Dimetilfumarato Teva

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Dimetilfumarato-Teva (Dimethylfumarate-Teva)

Composición:

Principio activo: dimetilfumarato;

1 cápsula gastrorresistente dura contiene 120 mg o 240 mg de dimetilfumarato;

Excipientes: contenido de la cápsula: celulosa microcristalina silicificada, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, copolímero de metacrilato (tipo A), citrato de trietilo, dispersión de copolímero de metacrilato, talco;

cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171), colorante azul brillante FCF (E 133), colorante eritrosina (E 127), colorante rojo especial AG (E 129).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras gastrorresistentes.

Principales propiedades físico-químicas:

Cápsulas duras gastrorresistentes de 120 mg: cápsulas duras de gelatina con cuerpo blanco opaco y tapón de color azul claro opaco, con la inscripción "A188" en el tapón y el cuerpo, rellenas con comprimidos de color blanco o casi blanco;

Cápsulas duras gastrorresistentes de 240 mg: cápsulas duras de gelatina con cuerpo y tapón de color azul claro opaco, con la inscripción "A240" en el tapón y el cuerpo, rellenas con comprimidos de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Código ATC L04AX07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción. El mecanismo terapéutico del dimetilfumarato en la esclerosis múltiple aún no se ha esclarecido completamente. En estudios preclínicos se ha demostrado que las respuestas farmacodinámicas del dimetilfumarato parecen estar mediadas principalmente por la activación de la vía de transcripción del factor nuclear eritroide 2 similar a 2 (Nrf2). Se ha establecido que el dimetilfumarato activa la regulación de genes antioxidantes dependientes de Nrf2 en pacientes (por ejemplo, NAD(P)H-deshidrogenasa, quinona 1; [NQO1]).

Efecto sobre el sistema inmunitario. En estudios preclínicos y clínicos, el dimetilfumarato ha demostrado tener propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras. El dimetilfumarato y el monometilfumarato, su metabolito principal, reducen significativamente la activación de células inmunitarias y la posterior liberación de citocinas proinflamatorias en respuesta a estímulos inflamatorios en modelos preclínicos. En estudios clínicos con pacientes con psoriasis, el dimetilfumarato influyó en el fenotipo de los linfocitos mediante la supresión de los perfiles de citocinas proinflamatorias (TH1, TH17) y un desplazamiento hacia una producción antiinflamatoria (TH2). El dimetilfumarato ha demostrado actividad terapéutica en múltiples modelos de inflamación y daño neuroinflamatorio. En estudios de fase 3 en pacientes con esclerosis múltiple, tras el tratamiento con dimetilfumarato, el número medio de linfocitos disminuyó aproximadamente un 30% respecto al valor basal durante el primer año, alcanzando posteriormente un estado de meseta. En estos estudios, en pacientes que interrumpieron la terapia con dimetilfumarato y tenían un recuento de linfocitos por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN, 910 células/mm³), se realizó un seguimiento del restablecimiento del recuento de linfocitos hasta el LIN.

Eficacia y seguridad clínicas. Se realizaron dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 2 años de duración [estudio 1 (DEFINE) con 1234 personas y estudio 2 (CONFIRM) con 1417 personas] en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante (EMRR). No se incluyeron pacientes con formas progresivas de esclerosis múltiple (EM) en estos estudios. La eficacia y la seguridad se demostraron en personas con una puntuación en la Escala Ampliada de Discapacidad (EDSS) entre 0 y 5, inclusive, que habían tenido al menos un brote durante el año previo a la aleatorización o en quienes, durante las 6 semanas previas a la aleatorización, se había realizado una resonancia magnética cerebral (RM) y se había detectado al menos una lesión que captara gadolinio (Gd+). En el estudio 2 también se realizó una comparación con acetato de glatiramero.

Eficacia en pacientes con alta actividad de la enfermedad. En el subgrupo de pacientes con alta actividad de la enfermedad, se observó un efecto estable del tratamiento sobre las recidivas, mientras que el efecto sobre el tiempo hasta la progresión de la discapacidad sostenida durante 3 meses no se estableció claramente.

Farmacocinética.

Tras la administración oral, el dimetilfumarato sufre una rápida hidrólisis presistémica por las esterasas y se convierte en su metabolito principal, el monometilfumarato, que también es activo. El dimetilfumarato no es cuantificable en plasma tras la administración oral del medicamento; por lo tanto, todos los parámetros farmacocinéticos se determinaron para el monometilfumarato. Los datos farmacocinéticos se obtuvieron en pacientes con esclerosis múltiple y en voluntarios sanos.

Absorción. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) del monometilfumarato es de 2-2,5 horas. Debido a que las cápsulas gastroresistentes de liberación inmediata contienen microgránulos recubiertos con una película resistente al ácido, la absorción no comienza hasta que estos abandonan el estómago (generalmente en menos de 1 hora). En pacientes con esclerosis múltiple, tras la administración de 240 mg dos veces al día con alimentos, la mediana de la concentración máxima (Cmax) fue de 1,72 mg/l y la exposición total (AUC) fue de 8,02 h*mg/l. En general, la Cmax y la AUC aumentaron aproximadamente de forma proporcional a la dosis en el rango estudiado (de 120 a 360 mg). A pacientes con esclerosis múltiple se les administraron dos dosis de 240 mg con un intervalo de 4 horas como parte de un régimen de dosificación tres veces al día. Se observó una acumulación mínima, lo que provocó un aumento de la mediana de Cmax del 12% en comparación con la dosificación dos veces al día (1,72 mg/l con dosis dos veces al día frente a 1,93 mg/l con tres dosis diarias), sin impacto sobre la seguridad.

Los alimentos no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la exposición al dimetilfumarato. Sin embargo, el dimetilfumarato debe administrarse con alimentos para mejorar la tolerabilidad respecto a sofocos o reacciones adversas gastrointestinales.

Disposición. El volumen aparente de distribución tras la administración oral de 240 mg de dimetilfumarato oscila entre 60 l y 90 l. La unión del monometilfumarato a las proteínas plasmáticas humanas generalmente varía entre el 27% y el 40%.

Biotransformación. En humanos, el dimetilfumarato se metaboliza intensamente; menos del 0,1% de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Inicialmente, se metaboliza por las esterasas en el tracto gastrointestinal, la sangre y los tejidos antes de alcanzar la circulación sistémica. El metabolismo posterior tiene lugar a través del ciclo del ácido tricarboxílico, sin intervención del sistema del citocromo P450 (CYP). En un estudio con 240 mg de dimetilfumarato marcado con 14C, se determinó que la glucosa es su principal metabolito en el plasma humano. Otros metabolitos circulantes son el ácido fumárico, el ácido cítrico y el monometilfumarato. El metabolismo posterior del ácido fumárico ocurre a través del ciclo del ácido tricarboxílico, y la excreción de CO2 por la respiración es la vía principal de eliminación.

Eliminación. La exhalación de CO2 es la vía principal de eliminación del dimetilfumarato, representando el 60% de la dosis. La excreción renal y fecal son vías secundarias de eliminación, que representan el 15,5% y el 0,9% de la dosis, respectivamente. El período de semieliminación terminal del monometilfumarato es corto (aproximadamente 1 hora), y a las 24 horas no se detecta monometilfumarato circulante en la mayoría de las personas. Tras la administración repetida de dimetilfumarato en régimen terapéutico, no se produce acumulación del fármaco ni del monometilfumarato.

Linealidad. La exposición al dimetilfumarato aumenta aproximadamente de forma proporcional a la dosis tras la administración única y repetida en el rango de dosis estudiado (de 120 mg a 360 mg).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

Según los resultados del análisis de varianza (ANOVA), el peso corporal es la covariable principal que influye en la exposición (Cmax y AUC) en pacientes con EMRR, pero no afecta a los parámetros de seguridad y eficacia evaluados en los estudios clínicos.

El sexo y la edad no tuvieron un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del dimetilfumarato. No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes de 65 años o más.

Alteración de la función renal. Dado que la excreción renal es una vía secundaria de eliminación del dimetilfumarato, que representa menos del 16% de la dosis administrada, no se realizó una evaluación de la farmacocinética en personas con alteración de la función renal.

Alteración de la función hepática. Dado que el dimetilfumarato y el monometilfumarato son metabolizados por esterasas sin intervención del sistema CYP450, no se realizó una evaluación de la farmacocinética en personas con alteración de la función hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente-recidivante (información importante sobre las poblaciones de pacientes en las que se ha demostrado la eficacia del medicamento, se proporciona en la sección «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier excipiente.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) sospechada o confirmada.

Precauciones especiales de seguridad.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios sobre la administración conjunta de dimetilfumarato con medicamentos antineoplásicos o inmunosupresores, por lo que se debe tener precaución al administrarlos simultáneamente. En estudios clínicos sobre esclerosis múltiple, el tratamiento concomitante de recaídas mediante corticosteroides intravenosos de corta duración no se asoció con un aumento clínicamente significativo de la frecuencia de infecciones.

Durante el tratamiento con dimetilfumarato, se puede considerar la administración concomitante de vacunas inactivadas según el calendario de vacunación. En un estudio clínico que incluyó a 71 pacientes con EMRR, los pacientes que recibieron 240 mg de dimetilfumarato dos veces al día durante al menos 6 meses (n=38) o interferón no pegilado durante al menos 3 meses (n=33) mostraron una respuesta inmune comparable (definida como un aumento de al menos 2 veces el título en comparación con los niveles previos a la vacunación) frente al anatoxina tetánica (antígeno sensible) y la vacuna conjugada de polisacárido meningocócico del grupo C (neoantígeno), mientras que la respuesta inmune frente a diferentes serotipos de la vacuna neumocócica polisacárida no conjugada de 23 valencias (antígeno independiente de células T) fue variable en ambos grupos de tratamiento. La respuesta inmune positiva, definida como un aumento de al menos 4 veces el título de anticuerpos frente a las tres vacunas, se alcanzó en un menor número de personas en ambos grupos de tratamiento. Pequeñas diferencias cuantitativas en la respuesta frente a la anatoxina tetánica y el polisacárido neumocócico del serotipo 3 favorecieron al interferón no pegilado.

No existen datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de vacunas vivas atenuadas en pacientes que toman dimetilfumarato. Las vacunas vivas pueden conllevar un riesgo aumentado de infección clínica y no deben administrarse a pacientes que toman dimetilfumarato, excepto cuando el riesgo potencial de no vacunar se considere mayor que el riesgo asociado a la vacunación.

Durante el tratamiento con dimetilfumarato, se debe evitar la administración concomitante de otros derivados del ácido fumárico (para uso tópico o sistémico).

En humanos, el dimetilfumarato se metaboliza intensamente por esterasas antes de alcanzar la circulación sistémica; el metabolismo posterior ocurre a través del ciclo de los ácidos tricarboxílicos sin participación del sistema del citocromo P450 (CYP). No se identificaron riesgos potenciales de interacción con medicamentos en estudios in vitro de inhibición e inducción de CYP, en estudios sobre la glucoproteína p, ni en estudios de unión de dimetilfumarato y monometilfumarato (metabolito primario del dimetilfumarato) a proteínas.

Los medicamentos comúnmente utilizados en pacientes con esclerosis múltiple, interferón beta-1a por vía intramuscular y acetato de glatiramero, fueron evaluados clínicamente respecto a una posible interacción con dimetilfumarato y no alteraron el perfil farmacocinético del dimetilfumarato.

Los datos de estudios en voluntarios sanos indican que los enrojecimientos asociados con dimetilfumarato probablemente están mediados por prostaglandinas. En dos estudios con voluntarios sanos, la administración de 325 mg (o equivalente) de ácido acetilsalicílico no recubierto con revestimiento entérico, 30 minutos antes de la toma de dimetilfumarato, durante 4 días y 4 semanas, no alteró el perfil farmacocinético del dimetilfumarato. Deben considerarse los riesgos potenciales asociados con la terapia con ácido acetilsalicílico antes de su uso concomitante con dimetilfumarato en pacientes con EMRR. No se ha estudiado la administración continua prolongada (más de 4 semanas) de ácido acetilsalicílico (véase la sección «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»).

La terapia concomitante con medicamentos nefrotóxicos (como aminoglucósidos, diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos, litio) aumenta la probabilidad de reacciones adversas renales (por ejemplo, proteinuria – véase la sección «Reacciones adversas») en pacientes que toman dimetilfumarato (véase la sección «Instrucciones de uso. Análisis de sangre/análisis de laboratorio»).

El consumo moderado de alcohol no alteró la exposición al dimetilfumarato ni se asoció con un aumento en las reacciones adversas. Se debe evitar el consumo de grandes cantidades de bebidas alcohólicas fuertes (más del 30 % vol. de alcohol) durante la hora posterior a la toma de dimetilfumarato, ya que el alcohol podría aumentar la frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales.

Los estudios in vitro de inducción de CYP no mostraron interacción entre dimetilfumarato y anticonceptivos orales. En un estudio in vivo, la administración concomitante de dimetilfumarato con un anticonceptivo oral combinado (norgestimato y etinilestradiol) no provocó cambios significativos en la exposición al anticonceptivo oral. No se han realizado estudios sobre la interacción con anticonceptivos orales que contengan otros progestágenos; sin embargo, no se espera que el dimetilfumarato afecte su exposición.

Niños. Los estudios de interacción se realizaron únicamente en adultos.

Características de uso.

Análisis de sangre / análisis de laboratorio

En estudios clínicos, se han observado alteraciones en los análisis de laboratorio renales en pacientes que recibieron tratamiento con dimetilfumarato (ver sección «Reacciones adversas»). No se conoce el significado clínico de estos cambios. Se recomienda evaluar la función renal (por ejemplo, niveles de creatinina, nitrógeno ureico en sangre y análisis general de orina) antes del inicio del tratamiento, a los 3 y 6 meses de tratamiento, cada 6-12 meses después de este periodo y según indicaciones clínicas.

El tratamiento con dimetilfumarato puede provocar afectación hepática inducida por fármacos, incluyendo aumento de enzimas hepáticas (≥3 × LSN [límite superior normal]) y aumento del nivel de bilirrubina total (≥2 × LSN). Esta afectación puede ocurrir durante el tratamiento, semanas después o más tarde. Tras la interrupción del tratamiento, se ha observado desaparición de estas reacciones adversas. Se recomienda evaluar transaminasas séricas (por ejemplo, alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST]) y niveles de bilirrubina total antes del inicio del tratamiento y durante el mismo, según indicaciones clínicas.

En pacientes que reciben dimetilfumarato puede desarrollarse linfopenia (ver sección «Reacciones adversas»). Antes del inicio del tratamiento con dimetilfumarato, debe realizarse un hemograma completo, incluyendo el nivel de linfocitos. Si se detecta un recuento de linfocitos por debajo del rango normal, debe realizarse una evaluación exhaustiva de las posibles causas antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato. No se ha estudiado el efecto del dimetilfumarato en pacientes con recuento previamente bajo de linfocitos, por lo que debe tenerse precaución al tratar a estos pacientes. No debe iniciarse el tratamiento con dimetilfumarato en pacientes con linfopenia grave (recuento de linfocitos <0,5×10⁹/l). Tras el inicio del tratamiento, debe realizarse un hemograma completo, incluyendo el nivel de linfocitos, cada 3 meses.

Se recomienda especial vigilancia en pacientes con linfopenia debido al mayor riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP):

• Los pacientes con linfopenia grave prolongada (recuento de linfocitos <0,5×10⁹/l) que persista más de 6 meses deben interrumpir el uso de dimetilfumarato;
• En pacientes con disminución moderada persistente del recuento absoluto de linfocitos ≥0,5×10⁹/l y <0,8×10⁹/l durante más de 6 meses, debe reevaluarse la relación beneficio/riesgo del tratamiento con dimetilfumarato;
• En pacientes con recuento de linfocitos por debajo del límite inferior normal (LIN), según los estándares locales del laboratorio, se recomienda realizar un seguimiento regular del recuento absoluto de linfocitos.

Debe considerarse factores adicionales que aumenten el riesgo individual de LMP (ver subsección sobre LMP más adelante). El recuento de linfocitos debe monitorizarse hasta su recuperación (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»). Tras la recuperación y en ausencia de alternativas terapéuticas, la decisión sobre si reiniciar el tratamiento con dimetilfumarato tras su interrupción debe basarse en una evaluación clínica.

Resonancia magnética (RM)

Antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato, debe disponerse de una RM basal (generalmente dentro de los 3 meses previos) como referencia. La necesidad de RM posteriores debe considerarse según las recomendaciones vigentes. La RM puede considerarse como parte del seguimiento intensificado en pacientes con riesgo elevado de LMP. En caso de sospecha clínica de LMP, debe realizarse inmediatamente una RM con fines diagnósticos.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Se han notificado casos de LMP en pacientes que recibieron tratamiento con dimetilfumarato (ver sección «Reacciones adversas»). La LMP es una infección oportunista causada por el virus de John Cunningham (JCV), que puede provocar consecuencias letales o discapacidad grave. Los casos de LMP han ocurrido con el uso de dimetilfumarato y otros medicamentos que contienen fumaratos, en presencia de linfopenia (recuento de linfocitos por debajo del LIN). Parece que la linfopenia moderada y grave prolongada aumenta el riesgo de LMP con dimetilfumarato, aunque el riesgo no puede excluirse en pacientes con linfopenia leve.

Factores adicionales que aumentan el riesgo de LMP en presencia de linfopenia:

• Duración del tratamiento con dimetilfumarato (los casos de LMP ocurrieron aproximadamente entre 1 y 5 años de tratamiento, aunque no hay datos precisos sobre la relación con la duración del tratamiento);
• Disminución significativa del recuento de células T CD4+ y especialmente CD8+, importantes para la defensa inmunológica (ver sección «Reacciones adversas»);
• Tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador previo (ver más abajo).

Los médicos deben examinar a sus pacientes para determinar si los síntomas indican disfunción neurológica y, en caso afirmativo, si estos síntomas son típicos de la EM o podrían indicar LMP. Ante los primeros signos o síntomas que sugieran LMP, debe interrumpirse el uso de dimetilfumarato y realizarse pruebas diagnósticas adecuadas, incluyendo la detección de ADN del JCV en líquido cefalorraquídeo mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCR). Los síntomas de LMP pueden asemejarse a una recaída de esclerosis múltiple. Los síntomas típicos asociados con LMP son variados, progresan durante días o semanas y pueden incluir debilidad progresiva en un lado del cuerpo o torpeza en las extremidades, alteraciones visuales, cambios en el pensamiento, memoria y orientación, que conducen a confusión y cambios de personalidad. Los médicos deben estar especialmente atentos a los síntomas de LMP que el paciente podría no notar. También se debe aconsejar a los pacientes informar a su pareja o cuidadores sobre su tratamiento, ya que podrían detectar síntomas que el paciente desconoce. La LMP solo puede ocurrir en presencia de infección por JCV. Debe tenerse en cuenta que no se ha estudiado el impacto de la linfopenia sobre la precisión de la detección de anticuerpos séricos contra JCV en pacientes que recibieron dimetilfumarato. También debe señalarse que un resultado negativo en la prueba de anticuerpos contra JCV (con recuento normal de linfocitos) no excluye la posibilidad de una infección posterior por JCV. Si un paciente desarrolla LMP, debe interrumpirse el tratamiento con dimetilfumarato y no debe reiniciarse posteriormente.

Tratamiento previo con medicamentos inmunosupresores o inmunomoduladores

No se han realizado estudios para evaluar la eficacia y seguridad del cambio de otros fármacos modificadores de la enfermedad a dimetilfumarato. El tratamiento inmunosupresor previo puede contribuir al desarrollo de LMP en pacientes que reciben dimetilfumarato. Se han notificado casos de LMP en pacientes que previamente recibieron natalizumab, con el cual el riesgo de LMP está establecido. Los médicos deben tener en cuenta que los casos de LMP que ocurren tras la interrupción reciente de natalizumab pueden presentarse sin linfopenia. Además, la mayoría de los casos confirmados de LMP con dimetilfumarato ocurrieron en pacientes que previamente recibieron tratamiento inmunomodulador. Al cambiar a dimetilfumarato desde otro fármaco modificador de la enfermedad, debe considerarse el periodo de semivida y el mecanismo de acción del otro fármaco, para evitar un efecto inmune aditivo y, al mismo tiempo, reducir el riesgo de reactivación de la EM. Antes del inicio del tratamiento con dimetilfumarato y de forma regular durante el tratamiento, se recomienda realizar un hemograma completo (ver subsección anterior «Análisis de sangre / análisis de laboratorio»).

Insuficiencia renal o hepática grave

El dimetilfumarato no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave, por lo que debe tenerse precaución con estos pacientes (ver sección «Posología y forma de administración»).

Enfermedad gastrointestinal grave en fase activa

El dimetilfumarato no ha sido estudiado en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave en fase activa, por lo que debe tenerse precaución con estos pacientes.

Aleteos

Durante estudios clínicos, se observaron aleteos en el 34% de los pacientes que recibieron dimetilfumarato. En la mayoría de los pacientes con aleteos, estos fueron de intensidad leve o moderada. Los datos de estudios en voluntarios sanos indican que los aleteos asociados con dimetilfumarato probablemente están mediados por prostaglandinas. Un curso corto de tratamiento con 75 mg de ácido acetilsalicílico no recubierto con revestimiento entérico puede ser útil para pacientes con aleteos intensos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En dos estudios en voluntarios sanos, la frecuencia y la intensidad de los aleteos disminuyeron durante el periodo de tratamiento.

Durante estudios clínicos, se observaron síntomas graves de aleteos en 3 de 2560 pacientes que recibieron dimetilfumarato, probablemente como resultado de hipersensibilidad o reacciones anafilactoides. Estas reacciones no fueron mortales, pero requirieron hospitalización. Los médicos que prescriben el medicamento y los pacientes deben considerar esta posible causa ante reacciones intensas en forma de aleteos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Reacciones anafilácticas

En el periodo poscomercialización, se han notificado casos de anafilaxia/reacción anafilactoide tras la administración de dimetilfumarato. Los síntomas pueden incluir disnea, hipoxia, hipotensión, angioedema, erupción cutánea y urticaria. El mecanismo de la anafilaxia inducida por dimetilfumarato es desconocido. Generalmente, las reacciones ocurren tras la primera dosis, pero también pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento; pueden ser graves y poner en riesgo la vida. Los pacientes deben interrumpir el uso de dimetilfumarato y buscar atención médica inmediata si experimentan signos o síntomas de anafilaxia. No debe reiniciarse el tratamiento.

Infecciones

En estudios controlados con placebo de fase III, la frecuencia de infecciones (60% frente a 58%) e infecciones graves (2% frente a 2%) fue similar en pacientes que recibieron dimetilfumarato o placebo, respectivamente. Sin embargo, debido a las propiedades inmunomoduladoras del dimetilfumarato (ver sección «Propiedades farmacológicas»), ante el desarrollo de una infección grave en un paciente, debe considerarse la suspensión del tratamiento con dimetilfumarato y reevaluar la relación beneficio/riesgo antes de reiniciar la terapia. Los pacientes que reciben dimetilfumarato deben informar a su médico sobre síntomas de infección. Los pacientes con infecciones graves no deben iniciar el tratamiento con dimetilfumarato hasta que la infección haya sido tratada. No se observó un aumento en la frecuencia de infecciones graves en pacientes con recuento de linfocitos <0,8×10⁹/l o <0,5×10⁹/l. Si se continúa el tratamiento con linfopenia moderada o grave prolongada, no puede excluirse el riesgo de infección oportunista, incluyendo LMP (ver subsección «Leucoencefalopatía multifocal progresiva» más arriba).

Herpes zóster

Se han notificado casos de herpes zóster con el uso de dimetilfumarato. La mayoría de los casos fueron leves, aunque se han notificado casos graves, incluyendo herpes zóster diseminado, herpes zóster con afectación ocular, herpes zóster con afectación auditiva, herpes zóster con afectación del sistema nervioso, herpes zóster con meningoencefalitis y herpes zóster con meningoencefalitis. Estas complicaciones pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Debe vigilarse a los pacientes que toman dimetilfumarato respecto a signos y síntomas de herpes zóster, especialmente en presencia de linfocitopenia. Si ocurre herpes zóster, debe iniciarse tratamiento adecuado. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con dimetilfumarato en pacientes con infecciones graves hasta que estas hayan sido tratadas (ver sección «Reacciones adversas»).

Inicio del tratamiento

El tratamiento con dimetilfumarato debe iniciarse progresivamente para reducir el riesgo de aleteos y reacciones adversas gastrointestinales (ver sección «Posología y forma de administración»).

Síndrome de Fanconi

Se han notificado casos de síndrome de Fanconi con el uso de dimetilfumarato en combinación con otros ésteres del ácido fumárico. El diagnóstico precoz del síndrome de Fanconi y la interrupción del tratamiento con dimetilfumarato son importantes para prevenir alteraciones de la función renal y osteomalacia, ya que el síndrome suele ser reversible. Los signos más importantes son: proteinuria, glucosuria (con glucemia normal), hiperaminoaciduria y fosfaturia (pudiendo haber hipofosfatemia concomitante). La progresión puede incluir síntomas como poliuria, polidipsia y debilidad muscular proximal. En casos raros, puede observarse osteomalacia hipofosfatémica con dolor óseo no localizado, fosfatasa alcalina sérica elevada y fracturas por estrés. Es importante destacar que el síndrome de Fanconi puede presentarse sin aumento del nivel de creatinina o disminución de la tasa de filtración glomerular. Ante síntomas inexplicados, debe considerarse la posibilidad de síndrome de Fanconi y realizarse la evaluación diagnóstica adecuada.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No hay datos o los datos son limitados sobre el uso de dimetilfumarato durante el embarazo. En estudios en animales se ha observado toxicidad reproductiva. No se recomienda el uso de dimetilfumarato durante el embarazo ni en mujeres con capacidad de procreación que no utilicen un método anticonceptivo adecuado (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Dimetilfumarato puede usarse durante el embarazo solo en caso de extrema necesidad, cuando el beneficio potencial supere el riesgo potencial para el feto.

Lactancia. No se sabe si dimetilfumarato o sus metabolitos se excretan en la leche materna, por lo que no puede excluirse el riesgo para recién nacidos/lactantes. Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción del tratamiento con dimetilfumarato. Debe considerarse el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad. No hay datos sobre el efecto de dimetilfumarato sobre la fertilidad humana. Los datos preclínicos no sugieren que dimetilfumarato pueda reducir la fertilidad.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Dimetilfumarato no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. No se han realizado estudios específicos sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria; en estudios clínicos no se detectó un impacto potencial de dimetilfumarato sobre esta capacidad.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con este medicamento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de la esclerosis múltiple.

Dosificación

La dosis inicial es de 120 mg dos veces al día. Tras 7 días, la dosis se aumenta a la dosis de mantenimiento recomendada de 240 mg dos veces al día.

Si el paciente olvida tomar una dosis, no debe tomar una dosis doble. El paciente puede tomar la dosis olvidada solo si el intervalo entre las tomas es de al menos 4 horas. En caso contrario, el paciente debe esperar hasta la siguiente dosis programada.

Una reducción temporal de la dosis a 120 mg dos veces al día puede ayudar a disminuir la aparición de sofocos y reacciones adversas gastrointestinales. Se debe restablecer la dosis de mantenimiento recomendada de 240 mg dos veces al día en un plazo de 1 mes.

El medicamento Dimetilfumarato-Teva debe tomarse con las comidas (véase la sección «Farmacocinética»). En pacientes que experimenten sofocos o reacciones adversas gastrointestinales, la administración de dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones de uso», «Reacciones adversas»).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada. En los estudios clínicos con dimetilfumarato participó un número limitado de pacientes de 55 años o más. Asimismo, no se incluyó un número suficiente de pacientes mayores de 65 años como para poder establecer diferencias en la respuesta al medicamento entre pacientes mayores y más jóvenes (véase la sección «Farmacocinética»). Dado el mecanismo de acción del principio activo, teóricamente no existen razones para modificar la dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Alteraciones de la función renal y hepática. El dimetilfumarato no ha sido estudiado en pacientes con alteraciones de la función renal o hepática. Según los datos de estudios farmacológicos clínicos, no se requiere ajuste de la dosis en esta categoría de pacientes (véase la sección «Farmacocinética»). El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal o hepática grave debe realizarse con precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Vía de administración

Vía oral.

La cápsula debe tragarse entera. No debe triturarse, dividirse, disolverse, chuparse ni masticarse la cápsula ni su contenido, ya que la cubierta resistente al ácido de los microgránulos previene la irritación intestinal.

Niños.

No administrar este medicamento a niños (menores de 18 años).

Sobredosis.

Se han notificado casos de sobredosis con dimetilfumarato. Los síntomas descritos corresponden al perfil conocido de reacciones adversas del dimetilfumarato. No existen medidas terapéuticas conocidas para aumentar la eliminación del dimetilfumarato ni antídoto específico. En caso de sobredosis, se recomienda iniciar un tratamiento sintomático y de soporte según las indicaciones clínicas.

Reacciones adversas.

En pacientes que recibieron tratamiento con dimetilfumarato, las reacciones adversas más frecuentes (≥10 % de los pacientes) fueron sofocos y reacciones adversas del tracto gastrointestinal (diarrea, náuseas, dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen). Los sofocos y las reacciones adversas del tracto gastrointestinal generalmente aparecen al inicio del tratamiento (principalmente durante el primer mes). En pacientes que experimentan sofocos y reacciones adversas gastrointestinales, estas pueden presentarse periódicamente durante todo el período de tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento (frecuencia >1 %) en pacientes que utilizaron dimetilfumarato fueron sofocos (3 %) y reacciones adversas del tracto gastrointestinal (4 %).

En estudios clínicos controlados con placebo y estudios no controlados, un total de 2468 pacientes recibieron dimetilfumarato y fueron observados durante un período de hasta 4 años, con una exposición total al fármaco equivalente a 3588 pacientes-año. Aproximadamente 1056 pacientes recibieron tratamiento con dimetilfumarato durante más de 2 años. La experiencia de los estudios clínicos no controlados es coherente con la de los estudios clínicos controlados con placebo.

Las reacciones adversas, cuya información se recopiló en estudios clínicos, estudios de seguridad poscomercialización y notificaciones espontáneas, se presentan a continuación. Las reacciones adversas se enumeran por sistemas orgánicos y frecuencia de aparición. Según la frecuencia, las reacciones adversas se clasifican de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10 000, <1/1000); muy raras (<1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: frecuentes – gastroenteritis; frecuencia desconocida – leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), herpes zóster.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes – linfopenia, leucopenia; poco frecuentes – trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario: poco frecuentes – hipersensibilidad; frecuencia desconocida – anafilaxia, disnea, hipoxia, hipotensión, angioedema.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – sensación de ardor.

Trastornos vasculares: muy frecuentes – sofocos; frecuentes – sofocos de calor.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuencia desconocida – rinorrea.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes – diarrea, náuseas, dolor en la parte superior del abdomen, dolor abdominal; frecuentes – vómitos, dispepsia, gastritis, trastorno gastrointestinal.

Trastornos hepáticos y de la vía biliar: frecuentes – aumento de los niveles de AST, aumento de los niveles de ALT; frecuencia desconocida – hepatotoxicidad medicamentosa.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – prurito, erupción cutánea, eritema, alopecia.

Trastornos renales y urinarios: frecuentes – proteinuria.

Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración: frecuentes – sensación de calor.

Exámenes de laboratorio e instrumentales: muy frecuentes – cetónuria; frecuentes – albuminuria, disminución del recuento de leucocitos.

Descripción de reacciones adversas específicas

Sofocos

En estudios controlados con placebo, se observó un aumento en la frecuencia de aparición de sofocos (34 % frente a 4 %) y sensación de calor (7 % frente a 2 %) en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con aquellos que recibieron placebo. Los sofocos generalmente se describen como sofocos de sangre o de calor, aunque pueden incluir otros fenómenos (por ejemplo, sensación de calor, enrojecimiento, prurito y sensación de ardor). Los sofocos generalmente comienzan al inicio del tratamiento con dimetilfumarato (principalmente durante el primer mes) y estas reacciones adversas pueden presentarse periódicamente durante todo el período de tratamiento. En general, los sofocos fueron de intensidad leve o moderada. En total, el 3 % de los pacientes que utilizaron dimetilfumarato interrumpieron el tratamiento debido a sofocos. Casos de sofocos graves, caracterizados por eritema generalizado, erupciones cutáneas y/o prurito, se observaron en menos del 1 % de los pacientes que utilizaron dimetilfumarato.

Trastornos gastrointestinales

La frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales (por ejemplo, diarrea [14 % frente a 10 %], náuseas [12 % frente a 9 %], dolor en la parte superior del abdomen [10 % frente a 6 %], dolor abdominal [9 % frente a 4 %], vómitos [8 % frente a 5 %], dispepsia [5 % frente a 3 %]) fue mayor en pacientes que utilizaron dimetilfumarato en comparación con placebo. Las reacciones adversas gastrointestinales generalmente aparecen al inicio del tratamiento con dimetilfumarato (principalmente durante el primer mes) y pueden presentarse periódicamente durante todo el período de tratamiento. En general, estas reacciones adversas fueron de intensidad leve o moderada. El 4 % de los pacientes que utilizaron dimetilfumarato interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas gastrointestinales. Casos de reacciones adversas gastrointestinales graves, incluyendo gastroenteritis y gastritis, se observaron en el 1 % de los pacientes que utilizaron dimetilfumarato.

Función hepática

En estudios controlados con placebo, en la mayoría de los pacientes con aumento de transaminasas hepáticas, este aumento fue <3 × LSN. Se observó un aumento en la frecuencia de casos de elevación de transaminasas hepáticas en pacientes que utilizaron dimetilfumarato en comparación con placebo, principalmente durante los primeros 6 meses de tratamiento. El aumento de los niveles de ALT y AST ≥3 × LSN se registró en el 5 % y 2 % de los pacientes que recibieron placebo, y en el 6 % y 2 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato, respectivamente. La interrupción del tratamiento debido al aumento de transaminasas hepáticas fue <1 % y fue similar en pacientes que recibieron dimetilfumarato y en aquellos que recibieron placebo. No se observaron casos de aumento de transaminasas ≥3 × LSN con aumento concomitante de bilirrubina total ≥2 × LSN en estudios controlados con placebo.

Se han notificado casos de aumento de enzimas hepáticas y hepatotoxicidad medicamentosa (aumento de transaminasas ≥3 × LSN con aumento concomitante de bilirrubina total ≥2 × LSN) durante la experiencia poscomercialización con dimetilfumarato. Estos eventos desaparecieron tras la interrupción del tratamiento.

Linforpenia

En estudios controlados con placebo, la mayoría de los pacientes (98 %) tenían valores normales de linfocitos antes del inicio del tratamiento. Tras el tratamiento con dimetilfumarato, se observó una disminución del recuento medio de linfocitos durante el primer año, seguida de una estabilización. En promedio, el recuento de linfocitos disminuyó aproximadamente un 30 % respecto al valor inicial. El recuento medio y mediano de linfocitos permaneció dentro del rango normal. Un recuento de linfocitos <0,5×10⁹/l se observó en menos del 1 % de los pacientes que recibieron placebo y en el 6 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato. Un recuento de linfocitos <0,2×10⁹/l se observó en un paciente que recibió dimetilfumarato, pero no en pacientes que recibieron placebo.

En estudios clínicos (tanto controlados como no controlados), el 41 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato presentaron linfopenia (definida en estos estudios como un recuento de linfocitos <0,91×10⁹/l). La linfopenia leve (recuento de linfocitos ≥0,8×10⁹/l y <0,91×10⁹/l) se observó en el 28 % de los pacientes; la linfopenia moderada (recuento de linfocitos ≥0,5×10⁹/l y <0,8×10⁹/l), mantenida durante al menos seis meses, se observó en el 10 % de los pacientes; la linfopenia grave (recuento de linfocitos <0,5×10⁹/l), mantenida durante al menos seis meses, se observó en el 2 % de los pacientes. En el grupo con linfopenia grave, en la mayoría de los casos el recuento de linfocitos permaneció <0,5×10⁹/l durante la continuación del tratamiento. Además, en un estudio prospectivo no controlado poscomercialización, en la semana 48 del tratamiento con dimetilfumarato (n=185), los niveles de células T CD4+ estaban moderadamente (recuento entre ≥0,2×10⁹/l y <0,4×10⁹/l) o gravemente (<0,2×10⁹/l) reducidos en el 37 % o 6 % de los pacientes, respectivamente, mientras que las células T CD8+ disminuyeron en el 59 % de los pacientes hasta un recuento <0,2×10⁹/l y en el 25 % de los pacientes hasta un recuento <0,1×10⁹/l. En estudios clínicos controlados y no controlados, en pacientes que interrumpieron la terapia con dimetilfumarato con recuento de linfocitos por debajo del LSN, se realizó un seguimiento de la recuperación del recuento de linfocitos al LSN (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Infecciones, incluyendo LMP e infecciones oportunistas

Se han notificado casos de infecciones por el virus JC (JCV) que causaron leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante el uso de dimetilfumarato (ver sección «Precauciones de uso»). La LMP puede provocar consecuencias fatales o discapacidad grave. En uno de los estudios clínicos, un paciente que recibía dimetilfumarato desarrolló LMP en el contexto de linfopenia grave prolongada (recuento de linfocitos predominantemente <0,5×10⁹/l durante 3,5 años), con resultado fatal. Durante el período poscomercialización, la LMP también ha ocurrido con linfopenia leve y moderada (>0,5×10⁹/l hasta <LSN, según lo definido por los estándares locales de laboratorio).

En varios casos de LMP, al evaluar las subpoblaciones de células T durante el diagnóstico, se observó que el recuento de células T CD8+ disminuyó hasta <0,1×10⁹/l, mientras que la disminución del recuento de células T CD4+ fue variable (entre <0,05 y 0,5×10⁹/l) y mostró mayor correlación con la gravedad general de la linfopenia (desde <0,5×10⁹/l hasta <LSN). Por lo tanto, en estos pacientes se observó una relación CD4+/CD8+ aumentada.

Parece que la linfopenia moderada y grave prolongada aumenta el riesgo de LMP con el uso de dimetilfumarato, aunque la LMP también se ha observado en pacientes con linfopenia leve. Además, la mayoría de los casos de LMP durante el período poscomercialización se han presentado en pacientes mayores de 50 años.

Se han notificado casos de herpes zóster durante el uso de dimetilfumarato. En un estudio prolongado en curso, en el que 1736 pacientes con EM reciben dimetilfumarato, aproximadamente el 5 % presentaron uno o más episodios de herpes zóster, generalmente de gravedad leve o moderada. En la mayoría de los pacientes, incluidos aquellos con infección grave por herpes zóster, el recuento de linfocitos superó el límite inferior normal. En la mayoría de los pacientes con recuento de linfocitos por debajo del LSN, la linfopenia se consideró moderada o grave. Durante el período poscomercialización, la mayoría de los casos de herpes zóster fueron leves y resolvieron con tratamiento. Existen algunos datos poscomercialización que indican que en la mayoría de los pacientes con herpes zóster se observó linfopenia moderada (entre <0,8×10⁹/l y 0,5×10⁹/l) o grave (entre <0,5×10⁹/l y 0,2×10⁹/l) (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones de los parámetros de laboratorio

En estudios controlados con placebo, el nivel de cetonas en orina (1+ o más) fue mayor en pacientes que recibieron dimetilfumarato (45 %) en comparación con placebo (10 %). No se observaron consecuencias clínicas adversas en los estudios clínicos.

El nivel de vitamina D 1,25-dihidroxivitamina D disminuyó en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo (la disminución media porcentual respecto al valor inicial a los 2 años fue del 25 % frente al 15 %, respectivamente), mientras que el nivel de hormona paratiroidea aumentó en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo (el aumento medio porcentual respecto al valor inicial a los 2 años fue del 29 % frente al 15 %, respectivamente). Los valores medios de ambos parámetros permanecieron dentro del rango normal.

Durante los primeros 2 meses de tratamiento, se observó un aumento transitorio del recuento medio de eosinófilos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas. Todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento deben notificarse a través del siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Período de validez. 2 años.

Período de validez tras la primera apertura del frasco: 90 días.

Condiciones de almacenamiento. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Cápsulas gastroresistentes duras, 120 mg: 14 cápsulas en un frasco; 1 frasco por caja.

Cápsulas gastroresistentes duras, 240 mg: 60 cápsulas en un frasco; 1 frasco por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Teva Pharmaceutical Industries Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle Eli Hurvitz 18, Zona Industrial, Kfar-Saba, Israel.