Efavirenz

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE EFAVIRENZ (Efavirenz)

Composizione:

principio attivo: efavirenz;

1 compressa rivestita con film contiene 200 mg o 600 mg di efavirenz;

eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, laurilsolfato sodico, idrossipropilcellulosa, stearato di magnesio; miscela per rivestimento filmogeno Opadry Brown (ipromellosa, macrogol, diossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

per la dose da 200 mg: compresse di forma rotonda, con superficie biconvessa, con due linee di frattura su un lato, rivestite con rivestimento filmogeno, di colore da quasi bianco a bianco con una leggera sfumatura marrone chiaro;

per la dose da 600 mg: compresse di forma capsulare, con superficie biconvessa, rivestite con rivestimento filmogeno, di colore da quasi bianco a bianco con una leggera sfumatura marrone chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali ad azione diretta. Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. Efavirenz. Codice ATC J05A G03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Efavirenz è un agente antivirale, inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa, attivo contro il virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1). L'azione del farmaco è legata all'effetto competitivo nei confronti dei nucleosidi e dei trifosfati nucleosidici.

Azione antivirale. La concentrazione libera di efavirenz necessaria per inibire il 90-95% dei ceppi di laboratorio e isolati clinici selvaggi o resistenti alla zidovudina in vitro, varia tra 0,46 e 6,8 nm su linee cellulari linfoblastoidi, monociti periferici e colture di macrofagi/monociti.

Resistenza. L'efficacia dell'efavirenz in colture cellulari contro varianti virali con sostituzioni di amminoacidi nella trascrittasi inversa alle posizioni 48, 108, 179, 181 o 236, nonché contro varianti con sostituzioni di amminoacidi nella proteasi, è risultata simile a quella osservata contro ceppi virali selvaggi. Le uniche sostituzioni che hanno determinato la maggiore resistenza all'efavirenz in colture cellulari sono la sostituzione della leucina con isoleucina alla posizione 100 (L100I, da 17 a 22 volte la resistenza) e della lisina con asparagina alla posizione 103 (K103N, da 18 a 33 volte la resistenza). Una perdita di sensibilità superiore a 100 volte è stata osservata contro varianti dell'HIV che esprimono K103N in aggiunta ad altre sostituzioni di amminoacidi nella trascrittasi inversa.

K103N rappresenta la sostituzione più frequentemente osservata nella trascrittasi inversa negli isolati virali ottenuti da pazienti con significativo aumento del carico virale durante studi clinici con efavirenz in combinazione con indinavir o con la combinazione zidovudina + lamivudina. Questa mutazione è stata osservata nel 90% dei pazienti trattati con efavirenz che non hanno mostrato una risposta virologica evidente. Sono state inoltre osservate sostituzioni nella trascrittasi inversa alle posizioni 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225, ma con frequenza inferiore e spesso solo in combinazione con K103N. Il profilo di sostituzioni di amminoacidi nella trascrittasi inversa associato alla resistenza all'efavirenz non dipende dagli altri farmaci antivirali utilizzati in combinazione con efavirenz.

Resistenza crociata. I profili di resistenza crociata tra efavirenz, nevirapina e delavirdina nelle colture cellulari hanno mostrato che la sostituzione K103N determina una perdita di sensibilità a tutti e tre gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. Due dei tre isolati clinici resistenti alla delavirdina studiati presentavano resistenza crociata con efavirenz e contenevano la sostituzione K103N. Il terzo isolato, con sostituzione nella trascrittasi inversa alla posizione 236, non presentava resistenza crociata con efavirenz.

Gli isolati virali ottenuti dai monociti periferici di pazienti inclusi in uno studio clinico con efavirenz, nei quali si è osservata una mancata risposta terapeutica (aumento del carico virale), sono stati testati per la sensibilità agli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. Tredici isolati precedentemente caratterizzati come resistenti all'efavirenz si sono dimostrati anche resistenti a nevirapina e delavirdina. Cinque di questi isolati resistenti agli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa presentavano la sostituzione K103N o la sostituzione della valina con isoleucina alla posizione 108 (V108I) nella trascrittasi inversa. Tra gli isolati testati dopo una terapia inefficace con efavirenz, tre isolati sono rimasti sensibili all'efavirenz nelle colture cellulari e risultavano sensibili anche a nevirapina e delavirdina.

La resistenza crociata tra efavirenz e inibitori della proteasi è poco probabile a causa dei diversi enzimi bersaglio. Anche la resistenza crociata tra efavirenz e gli inibitori della trascrittasi inversa di tipo nucleosidico (NRTIs) è poco probabile a causa dei diversi siti di legame e del diverso meccanismo d'azione.

Effetti farmacodinamici

Non sono stati condotti studi controllati sull'uso di efavirenz in pazienti con infezione da HIV in fase avanzata, ovvero con un numero di cellule CD4 inferiore a 50 per mm³, né in pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

L'esperienza clinica con combinazioni contenenti didanosina o zalcitabina in studi controllati è limitata.

Due studi controllati (006 e ACTG 364) della durata di circa un anno, nei quali efavirenz è stato utilizzato in combinazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e/o inibitori della proteasi, hanno dimostrato una riduzione del carico virale al di sotto del limite quantitativo e un aumento del numero di linfociti CD4 dopo la terapia antiretrovirale iniziale e in pazienti infetti da HIV precedentemente trattati con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Lo studio 020 ha mostrato un effetto analogo in pazienti precedentemente trattati con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, dopo 24 settimane. In questi studi, la dose di efavirenz era di 600 mg una volta al giorno; la dose di indinavir era di 1000 mg ogni 8 ore quando somministrato in combinazione con efavirenz e di 800 mg ogni 8 ore quando somministrato senza efavirenz. La dose di nelfinavir era di 750 mg tre volte al giorno. In ciascuno di questi studi sono state utilizzate le dosi standard di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa ogni 12 ore.

Bambini. Attualmente è in corso uno studio non controllato, ACTG 382, che coinvolge 57 bambini di età compresa tra 3 e 16 anni, precedentemente trattati con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Lo studio valuta la farmacocinetica, l'attività antivirale e la sicurezza di efavirenz in combinazione con nelfinavir (20-30 mg/kg tre volte al giorno) e uno o più inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. La dose iniziale di efavirenz era equivalente a 600 mg (calcolata in base all'età e al peso corporeo). Il tasso di risposta alla terapia, definito in base all'analisi NC = F della percentuale di pazienti con concentrazione di HIV-RNA inferiore a 400 copie/ml nel plasma dopo 48 settimane, è stato del 60% (IC 95%: 47, 72) e del 53% (IC: 40, 66) in base alla percentuale di pazienti con concentrazione di HIV-RNA inferiore a 50 copie/ml nel plasma. Il numero medio di cellule CD4 è aumentato rispetto ai livelli iniziali. La durata della risposta alla terapia nei bambini è risultata simile a quella osservata nei pazienti adulti.

Farmacocinetica.

Assorbimento. In volontari sani, la concentrazione plasmatica massima di efavirenz, compresa tra 1,6 e 9,1 µM, è stata raggiunta entro 5 ore dopo una singola dose orale compresa tra 100 mg e 1600 mg. Un aumento della Cmax e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) correlato all'assunzione del farmaco è stato osservato fino alla dose di 1600 mg; tuttavia, non si è osservata una proporzionalità diretta tra l'aumento e la dose: l'incremento è risultato inferiore, suggerendo una riduzione dell'assorbimento alle dosi più elevate. Il tempo per raggiungere le concentrazioni massime in plasma (3-5 ore) non è cambiato dopo somministrazione ripetuta, e le concentrazioni stazionarie nel plasma sono state raggiunte entro 6-7 giorni.

In pazienti con HIV, a stato stazionario, i valori medi di Cmax, Cmin e AUC mostrano una relazione lineare con le dosi giornaliere di 200 mg, 400 mg e 600 mg. In 35 pazienti trattati con efavirenz 600 mg una volta al giorno, la Cmax stazionaria è stata di 12,9 ± 3,7 µM (29%) [media ± deviazione standard (% coefficiente di variazione (C.V.))], la Cmin stazionaria di 5,6 ± 3,2 µM (57%) e l'AUC di 184 ± 73 µM/ora (40%).

Effetto del cibo. L'AUC e la Cmax dopo una singola dose orale di efavirenz 600 mg in compresse rivestite, sono aumentate rispettivamente del 28% (IC 90%: 22-33%) e del 79% (IC 90%: 58-102%) in volontari sani quando le compresse sono state assunte con un pasto ricco di grassi, rispetto all'assunzione a digiuno.

Distribuzione. L'efavirenz presenta un'elevata capacità di legame con le proteine plasmatiche, in particolare con l'albumina (circa 99,5-99,75%). In pazienti con HIV (N=9) trattati con efavirenz in dosi da 200 a 600 mg una volta al giorno per almeno un mese, i livelli di concentrazione nel liquido cerebrospinale variavano dallo 0,26% all'1,19% (in media 0,69%) della corrispondente concentrazione plasmatica. Questo valore è circa 3 volte superiore alla concentrazione delle frazioni libere (non legate) di efavirenz nel plasma.

Bi trasformazione. Negli studi su pazienti e in vitro con microsomi epatici umani, si è osservato che efavirenz si trasforma in derivati idrossilati, principalmente tramite il sistema del citocromo P450, seguiti da glucuronidazione. Questi metaboliti sono inattivi contro l'HIV-1. Studi in vitro hanno suggerito che CYP3A4 e CYP2B6 sono i principali isoenzimi responsabili del metabolismo di efavirenz e che efavirenz inibisce gli isoenzimi 2C9, 2C19 e 3A4 del sistema citocromo P450. Negli studi in vitro, efavirenz non ha inibito CYP2E1 e ha inibito CYP2D6 e CYP1A2 solo a concentrazioni molto superiori a quelle raggiunte clinicamente.

Il metabolismo plasmatico di efavirenz può aumentare in pazienti omozigoti per la variante G516T dell'isoenzima CYP2B6. L'importanza clinica di questo effetto è sconosciuta; tuttavia, non si può escludere un aumento della frequenza e gravità degli effetti indesiderati associati all'assunzione di efavirenz.

È stato dimostrato che efavirenz induce gli enzimi del sistema citocromo P450 e quindi induce il proprio metabolismo. In volontari sani, dopo somministrazione ripetuta di 200-400 mg al giorno per 10 giorni, si è osservata una minore accumulazione del farmaco rispetto a quanto previsto (22-42% in meno) e un'emivita terminale più breve, pari a 40-55 ore (l'emivita dopo singola dose è di 52-76 ore).

Eliminazione. L'efavirenz ha un'emivita terminale relativamente lunga, compresa tra 52 e 76 ore dopo una singola dose e tra 40 e 55 ore dopo dosi multiple. Nelle urine viene recuperato circa il 14-34% della dose marcata con isotopi di efavirenz, e meno dell'1% della dose viene escreto immodificato.

In un solo paziente con grave compromissione della funzione epatica (stadio C secondo la scala Child-Pugh) è stato osservato un'emivita doppia, indicando una possibile maggiore accumulazione del farmaco.

Farmacocinetica nei bambini. In 49 bambini trattati con una dose equivalente a 600 mg di efavirenz (dose calcolata in base all'età e al peso corporeo), la Cmax stazionaria è stata di 14,1 µM, la Cmin stazionaria di 5,6 µM e l'AUC di 216 µM/ora. La farmacocinetica di efavirenz nei bambini è risultata simile a quella negli adulti.

Sesso, razza ed età. La farmacocinetica di efavirenz è risultata simile in uomini e donne e in pazienti di diverse origini razziali. Sono disponibili dati limitati che suggeriscono una possibile maggiore sensibilità nei nati in Asia e nelle isole del Pacifico, ma non è stata osservata alcuna ridotta tollerabilità di efavirenz in questi pazienti. Studi farmacocinetici in pazienti anziani non sono stati condotti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

In associazione con una terapia antivirale combinata per il trattamento delle infezioni da virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1) negli adulti e nei bambini a partire dai 3 anni di età.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Gravi alterazioni della funzionalità epatica (stadio C secondo la classificazione Child-Pugh).

Somministrazione concomitante con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridile o alcaloidi dell'ergot (ad esempio ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina), poiché la competizione dell'efavirenz per il CYP3A4 può portare all'inibizione del metabolismo di questi farmaci e all'insorgenza di condizioni predisponenti ad effetti indesiderati gravi e/o potenzialmente letali (ad esempio aritmia cardiaca, effetto sedativo prolungato o depressione respiratoria).

Somministrazione concomitante con prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), a causa della possibile riduzione delle concentrazioni plasmatiche e della riduzione dell'efficacia clinica dell'efavirenz.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L'efavirenz è, in vivo, un induttore del CYP3A4, CYP2B6 e UGT1A1. Quando l'efavirenz viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci substrati di questi enzimi, si può osservare una riduzione delle loro concentrazioni plasmatiche. In vitro, l'efavirenz è un inibitore del CYP3A4. Teoricamente, l'efavirenz potrebbe inizialmente aumentare l'effetto sui substrati del citocromo CYP3A4 e pertanto è necessario monitorare i substrati con un indice terapeutico ristretto (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'efavirenz può essere un induttore del CYP2C19 e del CYP2C9; tuttavia, in vitro è stato osservato un effetto inibitorio e l'effetto complessivo dell'associazione con substrati di questi enzimi non è definito.

L'effetto dell'efavirenz può essere potenziato in caso di somministrazione concomitante di farmaci (ad esempio ritonavir) o con alimenti (ad esempio succo di pompelmo, che inibisce l'attività del CYP3A4 e del CYP2B6). Componenti o prodotti vegetali (ad esempio estratti di Ginkgo biloba ed erba di San Giovanni comune) che inducono questi enzimi possono portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di efavirenz. La somministrazione concomitante di efavirenz con estratti di Ginkgo biloba non è raccomandata (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Popolazione pediatrica

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Controindicazioni alla somministrazione concomitante

L'efavirenz non deve essere somministrato contemporaneamente a terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridile o alcaloidi dell'ergot (ad esempio ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina), poiché l'inibizione del loro metabolismo può portare a conseguenze gravi e potenzialmente letali.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

La somministrazione concomitante di efavirenz ed erba di San Giovanni o di medicinali contenenti erba di San Giovanni è controindicata. La somministrazione concomitante con erba di San Giovanni può ridurre la concentrazione plasmatica di efavirenz, a causa dell'induzione degli enzimi metabolici del farmaco e/o delle proteine di trasporto da parte dell'erba di San Giovanni. Se un paziente assume già erba di San Giovanni, si deve interrompere il trattamento con questo prodotto, verificare il livello virale e, se possibile, anche il livello di efavirenz. La concentrazione di efavirenz può aumentare dopo l'interruzione dell'erba di San Giovanni e potrebbe essere necessaria una correzione della dose di efavirenz.

L'effetto induttivo dell'erba di San Giovanni può persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento.

Altre interazioni

Le interazioni tra efavirenz e inibitori della proteasi, altri agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi e altri medicinali non antiretrovirali sono riportate in tabella (l'aumento è indicato con «↑», la riduzione con «↓», nessun cambiamento con «↔»). Tra parentesi tonde sono riportati gli intervalli di confidenza al 90% o al 95%, se disponibili. Se non specificato diversamente, gli studi sono stati condotti su volontari sani.

Interazioni tra efavirenz e altri medicinali negli adulti

Medicinale all'interno di ciascun gruppo terapeutico (dose)	Effetto sulla concentrazione del medicinale Cambiamento medio relativo dell'AUC, Cmax, Cmin con intervalli di confidenza se disponibilia (meccanismo)	Raccomandazione per l'assunzione concomitante con Efavirenz
AGENTI ANTI-INFETTIVI
Agenti antiretrovirali
Inibitori della proteasi
Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg una volta al giorno/100 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno, tutti i medicinali somministrati con il cibo)	Atazanavir (dopo il pasto): AUC: ↔ (da ↓9 a ↑10) Cmax: ↑17 %* (da ↑8 a ↑27) Cmin: ↓42 %* (da ↓31 a ↓51)	Efavirenz non è raccomandato in associazione con atazanavir/ritonavir. Se atazanavir deve essere somministrato con un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa, in combinazione con efavirenz si raccomanda un aumento della dose sia di atazanavir che di ritonavir rispettivamente a 400 mg e 200 mg, e in tale caso è necessario garantire un attento monitoraggio clinico.
Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg una volta al giorno/200 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno, tutti i medicinali somministrati con il cibo)	Atazanavir (dopo il pasto): AUC: ↔ */** (da ↓10 a ↑26) Cmax: ↔ */** (da ↓5 a ↑26) Cmin: ↑12 %*/** (da ↓16 a ↓49) (induzione di CYP3A4). * Confronto con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno la sera senza efavirenz. Questa riduzione della Cmin di atazanavir potrebbe influire negativamente sull'efficacia di atazanavir. ** Sulla base dei risultati del confronto precedente.
Darunavir/ritonavir/ efavirenz (300 mg due volte al giorno*/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) *Inferiore alle dosi raccomandate, risultati simili attesi alle dosi raccomandate.	Darunavir: AUC: ↓13 % Cmax: ↓31 % Cmin: ↓15 % (induzione di CYP3A4) Efavirenz: AUC: ↑21 % Cmax: ↑17 % Cmin: ↑15 % (inibizione di CYP3A4)	Efavirenz in combinazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può portare a una Cmin subottimale di darunavir. Se efavirenz deve essere somministrato in combinazione con darunavir/ritonavir, si deve utilizzare lo schema darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno. Tale combinazione deve essere utilizzata con cautela.
Fosamprenavir/ritonavir/ efavirenz (700 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Interazione farmacocinetica clinicamente non significativa.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz	Interazione non studiata.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Fosamprenavir/saquinavir/efavirenz	Interazione non studiata.	Non raccomandato, poiché l'azione sistemica di entrambi gli inibitori della proteasi è notevolmente ridotta.
Indinavir/efavirenz (800 mg ogni 8 ore/200 mg una volta al giorno)	Indinavir: AUC: ↓31 % (da ↓8 a ↑47) Cmin: ↓40 % Una riduzione simile dell'azione sistemica di indinavir è stata osservata con indinavir 1000 mg ogni 8 ore somministrato con efavirenz 600 mg al giorno (induzione di CYP3A4). Efavirenz: Assenza di interazione farmacocinetica clinicamente significativa.	Non è stata osservata una riduzione clinicamente significativa della concentrazione di indinavir, ma si deve considerare il grado di interazione farmacocinetica osservata quando si sceglie uno schema che include sia efavirenz che indinavir. Non è necessaria alcuna correzione della dose quando efavirenz è somministrato con indinavir o indinavir/ritonavir.
Indinavir/ritonavir/ efavirenz (800 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Indinavir: AUC: ↓25 % (da ↓16 a ↑32)b Cmax: ↓17 % (da ↓6 a ↑26)b Cmin: ↓50 % (da ↓40 a ↓59)b Efavirenz: Assenza di interazione farmacocinetica clinicamente significativa. La concentrazione media geometrica di Cmin per indinavir (0,33 mg/l) quando somministrato con ritonavir ed efavirenz era superiore alla concentrazione media precedente di Cmin (0,15 mg/l) quando somministrato solo indinavir 800 mg ogni 8 ore. La farmacocinetica di indinavir ed efavirenz in pazienti con infezione da HIV-1 (n = 6) era in generale simile a quella nei volontari sani.
Lopinavir/ritonavir in capsule gelatinose o soluzione orale /efavirenz Lopinavir/ritonavir in compresse/ efavirenz (400/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) (500/125 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Significativa riduzione dell'azione sistemica di lopinavir. Concentrazione di lopinavir: ↓30-40 % Concentrazione di lopinavir: simile a quella di lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz	Quando efavirenz è somministrato in associazione, la dose di lopinavir/ritonavir in capsule gelatinose o soluzione orale deve essere aumentata del 33 % (4 capsule /~6,5 ml due volte al giorno invece di 3 capsule/5 ml due volte al giorno). Tale trattamento deve essere effettuato con cautela poiché tale correzione della dose potrebbe non essere sufficiente per alcuni pazienti. Quando somministrato con efavirenz 600 mg una volta al giorno, la dose di lopinavir/ritonavir in compresse deve essere aumentata a 500/125 mg due volte al giorno.
Nelfinavir/efavirenz (750 mg ogni 8 ore/600 mg una volta al giorno)	Nelfinavir: AUC: ↑20 % (da ↑8 a ↑34) Cmax: ↑21 % (da ↑10 a ↑33) Questa combinazione è generalmente ben tollerata.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Ritonavir/efavirenz (500 mg due volte al giorno/ 600 mg una volta al giorno)	Ritonavir: AUC mattina: ↑18 % (da ↑6 a ↑33) AUC sera: ↔ Cmax mattina: ↑24 % (da ↑12 a ↑38) Cmax sera: ↔ Cmin mattina: ↑42 % (da ↑9 a ↑86)b Cmin sera: ↑24 % (da ↑3 a ↑50)b Efavirenz: AUC: ↑21 % (da ↑10 a ↑34) Cmax: ↑14 % (da ↑4 a ↑26) Cmin: ↑25 % (da ↓7 a ↓46)b (inibizione del metabolismo ossidativo mediato da CYP) Quando efavirenz è somministrato con ritonavir 500 mg o 600 mg due volte al giorno, questa combinazione è mal tollerata (ad esempio, capogiri, nausea, parestesia e aumento degli enzimi epatici). Dati sufficienti sulla tollerabilità di efavirenz in combinazione con ritonavir a bassa dose (100 mg una o due volte al giorno) sono mancanti.	Quando efavirenz è somministrato con ritonavir a bassa dose, si deve considerare la possibilità di un aumento della frequenza di effetti indesiderati legati a efavirenz a causa di una possibile interazione farmacodinamica.
Saquinavir/ritonavir /efavirenz	Interazione non studiata.	Dati insufficienti per fornire raccomandazioni sulla dose. Non è raccomandato somministrare efavirenz in combinazione con saquinavir come unico inibitore della proteasi.
Antagonista del recettore chemochina CCR5
Maraviroc/efavirenz (100 mg due volte al giorno/ 600 mg una volta al giorno)	Maraviroc: AUC12: ↓45 % (da ↓38 a ↓51) Cmax: ↓51 % (da ↓37 a ↓62) La concentrazione di efavirenz non è stata determinata, nessun effetto atteso.	Informazioni sui medicinali contenenti maraviroc.
Inibitore del trasferimento della catena mediato dall'integrasi
Raltegravir/efavirenz (400 mg una volta al giorno / - )	Raltegravir: AUC: ↓36 % C12: ↓21 % Cmax: ↓36 % (induzione di UGT1A1)	Non è necessaria alcuna correzione della dose di raltegravir.
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa/ efavirenz	Non sono stati condotti studi specifici su efavirenz in combinazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, eccetto lamivudina, zidovudina e tenofovir disoproxil fumarato. Non si prevede un'interazione clinicamente significativa poiché gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa sono metabolizzati attraverso un percorso diverso da efavirenz e difficilmente competono per gli stessi enzimi metabolici e vie di eliminazione.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa/ efavirenz	Interazione non studiata.	Poiché l'uso di due inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa si è dimostrato inefficace in termini di efficacia e sicurezza, non è raccomandato somministrare efavirenz in combinazione con un altro inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa.
Agenti antivirali per il trattamento dell'epatite C
Boceprevir/efavirenz (800 mg 3 volte al giorno/600 mg 1 volta al giorno)	Boceprevir: AUC: ↔ 19 %* Cmax: ↔8 % Cmin: ↓44 % Efavirenz: AUC: ↔ 20 % Cmax: ↔11 % (induzione di CYP3A – effetto su boceprevir) * 0-8 ore. L'assenza di effetto (↔) equivale a una riduzione della stima media del rapporto di circa ≤ 20 % o un aumento della stima media del rapporto di circa ≤ 25 %.	La concentrazione plasmatica di boceprevir è diminuita dopo la somministrazione con efavirenz. Non è stato valutato direttamente l'osservazione di una riduzione della concentrazione plasmatica di boceprevir come conseguenza clinica.
Telaprevir/efavirenz (1,125 mg ogni 8 ore/600 mg una volta al giorno)	Telaprevir (rispetto a 750 mg ogni 8 ore): AUC: ↓18 % (↓8 - ↓27) Cmax: ↓14 % (↓3 - ↓24) Cmin: ↓25 % (↓14 - ↓34) % Efavirenz: AUC: ↓18 % (↓10 - ↓26) Cmax: ↓24 % (↓15 - ↓32) Cmin: ↓10 % (↓1 - ↓19) % (induzione di CYP3A da parte di efavirenz)	Se efavirenz e telaprevir sono somministrati insieme, telaprevir deve essere somministrato a 1,125 mg ogni 8 ore.
Simeprevir/efavirenz (150 mg una volta al giorno /600 mg una volta al giorno)	Simeprevir: AUC: ↓71 % (↓67 - ↓74) Cmax: ↓51 % (↓46 - ↓56) Cmin: ↓91 % (↓88 - ↓92) % Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ L'assenza di effetto (↔) equivale a una riduzione della stima media del rapporto di circa ≤ 20 % o un aumento della stima media del rapporto di circa ≤ 25 %. (induzione dell'enzima CYP3A4)	La somministrazione concomitante di simeprevir con efavirenz porta a un significativo aumento della concentrazione plasmatica di simeprevir a causa dell'induzione di CYP3A da parte di efavirenz, che può portare alla perdita dell'effetto terapeutico di simeprevir. La somministrazione concomitante di simeprevir con efavirenz non è raccomandata.
Antibiotici
Azitromicina/efavirenz (600 una volta al giorno/ 400 mg una volta al giorno)	Assenza di interazione farmacocinetica clinicamente significativa.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Claritromicina/efavirenz (500 mg ogni 12 ore/400 mg una volta al giorno)	Claritromicina: AUC: ↓39 % (da ↓30 a ↓46) Cmax: ↓26 % (da ↓15 a ↓35) Metabolita 14-idrossi della claritromicina: AUC: ↑34 % (da ↑18 a ↑53) Cmax: ↑49 % (da ↑32 a ↑69) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑11 % (da ↑3 a ↑19) (induzione di CYP3A4) Un'eruzione cutanea si è verificata nel 46 % dei volontari sani che assumevano efavirenz e claritromicina.	Il significato clinico di questi cambiamenti nella concentrazione plasmatica di claritromicina è sconosciuto. Si può considerare l'uso di un altro agente (ad esempio, azitromicina). Non è necessaria alcuna correzione della dose di efavirenz.
Altri antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina)/efavirenz	Interazione non studiata.	A causa della mancanza di dati, non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose.
Agenti antimicobatterici
Rifabutina/efavirenz (300 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Rifabutina: AUC: ↓38 % (da ↓28 a ↓47) Cmax: ↓32 % (da ↓15 a ↓46) Cmin: ↓45 % (da ↓31 a ↓56) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓12 % (da ↓24 a ↓1) (induzione di CYP3A4)	La dose giornaliera di rifabutina quando somministrata con efavirenz deve essere aumentata del 50 %. Quando rifabutina è somministrata 2 o 3 volte a settimana in combinazione con efavirenz, la dose di rifabutina nel regime terapeutico può essere raddoppiata. L'effetto clinico di questa correzione della dose non è stato adeguatamente studiato. Durante la correzione della dose si deve considerare la tollerabilità individuale e la risposta virologica.
Rifampicina/efavirenz (600 mg una volta al giorno/ 600 mg una volta al giorno)	Efavirenz: AUC: ↓26 % (da ↓15 a ↓36) Cmax: ↓20 % (da ↓11 a ↓28) Cmin: ↓32 % (da ↓15 a ↓46) (induzione di CYP3A4 e CYP2B6)	In pazienti con peso corporeo di 50 kg o più, l'aumento della dose giornaliera di efavirenz a 800 mg quando somministrato con rifampicina può garantire un'azione sistemica simile alla dose giornaliera di 600 mg senza somministrazione concomitante di rifampicina. L'effetto clinico di questa correzione della dose non è stato valutato in dettaglio. Durante la correzione della dose si deve considerare la tollerabilità individuale e la risposta virologica. Non è necessaria alcuna correzione della dose di rifampicina.
Agenti antimicotici
Itraconazolo/efavirenz (200 ogni 12 ore/600 mg una volta al giorno)	Itraconazolo: AUC: ↓39 % (da ↓21 a ↓53) Cmax: ↓37 % (da ↓20 a ↓51) Cmin: ↓44 % (da ↓27 a ↓58) (riduzione della concentrazione di itraconazolo: induzione di CYP3A4) Idrossiitraconazolo: AUC: ↓37 % (da ↓14 a ↓55) Cmax: ↓35 % (da ↓12 a ↓52) Cmin: ↓43 % (da ↓18 a ↓60) Efavirenz: assenza di cambiamenti farmacocinetici clinicamente significativi.	Poiché non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose di itraconazolo, si deve considerare la possibilità di utilizzare un altro agente antimicotico.
Posaconazolo/efavirenz (-/400 mg una volta al giorno)	Posaconazolo: AUC: ↓50 % Cmax: ↓45 % (induzione di UDP-g)	Si deve evitare la somministrazione concomitante di posaconazolo ed efavirenz, a meno che i benefici per il paziente non superino i rischi.
Voriconazolo/efavirenz (200 mg due volte al giorno/400 mg una volta al giorno) Voriconazolo/efavirenz (400 mg due volte al giorno/ 300 mg una volta al giorno)	Voriconazolo: AUC: ↓77 % Cmax: ↓61 % Efavirenz: AUC: ↑44 % Cmax: ↑38 % Voriconazolo: AUC: ↓7 % (da ↓23 a ↑13)* Cmax: ↑23 % (da ↓1 a ↑53)* Efavirenz: AUC: ↑17 % (da ↑6 a ↑29)** Cmax: ↔** * rispetto alla somministrazione di solo efavirenz a 200 mg due volte al giorno ** rispetto alla somministrazione di solo efavirenz a 600 mg due volte al giorno	Quando efavirenz è somministrato con voriconazolo, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg due volte al giorno, e la dose di efavirenz deve essere ridotta del 50 %, cioè a 300 mg una volta al giorno. Dopo l'interruzione del trattamento con voriconazolo, si deve ripristinare la dose iniziale di efavirenz.
Fluconazolo/efavirenz (200 mg una volta al giorno/ 400 mg una volta al giorno)	Assenza di interazione farmacocinetica clinicamente significativa.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Chetoconazolo e altri agenti antimicotici imidazolici	Interazione non studiata.	A causa della mancanza di dati, non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose.
Agenti antimalarici
Artemeter/ lumefantrina/efavirenz (compresse da 20/120 mg, 6 volte 4 compresse ogni 3 giorni/ 600 mg una volta al giorno)	Artemeter AUC: ↓51 % Cmax: ↓ 21% Dihidroartemisinina AUC: ↓46 % Cmax: ↓ 38% Lumefantrina AUC: ↓21 % Cmax: ↔ Efavirenz: AUC: ↑17 % Cmax: ↔ (induzione di CYP3A4)	La riduzione della concentrazione di artemeter, diidroartemisinina, lumefantrina può portare a una riduzione dell'efficacia antimalarica, si raccomanda di monitorare la somministrazione concomitante di efavirenz e artemeter/lumefantrina in compresse.
Atovaquone e cloridrato di proguanil/efavirenz (250/100 mg singola dose/ 600 mg una volta al giorno)	Atovaquone: AUC: ↓75 % (da ↓62 a ↓84) Cmax: ↓44 % (da ↓20 a ↓61) Proguanile: AUC: ↓43 % (da ↓7 a ↓65) Cmax: ↔	Ove possibile, si deve evitare la somministrazione concomitante di atovaquone e proguanile con efavirenz.
Agenti antiacidi
Antiácido idrossido di alluminio – idrossido di magnesio – simeticone/ efavirenz (30 ml singola dose/ 400 mg singola dose) Famotidina/efavirenz (40 mg singola dose/ 400 mg singola dose)	Né l'idrossido di alluminio/né l'idrossido di magnesio né la famotidina alterano l'assorbimento di efavirenz.	La somministrazione concomitante di efavirenz con medicinali che alterano il pH gastrico non dovrebbe influire sull'assorbimento di efavirenz.
Sedativi
Lorazepam/efavirenz (2 mg singola dose/ 600 mg una volta al giorno)	Lorazepam: AUC: ↑7 % (da ↑1 a ↑14) Cmax: ↑16 % (da ↑2 a ↑32) Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi.	Per qualsiasi medicinale non è necessaria alcuna correzione della dose.
ANTICOAGULANTI
Warfarin/efavirenz Acenocumarolo/efavirenz	Interazione non studiata. Efavirenz può aumentare o diminuire la concentrazione plasmatica e gli effetti di warfarin o acenocumarolo.	Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di warfarin o acenocumarolo.
Agenti anticonvulsivanti
Carbamazepina/efavirenz (400 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Carbamazepina: AUC: ↓27 % (da ↓20 a ↓33) Cmax: ↓20 % (da ↓15 a ↓24) Cmin: ↓35 % (da ↓24 a ↓44) Efavirenz: AUC: ↓36 % (da ↓32 a ↓40) Cmax: ↓21 % (da ↓15 a ↓26) Cmin: ↓47 % (da ↓41 a ↓53) (riduzione della concentrazione di carbamazepina: induzione di CYP3A4; riduzione della concentrazione di efavirenz: induzione di CYP3A4 e CYP2B6). I valori di AUC, Cmax e Cmin per il metabolita epoxido attivo di carbamazepina allo stato stazionario rimangono invariati. Gli effetti della somministrazione concomitante di dosi più elevate di efavirenz o carbamazepina non sono stati studiati.	Non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose. Si deve considerare la possibilità di utilizzare un altro agente anticonvulsivante. È necessario determinare periodicamente la concentrazione plasmatica di carbamazepina.
Fenitoina, fenobarbital e altri agenti anticonvulsivanti che sono substrati per gli isoenzimi del sistema CYP450	Interazione non studiata. Con la somministrazione concomitante di efavirenz, la concentrazione plasmatica di fenitoina, fenobarbital e altri agenti anticonvulsivanti che sono substrati per gli isoenzimi del sistema CYP450 può diminuire o aumentare.	Con la somministrazione concomitante di efavirenz con un agente anticonvulsivante che è un substrato per gli isoenzimi del sistema CYP450, è necessario determinare periodicamente la concentrazione dell'agente anticonvulsivante.
Acido valproico/efavirenz (250 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)	Assenza di effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di efavirenz. Dati limitati indicano l'assenza di effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell'acido valproico.	Non è necessaria alcuna correzione della dose di efavirenz. È necessario monitorare i pazienti per il controllo delle crisi.
Vigabatrin/efavirenz Gabapentin/efavirenz	Interazione non studiata. Un'interazione clinicamente significativa è improbabile poiché vigabatrin e gabapentin sono escreti nelle urine esclusivamente in forma invariata e difficilmente competono con efavirenz per enzimi metabolici e vie di eliminazione.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
ANTIDEPRESSIVI
Inibitori selettivi del reuptake della serotonina
Sertralina/efavirenz (50 mg una volta al giorno/ 600 mg una volta al giorno)	Sertralina: AUC: ↓39 % (da ↓27 a ↓50) Cmax: ↓29 % (da ↓15 a ↓40) Cmin: ↓46 % (da ↓31 a ↓58) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑11 % (da ↓6 a ↓16) Cmin: ↔ (induzione di CYP3A4)	La dose di sertralina deve essere aumentata in base alla risposta clinica. Per efavirenz non è necessaria alcuna correzione della dose.
Paroxetina/efavirenz (20 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Assenza di interazione farmacocinetica clinicamente significativa.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Fluoxetina/efavirenz	Interazione non studiata. Poiché la fluoxetina ha un profilo metabolico simile alla paroxetina, cioè un forte effetto inibitore su CYP2D6, per la fluoxetina si può prevedere l'assenza di interazione.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Noradrenalina e inibitori del reuptake della dopamina
Bupropione/efavirenz [150 mg singola dose (rilascio prolungato)/600 mg una volta al giorno]	Bupropione: AUC: ↓55 % (da ↓48 a ↓62) Cmax: ↓34 % (da ↓21 a ↓47) Idrossibupropione: AUC: ↔ Cmax: ↑50 % (da ↑20 a ↑80) (induzione di CYP2B6)	Le dosi di bupropione devono essere aumentate in base alla risposta clinica, ma non si deve superare la dose massima raccomandata di bupropione. Non è necessaria alcuna correzione della dose di efavirenz.
AGENTI ANTIISTAMINICI
Cetirizina/efavirenz (10 mg singola dose/ 600 mg una volta al giorno)	Cetirizina: AUC: ↔ Cmax: ↓24 % (da ↓18 a ↓30) Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi. Efavirenz: Assenza di interazione farmacocinetica clinicamente significativa.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
AGENTI CARDIOVASCOLARI
Bloccanti dei canali del calcio
Diltiazem/efavirenz (240 mg una volta al giorno/ 600 mg una volta al giorno)	Diltiazem: AUC: ↓69 % (da ↓55 a ↓79) Cmax: ↓60 % (da ↓50 a ↓68) Cmin: ↓63 % (da ↓44 a ↓75) Desacetildiltiazem: AUC: ↓75 % (da ↓59 a ↓84) Cmax: ↓64 % (da ↓57 a ↓69) Cmin: ↓62 % (da ↓44 a ↓75) N-monodesmetildiltiazem: AUC: ↓ 37 % (da ↓17 a ↓52) Cmax: ↓ 28 % (da ↓7 a ↓44) Cmin: ↓ 37 % (da ↓17 a ↓52) Efavirenz: AUC: ↑ 11 % (da ↑5 a ↑18) Cmax: ↑ 16 % (da ↑6 a ↑26) Cmin: ↑ 13 % (da ↑1 a ↑26) (induzione di CYP3A4) L'aumento dei parametri farmacocinetici di efavirenz non è considerato clinicamente significativo.	La correzione della dose di diltiazem deve essere effettuata in base alla risposta clinica. Non è necessaria alcuna correzione della dose di efavirenz.
Verapamil, felodipina, nifedipina e nicardipina	Interazione non studiata. Con la somministrazione concomitante di efavirenz con un bloccante dei canali del calcio che è un substrato per l'enzima CYP3A4, può diminuire la concentrazione plasmatica del bloccante dei canali del calcio.	La correzione della dose del bloccante dei canali del calcio deve essere effettuata in base alla risposta clinica.
FARMACI IPOLIPIDEMIZZANTI
Inibitori dell'idrossimetilglutaril-coenzima A-reduttasi
Atorvastatina/efavirenz (10 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Atorvastatina: AUC: ↓43 % (da ↓34 a ↓50) Cmax: ↓12 % (da ↓1 a ↓26) 2-idrossiatorvastatina: AUC: ↓35 % (da ↓13 a ↓40) Cmax: ↓13 % (da ↓0 a ↓23) 4-idrossiatorvastatina: AUC: ↓4 % (da ↓0 a ↓31) Cmax: ↓47 % (da ↓9 a ↓51) Inibitori dell'idrossimetilglutaril-coenzima A-reduttasi con attività totale: AUC: ↓34 % (da ↓21 a ↓41) Cmax: ↓20 % (da ↓2 a ↓26)	È necessario monitorare periodicamente il livello di colesterolo. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose. Non è necessaria alcuna correzione della dose di efavirenz.
Pravastatina/efavirenz (40 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Pravastatina: AUC: ↓40 % (da ↓26 a ↓57) Cmax: ↓18 % (da ↓59 a ↓ 12)	È necessario monitorare periodicamente il livello di colesterolo. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di pravastatina. Non è necessaria alcuna correzione della dose di efavirenz.
Simvastatina/efavirenz (40 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Simvastatina: AUC: ↓69 % (da ↓62 a ↓73) Cmax: ↓76 % (da ↓63 a ↓79) Acido simvastatinico: AUC: ↓58 % (da ↓39 a ↓68) Cmax: ↓51 % (da ↓32 a ↓58) Inibitori dell'idrossimetilglutaril-coenzima A-reduttasi con attività totale: AUC: ↓60 % (da ↓52 a ↓68) Cmax: ↓62 % (da ↓55 a ↓78) (induzione di CYP3A4) La somministrazione concomitante di efavirenz con atorvastatina, pravastatina o simvastatina non influenza i valori di AUC o Cmax per efavirenz	È necessario monitorare periodicamente il livello di colesterolo. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di simvastatina. Non è necessaria alcuna correzione della dose di efavirenz.
Rosuvastatina/efavirenz	Interazione non studiata. La rosuvastatina è principalmente eliminata nelle feci in forma invariata, quindi un'interazione con efavirenz è improbabile.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Per somministrazione orale: Ethinilestradiolo + norgestimato/ efavirenz (0,035 mg + 0,25 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Ethinilestradiolo: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin:↓8 % (da ↑14 a ↓25) Norelgestromina (metabolita attivo): AUC: ↓64 % (da ↓62 a ↓67) Cmax: ↓46 % (da ↓39 a ↓52) Cmin: ↓82 % (da ↓79 a ↓85) Levonorgestrel (metabolita attivo): AUC: ↓83 % (da ↓79 a ↓87) Cmax: ↓ 80 % (da ↓77 a ↓83) Cmin: ↓86 % (da ↓80 a ↓90) (induzione del metabolismo) Efavirenz: assenza di interazione clinicamente significativa. Il significato clinico di questi effetti è sconosciuto.	In aggiunta ai contraccettivi ormonali, si deve utilizzare un metodo contraccettivo barriera affidabile.
Iniezione: medrossiprogesterone-acetato depot (DMPA)/ efavirenz (DMPA a dose di 150 mg singola dose intramuscolare)	In uno studio di 3 mesi per valutare l'interazione farmacologica, non sono state osservate differenze significative nei parametri farmacocinetici del medrossiprogesterone-acetato tra pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale contenente efavirenz e pazienti non sottoposti a terapia antiretrovirale. Risultati simili sono stati ottenuti da altri ricercatori, sebbene in un secondo studio siano state osservate concentrazioni più variabili di medrossiprogesterone-acetato nel plasma. In entrambi gli studi, la concentrazione plasmatica di progesterone nei pazienti che assumevano efavirenz e DMPA è rimasta bassa, indicando una soppressione dell'ovulazione.	A causa della limitatezza delle informazioni, in aggiunta ai contraccettivi ormonali si deve utilizzare un metodo contraccettivo barriera affidabile.
Impianto: etonogestrel/efavirenz	Interazione non studiata. Può diminuire l'azione sistemica di etonogestrel (induzione di CYP3A4). Sono stati ricevuti singoli rapporti post-marketing su inefficacia contraccettiva con etonogestrel in pazienti trattati con efavirenz.	In aggiunta ai contraccettivi ormonali, si deve utilizzare un metodo contraccettivo barriera affidabile.
IMMUNOSOPPRESSORI
Immunosoppressori, il cui metabolismo avviene tramite CYP3A4 (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus) /efavirenz	Interazione non studiata. Può diminuire l'azione sistemica dell'immunosoppressore (induzione di CYP3A4). Tali immunosoppressori non dovrebbero influenzare l'azione sistemica di efavirenz.	Potrebbe essere necessaria una correzione della dose dell'immunosoppressore. All'inizio o dopo l'interruzione del trattamento con efavirenz, si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni dell'immunosoppressore per almeno 2 settimane (fino al raggiungimento della stabilizzazione della concentrazione).
AGENTI OPIOIDI
Metadone/efavirenz (dose di mantenimento stabile 35-100 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)	Metadone: AUC: ↓52 % (da ↓33 a ↓66) Cmax: ↓45 % (da ↓25 a ↓59) (induzione di CYP3A4) In uno studio con pazienti con infezione da HIV in trattamento endovenoso, la somministrazione concomitante di efavirenz con metadone ha portato a una riduzione della concentrazione plasmatica di metadone e all'insorgenza di segni di astinenza da oppiacei. Per ridurre l'intensità dei segni di astinenza, la dose di metadone è stata aumentata in media del 22 %.	È necessario monitorare i pazienti per rilevare segni di astinenza e, se necessario, aumentare la dose di metadone per ridurre l'intensità dei segni di astinenza.
Buprenorfina/naloxone/efavirenz	Buprenorfina: AUC: ↓50 % Norbuprenorfina: AUC: ↓71 % Efavirenz: Assenza di interazione farmacocinetica clinicamente significativa.	Nonostante la riduzione dell'azione sistemica di buprenorfina, nei pazienti non sono stati osservati segni di astinenza. Non è necessaria alcuna correzione della dose di buprenorfina o efavirenz quando somministrati concomitantemente.

a Se non diversamente specificato, vengono riportati intervalli di confidenza al 90 %.

b Intervalli di confidenza al 95 %.

Caratteristiche d'uso.

Non vi sono dati clinici sufficienti sull'uso di Efavirenz in pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato, ovvero pazienti con conteggio di cellule CD4 < 50 per 1 mm3, né in pazienti con fallimento terapeutico da inibitore della proteasi. Non è stata osservata resistenza crociata tra efavirenz e inibitori della proteasi, tuttavia attualmente non vi sono dati sufficienti sull'efficacia della terapia combinata a base di inibitore della proteasi in caso di mancata risposta clinica alla terapia combinata contenente Efavirenz.

L'efavirenz non deve essere utilizzato come unico agente per il trattamento dell'infezione da HIV, né deve essere aggiunto come unico agente in caso di terapia inefficace. Come per altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, il virus resistente emerge molto rapidamente quando l'efavirenz viene somministrato come monoterapia. Nella scelta di un nuovo agente antiretrovirale da utilizzare in combinazione con efavirenz, occorre considerare la possibilità di resistenza crociata del virus.

Quando si prescrivono farmaci contemporaneamente all'efavirenz, il medico deve consultare il foglio illustrativo di tali farmaci.

L'associazione contemporanea di efavirenz con la combinazione fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata, eccetto nei casi in cui sia necessario un aggiustamento posologico (ad esempio con la rifampicina).

L'uso contemporaneo di estratti di Ginkgo biloba non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti devono essere informati che la terapia antiretrovirale in corso, che include efavirenz, non previene il rischio di trasmissione dell'HIV attraverso rapporti sessuali o tramite sangue. I pazienti devono continuare a prendere le opportune precauzioni.

Quando un farmaco antiretrovirale viene sospeso all'interno di una terapia combinata a causa di sospetta intolleranza, occorre seriamente considerare la sospensione contemporanea di tutti i farmaci antiretrovirali. Tutti i farmaci antiretrovirali sospesi devono essere ripresi immediatamente dopo la scomparsa dei sintomi di intolleranza. La terapia immunologica con frequenti interruzioni e successivi ripetuti cicli di trattamento antiretrovirale non è raccomandata a causa dell'aumentato rischio di sviluppo di virus mutanti resistenti alla terapia.

Eruzioni cutanee. Sono stati riportati casi di eruzioni cutanee lievi o moderate, che di solito regrediscono proseguendo la terapia. Antistaminici e/o corticosteroidi possono migliorare la tollerabilità e accelerare la guarigione dell'eruzione. In meno dell'1% dei pazienti trattati con efavirenz sono stati riportati casi di eruzioni cutanee gravi con formazione di vesciche, desquamazione umida della pelle o lesioni ulcerative. Sono stati osservati casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson in circa lo 0,1% dei pazienti. L'efavirenz deve essere sospeso in caso di comparsa di eruzioni cutanee gravi con formazione di vesciche, desquamazione della pelle, coinvolgimento delle mucose o febbre. Se il trattamento con efavirenz viene interrotto, si deve anche prendere in considerazione la sospensione degli altri farmaci antiretrovirali per prevenire lo sviluppo di virus resistenti alla terapia.

L'esperienza con l'uso di efavirenz in pazienti che hanno interrotto il trattamento con altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa è limitata. L'uso di efavirenz non è raccomandato in pazienti che in precedenza hanno avuto reazioni cutanee potenzialmente letali (ad esempio sindrome di Stevens-Johnson) durante il trattamento con altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Sintomi psichiatrici.

Sono stati osservati effetti collaterali psichiatrici in pazienti trattati con efavirenz. I pazienti con disturbi psichiatrici anamnestici hanno probabilmente un rischio maggiore di sviluppare questi effetti collaterali psichiatrici gravi.

In particolare, la depressione grave si è verificata più frequentemente in pazienti con anamnesi di depressione.

Sono stati inoltre riportati singoli casi di depressione grave, suicidio, delirio e comportamento psicosi-simile. I pazienti devono essere informati che, in caso di comparsa di depressione grave, psicosi o pensieri suicidi, devono rivolgersi immediatamente al medico per valutare la possibile relazione tra questi sintomi e l'uso di efavirenz e, se tale relazione viene confermata, per determinare se i rischi del proseguimento della terapia superino i benefici.

Sintomi del sistema nervoso.

Sono stati riportati effetti collaterali comprendenti, ma non limitati a, capogiri, insonnia, sonnolenza, difficoltà di concentrazione e sogni anomali, in pazienti che ricevono 600 mg di efavirenz al giorno. I sintomi del sistema nervoso si manifestano generalmente nei primi 1-2 giorni di trattamento e di solito regrediscono dopo le prime 2-4 settimane. I pazienti devono essere informati che questi sintomi del sistema nervoso scompariranno probabilmente proseguendo la terapia e che non sono precursori di sintomi psichiatrici meno comuni.

Convulsioni. Le convulsioni sono state osservate raramente in pazienti in trattamento con efavirenz, nella maggior parte dei casi in presenza di anamnesi di convulsioni. Nei pazienti che ricevono farmaci anticonvulsivanti con metabolismo prevalentemente epatico, come fenitoina, carbamazepina e fenobarbital, è necessario effettuare un controllo periodico delle concentrazioni plasmatiche. In uno studio di interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando somministrate contemporaneamente all'efavirenz. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di convulsioni.

Assunzione con il cibo. La somministrazione di Efavirenz durante i pasti può portare ad un aumento del tempo di eliminazione del farmaco, che a sua volta può portare ad un aumento della frequenza degli effetti indesiderati. Si raccomanda di assumere Efavirenz a digiuno, preferibilmente prima di andare a dormire.

Malattie epatiche. Sono stati riportati pochi casi di insufficienza epatica in pazienti senza anamnesi di malattia epatica o altri fattori di rischio identificati. Il monitoraggio degli enzimi epatici può essere utile anche in pazienti senza alterazioni della funzionalità epatica in anamnesi o altri fattori di rischio.

Poiché il metabolismo dell'efavirenz avviene principalmente attraverso il sistema del citocromo P450 e poiché l'esperienza clinica con il farmaco in pazienti con malattia epatica cronica è limitata, efavirenz deve essere somministrato con cautela ai pazienti con malattia epatica di grado lieve o moderato. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare effetti indesiderati legati al farmaco, in particolare sintomi del sistema nervoso. Devono essere effettuati regolarmente esami di laboratorio per valutare lo stato del fegato.

La sicurezza e l'efficacia dell'efavirenz in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica non sono state stabilite. L'efavirenz è controindicato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. I pazienti con epatite cronica B o C che ricevono terapia antiretrovirale combinata hanno un rischio aumentato di sviluppare effetti indesiderati epatici gravi e potenzialmente letali. Nei pazienti con anamnesi di alterazioni della funzionalità epatica, inclusa l'epatite cronica attiva, la frequenza di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata è significativamente aumentata e richiede un'osservazione adeguata secondo la pratica corrente. Se compaiono segni di peggioramento della funzionalità epatica o se l'attività delle transaminasi sieriche supera costantemente di oltre 5 volte il limite superiore della norma, occorre valutare attentamente il beneficio potenziale del proseguimento della terapia con efavirenz rispetto al rischio potenziale di grave tossicità epatica. Deve essere considerata la possibilità di interrompere o sospendere il trattamento per questi pazienti.

Nei pazienti che ricevono altri farmaci con effetto epatotossico, si raccomanda anche il controllo del livello di attività degli enzimi epatici. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, occorre consultare le informazioni appropriate relative a tali farmaci.

Sindrome da ricostituzione immunitaria.

In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TAR) possono verificarsi reazioni infiammatorie a patogeni opportunisti cronici o residui e condizioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono solitamente osservate nelle prime settimane o mesi dall'inizio della TAR. Esempi appropriati includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jiroveci (solitamente nota come Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomo infiammatorio richiede una valutazione; se necessario, deve essere avviato un trattamento. Sono stati inoltre riportati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves), che si verificano in seguito a reattività immunitaria; tuttavia, il tempo di comparsa di tali disturbi è variabile e possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Lipodistrofia e alterazioni metaboliche.

La TAR è associata a ridistribuzione del tessuto adiposo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi fenomeni sono sconosciute. Il meccanismo non è completamente definito.

Il legame con lo sviluppo di lipomatosi viscerale e lipatrofia è ipotetico.

Un rischio aumentato di lipodistrofia è associato a fattori individuali, come l'età avanzata, e a fattori legati al farmaco, come la maggiore durata della terapia antiretrovirale e alterazioni metaboliche associate.

La visita clinica deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del tessuto adiposo.

Durante la terapia antiretrovirale può aumentare il peso corporeo e i livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali cambiamenti possono essere parzialmente correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. In alcuni casi sono stati riportati dati sull'efficacia del trattamento per i livelli di lipidi, mentre per l'aumento di peso non sono disponibili informazioni relative a un particolare regime terapeutico.

La decisione deve essere presa sulla base delle misurazioni dei lipidi nel siero e del livello di glucosio nel sangue. Le alterazioni lipidiche devono essere corrette con opportuni interventi clinici.

Osteonecrosi.

Nonostante l'eziologia debba essere considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati osservati principalmente in pazienti con infezione da HIV di lunga durata e/o trattamento prolungato con TAR. I pazienti devono essere informati della necessità di rivolgersi al medico in caso di dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà nel camminare.

Insufficienza renale. La farmacocinetica dell'efavirenz in pazienti con insufficienza renale non è stata studiata, tuttavia poiché meno dell'1% del farmaco viene escreto immodificato nelle urine, si ritiene che un'alterazione della funzionalità renale non influenzi in modo significativo l'eliminazione dell'efavirenz. Non esiste esperienza con il farmaco in pazienti con grave insufficienza renale; pertanto, in tali pazienti si raccomanda una valutazione accurata della sicurezza.

Urolitiasi/nefrolitiasi. Sono stati riportati eventi seri e non seri di formazione di calcoli renali in pazienti trattati con efavirenz; nella maggior parte dei casi, tali eventi si sono verificati in pazienti con anamnesi di litiasi urinaria e/o trattamento concomitante con farmaci con potenziale litogenico. Studi della letteratura hanno identificato calcoli renali contenenti metaboliti di efavirenz.

Non sono stati riportati casi letali.

Casi di litiasi urinaria sono stati registrati durante il monitoraggio post-marketing in pazienti con infezione da HIV in trattamento con efavirenz. Poiché questi casi sono stati registrati nella pratica clinica, non è possibile stimarne la frequenza.

Neoplasie maligne. Il rischio potenziale di sviluppare neoplasie maligne associato all'uso di efavirenz non è superiore a quello di altri farmaci antiretrovirali. Inoltre, non sono stati identificati segnali di aumento del rischio di sviluppare neoplasie maligne in pazienti che usano efavirenz. Non vi è un rischio aumentato di sviluppare neoplasie maligne nei pazienti che usano questi farmaci.

Aggravamento delle reazioni avverse mediate da efavirenz nel passaggio dalla soluzione orale alle forme solide di efavirenz (compresse o capsule). La forma solida garantisce una biodisponibilità più stabile in tutte le fasce d'età, inclusi i bambini. Tuttavia, a causa dell'aumentata biodisponibilità e della variabilità tra pazienti, può verificarsi un aumento dell'effetto del farmaco nel passaggio dalla soluzione orale alla forma solida.

Pertanto, è necessario monitorare attentamente i pazienti per segni di tossicità da efavirenz durante il periodo di transizione dalla soluzione orale alla forma solida. Sebbene non siano stati osservati nuovi segni di tossicità nei pazienti che assumono la forma solida, esiste una potenziale possibilità di aumento della frequenza delle reazioni avverse note, specialmente nelle prime settimane di terapia. Poiché i bambini piccoli non possono riferire tale tossicità, il monitoraggio clinico è giustificato.

Sviluppo di alterazioni neurocognitive nei bambini con infezione da HIV. Nella maggior parte degli studi, il deficit neurocognitivo è più frequente nei pazienti con infezione da HIV rispetto ai pazienti HIV-negativi, indipendentemente dallo stato di terapia antiretrovirale (TAR) o dalla malattia. I disturbi neurocognitivi associati all'HIV (HND) sono caratterizzati principalmente da disfunzione sottocorticale, con disturbi della memoria, alterazioni psicomotorie, sintomi depressivi e disturbi motori; in base alla patologia della malattia, si ritiene che l'HIV colpisca principalmente le strutture sottocorticali e profonde della sostanza grigia. Il deficit neurocognitivo associato all'HND può diminuire nel tempo, a differenza dei disturbi neurologici progressivi osservati in altre malattie neurodegenerative, come la malattia di Alzheimer. La scelta del regime TAR per pazienti con sospetto HND deve essere ottimizzata in base al profilo di resistenza del virus nel plasma e minimizzando la tossicità o l'intolleranza alla terapia; un ulteriore beneficio può derivare dalla scelta di un regime terapeutico ottimizzato per la penetrazione nel sistema nervoso centrale (SNC).

Non vi è informazione sufficiente riguardo al potenziale sviluppo in bambini di sintomi di HND tipici degli adulti. Nei bambini trattati con efavirenz non sono stati osservati segnali di reazioni avverse neurocognitive legate all'HND né un aumento del rischio di sviluppare potenziali alterazioni irreversibili del sistema nervoso centrale. L'efavirenz può essere utilizzato in modo sicuro nei bambini rispettando tutte le precauzioni psiconeurologiche indicate nel foglio illustrativo.

Polimorfismo dell'isoenzima CYP2B6. Il metabolismo plasmatico dell'efavirenz può aumentare in pazienti omozigoti per la variante G516T dell'isoenzima CYP2B6. I risultati degli studi post-marketing indicano che nei pazienti con polimorfismo genetico dell'isoenzima CYP2B6 si osserva un ridotto clearance di efavirenz. Il significato clinico di questo effetto è sconosciuto; tuttavia, non può essere escluso un aumento della frequenza e gravità degli effetti indesiderati associati all'assunzione di efavirenz.

Pazienti anziani. Non è possibile stabilire se la risposta al farmaco nei pazienti anziani differisca da quella nei pazienti più giovani, poiché non sono stati condotti studi con un numero sufficiente di pazienti di età appropriata.

Efavirenz compresse rivestite con film non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari: galattosemia o sindrome da malassorbimento glucosio/galattosio (malattia di Lapp). Tali pazienti possono assumere la soluzione orale di efavirenz, che non contiene lattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Uso durante la gravidanza

Le donne in età fertile devono effettuare un test di gravidanza prima di iniziare l'assunzione di efavirenz. L'efavirenz non deve essere somministrato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui non esistano altre opzioni terapeutiche.

Le donne che assumono efavirenz devono evitare la gravidanza. Deve essere sempre utilizzata una contraccezione barriera insieme ad altri metodi contraccettivi (ad esempio contraccettivi orali o ormonali, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). A causa del lungo periodo di emivita dell'efavirenz, si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per 12 settimane dopo l'interruzione del trattamento con efavirenz.

Sono stati riportati sette casi retrospettivi di difetti del tubo neurale, inclusa meningomielocele, in madri trattate con regimi terapeutici contenenti efavirenz (esclusi qualsiasi compresse combinate con dose fissa di efavirenz) nel primo trimestre di gravidanza. Sono stati inoltre riportati due casi (uno prospettico e uno retrospettivo), inclusi eventi legati a difetti del tubo neurale, con l'uso di compresse combinate con dose fissa contenenti efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Non è stato stabilito un nesso causale tra questi eventi e l'uso di efavirenz, e il principio attivo predominante è sconosciuto. Poiché i difetti del tubo neurale si verificano entro le prime 4 settimane di sviluppo del feto (periodo in cui i tubi neurali si chiudono), questo potenziale rischio riguarda le donne che assumono efavirenz durante il primo trimestre di gravidanza.

Ad oggi luglio 2013, il Registro sull'uso di farmaci antiretrovirali durante la gravidanza (APR) ha ricevuto rapporti prospettici su 904 gravidanze in cui sono stati utilizzati regimi terapeutici contenenti efavirenz a partire dal primo trimestre di gravidanza, con 766 neonati nati vivi. È stato riportato un caso di difetto del tubo neurale in un neonato, mentre la frequenza e il tipo di altri difetti congeniti erano simili a quelli osservati nei bambini esposti a regimi terapeutici senza efavirenz, come nei controlli HIV-negativi. La frequenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia da 0,5 a 1 caso ogni 1000 nati.

Uso durante l'allattamento

L'efavirenz passa nel latte materno. Tuttavia, non vi è informazione sufficiente sull'effetto dell'efavirenz sui neonati/lattanti. Non si può escludere il rischio per i lattanti. Si raccomanda alle donne che assumono efavirenz durante l'allattamento di interrompere l'allattamento. Alcuni esperti ritengono che le madri con infezione da HIV non debbano in alcun caso allattare al seno per evitare la trasmissione dell'HIV.

Fertilità

L'effetto dell'efavirenz sulla fertilità di ratti maschi e femmine è stato valutato a dosi che hanno raggiunto un'esposizione sistemica del farmaco equivalente o inferiore a quella raggiunta nell'uomo alle dosi raccomandate di efavirenz. In questi studi, efavirenz non ha peggiorato l'accoppiamento o la fertilità di ratti maschi o femmine (fino a 100 mg/kg/die due volte al giorno), né ha influenzato gli spermatozoi o la prole di ratti maschi (fino a 200 mg due volte al giorno). Il potenziale riproduttivo della prole di ratti femmine trattate con efavirenz non è stato compromesso.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici per valutare il possibile effetto di efavirenz sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari complessi. L'efavirenz può causare capogiri, riduzione della concentrazione e/o sonnolenza. I pazienti devono essere informati che, se sviluppano tali sintomi, devono evitare attività potenzialmente pericolose, come la guida di autoveicoli e l'uso di macchinari complessi.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento deve essere effettuato da un medico esperto nella terapia dell'infezione da HIV.

Terapia antiretrovirale concomitante. Efavirenz deve essere somministrato in combinazione con altri agenti antiretrovirali.

Si raccomanda di assumere Efavirenz a digiuno. È stato dimostrato che l'assunzione di Efavirenz con il cibo aumenta la concentrazione plasmatica di Efavirenz, il che potrebbe incrementare la frequenza degli effetti indesiderati.

Per migliorare la tollerabilità degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso, si raccomanda di assumere il medicinale prima di andare a dormire.

Adulti. La dose raccomandata di Efavirenz, in combinazione con inibitori della nucleoside reverse trascrittasi e con o senza un inibitore della proteasi, è di 600 mg per via orale una volta al giorno.

Bambini (dai 3 ai 17 anni di età). Le dosi raccomandate di Efavirenz in combinazione con inibitori della proteasi e/o inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici, per pazienti di età compresa tra i 3 e i 17 anni, sono riportate nella tabella. Le compresse di Efavirenz devono essere somministrate solo ai bambini in grado di deglutire le compresse. Efavirenz non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 3 anni o con peso corporeo inferiore a 13 kg, poiché i dati relativi alla sicurezza ed efficacia in questa fascia di età sono insufficienti.

Dosaggio pediatrico (una volta al giorno)

Peso corporeo, kg	Dose di Efavirenz, mg
Da 13 a 15	200
Da 15 a 20	250
Da 20 a 25	300
Da 25 a 32,5	350
Da 32,5 a 40	400
Superiore a 40	600

Per raggiungere la dose necessaria, nei bambini devono essere utilizzate compresse con il corrispondente contenuto del principio attivo.

Modifica del dosaggio. Se l'efavirenz viene somministrato contemporaneamente al voriconazolo, la dose di mantenimento di quest'ultimo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore; la dose di efavirenz deve essere ridotta del 50%, ad esempio a 300 mg una volta al giorno. Al termine della terapia con voriconazolo, si deve ripristinare la dose iniziale di efavirenz.

Rifampicina. Nella somministrazione concomitante di efavirenz e rifampicina, nei pazienti con un peso corporeo di 50 kg o superiore, si raccomanda un aumento della dose di efavirenz a 800 mg una volta al giorno.

Insufficienza renale. La farmacocinetica dell'efavirenz nei pazienti con insufficienza renale non è stata studiata, tuttavia, poiché meno dell'1% del farmaco viene escreto immodificato nelle urine, si ritiene che il danno renale non influenzi in modo significativo l'eliminazione dell'efavirenz.

Malattia epatica. I pazienti con malattia epatica di grado lieve o moderato possono ricevere la dose raccomandata standard di efavirenz. I pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare eventuali effetti indesiderati correlati al farmaco, in particolare sintomi a carico del sistema nervoso.

Bambini.

L'uso di efavirenz nei bambini di età inferiore a 3 anni o con un peso corporeo inferiore a 13 kg non è stato studiato. Pertanto, efavirenz non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 3 anni.

Sovradosaggio.

In alcuni pazienti che hanno assunto accidentalmente 600 mg due volte al giorno è stata osservata un'intensificazione della sintomatologia a carico del sistema nervoso. In un paziente sono stati osservati contrazioni muscolari involontarie.

In caso di sovradosaggio di efavirenz, il trattamento consiste in misure di supporto generali, compreso il monitoraggio dei parametri vitali e lo stato clinico del paziente. Per l'eliminazione del farmaco non assorbito può essere utilizzato carbone attivo. Non esiste un antidoto specifico. Poiché efavirenz si lega fortemente alle proteine plasmatiche, è poco probabile che la dialisi possa rimuovere una quantità significativa del farmaco dal sangue.

Effetti indesiderati.

Riassunto degli studi sulla sicurezza

Sono stati condotti studi su circa 9000 pazienti che assumevano efavirenz. In un sottogruppo di 1008 pazienti adulti che assumevano 600 mg di efavirenz al giorno in combinazione con inibitori della proteasi e/o inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa in studi clinici controllati, gli effetti indesiderati riportati più frequentemente, almeno di grado medio di gravità, in almeno il 5% dei pazienti, sono stati: rash cutaneo (11,6%), capogiri (8,5%), nausea (8,0%), cefalea (5,7%) e affaticamento (5,5%). Gli effetti indesiderati più rilevanti associati all’uso di Efavirenz sono il rash cutaneo e i sintomi a carico del sistema nervoso centrale (SNC). I sintomi a carico del SNC si manifestano generalmente subito dopo l’inizio della terapia e tendono a risolversi entro le prime 2-4 settimane. Durante l’assunzione di efavirenz sono stati segnalati anche effetti indesiderati gravi a carico della cute, come la sindrome di Stevens-Johnson e l’eritema multiforme, e disturbi psichiatrici, inclusi depressione grave, suicidio, psicosi e convulsioni. L’assunzione di efavirenz con il cibo può aumentare l’esposizione al farmaco e portare a un incremento della frequenza degli effetti indesiderati (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

L’efficacia a lungo termine dei medicinali contenenti efavirenz è stata valutata in uno studio controllato (006), in cui i pazienti assumevano efavirenz + zidovudina + lamivudina (n = 412, durata media 180 settimane), efavirenz + indinavir (n = 415, durata media 102 settimane) oppure indinavir + zidovudina + lamivudina (n = 401, durata media 76 settimane). L’uso prolungato di efavirenz in questo studio non è stato associato a nuovi rischi per la sicurezza.

Elenco degli effetti indesiderati

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati di intensità media o grave associati all’uso di efavirenz alla dose raccomandata in terapia combinata (n = 1008) sono elencati di seguito. Gli effetti indesiderati riportati in corsivo sono stati osservati nella sorveglianza post-marketing in associazioni contenenti efavirenz e medicinali per la terapia antiretrovirale. La frequenza è definita come segue: molto comune (> 1/10); comune (> 1/100 fino a < 1/10); non comune (> 1/1000 fino a < 1/100); raro (> 1/10 000 fino a < 1/1000); molto raro (< 1/10000).

Dal sistema immunitario

non comune: allergia.

Disturbi del metabolismo

comune: ipertrigliceridemia*;

non comune: ipercolesterolemia*.

Dal sistema psichiatrico

comune: disturbi del sonno, ansia, depressione, insonnia*;

non comune: labilità affettiva, aggressività, confusione, umore euforico, allucinazioni, mania, paranoia, psicosi+, tentativi di suicidio, ideazione suicidaria*;

raro: delirio±, nevrosi±, suicidio completato±*.

Dal sistema nervoso

comune: alterazioni della coordinazione e confusione+, sogni anormali, disturbo dell’attenzione (3,6%), capogiri (8,5%), cefalea (5,7%), insonnia, sonnolenza (2,0%)*;

non comune: sensazione di ansia, amnesia, atassia, convulsioni, pensiero patologico, tremore±.

Organi di senso visivo

non comune: visione offuscata.

Organi dell’udito e del labirinto

non comune: acufene+, capogiri.

Sistema vascolare

non comune: vampate+.

Apparato gastrointestinale

comune: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito;

non comune: pancreatite acuta.

Disturbi epatobiliari

comune: aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST)*, aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT)*, aumento della gamma-glutamiltranspeptidasi (GGT)*;

non comune: epatite acuta;

raro: insufficienza epatica±,+.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo

molto comune: rash cutaneo (11,6%)*;

comune: prurito;

non comune: eritema multiforme esudativo, sindrome di Stevens-Johnson*;

raro: dermatite fotoallergica+.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie

non comune: ginecomastia.

Disturbi generali

comune: affaticamento aumentato.

*, ±, + per informazioni dettagliate vedi sotto.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Informazioni relative alle osservazioni post-marketing

• gli effetti indesiderati sono stati identificati tramite sorveglianza post-marketing; tuttavia, i dati sulla frequenza derivano da 16 studi clinici (n = 3.969).

± gli effetti indesiderati sono stati identificati tramite sorveglianza post-marketing, ma non sono stati riportati come casi associati all’uso di efavirenz nei 16 studi clinici. La categoria di frequenza «raro» è stata definita secondo le indicazioni del Summary of Product Characteristics (aggiornato il 2 settembre 2009), basandosi sul limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% in assenza di casi tra il numero di pazienti trattati con efavirenz in questi studi clinici (n = 3.969).

Rash cutaneo

Negli studi clinici, il rash cutaneo si è manifestato nel 26% dei pazienti che assumevano 600 mg di efavirenz, rispetto al 17% dei pazienti nei gruppi di controllo. Si ritiene che il rash sia correlato al trattamento nel 18% dei pazienti trattati con efavirenz. Casi gravi di rash si sono verificati in meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz e l’1,7% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa del rash. I casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson sono stati circa lo 0,1%.

Generalmente si osservano rash maculopapulari di lieve o moderata gravità, che si manifestano entro le prime due settimane dall’inizio della terapia con efavirenz. Nella maggior parte dei pazienti, il rash scompare continuando l’assunzione di efavirenz entro un mese. È possibile riprendere efavirenz nei pazienti che lo avevano sospeso a causa del rash. In caso di ripresa del trattamento con efavirenz, si raccomanda di associare anche opportuni antistaminici e/o corticosteroidi.

L’esperienza con efavirenz in pazienti che hanno interrotto altri antiretrovirali della classe degli NNRTI è limitata.

Sono stati riportati tassi di ri-comparsa del rash dopo il passaggio da nevirapina a efavirenz, principalmente basati su dati retrospettivi della letteratura pubblicata, compresi tra il 13% e il 18%, rispetto ai tassi osservati nei pazienti che assumevano efavirenz negli studi clinici (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Disturbi psichiatrici

Sono stati osservati gravi effetti indesiderati psichiatrici in pazienti trattati con efavirenz. Negli studi controllati, la frequenza di specifici disturbi psichiatrici gravi è stata:

	Corso di trattamento con Efavirenz (n = 1.008)	Corso di trattamento di controllo (n = 635)
Depressione grave	1,6 %	0,6 %
Pensieri suicidi	0,6 %	0,3 %
Tentativi di suicidio non letali	0,4 %	0 %
Comportamento aggressivo	0,4 %	0,3 %
Reazioni paranoiche	0,4 %	0,3 %
Reazioni maniacali	0,1 %	0 %

I pazienti con anamnesi di disturbi psichiatrici sono a maggior rischio di sviluppare gravi reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale, con frequenze che vanno dallo 0,3 % per le reazioni maniacali al 2 % per la depressione grave e i pensieri suicidi. Sono inoltre disponibili dati post-marketing riguardo suicidi, ideazione delirante e comportamenti simili a psicosi.

Dal sistema nervoso

Sintomi a carico del sistema nervoso da moderati a gravi sono stati osservati nel 19 % dei pazienti (casi gravi 2 %) rispetto al 9 % dei pazienti (casi gravi 1 %) che ricevevano il trattamento di controllo. Negli studi clinici, il 2 % dei pazienti trattati con Efavirenz ha interrotto la terapia a causa di tali sintomi.

I sintomi a carico del sistema nervoso si manifestano generalmente nel primo o secondo giorno di terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono entro le prime 2-4 settimane. Negli studi condotti su volontari sani, i sintomi tipici a carico del sistema nervoso insorgono mediamente un'ora dopo l'assunzione della dose e durano circa 3 ore. I sintomi a carico del sistema nervoso possono presentarsi più frequentemente quando Efavirenz viene assunto insieme al cibo, probabilmente a causa di concentrazioni plasmatiche più elevate di Efavirenz. Per migliorare la tollerabilità di questi sintomi, si raccomanda di assumere il medicinale prima di andare a dormire durante le prime settimane di terapia. Questo regime di assunzione è raccomandato anche per i pazienti in cui tali sintomi persistono. La riduzione della dose o la suddivisione della dose giornaliera in più somministrazioni non determina generalmente un effetto favorevole.

Un'analisi di dati pluriennali ha mostrato che, entro 24 settimane di terapia, gli episodi di nuovi sintomi a carico del sistema nervoso nei pazienti trattati con Efavirenz erano in generale simili a quelli osservati nel gruppo di controllo.

Insufficienza epatica

Alcune segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica, inclusi casi in pazienti precedentemente privi di malattie epatiche o di altri fattori di rischio definiti, sono state descritte come malattia improvvisa e ad andamento rapido, che progredisce e in alcuni casi richiede trapianto epatico o porta alla morte.

Sindrome da reazione immunitaria

In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza, all'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC), possono manifestarsi reazioni infiammatorie a patogeni opportunisti asintomatici o residui. In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza, all'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC), possono insorgere reazioni infiammatorie a infezioni opportuniste asintomatiche o residue. Sono stati inoltre segnalati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves), tuttavia il tempo di insorgenza di tali malattie non è costante e tali disturbi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere sezione «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego»).

Necrosi ossea: sono state segnalate casi di necrosi ossea, in particolare in pazienti con fattori di rischio noti, con AIDS o in trattamento prolungato con TARCC. La frequenza di questi eventi non è nota.

Alterazioni degli esami di laboratorio.

Enzimi epatici: aumento dell'attività di AST e ALT, aumento della gamma-glutamiltransferasi (GGT).

Un aumento dei livelli di AST e ALT superiore a cinque volte il limite superiore del range normale (ULN) è stato osservato nel 3 % dei 1008 pazienti trattati con 600 mg di Efavirenz (5-8 % dopo trattamento prolungato nello studio 006). Aumenti simili sono stati osservati nei pazienti trattati con il regime di controllo (5 % dopo trattamento prolungato). Un aumento della GGT superiore a cinque volte il limite superiore del range normale è stato osservato nel 4 % di tutti i pazienti trattati con 600 mg di Efavirenz e nell'1,5-2 % dei pazienti trattati con il regime di controllo (7 % nei pazienti trattati con Efavirenz e 3 % nei pazienti trattati con il regime di controllo dopo trattamento prolungato). L'aumento isolato della GGT nei pazienti in trattamento con Efavirenz può essere un segno di induzione enzimatica. Nello studio a lungo termine (006), l'1 % dei pazienti in ciascun gruppo di trattamento ha interrotto la terapia a causa di disturbi epatici o biliari.

Amilasi: in un sottogruppo di 1008 pazienti dello studio clinico, un aumento asintomatico della concentrazione di amilasi nel siero superiore a 1,5 volte il limite superiore normale è stato osservato nel 10 % dei pazienti trattati con Efavirenz e nel 6 % dei pazienti trattati con il regime di controllo. Il significato clinico dell'aumento asintomatico della concentrazione di amilasi nel siero non è noto.

Lipodistrofia e alterazioni metaboliche: si ritiene che la terapia antiretrovirale combinata provochi una ridistribuzione del tessuto adiposo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, comprendente perdita di tessuto adiposo sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia delle ghiandole mammarie e accumulo di grasso nella regione cervico-dorsale («gobba di bisonte»).

La terapia antiretrovirale combinata è associata ad alterazioni metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all'insulina, iperglicemia e iperlattatemia.

Lipidi: aumento dei livelli di colesterolo totale, colesterolo HDL e trigliceridi. Le variazioni dei livelli lipidici possono dipendere da fattori quali la durata del trattamento e gli altri componenti degli schemi antiretrovirali.

Test per cannabinoidi: Efavirenz non si lega ai recettori dei cannabinoidi, tuttavia sono state segnalate reazioni crociate con risultati falsi positivi nel test urinario per cannabinoidi in volontari sani trattati con Efavirenz. I risultati falsi positivi sono stati osservati solo con il test di screening CEDIA DAU Multi-Level THC e non con altri test per cannabinoidi, inclusi quelli utilizzati per confermare i risultati positivi.

Bambini. Gli effetti indesiderati nei bambini sono nella maggior parte dei casi analoghi a quelli osservati negli adulti. L'insorgenza di eruzioni cutanee è più frequente nei bambini (59 pazienti su 182 (32 %) in trattamento con Efavirenz) rispetto agli adulti e spesso di grado più elevato (casi gravi di eruzione cutanea osservati in 6 bambini su 182 (3,3 %)). La somministrazione preventiva di antistaminici appropriati ai bambini prima dell'inizio del trattamento con Efavirenz può essere utile. Nonostante sia difficile per i bambini piccoli descrivere i sintomi a carico del sistema nervoso, tali sintomi sono meno comuni nei bambini e nella maggior parte dei casi di intensità moderata. Sono stati osservati sintomi a carico del sistema nervoso di intensità moderata, principalmente capogiri. Non sono stati osservati sintomi gravi in nessun bambino e nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di sintomi a carico del sistema nervoso.

Altri gruppi speciali

Enzimi epatici in pazienti coinfetti da epatite B o C: nei dati dello studio a lungo termine 006, 137 pazienti trattati con regimi contenenti Efavirenz (durata media del trattamento 68 settimane) e 84 pazienti trattati con il regime di controllo (durata media 56 settimane) erano sieropositivi allo screening per epatite B (antigene di superficie positivo) e/o epatite C (anticorpi anti-epatite C positivi). Nei pazienti coinfetti nello studio 006, un aumento dei livelli di AST superiore a cinque volte il limite superiore del range normale è stato osservato nel 13 % dei pazienti trattati con Efavirenz e nel 7 % di quelli trattati con il regime di controllo, e un aumento dei livelli di ALT superiore a cinque volte il limite superiore del range normale rispettivamente nel 20 % e nel 7 %. Tra i pazienti coinfetti, il 3 % del gruppo trattato con Efavirenz e il 2 % del gruppo di controllo ha interrotto il trattamento a causa di alterazioni della funzionalità epatica (vedere sezione «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego»).

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Dosaggio da 200 mg: 90 compresse in un contenitore di polietilene ad alta densità, con tappo in plastica dotato di sistema di controllo dell'apertura iniziale, etichettato in lingua ucraina.

Dosaggio da 600 mg: 30 compresse in un contenitore di polietilene ad alta densità, con tappo in plastica dotato di sistema di controllo dell'apertura iniziale, etichettato in lingua ucraina.

Un contenitore per scatola di cartone, etichettato in lingua ucraina.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

STRAIDS PHARMA SCIENCE LIMITED.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

N. 36/7, Suragadrajakanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 562106, India.

Richiedente.

Strides CIL Limited.

Indirizzo del richiedente.

Julia House, 3 Themistocles Dervis Street, CY-1066, Nicosia, Cipro.