Диметилфумарат-тева

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Диметилфумарат-Тева (Dimethylfumarate-Teva)

Состав:

действующее вещество: диметилфумарат;

1 капсула гастрорезистентная твердая содержит диметилфумарата 120 мг или 240 мг;

вспомогательные вещества: содержимое капсулы: целлюлоза микрокристаллическая силлицифицированная, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, сополимер метакриловой кислоты (тип А), триэтилцитрат, дисперсия сополимера метакрилата, тальк;

оболочка капсулы: желатин, диоксид титана (Е 171), краситель бриллиантовый синий FCF (Е 133), краситель эритрозин (Е 127), краситель специальный красный AG (Е 129).

Лекарственная форма. Капсулы твердые гастрорезистентные.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твердые гастрорезистентные по 120 мг: твердые желатиновые капсулы с белым непрозрачным корпусом и светло-голубой непрозрачной крышечкой с надписью "A188" на крышечке и корпусе, наполненные таблетками белого или почти белого цвета;

капсулы твердые гастрорезистентные по 240 мг: твердые желатиновые капсулы с светло-голубым непрозрачным корпусом и светло-голубой непрозрачной крышечкой с надписью "A240" на крышечке и корпусе, наполненные таблетками белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Код АТХ L04AX07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе до конца не изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамические реакции диметилфумарата, по-видимому, преимущественно опосредуются активацией пути транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному производному 2 (Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует регуляцию Nrf2-зависимых антиоксидантных генов у пациентов (например, NAD(P)H-дегидрогеназы, хинону 1; [NQO1]).

Влияние на иммунную систему. В доклинических и клинических исследованиях диметилфумарат продемонстрировал противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства. Диметилфумарат и монометилфумарат, основной метаболит диметилфумарата, значительно снижают активацию иммунных клеток и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на воспалительные стимулы в доклинических моделях. В клинических исследованиях с участием пациентов с псориазом диметилфумарат оказывал влияние на фенотип лимфоцитов за счёт супрессивной регуляции профилей провоспалительных цитокинов (TH1, TH17) и сдвига в сторону противовоспалительной продукции (TH2). Диметилфумарат продемонстрировал терапевтическую активность в нескольких моделях воспаления и нейровоспалительных повреждений. В исследованиях III фазы у пациентов с рассеянным склерозом после лечения диметилфумаратом среднее количество лимфоцитов уменьшилось в среднем примерно на 30% от исходного уровня в течение первого года с последующим выходом на плато. В этих исследованиях у пациентов, прекративших терапию диметилфумаратом с количеством лимфоцитов ниже нижней границы нормы (НГН, 910 клеток/мм³), проводилось наблюдение за восстановлением количества лимфоцитов до НГН.

Клиническая эффективность и безопасность. Были проведены два двухлетних рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования [исследование 1 (DEFINE) с участием 1234 человек и исследование 2 (CONFIRM) с участием 1417 человек] у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Пациенты с прогрессирующими формами рассеянного склероза (РС) не были включены в эти исследования. Эффективность и безопасность были продемонстрированы у лиц с оценкой по Расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) от 0 до 5 включительно, у которых наблюдался как минимум один рецидив в течение года до рандомизации или у которых в течение 6 недель до рандомизации была проведена магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) и выявлено как минимум одно поражение, накапливающее гадолиний (Gd+). В исследовании 2 также проводилось сравнение с глатирамера ацетатом.

Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания. У подгруппы пациентов с высокой активностью заболевания наблюдалось стабильное влияние лечения на рецидивы, тогда как влияние на время до наступления трёхмесячного стойкого прогрессирования инвалидизации чётко не установлено.

Фармакокинетика.

При пероральном применении диметилфумарат подвергается быстрому пресистемному гидролизу эстеразами и превращается в свой основной метаболит — монометилфумарат, который также является активным. Диметилфумарат не поддаётся количественному определению в плазме после перорального применения препарата, поэтому все фармакокинетические параметры определялись для монометилфумарата. Фармакокинетические данные были получены у пациентов с рассеянным склерозом и здоровых добровольцев.

Абсорбция. Время достижения максимальной концентрации (T_max) монометилфумарата составляет 2–2,5 часа. Поскольку гастрорезистентные твёрдые капсулы содержат микротаблетки, защищённые кишечнорастворимой оболочкой, абсорбция не начинается, пока они не покинут желудок (обычно менее 1 часа). У пациентов с рассеянным склерозом после применения 240 мг дважды в сутки во время приёма пищи медиана максимальной концентрации (C_max) составляла 1,72 мг/л, а общая экспозиция (AUC) — 8,02 ч*мг/л. В целом C_max и AUC увеличивались приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз (от 120 до 360 мг). Пациентам с рассеянным склерозом две дозы по 240 мг вводили с интервалом 4 часа как часть режима дозирования три раза в сутки. Наблюдалась минимальная кумуляция, что привело к увеличению медианы C_max на 12% по сравнению с режимом дважды в сутки (1,72 мг/л при приёме дважды в сутки по сравнению с 1,93 мг/л при приёме три раза в сутки) без влияния на безопасность.

Пища не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию диметилфумарата. Однако диметилфумарат следует принимать с пищей, чтобы улучшить переносимость и снизить вероятность приливов или побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

Распределение. Объём распределения после перорального применения 240 мг диметилфумарата варьирует от 60 л до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека обычно составляет от 27% до 40%.

Биотрансформация. У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется, менее 0,1% дозы выводится в неизменённом виде с мочой. Изначально он метаболизируется эстеразами в желудочно-кишечном тракте, крови и тканях, прежде чем попасть в системный кровоток. Дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). В исследовании с применением 240 мг ¹⁴C-диметилфумарата было установлено, что глюкоза является его основным метаболитом в плазме крови человека. Другими циркулирующими метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Дальнейший метаболизм фумаровой кислоты происходит через цикл трикарбоновых кислот, а выделение СО₂ с дыханием является основным путём выведения.

Выведение. Выдыхаемый СО₂ является основным путём выведения диметилфумарата, составляющим 60% дозы. Выведение почками и с фекалиями является второстепенным путём выведения и составляет 15,5% и 0,9% дозы соответственно. Конечный период полувыведения монометилфумарата короткий (примерно 1 час), и через 24 часа у большинства людей циркулирующий монометилфумарат не обнаруживается. При многократном применении диметилфумарата в терапевтическом режиме не происходит кумуляции исходного препарата или монометилфумарата.

Линейность. Экспозиция диметилфумарата увеличивается приблизительно пропорционально дозе при однократном и многократном применении в исследованном диапазоне доз от 120 мг до 360 мг.

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

На основании результатов дисперсионного анализа (ANOVA) масса тела является основной ковариатой экспозиции (C_max и AUC) у пациентов с РРРС, но не влияет на показатели безопасности и эффективности, оценивавшиеся в клинических исследованиях.

Пол и возраст не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику диметилфумарата. Фармакокинетика у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.

Нарушение функции почек. Поскольку выведение почками является второстепенным путём выведения диметилфумарата, на который приходится менее 16% введённой дозы, оценка фармакокинетики у лиц с нарушением функции почек не проводилась.

Нарушение функции печени. Поскольку диметилфумарат и монометилфумарат метаболизируются эстеразами без участия системы CYP450, оценка фармакокинетики у лиц с нарушением функции печени не проводилась.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (важная информация о популяциях пациентов, у которых установлена эффективность препарата, приведена в разделе «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу.

Подозреваемая или подтверждённая прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Особые меры предосторожности.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования применения диметилфумарата в сочетании с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами не проводились, поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность. В клинических исследованиях при рассеянном склерозе сопутствующее лечение рецидивов короткими курсами внутривенных кортикостероидов не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты инфекций.

Во время лечения диметилфумаратом возможно рассмотрение вопроса о сопутствующем введении неживых вакцин в соответствии с календарём прививок. В клиническом исследовании, в котором приняли участие 71 пациент с РРРС, пациенты, получавшие 240 мг диметилфумарата дважды в сутки в течение не менее 6 месяцев (n=38) или непегилированный интерферон в течение не менее 3 месяцев (n=33), продемонстрировали сопоставимый иммунный ответ (определяемый как по меньшей мере двукратное увеличение титра по сравнению с уровнем до вакцинации) на столбнячный анатоксин (сенсибилизирующий антиген) и конъюгированную менингококковую полисахаридную вакцину серогруппы С (неоантиген), тогда как иммунный ответ на различные серотипы неконъюгированной 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (антиген, независимый от Т-клеток) варьировал в обеих группах лечения. Положительный иммунный ответ, определяемый как по меньшей мере четырёхкратное увеличение титра антител к трём вакцинам, был достигнут у меньшего числа лиц в обеих группах лечения. Небольшие количественные различия в ответе на столбнячный анатоксин и полисахарид пневмококка серотипа 3 свидетельствовали в пользу непегилированного интерферона.

Клинических данных об эффективности и безопасности живых ослабленных вакцин у пациентов, принимающих диметилфумарат, нет. Живые вакцины могут нести повышенный риск клинической инфекции, и их не следует вводить пациентам, принимающим диметилфумарат, за исключением случаев, когда этот потенциальный риск не считается большим, чем риск отсутствия вакцинации для человека.

Во время лечения диметилфумаратом следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (для местного или системного применения).

У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется эстеразами до того, как достигает системного кровообращения, дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). Потенциальные риски взаимодействия с лекарственными средствами не были выявлены в исследованиях in vitro по ингибированию и индукции CYP, исследовании p-гликопротеина, исследованиях связывания диметилфумарата и монометилфумарата (первичного метаболита диметилфумарата) с белками.

Лекарственные средства, обычно применяемые пациентам с рассеянным склерозом — внутримышечный интерферон бета-1а и ацетат глатирамера — были клинически исследованы на предмет потенциального взаимодействия с диметилфумаратом и не изменяли его фармакокинетический профиль.

Данные исследований у здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что приливы, связанные с диметилфумаратом, вероятно, опосредованы простагландинами. В двух исследованиях у здоровых добровольцев применение 325 мг (или эквивалента) ацетилсалициловой кислоты, не покрытой кишечнорастворимой оболочкой, за 30 минут до приёма диметилфумарата в течение 4 дней и 4 недель не изменяло фармакокинетический профиль диметилфумарата. Потенциальные риски, связанные с терапией ацетилсалициловой кислотой, следует учитывать при одновременном применении с диметилфумаратом у пациентов с РРРС. Длительное (более 4 недель) непрерывное применение ацетилсалициловой кислоты не изучалось (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Сопутствующая терапия нефротоксичными лекарственными средствами (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства, литий) увеличивает вероятность побочных реакций со стороны почек (например, протеинурии — см. раздел «Побочные реакции») у пациентов, принимающих диметилфумарат (см. раздел «Особенности применения. Анализы крови/лабораторные анализы»).

Употребление умеренного количества алкоголя не изменяло экспозицию диметилфумарата и не было связано с увеличением побочных реакций. Следует избегать употребления большого количества крепких алкогольных напитков (более 30 об.% алкоголя) в течение часа после приёма диметилфумарата, поскольку алкоголь может привести к увеличению частоты побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

Исследования in vitro индукции CYP не продемонстрировали взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. В исследовании in vivo одновременное применение диметилфумарата с комбинированным пероральным контрацептивом (норгестимат и этинилэстрадиол) не привело к существенным изменениям в экспозиции перорального контрацептива. Исследования взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не проводились; однако не ожидается влияния диметилфумарата на их экспозицию.

Дети. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения.

Анализы крови / лабораторные анализы

В клинических исследованиях у пациентов, получавших терапию диметилфумаратом, наблюдались изменения в лабораторных анализах функции почек (см. раздел «Побочные реакции»). Клиническое значение этих изменений неизвестно. Рекомендуется проводить оценку функции почек (например, уровень креатинина, азота мочевины крови и общий анализ мочи) до начала лечения, через 3 и 6 месяцев терапии, затем каждые 6–12 месяцев и по клиническим показаниям.

Лечение диметилфумаратом может привести к медикаментозному поражению печени, включая повышение уровня ферментов печени (≥3 × ВГН [верхняя граница нормы]) и повышение уровня общего билирубина (≥2 × ВГН). Такое поражение может возникать непосредственно во время лечения, через несколько недель или позже. После прекращения терапии наблюдалось исчезновение этих побочных реакций. Рекомендуется проводить оценку сывороточных аминотрансфераз (например, аланинаминотрансферазы [АЛТ], аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и уровня общего билирубина до начала лечения и во время терапии по клиническим показаниям.

У пациентов, получающих диметилфумарат, может развиться лимфопения (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом лечения диметилфумаратом необходимо провести текущий общий анализ крови, включая уровень лимфоцитов. Если установлено, что количество лимфоцитов ниже нормы, перед началом терапии диметилфумаратом следует провести тщательную оценку возможных причин. Влияние диметилфумарата не изучалось у пациентов с уже существующим низким уровнем лимфоцитов, поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Не следует начинать лечение диметилфумаратом у пациентов с тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов <0,5×10⁹/л). После начала терапии необходимо проводить общий анализ крови, включая уровень лимфоцитов, каждые 3 месяца.

Повышенная бдительность рекомендуется у пациентов с лимфопенией из-за повышенного риска развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии:

• пациентам с длительной тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов <0,5×10⁹/л), сохраняющейся более 6 месяцев, следует прекратить применение диметилфумарата;
• у пациентов со стойким умеренным снижением абсолютного количества лимфоцитов ≥0,5×10⁹/л и <0,8×10⁹/л в течение более 6 месяцев следует повторно оценить соотношение пользы и риска лечения диметилфумаратом;
• у пациентов с количеством лимфоцитов ниже нижней границы нормы (НГН), определенной в соответствии с местными лабораторными стандартами, рекомендуется проводить регулярный мониторинг абсолютного количества лимфоцитов.

Следует учитывать дополнительные факторы, увеличивающие индивидуальный риск ПМЛ (см. подраздел о ПМЛ ниже). Количество лимфоцитов следует контролировать до восстановления (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). После восстановления и при отсутствии альтернативных вариантов лечения решение о повторном начале применения диметилфумарата после прекращения терапии должно основываться на клинической оценке.

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

Перед началом лечения диметилфумаратом необходимо иметь исходные данные МРТ (обычно в течение 3 месяцев) как эталон. Необходимость дальнейшего МРТ-сканирования следует рассматривать в соответствии с действующими рекомендациями. МРТ можно рассматривать как часть усиленного наблюдения у пациентов с повышенным риском ПМЛ. При клинической подозрении на ПМЛ следует немедленно провести МРТ с диагностической целью.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о случаях ПМЛ у пациентов, получавших лечение диметилфумаратом (см. раздел «Побочные реакции»). ПМЛ — это оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом Джона Каннингема (JCV), которая может привести к летальному исходу или тяжелой инвалидности. Случаи ПМЛ возникали при применении диметилфумарата и других лекарственных средств, содержащих фумараты, на фоне лимфопении (количество лимфоцитов ниже НГН). По-видимому, длительная умеренная и тяжелая лимфопения увеличивает риск ПМЛ при применении диметилфумарата, однако риск нельзя исключать у пациентов с легкой лимфопенией.

Дополнительные факторы, увеличивающие риск ПМЛ на фоне лимфопении:

• продолжительность терапии диметилфумаратом (случаи ПМЛ возникали примерно через 1–5 лет лечения, хотя точных данных о связи с длительностью терапии нет);
• значительное снижение количества CD4+ и особенно CD8+ Т-клеток, которые важны для иммунологической защиты (см. раздел «Побочные реакции»);
• предшествующая иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия (см. ниже).

Врачи должны обследовать своих пациентов, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и, если да, являются ли эти симптомы типичными для РС или, возможно, свидетельствуют о ПМЛ. При первых признаках или симптомах, указывающих на ПМЛ, следует прекратить применение диметилфумарата и провести соответствующие диагностические исследования, включая определение ДНК JCV в спинномозговой жидкости методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Симптомы ПМЛ могут напоминать рецидив рассеянного склероза. Типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость в одной стороне тела или неуклюжесть конечностей, нарушение зрения, изменения мышления, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменениям личности. Врачам следует быть особенно внимательными к симптомам, указывающим на ПМЛ, которые пациент может не заметить. Пациентам также следует посоветовать информировать своего партнера или лиц, ухаживающих за ними, о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. ПМЛ может возникать только при наличии инфекции JCV. Следует учитывать, что влияние лимфопении на точность определения сывороточных антител к JCV не изучалось у пациентов, получавших диметилфумарат. Также следует отметить, что отрицательный тест на антитела к JCV (при нормальном количестве лимфоцитов) не исключает возможности последующей инфекции JCV. Если у пациента развивается ПМЛ, прием диметилфумарата необходимо прекратить и в дальнейшем не возобновлять.

Предшествующая терапия иммуносупрессивными или иммуномодулирующими лекарственными средствами

Не проводились исследования для оценки эффективности и безопасности перехода пациентов с других препаратов, модифицирующих течение заболевания, на диметилфумарат. Предшествующая иммуносупрессивная терапия может способствовать развитию ПМЛ у пациентов, получающих диметилфумарат. Случаи ПМЛ наблюдались у пациентов, ранее получавших натализумаб, при применении которого ПМЛ является установленным риском. Врачи должны знать, что случаи ПМЛ, возникающие после недавнего прекращения применения натализумаба, могут протекать без лимфопении. Кроме того, большинство подтвержденных случаев ПМЛ при применении диметилфумарата происходили у пациентов, ранее получавших иммуномодулирующее лечение. При переходе пациентов с другого препарата, модифицирующего течение заболевания, на диметилфумарат следует учитывать период полувыведения и механизм действия другого препарата, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно снизить риск реактивации РС. Перед началом лечения диметилфумаратом и регулярно в период терапии рекомендуется проводить общий анализ крови (см. выше подраздел «Анализы крови / лабораторные анализы»).

Тяжелое нарушение функции почек и печени

Диметилфумарат не изучался у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени, поэтому следует соблюдать осторожность у таких пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжелое заболевание желудочно-кишечного тракта в активной фазе

Диметилфумарат не изучался у пациентов с тяжелым заболеванием желудочно-кишечного тракта в активной фазе, поэтому следует соблюдать осторожность у таких пациентов.

Приливы

Во время клинических исследований у 34% пациентов, получавших диметилфумарат, наблюдались приливы. У большинства пациентов с приливами они были легкой или средней степени тяжести. Данные исследований у здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что приливы, связанные с диметилфумаратом, вероятно, опосредованы простагландинами. Полезным для пациентов, страдающих от непереносимых приливов, может быть короткий курс лечения 75 мг ацетилсалициловой кислоты, не покрытой кишечнорастворимой оболочкой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В двух исследованиях у здоровых добровольцев частота и выраженность приливов уменьшались в течение периода лечения.

Во время клинических исследований у 3 из 2560 пациентов, получавших диметилфумарат, наблюдались серьезные симптомы приливов, которые, вероятно, были результатом гиперчувствительности или анафилактоидных реакций. Эти реакции не были опасными для жизни, но требовали госпитализации. Врачи, назначающие препарат, и пациенты должны учитывать такую возможную причину при сильных реакциях в виде приливов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Анафилактические реакции

В пострегистрационный период сообщалось о случаях анафилаксии / анафилактоидной реакции после применения диметилфумарата. Симптомы могут включать одышку, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отек, сыпь, крапивницу. Механизм индуцированной диметилфумаратом анафилаксии неизвестен. Обычно реакции возникают после первой дозы, но могут также возникать в любое время в период лечения; они могут быть тяжелыми и опасными для жизни. Пациентам следует прекратить применение диметилфумарата и обратиться за неотложной медицинской помощью, если они ощущают признаки или симптомы анафилаксии. Лечение не следует возобновлять.

Инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы частота инфекций (60% по сравнению с 58%) и серьезных инфекций (2% по сравнению с 2%) была сопоставимой у пациентов, получавших диметилфумарат или плацебо соответственно. Однако, учитывая иммуномодулирующие свойства диметилфумарата (см. раздел «Фармакологические свойства»), при развитии у пациента серьезной инфекции следует рассмотреть вопрос о приостановке лечения диметилфумаратом и переоценить соотношение пользы и риска перед повторным назначением терапии. Пациенты, получающие диметилфумарат, должны сообщать врачу о симптомах инфекции. Пациенты с серьезными инфекциями не должны начинать лечение диметилфумаратом, пока инфекции не будут вылечены. У пациентов с количеством лимфоцитов <0,8×10⁹/л или <0,5×10⁹/л не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций. Если терапию продолжают при наличии умеренной или тяжелой длительной лимфопении, нельзя исключить риск развития оппортунистической инфекции, включая ПМЛ (см. подраздел «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия» выше).

Опоясывающий герпес

При применении диметилфумарата зарегистрированы случаи опоясывающего герпеса. Большинство случаев были нетяжелыми, однако сообщалось о тяжелых случаях, включая диссеминированный опоясывающий герпес, опоясывающий герпес с поражением глаз, опоясывающий герпес с поражением ушей, опоясывающий герпес с поражением нервной системы, опоясывающий герпес с менингоэнцефалитом, опоясывающий герпес с менингомиелитом. Эти осложнения могут возникать в любое время в период лечения. Необходимо наблюдать за пациентами, принимающими диметилфумарат, на предмет признаков и симптомов опоясывающего герпеса, особенно при наличии лимфопении. При возникновении опоясывающего герпеса следует назначить соответствующее лечение. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения диметилфумаратом у пациентов с серьезными инфекциями, пока инфекции не будут вылечены (см. раздел «Побочные реакции»).

Начало лечения

Лечение диметилфумаратом следует начинать постепенно, чтобы уменьшить риск возникновения приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром Фанкони

Сообщалось о случаях синдрома Фанкони при применении диметилфумарата в сочетании с другими эфирами фумаровой кислоты. Ранняя диагностика синдрома Фанкони и прекращение лечения диметилфумаратом имеют важное значение для предотвращения нарушений функции почек и остеомаляции, поскольку синдром, как правило, обратим. Наиболее важные признаки: протеинурия, глюкозурия (при нормальном уровне сахара в крови), гипераминоацидурия и фосфатурия (возможна сопутствующая гипофосфатемия). Прогрессирование может включать такие симптомы, как полиурия, полидипсия и слабость проксимальных мышц. В редких случаях может наблюдаться гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованной болью в костях, повышенным уровнем щелочной фосфатазы в сыворотке крови и стрессовыми переломами. Важно, что синдром Фанкони может протекать без повышения уровня креатинина или снижения скорости клубочковой фильтрации. При необъяснимых симптомах следует учитывать возможность развития синдрома Фанкони и провести соответствующее обследование.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. Данных о применении диметилфумарата у беременных нет или они ограничены. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Диметилфумарат не рекомендуется применять в период беременности и женщинам, способным к деторождению, которые не используют соответствующую контрацепцию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Диметилфумарат можно применять в период беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза превышает возможный риск для плода.

Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии диметилфумаратом. Следует учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность. Нет данных о влиянии диметилфумарата на фертильность человека. Данные доклинических исследований не дают оснований предполагать, что диметилфумарат может снижать фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Диметилфумарат не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Исследования по способности управлять автотранспортом или работать с механизмами не проводились; в клинических исследованиях не было выявлено потенциального влияния диметилфумарата на эту способность.

Способ применения и дозы

Применение лекарственного средства следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировка

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в сутки. Через 7 дней дозу увеличивают до рекомендуемой поддерживающей дозы — 240 мг 2 раза в сутки.

Если пациент пропускает приём дозы, удвоенную дозу принимать не следует. Пропущенную дозу пациент может принять только в том случае, если интервал между приёмами составляет не менее 4 часов. В противном случае пациент должен дождаться следующего запланированного приёма дозы.

Временное снижение дозы до 120 мг 2 раза в сутки может уменьшить возникновение приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. В течение 1 месяца следует восстановить рекомендуемую поддерживающую дозу — 240 мг 2 раза в сутки.

Лекарственное средство Диметилфумарат-Тева следует принимать во время приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов, у которых могут возникать приливы или побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, приём диметилфумарата с пищей может улучшить переносимость (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особые указания», «Побочные реакции»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. В клинических исследованиях диметилфумарата приняло участие ограниченное число пациентов в возрасте от 55 лет. Кроме того, в исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет, чтобы сделать выводы о различиях в применении препарата у пожилых и молодых пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). С учётом механизма действия активного вещества теоретически нет оснований для изменения дозы препарата при его применении у пожилых пациентов.

Нарушения функции почек и печени. Диметилфумарат не изучался у пациентов с нарушением функции почек или печени. С учётом данных клинических фармакологических исследований, коррекция дозы для этой категории пациентов не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение пациентов с тяжёлым нарушением функции почек или печени следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Способ применения

Для перорального применения.

Капсулу следует глотать целиком. Капсулу или её содержимое не следует измельчать, делить, растворять, рассасывать или жевать, поскольку кишечнорастворимое покрытие микротаблеток предотвращает раздражение кишечника.

Дети.

Не применять лекарственное средство детям (в возрасте до 18 лет).

Передозировка.

Имелись сообщения о случаях передозировки диметилфумарата. Описанные симптомы соответствовали известному профилю побочных реакций диметилфумарата. Нет известных терапевтических мер для усиления выведения диметилфумарата, антидота не существует. В случае передозировки рекомендуется начать симптоматическое поддерживающее лечение по клиническим показаниям.

Побочные реакции.

У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, чаще всего (у ≥10% пациентов) возникали такие побочные реакции, как приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). Приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, как правило, возникают в начале лечения (в основном, в течение первого месяца). У пациентов, у которых возникают приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, эти побочные реакции могут периодически наблюдаться на протяжении всего периода лечения. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к отмене лечения (частота >1%) у пациентов, принимавших диметилфумарат, были приливы (3%) и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (4%).

В плацебо-контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях в общей сложности 2468 пациентов получали диметилфумарат и находились под наблюдением в течение периода до 4 лет с общим воздействием лекарственного средства, эквивалентным 3588 пациенто-годам. Примерно 1056 пациентов получали лечение диметилфумаратом более 2 лет. Опыт неконтролируемых клинических исследований согласуется с опытом плацебо-контролируемых клинических исследований.

Побочные реакции, информация о которых была собрана в клинических исследованиях, пострегистрационных исследованиях безопасности и спонтанных сообщениях, представлены ниже. Побочные реакции приведены по системам органов и частоте возникновения. По частоте побочные реакции распределены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: часто — гастроэнтерит; частота неизвестна — прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, опоясывающий герпес.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лимфопения, лейкопения; нечасто — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность; частота неизвестна — анафилаксия, одышка, гипоксия, гипотензия, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: часто — ощущение жжения.

Со стороны сосудов: очень часто — приливы; часто — прилив жара.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна — ринорея.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота, боль в верхней части живота, боль в животе; часто — рвота, диспепсия, гастрит, расстройство желудочно-кишечного тракта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ; частота неизвестна — медикаментозное поражение печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд, сыпь, эритема, алопеция.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — ощущение жара.

Лабораторные и инструментальные исследования: очень часто — кетонурия; часто — альбуминурия, снижение количества лейкоцитов.

Описание отдельных побочных реакций

Приливы

В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось увеличение частоты возникновения приливов (34% по сравнению с 4%) и ощущения жара (7% по сравнению с 2%) у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Приливы обычно описываются как прилив крови или прилив жара, однако могут включать в себя и другие явления (например, ощущение тепла, покраснение, зуд и ощущение жжения). Приливы обычно начинаются в начале лечения диметилфумаратом (в основном, в течение первого месяца), эти побочные реакции могут периодически наблюдаться на протяжении всего периода лечения. В большинстве случаев приливы были легкими или умеренными по интенсивности. В целом, 3% пациентов, принимавших диметилфумарат, прекратили лечение из-за приливов. Случаи тяжелых приливов, характеризовавшихся генерализованной эритемой, сыпью и/или зудом, наблюдались менее чем у 1% пациентов, принимавших диметилфумарат.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диарея [14% по сравнению с 10%], тошнота [12% по сравнению с 9%], боль в верхней части живота [10% по сравнению с 6%], боль в животе [9% по сравнению с 4%], рвота [8% по сравнению с 5%], диспепсия [5% по сравнению с 3%]) была выше у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта обычно возникают в начале лечения диметилфумаратом (в основном, в течение первого месяца), эти побочные реакции могут периодически наблюдаться на протяжении всего периода лечения. В большинстве случаев побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта были легкими или умеренными по интенсивности. 4% пациентов, принимавших диметилфумарат, прекратили лечение из-за побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Случаи тяжелых побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая гастроэнтерит и гастрит, наблюдались у 1% пациентов, принимавших диметилфумарат.

Функция печени

В плацебо-контролируемых исследованиях у большинства пациентов с повышением уровня печеночных трансаминаз это повышение составляло <3 × ВГН. Увеличение частоты случаев повышения уровня печеночных трансаминаз у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо, наблюдалось в основном в течение первых 6 месяцев лечения. Повышение уровня АЛТ и АСТ ≥3 × ВГН зафиксировано соответственно у 5% и 2% пациентов, получавших плацебо, и у 6% и 2% пациентов, получавших диметилфумарат. Отмена лечения из-за повышения уровня печеночных трансаминаз составила <1% и была схожей у пациентов, получавших терапию диметилфумаратом, и терапию плацебо. Случаев повышения уровня трансаминаз ≥3 × ВГН с сопутствующим повышением уровня общего билирубина ≥2 × ВГН в плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось.

О повышении уровня печеночных ферментов и случаях медикаментозного поражения печени (повышение уровня трансаминаз ≥3 × ВГН с сопутствующим повышением уровня общего билирубина ≥2 × ВГН) сообщалось при пострегистрационном применении диметилфумарата. Эти явления исчезали после прекращения лечения.

Лимфопения

В плацебо-контролируемых исследованиях большинство пациентов (98%) имели нормальные значения лимфоцитов до начала лечения. После лечения диметилфумаратом наблюдалось уменьшение среднего количества лимфоцитов в течение первого года с последующим достижением плато. В среднем количество лимфоцитов уменьшалось примерно на 30% от исходного значения. Среднее и медианное количество лимфоцитов оставались в пределах нормы. Количество лимфоцитов <0,5×10⁹/л наблюдалось менее чем у 1% пациентов, получавших плацебо, и у 6% пациентов, получавших диметилфумарат. Количество лимфоцитов <0,2×10⁹/л наблюдалось у 1 пациента, получавшего диметилфумарат, но не наблюдалось у пациентов, принимавших плацебо.

В клинических исследованиях (как контролируемых, так и неконтролируемых) 41% пациентов, получавших диметилфумарат, имели лимфопению (определенную в этих исследованиях как количество лимфоцитов <0,91×10⁹/л). Легкая лимфопения (количество лимфоцитов ≥0,8×10⁹/л и <0,91×10⁹/л) наблюдалась у 28% пациентов; умеренная лимфопения (количество лимфоцитов ≥0,5×10⁹/л и <0,8×10⁹/л), сохранявшаяся не менее полугода, наблюдалась у 10% пациентов; тяжелая лимфопения (количество лимфоцитов <0,5×10⁹/л), сохранявшаяся не менее полугода, наблюдалась у 2% пациентов. В группе с тяжелой лимфопенией в большинстве случаев количество лимфоцитов оставалось на уровне <0,5×10⁹/л при продолжении терапии. Кроме того, в неконтролируемом проспективном пострегистрационном исследовании на 48-й неделе лечения диметилфумаратом (n=185) уровень CD4+ Т-клеток был умеренно (количество от ≥0,2×10⁹/л до <0,4×10⁹/л) или серьезно (<0,2×10⁹/л) снижен у 37% или 6% пациентов соответственно, тогда как CD8+ Т-клетки снизились у 59% пациентов до количества <0,2×10⁹/л и у 25% пациентов до количества <0,1×10⁹/л. В контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях у пациентов, прекративших терапию диметилфумаратом с количеством лимфоцитов ниже НГН, проводилось наблюдение за восстановлением количества лимфоцитов до НГН (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Инфекции, включая ПМЛ и оппортунистические инфекции

При применении диметилфумарата сообщалось о случаях инфекций, вызванных вирусом Джона Каннингема (JCV), приводивших к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»). ПМЛ может приводить к летальному исходу или тяжелой инвалидности. В одном из клинических исследований у пациента, принимавшего диметилфумарат, развилась ПМЛ на фоне длительной тяжелой лимфопении (количество лимфоцитов преимущественно <0,5×10⁹/л в течение 3,5 лет) со смертельным исходом. В пострегистрационный период ПМЛ также возникала при умеренной и легкой лимфопении (>0,5×10⁹/л до <НГН, как определено по местным лабораторным стандартам).

В нескольких случаях ПМЛ при определении субпопуляций Т-клеток во время диагностики ПМЛ было выявлено, что количество CD8+ Т-клеток снизилось до <0,1×10⁹/л, тогда как снижение количества CD4+ Т-клеток было разным (в диапазоне от <0,05 до 0,5×10⁹/л) и более коррелировало с общей тяжестью лимфопении (от <0,5×10⁹/л до <НГН). Таким образом, у этих пациентов было увеличено соотношение CD4+/CD8+.

По-видимому, длительная умеренная и тяжелая лимфопения повышает риск развития ПМЛ при применении диметилфумарата, однако ПМЛ также наблюдалась у пациентов с легкой лимфопенией. Кроме того, большинство случаев ПМЛ в пострегистрационный период наблюдалось у пациентов в возрасте >50 лет.

Сообщалось о случаях опоясывающего герпеса при применении диметилфумарата. В продолжающемся долгосрочном расширенном исследовании, в котором 1736 пациентов с РС получают диметилфумарат, примерно у 5% наблюдались один или несколько случаев опоясывающего герпеса, в основном легкой или умеренной степени тяжести. У большинства пациентов, включая тех, кто перенес тяжелую инфекцию опоясывающего герпеса, количество лимфоцитов превышало нижнюю границу нормы. У большинства пациентов с количеством лимфоцитов ниже НГН лимфопения оценивалась как умеренная или тяжелая. В пострегистрационный период большинство случаев опоясывающего герпеса были нетяжелыми и проходили при лечении. Имеются некоторые пострегистрационные данные о случаях опоясывающего герпеса, согласно которым у большинства пациентов наблюдалась умеренная (от <0,8×10⁹/л до 0,5×10⁹/л) или тяжелая лимфопения (от <0,5×10⁹/л до 0,2×10⁹/л) (см. раздел «Особенности применения»).

Отклонения лабораторных показателей от нормы

В плацебо-контролируемых исследованиях уровень кетонов в моче (1+ или выше) был выше у пациентов, принимавших диметилфумарат (45%), по сравнению с плацебо (10%). В клинических исследованиях не наблюдалось неблагоприятных клинических последствий.

Уровень 1,25-дигидроксивитамина D снизился у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (среднее процентное снижение по сравнению с исходным уровнем через 2 года составило 25% против 15% соответственно), а уровень паратиреоидного гормона увеличился у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (среднее процентное увеличение по сравнению с исходным уровнем через 2 года составило 29% против 15% соответственно). Средние значения для обоих параметров оставались в пределах нормы.

В течение первых 2 месяцев терапии наблюдалось временное увеличение среднего количества эозинофилов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. О всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 2 года.

Срок годности после первого вскрытия флакона — 90 дней.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Капсулы гастрорезистентные твердые, по 120 мг: по 14 капсул в флаконе; по 1 флакону в коробке.

Капсулы гастрорезистентные твердые, по 240 мг: по 60 капсул в флаконе; по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Эли Хурвиц 18, промышленная зона, Кфар-Саба, Израиль.