ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Dimetilfumarato Teva (Dimethylfumarate-Teva)

Composizione:

Principio attivo: dimetilfumarato;

1 capsula gastroresistente rigida contiene 120 mg o 240 mg di dimetilfumarato;

Eccipienti: contenuto della capsula: cellulosa microcristallina silicificata, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, copolimero di metacrilato (tipo A), citrato di trietile, dispersione di copolimero di metacrilato, talco;

involucro della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), colorante blu brillante FCF (E 133), colorante eritrosina (E 127), colorante rosso speciale AG (E 129).

Forma farmaceutica. Capsule rigide gastroresistenti.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Capsule rigide gastroresistenti da 120 mg: capsule gelatinose rigide con corpo bianco opaco e cappuccio leggermente bluastro opaco, con la scritta "A188" sul cappuccio e sul corpo, contenenti compresse di colore bianco o quasi bianco;

Capsule rigide gastroresistenti da 240 mg: capsule gelatinose rigide con corpo leggermente bluastro opaco e cappuccio leggermente bluastro opaco, con la scritta "A240" sul cappuccio e sul corpo, contenenti compresse di colore bianco o quasi bianco.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Codice ATC L04AX07.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il meccanismo terapeutico del dimetilfumarato nell'encefalopatia sclerosante non è completamente chiarito. Negli studi preclinici è stato dimostrato che gli effetti farmacodinamici del dimetilfumarato sembrano essere principalmente mediati dall'attivazione della via di trasduzione del fattore nucleare 2, simile al derivato eritroide 2 (Nrf2). È stato stabilito che il dimetilfumarato attiva la regolazione di geni antiossidanti dipendenti da Nrf2 nei pazienti (ad esempio, NAD(P)H-deidrogenasi, chinone 1; [NQO1]).

Effetto sul sistema immunitario. Negli studi preclinici e clinici il dimetilfumarato ha dimostrato proprietà anti-infiammatorie e immunomodulanti. Il dimetilfumarato e il monometilfumarato, suo principale metabolita, riducono significativamente l'attivazione delle cellule immunitarie e il successivo rilascio di citochine pro-infiammatorie in risposta a stimoli infiammatori nei modelli preclinici. Negli studi clinici condotti su pazienti con psoriasi, il dimetilfumarato ha influenzato il fenotipo dei linfociti attraverso la soppressione dei profili di citochine pro-infiammatorie (TH1, TH17) e uno spostamento verso una produzione anti-infiammatoria (TH2). Il dimetilfumarato ha dimostrato attività terapeutica in diversi modelli di infiammazione e danni neuro-infiammatori. Negli studi di fase 3 su pazienti con sclerosi multipla ricorrente-remittente, dopo trattamento con dimetilfumarato il numero medio di linfociti è diminuito mediamente di circa il 30% rispetto ai valori iniziali durante il primo anno, con successivo raggiungimento di un plateau. In questi studi, nei pazienti che avevano interrotto la terapia con dimetilfumarato con un conteggio di linfociti inferiore al limite inferiore della norma (LIN, 910 cellule/mm³), è stato monitorato il recupero del conteggio dei linfociti fino al LIN.

Efficacia e sicurezza clinica. Sono stati condotti due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo della durata di 2 anni [studio 1 (DEFINE) con 1234 soggetti e studio 2 (CONFIRM) con 1417 soggetti] su pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR). I pazienti con forme progressive di sclerosi multipla (SM) non sono stati inclusi in questi studi. L'efficacia e la sicurezza sono state dimostrate in soggetti con un punteggio sulla Scala di Valutazione dell'Handicap Esteso (EDSS) compreso tra 0 e 5 inclusi, che avevano almeno una ricaduta nell'anno precedente la randomizzazione oppure nei quali, entro le 6 settimane precedenti la randomizzazione, era stata eseguita una risonanza magnetica cerebrale (RMN) con evidenza di almeno una lesione che accumulava gadolinio (Gd+). Nello studio 2 è stato effettuato anche un confronto con l'acetato di glatiramer.

Efficacia nei pazienti con malattia ad alta attività. In un sottogruppo di pazienti con malattia ad alta attività è stato osservato un effetto costante del trattamento sulle ricadute, mentre l'effetto sul tempo fino al raggiungimento di un progressivo peggioramento dell'handicap sostenuto per 3 mesi non è stato chiaramente definito.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, il dimetilfumarato subisce un rapido idrolisi presistemico da parte delle esterasi e si trasforma nel suo principale metabolita, il monometilfumarato, anch'esso attivo. Il dimetilfumarato non è quantificabile nel plasma dopo somministrazione orale del farmaco; pertanto tutti i parametri farmacocinetici sono stati determinati per il monometilfumarato. I dati farmacocinetici sono stati ottenuti da pazienti con sclerosi multipla e da volontari sani.

Assorbimento. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) del monometilfumarato è di 2-2,5 ore. Poiché le capsule gastroresistenti solide contengono microtavolette rivestite con un rivestimento gastroresistente, l'assorbimento non inizia finché queste non lasciano lo stomaco (generalmente in meno di 1 ora). Nei pazienti con sclerosi multipla, dopo somministrazione di 240 mg due volte al giorno con il cibo, la mediana della concentrazione massima (Cmax) era di 1,72 mg/l e l'esposizione totale (AUC) era di 8,02 h*mg/l. In generale, Cmax e AUC aumentavano approssimativamente in modo proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi studiato (da 120 a 360 mg). Ai pazienti con sclerosi multipla sono state somministrate due dosi da 240 mg con un intervallo di 4 ore come parte di uno schema terapeutico tre volte al giorno. È stata osservata una minima cumulazione, con un aumento della mediana di Cmax del 12% rispetto alla somministrazione due volte al giorno (1,72 mg/l con somministrazione due volte al giorno rispetto a 1,93 mg/l con somministrazione tre volte al giorno), senza effetti sulla sicurezza.

Il cibo non ha un impatto clinicamente rilevante sull'esposizione al dimetilfumarato. Tuttavia, il dimetilfumarato deve essere assunto con il cibo per migliorare la tollerabilità riguardo alle vampate o agli effetti avversi gastrointestinali.

Distribuzione. Il volume apparente di distribuzione dopo somministrazione orale di 240 mg di dimetilfumarato varia da 60 l a 90 l. Il legame del monometilfumarato alle proteine plasmatiche umane è generalmente compreso tra il 27% e il 40%.

Biotrasformazione. Nell'uomo il dimetilfumarato è intensamente metabolizzato; meno dello 0,1% della dose viene escreto invariato nelle urine. Inizialmente viene metabolizzato dalle esterasi nel tratto gastrointestinale, nel sangue e nei tessuti, prima di raggiungere la circolazione sistemica. Il metabolismo successivo avviene attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici senza coinvolgimento del sistema del citocromo P450 (CYP). In uno studio con 240 mg di dimetilfumarato marcato con 14C, è stato determinato che il glucosio è il principale metabolita del dimetilfumarato nel plasma umano. Altri metaboliti circolanti includono l'acido fumarico, l'acido citrico e il monometilfumarato. Il metabolismo successivo dell'acido fumarico avviene attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici ed è l'escrezione di CO2 con l'aria espirata il principale via di eliminazione.

Eliminazione. L'esalazione di CO2 è la principale via di eliminazione del dimetilfumarato, che rappresenta il 60% della dose. L'eliminazione renale e fecale sono vie secondarie di eliminazione e rappresentano rispettivamente il 15,5% e lo 0,9% della dose. L'emivita terminale del monometilfumarato è breve (circa 1 ora) e dopo 24 ore il monometilfumarato circolante non è rilevabile nella maggior parte delle persone. Con l'uso ripetuto di dimetilfumarato nel regime terapeutico, non si verifica accumulo né del principio attivo né del monometilfumarato.

Linearità. L'esposizione al dimetilfumarato aumenta approssimativamente in modo proporzionale alla dose dopo somministrazione singola e ripetuta nell'intervallo di dosi studiato da 120 mg a 360 mg.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti.

Sulla base dei risultati dell'analisi della varianza (ANOVA), il peso corporeo è la principale covariata dell'esposizione (Cmax e AUC) nei pazienti con SMRR, ma non influenza gli indicatori di sicurezza ed efficacia valutati negli studi clinici.

Sesso ed età non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del dimetilfumarato. La farmacocinetica nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stata studiata.

Alterazioni della funzione renale. Poiché l'eliminazione renale è una via secondaria di eliminazione del dimetilfumarato, responsabile di meno del 16% della dose somministrata, non è stata effettuata una valutazione della farmacocinetica in soggetti con compromissione renale.

Alterazioni della funzione epatica. Poiché il dimetilfumarato e il monometilfumarato sono metabolizzati dalle esterasi senza coinvolgimento del sistema CYP450, non è stata effettuata una valutazione della farmacocinetica in soggetti con compromissione epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento di adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente (informazioni importanti sulla popolazione di pazienti per cui è stata dimostrata l'efficacia del medicinale sono riportate nella sezione «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Sospetta o confermata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

Precauzioni di sicurezza.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi sull'uso del dimetilfumarato in associazione con farmaci antineoplastici o immunosoppressori; pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante. Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, il trattamento concomitante delle ricadute con brevi cicli di corticosteroidi per via endovenosa non è stato associato a un aumento clinicamente significativo dell'incidenza di infezioni.

Durante il trattamento con dimetilfumarato, può essere presa in considerazione la somministrazione concomitante di vaccini inattivati secondo il calendario vaccinale. In uno studio clinico che ha coinvolto 71 pazienti con SMRR, i pazienti che assumevano 240 mg di dimetilfumarato due volte al giorno per almeno 6 mesi (n=38) o interferone non pegilato per almeno 3 mesi (n=33) hanno mostrato una risposta immunitaria comparabile (definita come almeno un aumento di 2 volte del titolo rispetto ai livelli pre-vaccinazione) nei confronti dell'anatossina tetanica (antigene T-dipendente) e del vaccino coniugato polisaccaridico meningococcico del sierogrupo C (neoantigene), mentre la risposta immunitaria nei confronti dei diversi sierotipi del vaccino polisaccaridico pneumococcico 23-valente non coniugato (antigene indipendente dalle cellule T) è risultata variabile in entrambi i gruppi di trattamento. Una risposta immunitaria positiva, definita come almeno un aumento di 4 volte del titolo degli anticorpi verso le tre vaccinazioni, è stata raggiunta da un minor numero di soggetti in entrambi i gruppi di trattamento. Piccole differenze quantitative nella risposta all'anatossina tetanica e al polisaccaride pneumococcico di sierotipo 3 hanno favorito l'interferone non pegilato.

Non sono disponibili dati clinici sull'efficacia e sulla sicurezza dei vaccini vivi attenuati nei pazienti che assumono dimetilfumarato. I vaccini vivi possono comportare un rischio aumentato di infezione clinica e non devono essere somministrati ai pazienti in trattamento con dimetilfumarato, salvo nei casi in cui questo potenziale rischio non sia considerato superiore al rischio di non vaccinazione per il singolo individuo.

Durante il trattamento con dimetilfumarato, si deve evitare l'uso concomitante di altri derivati dell'acido fumarico (per uso locale o sistemico).

Nell'uomo, il dimetilfumarato viene intensamente metabolizzato dalle esterasi prima di raggiungere la circolazione sistemica; il successivo metabolismo avviene attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici senza il coinvolgimento del sistema del citocromo P450 (CYP). Gli studi in vitro sull'inibizione e l'induzione del CYP, lo studio sulla glicoproteina p e gli studi sul legame del dimetilfumarato e del monometilfumarato (metabolita primario del dimetilfumarato) alle proteine non hanno evidenziato potenziali rischi di interazione con altri farmaci.

I medicinali comunemente utilizzati nei pazienti con sclerosi multipla, interferone beta-1a per via intramuscolare e acetato di glatiramer, sono stati testati clinicamente per una potenziale interazione con il dimetilfumarato e non hanno modificato il profilo farmacocinetico del dimetilfumarato.

I dati degli studi condotti su volontari sani indicano che le vampate associate al dimetilfumarato sono probabilmente mediate dai prostaglandini. In due studi condotti su volontari sani, l'assunzione di 325 mg (o equivalente) di acido acetilsalicilico non rivestito con rivestimento gastroresistente, 30 minuti prima del dimetilfumarato, per 4 giorni e per 4 settimane, non ha modificato il profilo farmacocinetico del dimetilfumarato. I potenziali rischi associati alla terapia con acido acetilsalicilico devono essere considerati prima di un uso concomitante con dimetilfumarato nei pazienti con SMRR. L'uso continuativo prolungato (più di 4 settimane) di acido acetilsalicilico non è stato studiato (vedere le sezioni «Precauzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»).

La terapia concomitante con farmaci nefrotossici (come aminoglicosidi, diuretici, farmaci antiinfiammatori non steroidei, litio) aumenta la probabilità di effetti indesiderati renali (ad esempio proteinuria – vedere la sezione «Effetti indesiderati») nei pazienti che assumono dimetilfumarato (vedere la sezione «Precauzioni per l'uso. Analisi del sangue/analisi di laboratorio»).

L'assunzione di quantità moderate di alcol non ha alterato l'esposizione al dimetilfumarato e non è stata associata ad un aumento degli effetti indesiderati. Si deve evitare l'assunzione di grandi quantità di bevande alcoliche forti (oltre il 30% vol. di alcol) entro un'ora dall'assunzione di dimetilfumarato, poiché l'alcol può aumentare la frequenza degli effetti indesiderati gastrointestinali.

Gli studi in vitro sull'induzione del CYP non hanno evidenziato interazioni tra dimetilfumarato e contraccettivi orali. In uno studio in vivo, la somministrazione concomitante di dimetilfumarato con un contraccettivo orale combinato (norgestimato ed etinilestradiolo) non ha causato variazioni significative nell'esposizione al contraccettivo orale. Non sono stati condotti studi sull'interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici; tuttavia, non si prevede che il dimetilfumarato influenzi la loro esposizione.

Popolazione pediatrica. Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Analisi del sangue / analisi di laboratorio

Negli studi clinici, nei pazienti trattati con dimetilfumarato sono state osservate alterazioni nei test di funzionalità renale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Il significato clinico di tali alterazioni è sconosciuto. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale (ad esempio livelli di creatinina, azotemia e analisi delle urine) prima dell’inizio del trattamento, dopo 3 e 6 mesi di terapia e successivamente ogni 6-12 mesi, nonché in base alle indicazioni cliniche.

Il trattamento con dimetilfumarato può causare un danno epatico indotto da farmaco, compreso un aumento degli enzimi epatici (≥3 × LSN [limite superiore della norma]) e un aumento della bilirubina totale (≥2 × LSN). Tale danno può manifestarsi durante il trattamento, dopo alcune settimane o in un momento successivo. La sospensione del trattamento è stata associata alla risoluzione di tali effetti indesiderati. Si raccomanda di valutare le transaminasi sieriche (ad esempio alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST]) e il livello di bilirubina totale prima dell’inizio del trattamento e durante la terapia, in base alle indicazioni cliniche.

Nei pazienti che assumono dimetilfumarato può svilupparsi linfopenia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Prima di iniziare il trattamento con dimetilfumarato, è necessario effettuare un emocromo completo, compreso il livello di linfociti. Se si riscontra un numero di linfociti inferiore alla norma, prima dell’inizio del trattamento con dimetilfumarato si deve effettuare una valutazione approfondita delle possibili cause. L’effetto del dimetilfumarato non è stato studiato in pazienti con linfociti già ridotti; pertanto, si raccomanda cautela nel trattare tali pazienti. Non si deve iniziare il trattamento con dimetilfumarato in pazienti con linfopenia grave (numero di linfociti <0,5×109/l). Dopo l’inizio della terapia, è necessario effettuare un emocromo completo, compreso il livello di linfociti, ogni 3 mesi.

È raccomandata particolare attenzione nei pazienti con linfopenia a causa del maggiore rischio di sviluppare leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML):

nei pazienti con linfopenia grave prolungata (numero di linfociti <0,5×109/l) che persiste per oltre 6 mesi, si deve interrompere l’uso di dimetilfumarato;
nei pazienti con riduzione persistente della conta assoluta di linfociti ≥0,5×109/l e <0,8×109/l per oltre 6 mesi, si deve rivalutare il rapporto rischio/beneficio del trattamento con dimetilfumarato;
nei pazienti con numero di linfociti inferiore al limite inferiore della norma (LIN), definito in base agli standard locali di laboratorio, si raccomanda un monitoraggio regolare della conta assoluta di linfociti.

Si devono considerare ulteriori fattori che aumentano il rischio individuale di PML (vedere il paragrafo sulla PML più avanti). Il numero di linfociti deve essere monitorato fino al suo ripristino (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»). Dopo il ripristino e in assenza di alternative terapeutiche, la decisione se riprendere il dimetilfumarato dopo l’interruzione del trattamento deve basarsi su una valutazione clinica.

Risonanza magnetica (RM)

Prima di iniziare il trattamento con dimetilfumarato, è necessario disporre di un’RM basale (generalmente entro 3 mesi) come riferimento. La necessità di ulteriori scansioni RM deve essere valutata in base alle raccomandazioni vigenti. L’RM può essere considerata parte di un monitoraggio intensificato nei pazienti con rischio aumentato di PML. In caso di sospetto clinico di PML, si deve effettuare immediatamente un’RM a scopo diagnostico.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Sono stati riportati casi di PML in pazienti trattati con dimetilfumarato (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). La PML è un’infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (JCV) che può portare a esito fatale o a gravi disabilità. I casi di PML si sono verificati con l’uso di dimetilfumarato e di altri medicinali contenenti fumarati, in presenza di linfopenia (numero di linfociti inferiore al LIN). Sembra che una linfopenia media o grave prolungata aumenti il rischio di PML con dimetilfumarato, tuttavia il rischio non può essere escluso in pazienti con linfopenia lieve.

Ulteriori fattori che aumentano il rischio di PML in presenza di linfopenia:

durata della terapia con dimetilfumarato (i casi di PML si sono verificati dopo circa 1-5 anni di trattamento, anche se non esistono dati precisi sul legame con la durata della terapia);
riduzione significativa dei livelli di CD4+ e in particolare di CD8+ linfociti T, importanti per la difesa immunitaria (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»);
terapie immunosoppressive o immunomodulanti precedenti (vedere più avanti).

I medici devono esaminare i propri pazienti per determinare se i sintomi indicano una disfunzione neurologica e, in caso affermativo, se questi sintomi sono tipici della sclerosi multipla (SM) o potrebbero indicare una PML. Alla prima comparsa di segni o sintomi che suggeriscono una PML, si deve interrompere l’uso di dimetilfumarato e si devono effettuare le opportune indagini diagnostiche, compresa la determinazione del DNA di JCV nel liquido cerebrospinale mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR). I sintomi della PML possono essere simili a un ricaduta di sclerosi multipla. I sintomi tipici associati alla PML sono vari, progrediscono nell’arco di alcuni giorni o settimane e comprendono debolezza progressiva in un lato del corpo o goffaggine degli arti, disturbi della vista, alterazioni del pensiero, della memoria e dell’orientamento, che portano a confusione e cambiamenti della personalità. I medici devono prestare particolare attenzione ai sintomi che potrebbero indicare una PML e che il paziente potrebbe non notare. Si raccomanda inoltre ai pazienti di informare il proprio partner o chi si prende cura di loro riguardo al trattamento, poiché potrebbero notare sintomi di cui il paziente non è consapevole. La PML può verificarsi solo in presenza di infezione da JCV. Si deve considerare che l’impatto della linfopenia sull’accuratezza del test degli anticorpi sierici anti-JCV non è stato studiato nei pazienti trattati con dimetilfumarato. Si deve inoltre notare che un test negativo per gli anticorpi anti-JCV (con numero normale di linfociti) non esclude la possibilità di un’infezione successiva da JCV. Se un paziente sviluppa una PML, l’assunzione di dimetilfumarato deve essere interrotta e non deve essere ripresa in seguito.

Trattamento precedente con medicinali immunosoppressori o immunomodulanti

Non sono stati condotti studi per valutare l’efficacia e la sicurezza del passaggio da altri farmaci modificanti la malattia al dimetilfumarato. Un precedente trattamento immunosoppressivo può favorire lo sviluppo di PML nei pazienti che ricevono dimetilfumarato. Sono stati riportati casi di PML in pazienti precedentemente trattati con natalizumab, un farmaco in cui il rischio di PML è noto. I medici devono sapere che i casi di PML che si verificano dopo la recente sospensione di natalizumab possono manifestarsi senza linfopenia. Inoltre, la maggior parte dei casi confermati di PML con dimetilfumarato si è verificata in pazienti precedentemente trattati con terapie immunomodulanti. Nel passaggio da un altro farmaco modificante la malattia al dimetilfumarato, si deve considerare il periodo di emivita e il meccanismo d’azione del farmaco precedente, al fine di evitare un effetto immunologico additivo e al contempo ridurre il rischio di riattivazione della SM. Prima dell’inizio del trattamento con dimetilfumarato e regolarmente durante la terapia, si raccomanda di effettuare un emocromo completo (vedere il paragrafo precedente «Analisi del sangue / analisi di laboratorio»).

Grave compromissione della funzionalità renale o epatica

Il dimetilfumarato non è stato studiato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale o epatica; pertanto, si raccomanda cautela in tali pazienti (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Grave malattia gastrointestinale in fase attiva

Il dimetilfumarato non è stato studiato in pazienti con grave malattia gastrointestinale in fase attiva; pertanto, si raccomanda cautela in tali pazienti.

Flush

Negli studi clinici, il flush si è verificato nel 34% dei pazienti trattati con dimetilfumarato. Nella maggior parte dei pazienti che hanno manifestato flush, questi erano di intensità lieve o moderata. I dati degli studi in volontari sani indicano che il flush associato al dimetilfumarato è probabilmente mediato da prostaglandine. Un breve ciclo di trattamento con 75 mg di acido acetilsalicilico non rivestito può essere utile per i pazienti che soffrono di flush intensi (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In due studi su volontari sani, la frequenza e l’intensità del flush sono diminuite nel corso del trattamento.

Negli studi clinici, in 3 su 2560 pazienti trattati con dimetilfumarato sono stati osservati sintomi di flush gravi, probabilmente dovuti a reazioni di ipersensibilità o anafilattoidi. Queste reazioni non sono state potenzialmente letali, ma hanno richiesto il ricovero ospedaliero. I medici prescrittori e i pazienti devono considerare questa possibile causa in caso di reazioni intense di tipo flush (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Reazioni anafilattiche

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anafilassi/reazione anafilattoide dopo l’assunzione di dimetilfumarato. I sintomi possono includere dispnea, ipossia, ipotensione, angioedema, eruzioni cutanee, orticaria. Il meccanismo dell’anafilassi indotta da dimetilfumarato è sconosciuto. Le reazioni si verificano di solito dopo la prima dose, ma possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento e possono essere gravi e potenzialmente letali. I pazienti devono interrompere l’assunzione di dimetilfumarato e cercare immediatamente assistenza medica se manifestano segni o sintomi di anafilassi. Il trattamento non deve essere ripreso.

Infezioni

Negli studi di fase III controllati con placebo, la frequenza di infezioni (60% vs 58%) e di infezioni gravi (2% vs 2%) è risultata simile nei pazienti trattati con dimetilfumarato o placebo, rispettivamente. Tuttavia, a causa delle proprietà immunomodulanti del dimetilfumarato (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»), in caso di sviluppo di un’infezione grave nel paziente, si deve considerare la sospensione del trattamento con dimetilfumarato e rivalutare il rapporto rischio/beneficio prima di riprendere la terapia. I pazienti in trattamento con dimetilfumarato devono informare il medico di eventuali sintomi di infezione. I pazienti con infezioni gravi non devono iniziare il trattamento con dimetilfumarato finché l’infezione non sia stata risolta. Non è stato osservato un aumento della frequenza di infezioni gravi nei pazienti con numero di linfociti <0,8×109/l o <0,5×109/l. Se la terapia viene continuata in presenza di linfopenia moderata o grave prolungata, non si può escludere il rischio di infezioni opportuniste, inclusa la PML (vedere il paragrafo «Leucoencefalopatia multifocale progressiva» sopra).

Herpes zoster

Sono stati riportati casi di herpes zoster con l’uso di dimetilfumarato. La maggior parte dei casi è stata lieve, ma sono stati riportati casi gravi, inclusi herpes zoster disseminato, herpes zoster con coinvolgimento oculare, auricolare o del sistema nervoso, herpes zoster con meningoencefalite o meningomielite. Queste complicanze possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. È necessario monitorare i pazienti in trattamento con dimetilfumarato per segni e sintomi di herpes zoster, specialmente in presenza di linfocitopenia. In caso di comparsa di herpes zoster, si deve iniziare un trattamento appropriato. Si deve considerare la sospensione del trattamento con dimetilfumarato nei pazienti con infezioni gravi finché l’infezione non sia risolta (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Inizio del trattamento

Il trattamento con dimetilfumarato deve essere avviato gradualmente per ridurre il rischio di flush e di effetti indesiderati gastrointestinali (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sindrome di Fanconi

Sono stati riportati casi di sindrome di Fanconi con l’uso di dimetilfumarato in combinazione con altri esteri dell’acido fumarico. Una diagnosi precoce della sindrome di Fanconi e la sospensione del trattamento con dimetilfumarato sono importanti per prevenire alterazioni della funzionalità renale e osteomalacia, poiché la sindrome è generalmente reversibile. I segni più importanti sono: proteinuria, glicosuria (con glicemia normale), iperaminoaciduria e fosfaturia (possibile ipofosfatemia concomitante). Il decorso può progredire con sintomi come poliuria, polidipsia e debolezza dei muscoli prossimali. In rari casi può verificarsi osteomalacia ipofosfatemica con dolore osseo non localizzato, aumento della fosfatasi alcalina sierica e fratture da stress. È importante notare che la sindrome di Fanconi può manifestarsi senza aumento della creatinina o riduzione della velocità di filtrazione glomerulare. In caso di sintomi inspiegabili, si deve considerare la possibilità di sindrome di Fanconi e si devono effettuare le indagini appropriate.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. I dati sull’uso di dimetilfumarato in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. L’uso di dimetilfumarato non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano un’adeguata contraccezione (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Dimetilfumarato può essere usato durante la gravidanza solo in caso di assoluta necessità, quando il beneficio potenziale supera il rischio potenziale per il feto.

Allattamento. Non è noto se dimetilfumarato o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno; pertanto, non si può escludere un rischio per il neonato/lattante. Si deve prendere una decisione sul cessare l’allattamento o interrompere la terapia con dimetilfumarato. Si devono considerare i benefici dell’allattamento per il bambino e i benefici della terapia per la donna.

Fertilità. Non sono disponibili dati sull’effetto del dimetilfumarato sulla fertilità umana. I dati preclinici non suggeriscono che dimetilfumarato possa ridurre la fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Dimetilfumarato non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Non sono stati condotti studi specifici sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; negli studi clinici non è stato osservato alcun potenziale impatto del dimetilfumarato su tale capacità.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Il trattamento con il medicinale deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione della sclerosi multipla.

Dosaggio

La dose iniziale è di 120 mg due volte al giorno. Dopo 7 giorni, la dose deve essere aumentata alla dose di mantenimento raccomandata di 240 mg due volte al giorno.

Se il paziente dimentica di assumere una dose, non deve assumere una dose doppia. Il paziente può assumere la dose dimenticata solo se l’intervallo tra le dosi è di almeno 4 ore. In caso contrario, il paziente deve attendere il successivo appuntamento di assunzione programmato.

Una riduzione temporanea della dose a 120 mg due volte al giorno può ridurre l’insorgenza di vampate di calore e di reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale. Entro 1 mese si deve ripristinare la dose di mantenimento raccomandata di 240 mg due volte al giorno.

Il medicinale Dimetilfumarato Teva deve essere assunto durante i pasti (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Nei pazienti che possono manifestare vampate di calore o reazioni avverse gastrointestinali, l’assunzione di dimetilfumarato con i pasti può migliorare la tollerabilità (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Proprietà particolari», «Effetti indesiderati»).

Popolazioni particolari

Anziani. Negli studi clinici con dimetilfumarato è stato incluso un numero limitato di pazienti di età pari o superiore a 55 anni. Inoltre, non è stato incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per poter trarre conclusioni su eventuali differenze nell’uso del medicinale tra pazienti anziani e più giovani (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Considerando il meccanismo d’azione del principio attivo, teoricamente non vi sono motivi per modificare il dosaggio del medicinale nei pazienti anziani.

Compromissione renale ed epatica. Il dimetilfumarato non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale o epatica. Sulla base dei dati degli studi clinici di farmacologia, non è necessario alcun aggiustamento della dose per questa categoria di pazienti (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Il trattamento di pazienti con grave compromissione renale o epatica deve essere effettuato con cautela (vedere il paragrafo «Proprietà particolari»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

La capsula deve essere ingoiata intera. La capsula o il suo contenuto non devono essere frantumati, divisi, sciolti, succhiati o masticati, poiché la pellicola gastroresistente delle microtavolette previene l’irritazione intestinale.

Pediatria.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini (sotto i 18 anni di età).

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con dimetilfumarato. I sintomi descritti corrispondevano al noto profilo di effetti indesiderati del dimetilfumarato. Non esistono misure terapeutiche note per aumentare l’eliminazione del dimetilfumarato e non è disponibile un antidoto. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di iniziare un trattamento sintomatico e di supporto in base alle indicazioni cliniche.

Effetti indesiderati.

Nei pazienti trattati con dimetilfumarato, gli effetti indesiderati più comuni (≥10% dei pazienti) sono stati vampate di calore ed effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale (diarrea, nausea, dolore addominale, dolore nell'area superiore dell'addome). Le vampate di calore e gli effetti indesiderati gastrointestinali si verificano generalmente all'inizio del trattamento (principalmente durante il primo mese). Nei pazienti in cui si manifestano tali effetti, questi possono ricorrere periodicamente per tutta la durata della terapia. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento (frequenza >1%) nei pazienti che assumevano dimetilfumarato sono stati le vampate di calore (3%) e gli effetti indesiderati gastrointestinali (4%).

Negli studi clinici controllati con placebo e negli studi clinici non controllati, complessivamente 2468 pazienti hanno ricevuto dimetilfumarato e sono stati osservati per un periodo fino a 4 anni, con un'esposizione complessiva al farmaco pari a 3588 anni-paziente. Circa 1056 pazienti hanno ricevuto il trattamento con dimetilfumarato per oltre 2 anni. L'esperienza acquisita negli studi clinici non controllati è coerente con quella degli studi clinici controllati con placebo.

Gli effetti indesiderati, di cui sono stati raccolti dati negli studi clinici, negli studi di sicurezza post-marketing e nelle segnalazioni spontanee, sono riportati di seguito. Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10); non frequente (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: frequente – gastroenterite; frequenza non nota – leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), herpes zoster.

Sistema emolinfopoietico: frequente – linfopenia, leucopenia; non frequente – trombocitopenia.

Sistema immunitario: non frequente – ipersensibilità; frequenza non nota – anafilassi, dispnea, ipossia, ipotensione, edema angioneurotico.

Sistema nervoso: frequente – sensazione di formicolio.

Vasi sanguigni: molto frequente – vampate di calore; frequente – sensazione di calore.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: frequenza non nota – rinorrea.

Tratto gastrointestinale: molto frequente – diarrea, nausea, dolore nell'area superiore dell'addome, dolore addominale; frequente – vomito, dispepsia, gastrite, disturbi gastrointestinali.

Fegato e vie biliari: frequente – aumento dei livelli di AST, aumento dei livelli di ALT; frequenza non nota – epatotossicità da farmaco.

Pelle e tessuto sottocutaneo: frequente – prurito, eruzione cutanea, eritema, alopecia.

Apparato renale e urinario: frequente – proteinuria.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: frequente – sensazione di calore.

Esami di laboratorio e indagini strumentali: molto frequente – chetonuria; frequente – albuminuria, riduzione del numero di leucociti.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Vampate di calore

Negli studi controllati con placebo si è osservato un aumento della frequenza delle vampate di calore (34% rispetto al 4%) e della sensazione di calore (7% rispetto al 2%) nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto a quelli trattati con placebo. Le vampate sono generalmente descritte come un afflusso di sangue o di calore, ma possono includere altri sintomi (ad esempio sensazione di calore, arrossamento, prurito e formicolio). Le vampate si manifestano generalmente all'inizio del trattamento con dimetilfumarato (principalmente entro il primo mese) e possono ricorrere periodicamente per tutta la durata della terapia. Nella maggior parte dei casi, le vampate sono state di intensità lieve o moderata. Nel complesso, il 3% dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha interrotto il trattamento a causa delle vampate. Casi di vampate gravi, caratterizzate da eritema generalizzato, eruzioni cutanee e/o prurito, sono stati osservati in meno dell'1% dei pazienti trattati con dimetilfumarato.

Effetti indesiderati gastrointestinali

La frequenza degli effetti indesiderati gastrointestinali (ad esempio diarrea [14% rispetto al 10%], nausea [12% rispetto al 9%], dolore nell'area superiore dell'addome [10% rispetto al 6%], dolore addominale [9% rispetto al 4%], vomito [8% rispetto al 5%], dispepsia [5% rispetto al 3%]) è stata più elevata nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al placebo. Gli effetti indesiderati gastrointestinali si manifestano generalmente all'inizio del trattamento con dimetilfumarato (principalmente entro il primo mese) e possono ricorrere periodicamente per tutta la durata della terapia. Nella maggior parte dei casi, tali effetti sono stati di intensità lieve o moderata. Il 4% dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati gastrointestinali. Casi di effetti indesiderati gastrointestinali gravi, inclusi gastroenterite e gastrite, sono stati osservati nell'1% dei pazienti trattati con dimetilfumarato.

Funzionalità epatica

Negli studi controllati con placebo, nella maggior parte dei pazienti con aumento delle transaminasi epatiche, tale aumento è stato <3 × LSN. Un aumento della frequenza di casi di aumento delle transaminasi epatiche nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al placebo è stato osservato principalmente nei primi 6 mesi di trattamento. Un aumento dei livelli di ALT e AST ≥3 × LSN è stato osservato rispettivamente nel 5% e nel 2% dei pazienti trattati con placebo e nel 6% e nel 2% dei pazienti trattati con dimetilfumarato. L'interruzione del trattamento a causa dell'aumento delle transaminasi epatiche è stata <1% ed è stata simile nei pazienti trattati con dimetilfumarato e con placebo. Negli studi controllati con placebo non sono stati osservati casi di aumento delle transaminasi ≥3 × LSN associato ad aumento della bilirubina totale ≥2 × LSN.

Sono stati segnalati aumenti degli enzimi epatici e casi di epatotossicità da farmaco (aumento delle transaminasi ≥3 × LSN con aumento concomitante della bilirubina totale ≥2 × LSN) durante l'uso post-commercializzazione di dimetilfumarato. Tali eventi si sono risolti dopo l'interruzione del trattamento.

Linofopenia

Negli studi controllati con placebo, la maggior parte dei pazienti (98%) aveva valori normali di linfociti prima dell'inizio del trattamento. Dopo il trattamento con dimetilfumarato si è osservata una riduzione della conta media dei linfociti durante il primo anno, seguita da un plateau. In media, la conta dei linfociti si riduceva di circa il 30% rispetto al valore iniziale. La conta media e mediana dei linfociti è rimasta entro i limiti normali. Una conta di linfociti <0,5×10⁹/l è stata osservata in meno dell'1% dei pazienti trattati con placebo e nel 6% dei pazienti trattati con dimetilfumarato. Una conta di linfociti <0,2×10⁹/l è stata osservata in un solo paziente trattato con dimetilfumarato e non nei pazienti trattati con placebo.

Negli studi clinici (sia controllati che non controllati), il 41% dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha sviluppato linfopenia (definita in questi studi come conta di linfociti <0,91×10⁹/l). Linfopenia lieve (conta di linfociti ≥0,8×10⁹/l e <0,91×10⁹/l) è stata osservata nel 28% dei pazienti; linfopenia moderata (conta di linfociti ≥0,5×10⁹/l e <0,8×10⁹/l), persistente per almeno sei mesi, nel 10% dei pazienti; linfopenia grave (conta di linfociti <0,5×10⁹/l), persistente per almeno sei mesi, nel 2% dei pazienti. Nei pazienti con linfopenia grave, nella maggior parte dei casi la conta di linfociti è rimasta <0,5×10⁹/l durante la prosecuzione della terapia. Inoltre, in uno studio post-marketing prospettico non controllato, al 48° settimana di trattamento con dimetilfumarato (n=185), i livelli delle cellule T CD4+ erano moderatamente (conta da ≥0,2×10⁹/l a <0,4×10⁹/l) o gravemente (<0,2×10⁹/l) ridotti rispettivamente nel 37% e nel 6% dei pazienti, mentre le cellule T CD8+ erano ridotte nel 59% dei pazienti a una conta <0,2×10⁹/l e nel 25% dei pazienti a una conta <0,1×10⁹/l. Negli studi clinici controllati e non controllati, nei pazienti che hanno interrotto la terapia con dimetilfumarato con una conta di linfociti inferiore al LSN, è stato effettuato il monitoraggio del recupero della conta linfocitaria al LSN (vedere sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Infezioni, inclusa PML e infezioni opportunistiche

Sono stati segnalati casi di infezioni da virus JC (JCV) che hanno causato leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) durante l'uso di dimetilfumarato (vedere sezione «Particolari avvertenze»). La PML può portare a esiti letali o a gravi disabilità. In uno studio clinico, un paziente trattato con dimetilfumarato ha sviluppato PML in presenza di una linfopenia grave e prolungata (conta di linfociti prevalentemente <0,5×10⁹/l per 3,5 anni), con esito fatale. Nel periodo post-marketing, la PML si è verificata anche in presenza di linfopenia moderata o lieve (>0,5×10⁹/l fino a <LSN, come definito dagli standard di laboratorio locali).

In diversi casi di PML, durante la diagnosi è stato osservato che la conta delle cellule T CD8+ era scesa a <0,1×10⁹/l, mentre la riduzione delle cellule T CD4+ era variabile (da <0,05 a 0,5×10⁹/l) e correlava maggiormente con la gravità complessiva della linfopenia (da <0,5×10⁹/l a <LSN). Di conseguenza, in questi pazienti si è osservato un rapporto CD4+/CD8+ aumentato.

Sembra che una linfopenia moderata o grave prolungata aumenti il rischio di sviluppare PML durante il trattamento con dimetilfumarato, tuttavia la PML è stata osservata anche in pazienti con linfopenia lieve. Inoltre, la maggior parte dei casi di PML nel periodo post-marketing si è verificata in pazienti di età superiore ai 50 anni.

Sono stati segnalati casi di herpes zoster durante il trattamento con dimetilfumarato. In uno studio di estensione a lungo termine in corso, in cui 1736 pazienti con SM ricevono dimetilfumarato, circa il 5% ha manifestato uno o più episodi di herpes zoster, generalmente di gravità lieve o moderata. Nella maggior parte dei pazienti, compresi quelli con infezioni gravi da herpes zoster, la conta dei linfociti era superiore al limite inferiore della norma. Nella maggior parte dei pazienti con conta di linfociti al di sotto del LSN, la linfopenia è stata valutata come moderata o grave. Nel periodo post-marketing, la maggior parte dei casi di herpes zoster è stata di gravità lieve e si è risolta con il trattamento. Sono disponibili alcuni dati post-marketing che indicano che nella maggior parte dei pazienti con herpes zoster era presente una linfopenia moderata (da <0,8×10⁹/l a 0,5×10⁹/l) o grave (da <0,5×10⁹/l a 0,2×10⁹/l) (vedere sezione «Particolari avvertenze»).

Alterazioni degli esami di laboratorio

Negli studi controllati con placebo, il livello di chetoni nelle urine (1+ o superiore) è stato più elevato nei pazienti trattati con dimetilfumarato (45%) rispetto al placebo (10%). Negli studi clinici non sono stati osservati effetti clinici avversi.

Il livello di 1,25-diidrossivitamina D si è ridotto nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al placebo (riduzione media percentuale rispetto al valore iniziale a 2 anni: 25% rispetto a 15%), mentre il livello dell'ormone paratiroideo è aumentato nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al placebo (aumento medio percentuale rispetto al valore iniziale a 2 anni: 29% rispetto a 15%). I valori medi di entrambi i parametri sono rimasti entro i limiti normali.

Nei primi 2 mesi di terapia si è osservato un aumento transitorio della conta media degli eosinofili.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati. Tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del farmaco devono essere segnalati al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità. 2 anni.

Periodo di validità dopo la prima apertura del flacone – 90 giorni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Capsule gastroresistenti dure, 120 mg: 14 capsule in un flacone; 1 flacone in una scatola.

Capsule gastroresistenti dure, 240 mg: 60 capsule in un flacone; 1 flacone in una scatola.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Teva Pharmaceutical Industries Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo in cui svolge la propria attività.

Via Eli Hurvitz 18, Zona Industriale, Kfar Saba, Israele.