec wirusa niedoboru odporności człowieka typu 1 (HIV). Działanie leku związane jest z wpływem konkurencyjnym w stosunku do nukleozydów oraz trifosforanów nukleozydów.

Działanie przeciwwirusowe. Wolna stężenie efawirenzu niezbędne do 90–95 % inhibicji typu dzikiego lub opornych na zidowudynę izolatów laboratoryjnych i klinicznych in vitro mieści się w zakresie od 0,46 do 6,8 nm na liniach komórkowych limfoblastoidalnych, mononuklearach krwi obwodowej i kulturach makrofagów/monocytów.

Odporność. Skuteczność efawirenzu w hodowli komórkowej wobec odmian wirusa z substytucją aminokwasów w odwrotnej transkryptazie w pozycjach 48, 108, 179, 181 lub 236, a także wobec odmian z substytucją aminokwasów w proteazie była podobna do tej obserwowanej wobec szczepów wirusa typu dzikiego. Jedynymi substytucjami, które prowadziły do pojawienia się najwyższej oporności na efawirenz w hodowli komórkowej, są substytucja leucyny na izoleucynę w pozycji 100 (L100I, od 17 do 22-krotnej oporności) oraz lizyny na asparaginę w pozycji 103 (K103N, od 18 do 33-krotnej oporności). Utrata wrażliwości przekraczająca 100-krotność obserwowana była wobec odmian HIV, które eksprymowały K103N w połączeniu z innymi substytucjami aminokwasów w odwrotnej transkryptazie.

K103N jest najczęściej obserwowaną substytucją w odwrotnej transkryptazie w izolatach wirusowych uzyskanych od pacjentów, u których stwierdzono istotną zmianę obciążenia wirusem podczas badania klinicznego efawirenzu w połączeniu z indynawirem lub kombinacją zidowudyna + lamiwudyna. Ta mutacja występowała u 90 % pacjentów otrzymujących efawirenz bez wyraźnej odpowiedzi wirusologicznej. Obserwowano również substytucje w odwrotnej transkryptazie w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 lub 225, ale z niższą częstością i często tylko w połączeniu z K103N. Model substytucji aminokwasów w odwrotnej transkryptazie związany z opornością na efawirenz nie zależał od innych leków przeciwwirusowych stosowanych w połączeniu z efawirenzem.

Rezystystencja krzyżowa. Profile rezystywności krzyżowej efawirenzu, nevirapiny i delawirdyny w hodowlach komórkowych wykazały, że substytucja K103N prowadzi do utraty wrażliwości na wszystkie trzy nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Dwa z trzech badanych klinicznych izolatów opornych na delawirdynę wykazywały rezystywność krzyżową z efawirenzem i zawierały substytucję K103N. Trzeci izolat, posiadający substytucję w odwrotnej transkryptazie w pozycji 236, nie wykazywał rezystywności krzyżowej z efawirenzem.

Izolaty wirusowe wyizolowane z mononuklearów krwi obwodowej pacjentów włączonych do badania klinicznego efawirenzu, u których zaobserwowano oznaki nieskuteczności terapii (skok obciążenia wirusem), zostały zbadane pod kątem wrażliwości na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Trzynaście izolatów wcześniej charakteryzujących się opornością na efawirenz okazało się również opornych na nevirapinę i delawirdynę. Stwierdzono, że pięć z tych opornych na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy izolatów zawierało substytucję K103N lub substytucję waliny na izoleucynę w pozycji 108 (V108I) w odwrotnej transkryptazie. Wśród izolatów przetestowanych po nieskutecznej terapii efawirenzem trzy izolaty pozostały wrażliwe na efawirenz w hodowlach komórkowych, a także wykazywały wrażliwość na nevirapinę i delawirdynę.

Rezystystencja krzyżowa między efawirenzem a inhibitorami proteazy ma niskie prawdopodobieństwo ze względu na różne enzymy docelowe. Rezystystencja krzyżowa między efawirenzem a NRTI również ma niskie prawdopodobieństwo ze względu na różne miejsca wiązania na celu oraz różny mechanizm działania.

Efekty farmakodynamiczne

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań stosowania efawirenzu u pacjentów w zaawansowanym stadium infekcji HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 < 50 na 1 mm³, a także u pacjentów, którzy otrzymywali terapię inhibitorami proteazy lub wcześniej przyjmowali nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy.

Doświadczenie kliniczne z zastosowania w kontrolowanych badaniach kombinacji zawierających didanosynę lub zalcitabinę jest ograniczone.

Dwa kontrolowane badania (006 i ACTG 364) trwające około 1 roku, w których efawirenz był stosowany w połączeniu z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy i/lub inhibitorami proteazy, wykazały zmniejszenie obciążenia wirusem poniżej granicy oznaczalności oraz zwiększenie liczby limfocytów CD4 po wstępnej terapii przeciwwirusowej i u zakażonych HIV pacjentach, którzy wcześniej przyjmowali nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Badanie 020 wykazało podobny efekt u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, po 24 tygodniach. W tych badaniach dawka efawirenzu wynosiła 600 mg raz dziennie; dawka indynawiru wynosiła 1000 mg co 8 godzin przy stosowaniu w połączeniu z efawirenzem i 800 mg co 8 godzin przy stosowaniu bez efawirenzu. Dawka nelfinawiru wynosiła 750 mg trzy razy dziennie. W każdym z tych badań stosowano standardowe dawki nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy co 12 godzin.

Dzieci. Trwa niekontrolowane badanie ACTG 382, w którym bierze udział 57 dzieci w wieku 3–16 lat, które wcześniej przyjmowały nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Badanie to określa farmakokinetykę, aktywność przeciwwirusową i bezpieczeństwo efawirenzu w połączeniu z nelfinawirem (20–30 mg/kg trzy razy dziennie) oraz jednym lub więcej nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy. Początkowa dawka efawirenzu była równoważna 600 mg (obliczona zgodnie z wiekiem i masą ciała). Wskaźnik odpowiedzi na terapię, określony na podstawie analizy NC = F procentu pacjentów z stężeniem HIV-RNA < 400 kopii/ml we krwi po 48 tygodniach, wyniósł 60 % (95 %, D.I. 47, 72) i 53 % (D.I. 40, 66) na podstawie procentu pacjentów ze stężeniem HIV-RNA < 50 kopii/ml we krwi. Średnia liczba komórek CD4 zwiększyła się w porównaniu z poziomem początkowym. Czas trwania odpowiedzi na terapię u dzieci był podobny do odpowiedzi u dorosłych pacjentów.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. U niezainfekowanych ochotników maksymalne stężenie efawirenzu we krwi (1,6–9,1 µM) osiągane było po 5 godzinach po jednorazowym doustnym przyjęciu leku w dawkach od 100 mg do 1600 mg. Związany z przyjmowaniem leku wzrost Cmax i pola pod krzywą „stężenie–czas” obserwowano przy dawkowaniu do 1600 mg; nie obserwowano proporcjonalnej zależności stopnia wzrostu od dawki: efekt był mniejszy, co sugeruje, że przy wyższych dawkach wchłanianie zmniejsza się. Czas osiągnięcia maksymalnych stężeń we krwi (3–5 godz.) nie zmienił się po wielokrotnym przyjmowaniu leku, a stężenia ustalone we krwi osiągane były po 6–7 dniach.

U pacjentów zakażonych HIV w okresie ustabilizowanej farmakokinetyki średnie wartości Cmax, Cmin i pola pod krzywą „stężenie–czas” miały zależność liniową od dawek dobowych 200 mg, 400 mg i 600 mg. U 35 pacjentów otrzymujących efawirenz w dawce 600 mg raz dziennie, ustalone Cmax wynosiło 12,9 ± 3,7 µM (29 %) [średnia ± odchylenie standardowe (% współczynnik zmienności (C.V.))], ustalone Cmin wynosiło 5,6 ± 3,2 µM (57 %), a pole pod krzywą „stężenie–czas” wynosiło 184 ± 73 µM/godz. (40 %).

Wpływ pokarmu. Pole pod krzywą „stężenie–czas” i Cmax po jednorazowym przyjęciu efawirenzu w dawce 600 mg w tabletach powlekanych, zwiększyły się u niezainfekowanych ochotników o 28 % (90 % D.I.: 22–33 %) i 79 % (90 % D.I.: 58–102 %) odpowiednio, gdy tabletki przyjmowano razem z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu w porównaniu z przyjmowaniem tabletek na czczo.

Rozerdzenie. Efawirenz ma wysoką zdolność wiązania z białkami osocza, szczególnie z albuminą (około 99,5–99,75 %). U pacjentów zakażonych HIV (N=9), którzy otrzymywali efawirenz w dawce od 200 do 600 mg raz dziennie przez co najmniej jeden miesiąc, stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiły od 0,26 % do 1,19 % (średnio 0,69 %) odpowiedniego stężenia we krwi. Ten wskaźnik przekracza około trzykrotnie stężenie niezwiązanych z białkami (wolnych) frakcji efawirenzu we krwi.

Biortransformacja. W badaniach z udziałem pacjentów oraz badaniach in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątrobowych człowieka obserwowano, że efawirenz przekształca się w pochodne hydroksylowe, które powstały z metabolitów hydroksylowych głównie z udziałem systemu cytochromu P450 z następującą glukuronizacją. Te metabolity są nieaktywne wobec HIV-1. Na podstawie badań in vitro przyjęto, że CYP3A4 i CYP2B6 są głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu, oraz że hamuje on izoenzymy 2C9, 2C19 i 3A4 systemu cytochromu P450. W trakcie badań in vitro efawirenz nie hamował CYP2E1 i hamował CYP2D6 oraz CYP1A2 tylko przy stężeniach znacznie przekraczających stężenia osiągane w warunkach klinicznych.

Metabolizm efawirenzu we krwi może wzrosnąć u pacjentów homozigotycznych pod względem wariantu G516T izoenzymu CYP2B6. Znaczenie kliniczne tego efektu jest nieznane; przynajmniej nie wykluczone jest zwiększenie częstości i nasilenia niepożądanych zjawisk związanych z przyjmowaniem efawirenzu.

Stwierdzono, że efawirenz indukuje enzymy systemu cytochromu P450, a zatem prowadzi do indukcji własnego metabolizmu. U niezainfekowanych ochotników przy wielokrotnym przyjmowaniu 200–400 mg na dobę przez 10 dni obserwowano mniejszy stopień kumulacji leku niż przewidywano (o 22–42 % niższy) i krótszy okres półtrwania – 40–55 godzin (okres półtrwania dawki jednorazowej wynosi 52–76 godzin).

Wydalanie. Efawirenz ma stosunkowo długi okres półtrwania, wynoszący od 52 do 76 godzin po dawce jednorazowej i 40–55 godzin po dawkach wielokrotnych. W moczu wykrywane jest około 14–34 % znacznikowej dawki efawirenzu, a mniej niż 1 % dawki efawirenzu wydzielane jest z moczem w niezmienionej postaci.

Tylko u jednego pacjenta z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (etap C wg skali Childa-Pugh) stwierdzono dwa razy dłuższy okres półtrwania, co wskazuje na możliwość znacznie większego stopnia kumulacji.

Farmakokinetyka u dzieci. U 49 dzieci, które otrzymywały dawkę równoważną 600 mg efawirenzu (dawka obliczona zgodnie z wiekiem i masą ciała), ustalone Cmax wynosiło 14,1 µM, ustalone Cmin wynosiło 5,6 µM, a pole pod krzywą „stężenie–czas” wynosiło 216 µM/godz. Farmakokinetyka efawirenzu u dzieci była taka sama jak u dorosłych.

Płeć, przynależność rasowa i wiek. U mężczyzn i kobiet, jak również u pacjentów różnej przynależności rasowej obserwowano podobną farmakokinetykę efawirenzu. Istnieją ograniczone dane sugerujące, że osoby urodzone w Azji i na Wyspach Pacyfiku mogą mieć zwiększoną wrażliwość na efawirenz, jednak nie zaobserwowano obniżonej tolerancji efawirenzu u takich pacjentów. U pacjentów starszych nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

W ramach skojarzonej terapii przeciwwirusowej w leczeniu zakażeń wywołanych wirusem niedoboru odporności człowieka (HIV-1) u dorosłych oraz dzieci od 3. roku życia.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub inne składniki leku.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (stopień C wg skali Childa-Pugha).

Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem lub alkaloidami sporyszu (np. ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metylergonowiną), ponieważ konkurencja efawirenzu o CYP3A4 może prowadzić do hamowania metabolizmu tych leków i powstawania warunków sprzyjających wystąpieniu poważnych i/lub zagrożonych dla życia działań niepożądanych (np. arytmii serca, długotrwałego działania uspokajającego lub depresji oddechowej).

Jednoczesne stosowanie z lekami roślinnymi zawierającymi naparstnicę (Hypericum perforatum), ze względu na możliwość obniżenia stężenia efawirenzu we krwi i zmniejszenia skuteczności klinicznej efawirenzu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Efawirenz in vivo jest induktorem CYP3A4, CYP2B6 oraz UGT1A1. W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z innymi lekami, które są substratami tych enzymów, może dochodzić do obniżenia ich stężenia we krwi. Efawirenz in vitro jest inhibitorem CYP3A4. Teoretycznie efawirenz może początkowo nasilać działanie na substraty cytochromu CYP3A4, dlatego należy monitorować leki o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Efawirenz może być induktorem CYP2C19 i CYP2C9; jednak in vitro obserwowano również hamowanie, a ogólny efekt jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów nie został ustalony.

Działanie efawirenzu może być nasilone w przypadku jednoczesnego stosowania leków (np. rytonawiru) lub spożycia pokarmów (np. soku grejpfrutowego, który hamuje aktywność CYP3A4 i CYP2B6). Składniki lub roślinne produkty (np. ekstrakty Ginkgo biloba i naparstnica zwyczajna), które indukują te enzymy, mogą prowadzić do obniżenia stężenia efawirenzu we krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania efawirenzu z ekstraktami Ginkgo biloba (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Populacja pediatryczna

Badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych.

Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania

Efawirenz nie powinien być stosowany jednoczesnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem lub alkaloidami sporyszu (np. ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metylergonowiną), ponieważ hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do poważnych, zagrażających życiu skutków.

Naparstnica (Hypericum perforatum)

Jednoczesne stosowanie efawirenzu z naparstnicą lub lekami zawierającymi naparstnicę jest przeciwwskazane. Możliwe jest obniżenie stężenia efawirenzu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z naparstnicą, co związane jest z indukcją enzymów metabolicznych leku i/lub białek transportujących przez naparstnicę. Jeśli pacjent przyjmuje naparstnicę, należy jej stosowanie przerwać, sprawdzić poziom wirusa oraz, jeśli to możliwe, poziom efawirenzu. Poziom efawirenzu może wzrosnąć po przerwaniu stosowania naparstnicy i może być konieczna korekta dawki efawirenzu.

Efekt indukcyjny naparstnicy może utrzymywać się co najmniej przez 2 tygodnie po przerwaniu jej stosowania.

Inne interakcje

Interakcje efawirenzu z inhibitorami proteazy, z innymi lekami przeciwwirusowymi różnymi od inhibitorów proteazy oraz z innymi lekami nieprzeciwwirusowymi przedstawiono w tabeli (wzrost oznaczono jako „↑”, spadek jako „↓”, brak zmian jako „↔”). W nawiasach okrągłych podano 90- lub 95-procentowe przedziały ufności, jeśli zostały one określone. Jeśli nie zaznaczono inaczej, badania przeprowadzono na zdrowych ochotnikach.

Interakcje między efawirenzem a innymi lekami u dorosłych

a Jeśli nie podano inaczej, podano 90-proc. przedziały ufności.
b 95-proc. przedziały ufności.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania Efawirenzu u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia HIV, a mianowicie u pacjentów z liczbą komórek CD4 < 50 na 1 mm³ oraz u pacjentów z niepowodzeniem terapii inhibitory proteazy. Nie obserwowano krzyżowej oporności między efawirenzem a inhibitorami proteazy, jednak obecnie brakuje wystarczających danych dotyczących skuteczności terapii skojarzonej opartej na inhibitorze proteazy w przypadku braku efektu klinicznego po stosowaniu terapii skojarzonej zawierającej Efawirenz.

Efawirenzu nie można stosować jako jedynego środka do leczenia zakażenia HIV, a także nie należy dodawać go jako jedynego środka w przypadku nieskutecznej terapii. Podobnie jak w przypadku innych nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, wirus oporny pojawia się bardzo szybko, gdy efawirenz stosowany jest jako monoterapia. Przy wyborze nowego leku przeciwwirusowego do stosowania w połączeniu z efawirenzem należy wziąć pod uwagę możliwość krzyżowej oporności wirusa.

Lekarz przepisujący leki jednocześnie z Efawirenzem powinien zapoznać się z instrukcją stosowania tych leków.

Jednoczesne stosowanie efawirenzu z ustaloną kombinacją efawirenzu, emtrycytabiny i tenofoviru disoproxilu fumaratu nie jest zalecane, z wyjątkiem przypadków konieczności dostosowania dawki (np. z ryfampicyną).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ekstraktów Ginkgo biloba (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentów należy ostrzec, że stosowana przez nich terapia przeciwwirusowa zawierająca efawirenz nie zapobiega ryzyku przeniesienia HIV drogą seksualną ani przez krew. Pacjenci powinni nadal stosować odpowiednie środki zapobiegawcze.

W przypadku odstawienia któregokolwiek leku przeciwwirusowego w ramach terapii skojarzonej z powodu podejrzenia nietolerancji, należy poważnie rozważyć jednoczesne odstawienie wszystkich leków przeciwwirusowych. Wszystkie odstawione leki przeciwwirusowe należy wznowić natychmiast po ustąpieniu objawów nietolerancji. Terapia immunologiczna z częstymi przerwami i kolejnymi ponownymi przyjmowaniami leków przeciwwirusowych nie jest zalecana ze względu na zwiększone ryzyko pojawienia się wirusów opornych na terapię.

Wysypka. Opisywano przypadki łagodnej lub umiarkowanej wysypki, która zazwyczaj ustępuje w miarę kontynuowania terapii. Odpowiednie leki przeciwhistaminowe i/lub kortykosteroidy mogą poprawić tolerancję i przyspieszyć wyleczenie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów przyjmujących efawirenz opisywano przypadki ciężkiej wysypki z pęcherzami, mokrym łuszczem skóry lub owrzodzeniami. Zespół wielopostaciowej erytemy lub zespół Stevensa-Johnsona obserwowano u około 0,1% pacjentów. Efawirenz należy odstawić w przypadku wystąpienia ciężkiej wysypki z pęcherzami, łuszczem skóry, uszkodzeniem błon śluzowych lub gorączką. Jeśli leczenie efawirenzem zostanie przerwane, należy również rozważyć odstawienie innych leków przeciwwirusowych w celu zapobieżenia pojawieniu się wirusów opornych na terapię.

Doświadczenie stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy wcześniej odstawiли inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, jest ograniczone. Nie zaleca się stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy wcześniej mieli reakcję skórną zagrażającą życiu (np. zespół Stevensa-Johnsona) podczas leczenia innymi nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.

Zaburzenia psychiczne.

Obserwowano zaburzenia psychiczne jako działania niepożądane u pacjentów przyjmujących efawirenz. Pacjenci z wywiadem zaburzeń psychicznych są bardziej narażeni na rozwój tych poważnych działań niepożądanych.

W szczególności ciężka depresja występowała częściej u pacjentów z wywiadem depresji.

Zgłaszano również pojedyncze przypadki ciężkiej depresji, samobójstw, urojeń i zachowania przypominającego psychozę. Pacjentów należy ostrzec, że w przypadku wystąpienia ciężkiej depresji, psychozy lub myśli samobójczych należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w celu oceny możliwego związku tych objawów ze stosowaniem efawirenzu i, jeśli ten związek zostanie potwierdzony, w celu ustalenia, czy ryzyka związane z kontynuacją terapii przewyższają jej korzyści.

Objawy ze strony układu nerwowego.

Zgłaszano działania niepożądane obejmujące, ale nie ograniczające się do takich objawów jak zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny u pacjentów przyjmujących 600 mg efawirenzu dziennie. Objawy ze strony układu nerwowego zazwyczaj pojawiają się w pierwszych 1-2 dniach leczenia i zazwyczaj ustępują po pierwszych 2-4 tygodniach. Pacjentów należy poinformować, że objawy ze strony układu nerwowego zazwyczaj ustępują w miarę kontynuowania terapii i nie są zapowiedzią rozwoju rzadszych zaburzeń psychicznych.

Drżenie mięśniowe. Drżenie mięśniowe u pacjentów przyjmujących efawirenz obserwowano bardzo rzadko, a w większości przypadków u pacjentów z wywiadem drżeń mięśniowych. U pacjentów przyjmujących leki przeciwdrgawkowe metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenylobarbital, należy okresowo monitorować stężenia w osoczu. W badaniu interakcji lekowej stężenia karbamazepiny w osoczu obniżały się przy jednoczesnym stosowaniu z efawirenzem. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z wywiadem drżeń mięśniowych.

Wpływ posiłku. Przyjmowanie Efawirenzu podczas posiłku może prowadzić do wydłużenia czasu eliminacji leku, co z kolei może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych. Zaleca się przyjmowanie Efawirenzu na czczo, najlepiej przed snem.

Choroby wątroby. Istnieje niewielka liczba doniesień o przypadkach niewydolności wątroby u pacjentów bez wywiadu choroby wątroby ani innych zidentyfikowanych czynników ryzyka. Monitorowanie enzymów wątrobowych może być również wskazane u pacjentów bez zaburzeń funkcji wątroby w wywiadzie lub innych czynników ryzyka.

Ze względu na to, że metabolizm efawirenzu odbywa się głównie za pośrednictwem układu cytochromu P450, a także ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu leku u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, efawirenz należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami wątroby o łagodnym i umiarkowanym nasileniu. Pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lekiem, szczególnie objawów ze strony układu nerwowego. Należy okresowo przeprowadzać badania laboratoryjne w celu oceny stanu wątroby.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania efawirenzu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie są ustalone. Efawirenz jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy otrzymują skojarzoną terapię przeciwwirusową, są narażeni na zwiększone ryzyko poważnych i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. U pacjentów z wywiadem zaburzeń funkcji wątroby, w tym przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby, częstość występowania zaburzeń funkcji wątroby podczas otrzymywania skojarzonej terapii przeciwwirusowej istotnie wzrasta, co należy monitorować zgodnie z obowiązującą praktyką. Jeśli pojawiają się objawy pogorszenia stanu wątroby lub aktywność aminotransferaz surowicy stale przekracza górny limit normy więcej niż 5-krotnie, należy rozważyć możliwą korzyść z kontynuacji terapii efawirenzem i potencjalne ryzyko ciężkiego toksycznego uszkodzenia wątroby. Należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia u tych pacjentów.

U pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu toksycznym na wątrobę zaleca się również monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych. W przypadku współistniejącej terapii przeciwwirusowej z powodu zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych leków.

Zespół odbudowy odporności.

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie włączenia skojarzonej terapii przeciwwirusowej (KAART) może wystąpić reakcja zapalna na przewlekłe lub resztkowe patogeny oportunisticzne oraz poważne stany kliniczne lub nasilenie objawów. Takie reakcje zazwyczaj obserwuje się w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia KAART. Odpowiednimi przykładami są retinopatia cytomegalowirusowa, ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jiroveci (zazwyczaj znane jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy zapalne wymagają oceny; w razie potrzeby należy zastosować leczenie. Zgłaszano również o autoimmunologiczne zaburzenia (takie jak choroba Gravesa), które pojawiały się w warunkach reaktywacji odporności; jednak czas pojawienia się tych chorób jest niestabilny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Zaburzenia lipidowe i metaboliczne.

KAART jest kojarzona z przegrupowaniem tkanki tłuszczowej (lipodystrofią) u pacjentów zakażonych HIV. Długoterminowe skutki tych zjawisk są nieznane. Mechanizm nie jest w pełni określony.

Związek z rozwojem lipomatozy trzewnej i lipotrofii jest hipotetyczny.

Zwiększony ryzyko rozwoju lipodystrofii jest kojarzone z czynnikami indywidualnymi, takimi jak starszy wiek, oraz czynnikami związanymi ze stosowaniem leku, takimi jak dłuższy czas trwania terapii przeciwwirusowej i współistniejące zaburzenia metaboliczne.

Badanie kliniczne powinno obejmować ocenę objawów fizycznych przegrupowania tkanki tłuszczowej.

Podczas terapii przeciwwirusowej może wzrastać masa ciała oraz poziom lipidów i glukozy we krwi. Te zmiany mogą częściowo wynikać z kontroli choroby i trybu życia. W niektórych przypadkach stwierdzono skuteczność leczenia w odniesieniu do poziomu lipidów, natomiast w odniesieniu do przyrostu masy ciała nie było informacji związanej z jakimkolwiek szczególnym trybem leczenia.

Decyzje należy podejmować na podstawie pomiaru lipidów w surowicy i poziomu glukozy we krwi. Zaburzenia lipidowe należy korygować odpowiednimi metodami klinicznymi.

Osteonekroza.

Mimo że etiologię należy uważać za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężką immunosupresję, wyższy wskaźnik masy ciała), przypadki osteonekrozy obserwowano głównie u pacjentów z długotrwałym zakażeniem HIV i/lub długotrwałym stosowaniem KAART. Pacjentów należy poinformować o konieczności skorzystania z pomocy medycznej, jeśli mają dolegliwości bólowe w stawach, sztywność stawów lub trudności z chodzeniem.

Niewydolność nerek. Farmakokinetyka efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek nie była badana, jednak ze względu na to, że mniej niż 1% leku wydala się w niezmienionej formie z moczem, zaburzenia funkcji nerek nie powinny istotnie wpływać na eliminację efawirenzu. Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, dlatego u tych pacjentów zaleca się staranne ocenienie bezpieczeństwa.

Kamica nerkowa/kamica nerek. Zgłoszenia o poważnych i niepoważnych reakcjach powstawania kamieni w nerkach rejestrowano u pacjentów przyjmujących efawirenz; w większości przypadków te reakcje obserwowano u pacjentów z wywiadem kamicy nerkowej i/lub współistniejącym stosowaniem leków o potencjale litogennym. Z danych literaturowych wynika, że stwierdzono kamienie nerkowe zawierające metabolity efawirenzu.

Zgłoszenia o przypadkach śmiertelnych – brak.

Przypadki kamicy nerkowej rejestrowano podczas obserwacji pogwarancyjnej pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali terapię efawirenzem. Ponieważ te przypadki rejestrowano w praktyce klinicznej, niemożliwe jest oszacowanie ich częstości.

Złośliwe nowotwory. Potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych związane ze stosowaniem efawirenzu nie jest wyższe niż w przypadku innych leków przeciwwirusowych. Dodatkowo stwierdzono, że nie wykryto sygnałów dotyczących zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych u pacjentów stosujących efawirenz. U pacjentów stosujących te leki nie stwierdzono zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych.

Wzmożenie działań niepożądanych pośrednich efawirenzem przy przejściu z roztworu doustnego na stałe formy leku efawirenzu (tabletki lub kapsułki). Stała forma leku zapewnia bardziej stabilną biodostępność we wszystkich grupach wiekowych, w tym u dzieci. Jednak ze względu na zwiększoną biodostępność i zmienność między pacjentami może obserwować się zwiększenie wpływu leku przy przejściu z roztworu doustnego na stałą formę leku.

W związku z tym należy starannie monitorować pacjentów pod kątem objawów toksycznego działania efawirenzu w okresie przejściowym z roztworu doustnego na stałą formę leku. Chociaż nie stwierdzono nowych objawów toksycznego działania leku u pacjentów przyjmujących stałą formę leku, istnieje potencjalna możliwość zwiększenia częstości znanych działań niepożądanych, szczególnie w pierwszych kilku tygodniach terapii. Ponieważ małe dzieci nie mogą zgłosić tej toksyczności, uzasadnione jest kliniczne monitorowanie.

Rozwój zmian neurokognitywnych u dzieci zakażonych HIV. W większości badań niedobór neurokognitywny występuje częściej u pacjentów zakażonych HIV niż u pacjentów niezakażonych HIV, niezależnie od statusu terapii przeciwwirusowej (ART) lub choroby. HIV-związane zaburzenia neurokognitywne (HIV ANP) charakteryzują się przede wszystkim dysfunkcją podkortykalną wraz z zaburzeniami pamięci i zaburzeniami psychomotorycznymi z objawami depresyjnymi i zaburzeniami ruchowymi; zgodnie z patologią choroby uważa się, że HIV głównie uszkadza struktury podkortykalne i głębokie struktury istoty szarej. Niedobór neurokognitywny związany z HIV ANP może zmniejszać się w czasie, w przeciwieństwie do postępujących zaburzeń neurologicznych, takich jak inne choroby neurodegeneracyjne, np. choroba Alzheimera. Dobór schematu ART u pacjentów z podejrzeniem HIV ANP należy optymalizować zgodnie z profilem oporności wirusa w osoczu i minimalizować toksyczność lub nietolerancję terapii; dodatkową korzyść można uzyskać przy wyborze schematu leczenia optymalizowanego pod kątem przenikania do OUN.

Brakuje wystarczającej informacji dotyczącej potencjalnych objawów HIV ANP u dzieci, które były charakterystyczne wyłącznie dla dorosłych. U dzieci przyjmujących efawirenz nie stwierdzono sygnałów dotyczących powiązanych z HIV ANP działań niepożądanych neurokognitywnych ani zwiększonego ryzyka rozwoju potencjalnie nieodwracalnych zmian układu nerwowego. Efawirenz można bezpiecznie stosować u dzieci przy zachowaniu wszystkich psychoneurologicznych ostrzeżeń podanych w instrukcji.

Polimorfizm izoenzymu CYP2B6. Metabolizm efawirenzu w osoczu może wzrosnąć u pacjentów homozigotycznych pod względem wariantu G516T izoenzymu CYP2B6. Wyniki obserwacji pogwarancyjnych wskazują, że u pacjentów z polimorfizmem genetycznym izoenzymu CYP2B6 obserwuje się obniżenie klirensu efawirenzu. Znaczenie kliniczne tego efektu jest nieznane; przynajmniej nie wyklucza się zwiększenia częstości i nasilenia działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem efawirenzu.

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie można stwierdzić, czy reakcja pacjentów w podeszłym wieku na lek różni się od reakcji młodszych pacjentów, ponieważ nie przeprowadzono badań z udziałem wystarczającej liczby pacjentów odpowiedniego wieku.

Tabletki Efawirenzu powleczone powłoką filmową nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi chorobami: galaktozemią lub zespołem zaburzeń wchłaniania glukozy/galaktozy (choroba Lapp). Pacjenci z takimi chorobami mogą przyjmować roztwór efawirenzu do stosowania doustnego, który nie zawiera laktozy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie w okresie ciąży

Kobiety w wieku rozrodczym powinny przejść test na ciążę przed rozpoczęciem przyjmowania efawirenzu. Efawirenzu nie można przepisywać w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma innych metod leczenia.

Kobiety przyjmujące efawirenz powinny zapobiegać zajściu w ciążę. Należy zawsze stosować barierową metodę antykoncepcji w połączeniu z innymi metodami antykoncepcji (np. doustnymi lub hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Ze względu na długi okres półtrwania efawirenzu zaleca się stosowanie skutecznych środków antykoncepcji przez 12 tygodni po odstawieniu efawirenzu.

Zgłoszono siedem retrospektywnych raportów o wadach rurki nerwowej, w tym meningocele, u matek, które otrzymywały reżimy leczenia zawierające efawirenz (z wyjątkiem jakichkolwiek tabletek skojarzonych zawierających ustaloną dawkę efawirenzu) w pierwszym trymestrze ciąży. Zgłoszono również dwa przypadki (jeden perspektywiczny i jeden retrospektywny), w tym zdarzenia związane z wadami rurki nerwowej, przy stosowaniu tabletek skojarzonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofovir disoproxil fumarat. Przyczynowy związek tych zdarzeń ze stosowaniem efawirenzu nie został ustalony, a dominującym składnikiem aktywnym nie jest znany. Ponieważ wady rurki nerwowej występują w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju płodu (w tym okresie rurki nerwowe są zamknięte), takie potencjalne ryzyko dotyczy kobiet stosujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży.

Stanem na lipiec 2013 roku do Rejestru stosowania leków przeciwwirusowych w okresie ciąży (APR) zgłoszono perspektywiczne raporty o 904 ciążach z zastosowaniem reżimów leczenia zawierających efawirenz od pierwszego trymestru ciąży, w wyniku czego urodziło się 766 żywych dzieci. Zgłoszono, że u jednej dziecka wystąpiła wada rurki nerwowej, a częstość i charakter innych wad wrodzonych były podobne do tych obserwowanych u dzieci narażonych na reżimy leczenia niezawierające efawirenzu, takie jak w przypadku kontroli HIV-negatywnych. Częstość występowania wad rurki nerwowej w ogólnej populacji wynosi od 0,5 do 1 przypadku na 1000 urodzeń.

Stosowanie w okresie karmienia piersią

Efawirenz przechodzi do mleka matki. Jednak nie ma wystarczających danych dotyczących wpływu efawirenzu na noworodki/niemowlęta. Nie można wykluczyć ryzyka wpływu na niemowlęta. Kobietom przyjmującym efawirenz w okresie laktacji zaleca się odstawienie karmienia piersią. Niektórzy eksperci uważają, że matki zakażone HIV w żadnym wypadku nie powinny karmić piersią, aby uniknąć przeniesienia HIV.

Plodność

Wpływ efawirenzu na płodność szczurów męskich i żeńskich oceniano przy dawkach, które osiągnęły ekspozycję systemową leku równą lub niższą niż osiągnięta u ludzi przy zalecanych dawkach efawirenzu. W tych badaniach efawirenz nie pogarszał parowania ani płodności samców ani samic szczurów (dawki do 100 mg/kg/dwa razy dziennie), ani nie wpływał na plemniki ani potomstwo szczurów męskich (dawki do 200 mg/dwa razy dziennie). Potencjał rozrodczy potomstwa urodzonego przez samice szczurów, które przyjmowały efawirenz, nie był zaburzony.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających możliwy wpływ efawirenzu na zdolność prowadzenia samochodu i obsługiwanie skomplikowanych maszyn. Efawirenz może powodować zawroty głowy, zmniejszenie koncentracji i/lub senność. Pacjenci powinni wiedzieć, że jeśli pojawiają się takie objawy, powinni unikać potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie samochodu i obsługa skomplikowanych maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w terapii zakażenia HIV.

Terapia towarzysząca antyretrowirusowa. Efawirenz należy stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Zaleca się podawanie Efawirenzu na czczo. Stwierdzono wzrost stężenia Efawirenzu w osoczu krwi po podaniu Efawirenzu wraz z posiłkiem, co może zwiększyć częstość występowania działań niepożądanych.

W celu poprawy tolerancji niepożądanych zjawisk ze strony układu nerwowego zaleca się przyjmowanie leku przed snem.

Dorośli. Zalecana dawka Efawirenzu w połączeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy oraz z inhibitorem proteazy lub bez niego wynosi 600 mg doustnie, 1 raz na dobę.

Dzieci (w wieku od 3 do 17 lat). Zalecane dawki Efawirenzu w połączeniu z inhibitorem proteazy i/lub nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy dla pacjentów w wieku od 3 do 17 lat podano w tabeli. Tabletki Efawirenzu należy przepisywać wyłącznie dzieciom, które są w stanie połknąć tabletkę. Efawirenz nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 3. roku życia lub o masie ciała mniejszej niż 13 kg, ponieważ brakuje wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u pacjentów z tej grupy wiekowej.

Dawkowanie stosowane w pediatrii (1 raz na dobę)

W celu osiągnięcia odpowiedniej dawki leku dla dzieci należy stosować tabletki o odpowiednim stężeniu substancji czynnej.

Korekta dawki. Jeśli efawirenz jest stosowany razem z worykonazolem, dawkę utrzymaniową worykonazolu należy zwiększyć do 400 mg co 12 godzin; dawkę efawirenzu należy zmniejszyć o 50 %, np. do 300 mg raz dziennie. Po zakończeniu terapii worykonazolem należy przywrócić pierwotną dawkę efawirenzu.

Ryfampicyna. W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu i ryfampicyny u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej zaleca się zwiększenie dawki efawirenzu do 800 mg raz dziennie.

Niewydolność nerek. Farmakokinetyka efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek nie była badana, jednakże ze względu na to, że mniej niż 1 % leku wydala się w niezmienionej formie z moczem, zaburzenia funkcji nerek nie powinny istotnie wpływać na eliminację efawirenzu.

Choroby wątroby. Pacjenci z chorobami wątroby o lekkim i średnim stopniu ciężkości mogą otrzymywać standardową zalecaną dawkę efawirenzu. Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem wystąpienia niepożądanych działań związanych z lekiem, szczególnie objawów ze strony układu nerwowego.

Dzieci.

Stosowanie efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 13 kg nie było badane. Dlatego efawirenz nie powinien być stosowany u dzieci poniżej 3. roku życia.

Przedawkowanie.

U niektórych pacjentów przypadkowo przyjmujących 600 mg efawirenzu dwa razy dziennie obserwowano nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta zaobserwowano mimowolne skurcze mięśni.

W przypadku przedawkowania efawirenzu leczenie polega na ogólnych środkach wspomagających, w tym monitorowaniu podstawowych parametrów życiowych organizmu i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Do usunięcia nieabsorbowanego leku można stosować węgiel aktywowany. Nie ma specyficznego antidotum. Ze względu na silne wiązanie efawirenzu z białkami osocza, dializa małoprawdopodobne, że usunie znaczącą ilość leku z krwi.

Efekty uboczne

Podsumowanie badań bezpieczeństwa

Przeprowadzono badania u 9000 pacjentów przyjmujących efawirenz. W podgrupie 1008 dorosłych pacjentów przyjmujących 600 mg efawirenzu dziennie w połączeniu z inhibitorami proteazy i/lub nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy w kontrolowanych badaniach klinicznych najczęściej zgłaszane efekty uboczne o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu wystąpiły u co najmniej 5% pacjentów i obejmowały: wysypkę (11,6%), zawroty głowy (8,5%), nudności (8,0%), ból głowy (5,7%) oraz zmęczenie (5,5%). Najbardziej charakterystycznymi efektami ubocznymi związanymi z zastosowaniem Efawirenzu są wysypka i objawy ze strony OUN. Objawy ze strony OUN zazwyczaj pojawiają się niedługo po rozpoczęciu terapii i ogólnie ustępują po pierwszych 2–4 tygodniach. Podczas stosowania efawirenzu u pacjentów odnotowano również poważne reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, oraz efekty uboczne ze strony psychiki, w tym ciężką depresję, samobójstwa, psychozę i drgawki. Przyjmowanie efawirenzu z posiłkiem może zwiększyć ekspozycję na lek i prowadzić do wyższej częstości występowania efektów ubocznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Skuteczność przy długotrwałym stosowaniu leków zawierających efawirenz oceniano w badaniu kontrolowanym (006), w którym pacjenci otrzymywali efawirenz + zydowudynę + lamiwudynę (n = 412, średnia długość trwania 180 tygodni), efawirenz + indynawir (n = 415, średnia długość trwania 102 tygodnie) lub indynawir + zydowudynę + lamiwudynę (n = 401, średnia długość trwania 76 tygodni). Długotrwałe stosowanie efawirenzu w tym badaniu nie było związane z nowymi zagrożeniami bezpieczeństwa.

Lista efektów ubocznych

Efekty uboczne o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu związane ze stosowaniem efawirenzu w zalecanej dawce w ramach terapii skojarzonej (n = 1008) wymieniono poniżej. Kursywą oznaczono efekty uboczne zgłoszone w okresie postmarketingowym w połączeniach leków zawierających efawirenz i leków stosowanych w terapii przeciwwirusowej HIV. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); nieczęsto (> 1/1000 do < 1/100); rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

Ze strony układu odpornościowego

niecześciej: alergia.

Zaburzenia metaboliczne:

często: hipertriglicerydemia*;

niecześciej: hipercholesterolemia*.

Zaburzenia psychiczne

często: zaburzenia snu, niepokój, depresja, bezsenność*;

niecześciej: skłonność do zaburzeń afektywnych, agresja, dezorientacja, stan euforyczny, halucynacje, mania, paranoja, psychoza+, próby samobójcze, myśli samobójcze*;

rzadko: urojenia±, nevrozy±, dokonane samobójstwo±*.

Ze strony układu nerwowego

często: zaburzenia koordynacji i dezorientacja+, sny patologiczne, zaburzenia uwagi (3,6%), zawroty głowy (8,5%), ból głowy (5,7%), bezsenność, senność (2,0%)*;

niecześciej: uczucie niepokoju, amnezja, ataksja, drgawki, myślenie patologiczne, drżenie±.

Ze strony narządów wzroku

niecześciej: rozmyte widzenie.

Ze strony narządów słuchu i przedsionka

niecześciej: szumy w uszach+, zawroty głowy.

Ze strony układu krążenia

niecześciej: napoty+.

Ze strony przewodu pokarmowego

często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty;

niecześciej: ostry zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

często: podwyższenie aspartaminotransferazy (ACT)*, podwyższenie alaninotransferazy (ALT)*, podwyższenie gammaglutamylotransferazy (GGT)*;

niecześciej: ostry zapalenie wątroby;

rzadko: niewydolność wątroby±,+.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej

bardzo często: wysypka (11,6%)*;

często: świąd;

niecześciej: rumień wielopostaciowy egzudatywny, zespół Stevensa-Johnsona*;

rzadko: zapalenie skóry fotoalergiczne+.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

niecześciej: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne

często: zwiększona zmęczliwość.

*, ±, + – patrz poniżej dla szczegółowych informacji.

Opis wybranych efektów ubocznych

Informacja dotycząca obserwacji postmarketingowych

• efekty uboczne wykryte w okresie postmarketingowym; jednak dane dotyczące częstości pochodzą z 16 badań klinicznych (n = 3969).

± efekty uboczne wykryte w okresie postmarketingowym, ale nie zgłaszane jako przypadki związane z zastosowaniem efawirenzu w 16 badaniach klinicznych. Kategoria częstości „rzadko” została określona na podstawie wytycznych A w skróconej charakterystyce produktu (aktualizacja z 2 września 2009 r.), opierając się na ustalonej górnej granicy 95% przedziału ufności przy 0 przypadkach wśród liczby pacjentów leczonych efawirenzem w tych badaniach klinicznych (n = 3969).

Wysypka

W badaniach klinicznych u 26% pacjentów przyjmujących 600 mg efawirenzu stwierdzono wysypkę skórną w porównaniu z 17% pacjentów w grupach kontrolnych. Uważa się, że u 18% pacjentów przyjmujących efawirenz wysypka była związana z leczeniem. Ciężkie przypadki wysypki wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów przyjmujących efawirenz, a 1,7% pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki. Przypadki rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona występowały w przybliżeniu u 0,1%.

Zazwyczaj obserwuje się makulopapularne wysypki skórne o lekkim i umiarkowanym nasileniu, pojawiające się w ciągu pierwszych dwóch tygodni po rozpoczęciu terapii efawirenzem. U większości pacjentów wysypka ustępuje po kontynuacji przyjmowania efawirenzu przez okres jednego miesiąca. Możliwe jest ponowne wprowadzenie efawirenzu u pacjentów, którzy wcześniej przerwali jego stosowanie z powodu wysypki. W przypadku ponownego wprowadzania efawirenzu zaleca się jednoczesne stosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i/lub steroidów.

Doświadczenie z zastosowaniem efawirenzu u pacjentów, którzy wcześniej przerwali stosowanie innych leków przeciwwirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone.

Zarejestrowane wskaźniki nawrotu wysypki po przejściu z nevirapiny na efawirenz oparte są głównie na danych retrospektywnych z literatury, i wynoszą od 13 do 18%, w porównaniu z wskaźnikami obserwowanymi u pacjentów przyjmujących efawirenz w badaniach klinicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Zaburzenia psychiczne

Poważne zaburzenia psychiczne obserwowano u pacjentów przyjmujących efawirenz. W badaniach kontrolowanych częstość poszczególnych ciężkich zaburzeń psychicznych wynosiła:

Pacjenci z wywiadem zaburzeń psychiatrycznych są w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia poważnych niepożądanych zjawisk ze strony psychicznej, z częstością występowania od 0,3 % dla reakcji maniakalnych do 2 % dla ciężkiej depresji i myśli samobójczych. Istnieją również dane z okresu po wprowadzeniu na rynek dotyczące samobójstw, urojeń i zachowania przypominającego psychozę.

Ze strony układu nerwowego

Objawy ze strony układu nerwowego o umiarkowanym i ciężkim nasileniu obserwowano u 19 % pacjentów (ciężkie przypadki – 2 %) w porównaniu do 9 % pacjentów (ciężkie przypadki – 1 %) otrzymujących leczenie kontrolne. W badaniach klinicznych 2 % pacjentów przyjmujących efawirenz przerwało terapię z powodu pojawienia się takich objawów.

Objawy ze strony układu nerwowego zazwyczaj pojawiają się w pierwszym lub drugim dniu terapii i w większości przypadków ustępują po 2–4 tygodniach. W badaniach u niezainfekowanych ochotników typowe objawy ze strony układu nerwowego pojawiały się średnio po 1 godzinie od podania dawki i trwały około 3 godzin. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy efawirenz przyjmuje się z posiłkiem, prawdopodobnie z powodu podwyższonych stężeń efawirenzu w osoczu. Aby poprawić tolerancję tych objawów, zaleca się przyjmowanie leku na noc w pierwszych tygodniach terapii. Zaleca się kontynuowanie tego trybu przyjmowania leku również u pacjentów, u których objawy te nadal występują. Obniżenie dawki lub podział dawki dobowej zazwyczaj nie przynosi korzystnego efektu.

Analiza długoterminowych danych wykazała, że w ciągu 24 tygodni terapii przypadki nowo pojawiających się objawów ze strony układu nerwowego u pacjentów przyjmujących efawirenz były ogólnie podobne do tych obserwowanych w grupie kontrolnej.

Niewydolność wątroby

Niektóre doniesienia z okresu po wprowadzeniu na rynek dotyczące niewydolności wątroby, w tym przypadki u pacjentów, którzy wcześniej nie mieli chorób wątroby ani innych ustalonych czynników ryzyka, opisywano jako nagłą i szybko postępującą chorobę, która w niektórych przypadkach prowadziła do konieczności przeszczepienia lub śmierci.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności podczas włączania skojarzonej terapii przeciwwirusowej (CART) mogą występować zapalne reakcje na bezobjawowe i resztkowe patogeny oportunistyczne. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku skojarzonej terapii przeciwwirusowej (CART) mogą pojawiać się zapalne reakcje na bezobjawowe lub resztkowe infekcje oportunistyczne. Donoszono również o chorobach autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa), jednak czas wystąpienia tych chorób był niestabilny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy zastosowaniu”).

Nekroza kości: istnieją doniesienia o przypadkach martwicy głowy kości udowej, szczególnie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, z AIDS lub u tych, którzy długo przyjmowali CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych.

Enzymy wątrobowe: podwyższenie aktywności AST i ALT, podwyższenie gammaglutamylotransferazy (GGT).

Podwyższenie poziomu AST i ALT ponad pięciokrotnie w stosunku do górnej granicy normy (ULN) obserwowano u 3 % z 1008 pacjentów przyjmujących 600 mg efawirenzu (5–8 % po długotrwałym leczeniu w badaniu 006). Podobne podwyższenia obserwowano u pacjentów przyjmujących leczenie kontrolne (5 % po długotrwałym leczeniu). Podwyższenie GGT ponad pięciokrotnie w stosunku do górnej granicy normy obserwowano u 4 % wszystkich pacjentów przyjmujących 600 mg efawirenzu oraz u 1,5–2 % pacjentów przyjmujących leczenie kontrolne (7 % pacjentów przyjmujących efawirenz i 3 % pacjentów przyjmujących leczenie kontrolne po długotrwałym leczeniu). Izolowane podwyższenie GGT u pacjentów przyjmujących efawirenz może być objawem indukcji enzymów. W długotrwałym badaniu (006) u 1 % pacjentów w każdej grupie leczenia przerwano terapię z powodu zaburzeń wątroby lub układu żółciowego.

Amilaza: w podgrupie 1008 pacjentów badania klinicznego bezobjawowe podwyższenie stężenia amylazy w surowicy ponad 1,5 razy w stosunku do górnej granicy normy obserwowano u 10 % pacjentów przyjmujących efawirenz i u 6 % pacjentów przyjmujących leczenie kontrolne. Kliniczne znaczenie bezobjawowego podwyższenia stężenia amylazy w surowicy jest nieznane.

Zaburzenia lipidowe i metaboliczne: uważa się, że skojarzona terapia przeciwwirusowa powoduje przemieszczenie tkanki tłuszczowej (lipodystrofię) u pacjentów zakażonych HIV, w tym utratę podskórnej i tłuszczu twarzowego, zwiększenie tłuszczu wewnątrzbrzusznego i tłuszczu trzewnego, hipertrofię gruczołów piersiowych oraz gromadzenie tłuszczu w okolicy szyjno-grzbietowej (garb bawoła).

Skojarzoną terapię przeciwwirusową wiąże się również z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia i hiperlaktatemii.

Lipidy: podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego, cholesterolu LPWN i trójglicerydów. Zmiany poziomu lipidów mogą zależeć od takich czynników, jak długość leczenia, a także od innych składników schematów terapii przeciwwirusowej.

Test na kanabinoidy: efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi, jednak istnieją doniesienia o fałszywie dodatnich wynikach badania moczu na kanabinoidy u niezainfekowanych ochotników przyjmujących efawirenz. Fałszywie dodatnie wyniki testów obserwowano wyłącznie przy stosowaniu testu CEDIA DAU Multi-Level THC stosowanego do badań przesiewowych i nie obserwowano przy innych badaniach na kanabinoidy, w tym testach potwierdzających dodatnie wyniki.

Dzieci. Niepożądane zjawiska u dzieci są w większości przypadków podobne jak u dorosłych. U dzieci wysypka występuje częściej (59 pacjentów spośród 182 (32 %), którzy leczono efawirenzem) niż u dorosłych i zazwyczaj ma wyższy stopień ciężkości (ciężkie przypadki wysypki obserwowano u 6 dzieci spośród 182 (3,3 %)). Przepisanie dzieciom odpowiednich leków przeciwhistaminowych przed rozpoczęciem terapii efawirenzem w celu zapobiegania wysypce może być uzasadnione. Pomimo że małe dzieci mają trudności w opisywaniu objawów ze strony układu nerwowego, objawy te występują u dzieci rzadziej i w większości przypadków są umiarkowanego nasilenia. Obserwowano objawy ze strony układu nerwowego o umiarkowanej intensywności, głównie zawroty głowy. Ciężkich objawów nie zaobserwowano u żadnego dziecka i żadnemu pacjentowi nie przerwano stosowania leku z powodu objawów ze strony układu nerwowego.

Inne specjalne grupy

Enzymy wątrobowe u pacjentów zakażonych wirusem B lub C: w danych z długotrwałego badania 006, 137 pacjentów leczonych schematami zawierającymi efawirenz (średnia długość terapii – 68 tygodni) i 84 pacjentów przyjmujących leczenie kontrolne (średnia długość – 56 tygodni) byli seropozytywni w badaniu przesiewowym na wirusa B (antygen powierzchniowy pozytywny) i/lub wirusa C (przeciwciała przeciwko wirusowi C pozytywne). Wśród pacjentów zakażonych wirusem B lub C w badaniu 006 stwierdzono podwyższenie poziomu AST ponad pięciokrotnie w stosunku do górnej granicy normy u 13 % pacjentów przyjmujących efawirenz i u 7 % pacjentów przyjmujących leczenie kontrolne oraz podwyższenie poziomu ALT ponad pięciokrotnie w stosunku do górnej granicy normy odpowiednio u 20 % i 7 %. Wśród pacjentów zakażonych wirusem B lub C, 3 % pacjentów z grupy przyjmującej efawirenz i 2 % z grupy kontrolnej przerwało leczenie z powodu zaburzeń funkcji wątroby (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy zastosowaniu”).

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Dawka 200 mg: 90 tabletek w pojemniku z polietylenu o wysokiej gęstości, z plastikową pokrywką wyposażoną w system kontroli pierwszego otwarcia, oznakowanym w języku ukraińskim.

Dawka 600 mg: 30 tabletek w pojemniku z polietylenu o wysokiej gęstości, z plastikową pokrywką wyposażoną w system kontroli pierwszego otwarcia, oznakowanym w języku ukraińskim.

Po jednym pojemniku w pudełku z tektury, oznakowanym w języku ukraińskim.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

STRAIDS PHARMA SCIENCE LIMITED.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Nr 36/7, Suragadjakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 562106, Indie.

Wnioskodawca.

Strides Cis Limited.

Adres wnioskodawcy.

Julia House, 3 Themistokles Dervis Street, CY-1066, Nikozja, Cypr.