Диметилфумарат-милі-120: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДИМЕТИЛФУМАРАТ-МИЛИ-120 ДИМЕТИЛФУМАРАТ-МИЛИ-240 (Dimethylfumarate-Mili-120 Dimethylfumarate-Mili-240)

Состав:

действующее вещество: диметилфумарат;

1 капсула с модифицированным высвобождением содержит 120 мг или 240 мг диметилфумарата;

вспомогательные вещества:

ядро мини-таблетки: целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 102), натрия кроскармеллоза (Ac-Di-Sol), диоксид кремния коллоидный (Cab O sil M-5P), стеарат магния (Hyqual);

оболочка мини-таблетки (12 % масс/масс дисперсия): сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (Eudragit L100), триэтилцитрат, тальк, спирт изопропиловый, вода очищенная;

кишечнорастворимая оболочка мини-таблетки (15 % масс/масс дисперсия): сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (Eudragit L30 D-55), триэтилцитрат, тальк, вода очищенная;

состав твердой желатиновой капсулы (размер «0»): желатин, вода очищенная, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), бриллиантовый синий FCF (E 133), натрия лаурилсульфат;

состав чернил (TekPrint™SW-9008 Black Ink): шеллак, спирт безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, оксид железа черный (Е 172), гидроксид калия, вода очищенная.

Лекарственная форма. Капсулы с модифицированным высвобождением.

Основные физико-химические свойства:

120 мг: капсулы с модифицированным высвобождением с непрозрачным корпусом белого цвета с надписью «8» черными чернилами и непрозрачной крышечкой зеленого цвета с надписью «SML». Содержимое капсулы — белые мини-таблетки, покрытые оболочкой.

240 мг: капсулы с модифицированным высвобождением с непрозрачным корпусом зеленого цвета с надписью «9» черными чернилами и непрозрачной крышечкой зеленого цвета с надписью «SML». Содержимое капсулы — белые мини-таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Противоновозрастные и иммуномодулирующие средства.

Код АТС L04A X07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе до конца не изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата в основном обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора (эритроидного производного 2 [Nrf2]). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например, NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон 1 [NQO1]).

Влияние на иммунную систему

В доклинических и клинических исследованиях диметилфумарат продемонстрировал противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также доказано, что диметилфумарат и его основной метаболит — монометилфумарат — значительно снижают активацию иммунных клеток и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на воспалительные стимулы. В клинических исследованиях у пациентов с псориазом диметилфумарат оказывал влияние на фенотип лимфоцитов за счёт подавления провоспалительных профилей цитокинов (TH1, TH17) и смещения в сторону противовоспалительного профиля (TH2). Диметилфумарат продемонстрировал терапевтическую активность в нескольких моделях воспалительных и нейровоспалительных повреждений. В исследованиях III фазы у пациентов с рассеянным склерозом после лечения диметилфумаратом наблюдалось снижение среднего количества лимфоцитов (в среднем примерно на 30 % от исходного уровня в течение первого года с последующим достижением плато). В этих исследованиях у пациентов, прекративших терапию диметилфумаратом при количестве лимфоцитов ниже нижней границы нормы (НГН) 910 клеток/мм³, проводился мониторинг восстановления числа лимфоцитов.

Фармакокинетика

Фармакокинетику диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и у здоровых добровольцев. После приёма внутрь диметилфумарат подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит — монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. Поскольку диметилфумарат не обнаруживается в плазме крови после перорального приёма, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита — монометилфумарата.

Всасывание

Время достижения максимальной концентрации (Tmax) монометилфумарата составляет 2–2,5 часа. Поскольку кишечнорастворимые твёрдые капсулы лекарственного средства содержат мини-таблетки, защищённые энтеросолюбильным покрытием, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно менее чем за 1 час). После применения препарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время приёма пищи средняя пиковая концентрация (Cmax) у пациентов с рассеянным склерозом составляла 1,72 мг/л, а общая площадь под кривой (AUC) — 8,02 ч×мг/л. В целом Cmax и AUC увеличивались приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз (от 120 до 360 мг). Приём двойной дозы препарата 240 мг с интервалом 4 часа в рамках трёхкратного приёма у пациентов с рассеянным склерозом сопровождался минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не оказывал влияния на профиль безопасности препарата (увеличение медианы Cmax составило 12 % по сравнению с двукратным приёмом: 1,72 мг/л и 1,93 мг/л соответственно при двукратном и трёхкратном приёме).

Применение препарата во время приёма пищи не влияет на концентрацию диметилфумарата в крови. Диметилфумарат следует применять во время приёма пищи для улучшения переносимости побочных реакций (приливов или нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта) (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Распределение

Очевидный объём распределения после перорального приёма 240 мг диметилфумарата колеблется от 60 до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека обычно составляет от 27 до 40 %.

Биотрансформация

У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется, причём менее 0,1 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой. Изначально он метаболизируется эстеразами в желудочно-кишечном тракте, крови и тканях до достижения системного кровообращения. Дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). В одном исследовании с применением дозы 240 мг 14C-диметилфумарата было установлено, что глюкоза является его основным метаболитом в плазме крови человека. Другими циркулирующими метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Дальнейший метаболизм фумаровой кислоты происходит через цикл трикарбоновых кислот с выделением CO2 в качестве основного пути элиминации.

Экскреция

Выделение CO2 с выдыхаемым воздухом является основным путём элиминации диметилфумарата и составляет 60 % от дозы. Выделение с мочой и калом является вторичными путями элиминации и составляет 15,5 % и 0,9 % дозы соответственно.

Период полувыведения (Т½) монометилфумарата короткий (примерно 1 час), и через 24 часа препарат не обнаруживается в крови у большинства пациентов. Накопления неизменённого диметилфумарата или монометилфумарата не происходит при многократном применении диметилфумарата в терапевтическом режиме.

Линейность

Концентрация диметилфумарата увеличивается приблизительно пропорционально дозе в диапазоне от 120 до 360 мг как при однократном, так и при многократном применении.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

По результатам дисперсионного анализа (ANOVA) масса тела является основной ковариатой влияния (по Cmax и AUC) у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, но не влияет на показатели безопасности и эффективности, оценивавшиеся в клинических исследованиях.

Возраст и пол не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику диметилфумарата. Фармакокинетика у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.

Дети

Фармакокинетический профиль диметилфумарата при приёме в дозе 240 мг 2 раза в сутки оценивался в небольшом открытом неконтролируемом исследовании у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом в возрасте от 13 до 17 лет (n = 21). Фармакокинетика диметилфумарата у подростковых пациентов была сопоставима с таковой у взрослых (Cmax: 2,00 ± 1,29 мг/л; AUC0–12 ч: 3,62 ± 1,16 ч×мг/л, что соответствует общей суточной AUC (7,24 ч×мг/л).

Почечная недостаточность

Поскольку выведение с мочой является вторичным путём элиминации диметилфумарата и составляет менее 16 % от введённой дозы, оценка фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась.

Нарушения функции печени

Поскольку диметилфумарат и монометилфумарат метаболизируются эстеразами без участия системы CYP450, оценка фармакокинетики у лиц с нарушениями функции печени не проводилась.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство показано для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза, включая клинически изолированный синдром, рецидивирующе-ремиттирующее заболевание и активную вторично-прогрессирующую болезнь.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства.

Подозреваемая или подтверждённая прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования применения диметилфумарата в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами не проводились, поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность. Совместное кратковременное внутривенное введение кортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в ходе клинических исследований диметилфумарата не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.

Одновременное введение инактивированных вакцин в соответствии с национальными схемами вакцинации может рассматриваться во время терапии диметилфумаратом. В клиническом исследовании (всего участвовало 71 пациент с рецидивирующим рассеянным склерозом) у пациентов, получавших 240 мг диметилфумарата 2 раза в сутки в течение не менее 6 месяцев (n = 38) или непегилированный интерферон в течение не менее 3 месяцев (n = 33), была установлена сопоставимая иммунная ответная реакция (определяемая как по крайней мере двукратное повышение титра по сравнению с предыдущей вакцинацией) на анатоксин столбняка (сенсибилизирующий антиген) и конъюгированную полисахаридную вакцину против менингококка С (неоантиген), тогда как иммунный ответ на различные серотипы неконъюгированной 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (антиген, независимый от Т-клеток) различался в разных группах лечения. Положительная иммунная ответная реакция, определяемая как увеличение уровня титра антител к трём вакцинам в 4 раза, была достигнута у меньшего числа пациентов в обеих группах лечения. Небольшие количественные различия в ответе на анатоксин столбняка и полисахарид пневмококка серотипа 3 отмечались в пользу непегилированного интерферона.

Отсутствуют клинические данные о безопасности и эффективности введения живых аттенуированных вакцин пациентам, принимающим диметилфумарат. Живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний, поэтому они не должны применяться у пациентов, получающих диметилфумарат, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск её проведения.

Во время применения препарата следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (для наружного или системного применения).

У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется эстеразами до того, как достигает системного кровообращения; дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования или индукции ферментов системы цитохрома Р450, а также при оценке влияния на Р-гликопротеин и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основного метаболита диметилфумарата) с белками плазмы крови.

В клинических исследованиях установлено, что лекарственные средства, применяемые для лечения рассеянного склероза (интерферон бета-1а внутримышечно и ацетат глатирамера), не взаимодействовали с диметилфумаратом и не изменяли его фармакокинетический профиль.

Данные исследований с участием здоровых добровольцев позволяют предположить, что приливы, связанные с диметилфумаратом, опосредованы простагландином. В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев приём ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг (или эквиваленте) в лекарственной форме без кишечнорастворимого покрытия за 30 минут до применения диметилфумарата в течение более 4 дней и более 4 недель соответственно не изменял фармакокинетический профиль диметилфумарата. Потенциальные риски, связанные с терапией ацетилсалициловой кислотой, должны учитываться до назначения одновременного применения с диметилфумаратом пациентам с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом. Длительное (> 4 недель) непрерывное применение ацетилсалициловой кислоты не изучалось (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Одновременная терапия диметилфумаратом с нефротоксичными лекарственными средствами (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства или литий) может увеличить потенциал побочных реакций со стороны почек и мочевыделительной системы (например, протеинурии, см. раздел «Побочные реакции») у пациентов, принимающих диметилфумарат (см. подраздел «Кровь / лабораторные анализы» в разделе «Особенности применения»).

Употребление умеренного количества алкоголя не влияло на экспозицию диметилфумарата и не было связано с увеличением количества побочных реакций. Употребление большого количества крепких алкогольных напитков (более 30 % алкоголя по объёму) следует избегать в течение часа после применения лекарственного средства, поскольку алкоголь может привести к увеличению частоты желудочно-кишечных побочных реакций.

Исследования in vitro возможной индукции ферментов системы цитохрома Р450 не выявили взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. В исследовании in vivo при одновременном применении диметилфумарата с комбинированными пероральными контрацептивами (норгестимат и этинилэстрадиол) не было выявлено никаких значимых изменений в экспозиции перорального контрацептива. Исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не проводилось; однако влияние диметилфумарата на экспозицию не ожидается.

Дети

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Особенности применения.

Кровь / лабораторные анализы

Изменения отдельных показателей функции почек наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, принимавших диметилфумарат (см. раздел «Побочные реакции»). Клиническое значение этих изменений неизвестно. Рекомендуется проводить оценку функции почек (уровня креатинина, азота мочевины крови и общего анализа мочи) до начала лечения, через 3 и 6 месяцев лечения, а затем каждые 6–12 месяцев в соответствии с клиническими показаниями.

Применение диметилфумарата может вызывать поражение печени, включая повышение уровня ферментов печени (≥ 3 × ВГН [верхняя граница нормы]) и повышение общего уровня билирубина (≥ 2 × ВГН). Нарушения функции печени могут возникать сразу после начала применения препарата, через несколько недель или позже. Исчезновение побочных реакций наблюдалось после прекращения лечения диметилфумаратом. Рекомендуется проводить оценку уровней сывороточных аминотрансфераз (например, аланинаминотрансферазы [АЛТ], аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и уровня общего билирубина до начала лечения диметилфумаратом и во время лечения в соответствии с клиническими показаниями.

У пациентов, получающих диметилфумарат, может развиться тяжелая продолжительная лимфопения (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом лечения диметилфумаратом следует провести общий анализ крови, включая количество лимфоцитов.

Влияние диметилфумарата не изучалось у пациентов, имевших на момент начала применения препарата сниженное количество лимфоцитов, поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Препарат не следует назначать пациентам с тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов < 0,5 × 10⁹/л).

После начала терапии общий анализ крови, включая количество лимфоцитов, должен проводиться каждые 3 месяца.

Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с лимфопенией из-за повышенного риска прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), и соблюдать следующие рекомендации:

Препарат следует отменить пациентам с продолжительной тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов < 0,5 × 10⁹/л), сохраняющейся более 6 месяцев.
У пациентов со стойким умеренным снижением абсолютного количества лимфоцитов ≥0,5 x 10⁹/л и < 0,8 × 10⁹/л более шести месяцев следует повторно оценить соотношение пользы и риска лечения диметилфумаратом.

Пациентам с количеством лимфоцитов ниже нижней границы нормы (НГН), определенной местными лабораторными референсными показателями, рекомендуется регулярный мониторинг абсолютного количества лимфоцитов. Следует учитывать факторы, которые могут дополнительно повысить индивидуальный риск ПМЛ (см. подраздел «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)» ниже).

Необходимо контролировать количество лимфоцитов до нормализации показателя. После нормализации показателя количества лимфоцитов и при отсутствии альтернативных вариантов лечения, решение о том, следует ли возобновлять применение диметилфумарата после прекращения лечения, должно основываться на клинической оценке.

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

Перед началом применения препарата должна быть проведена МРТ (обычно в течение 3 месяцев), которая может использоваться для сравнения. Необходимость дальнейшего проведения МРТ следует рассматривать в соответствии с национальными и местными рекомендациями. МРТ можно рассматривать как часть усиленного наблюдения для пациентов с повышенным риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При клинической подозре на ПМЛ следует немедленно провести МРТ с диагностической целью.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Случаи ПМЛ имели место при применении диметилфумарата (см. раздел «Побочные реакции»). ПМЛ — это оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом Джона Каннингема (JCV), которая может привести к тяжелой инвалидности или летальному исходу.

Случаи ПМЛ наблюдались при применении диметилфумарата и других лекарственных средств, содержащих фумарат, при продолжительной лимфопении (количество лимфоцитов ниже НГН). Продолжительная лимфопения средней и тяжелой степени повышает риск развития ПМЛ при применении диметилфумарата, однако этот риск нельзя исключить у пациентов с легкой лимфопенией.

Дополнительными факторами повышения риска ПМЛ на фоне лимфопении являются:

большая продолжительность терапии диметилфумаратом. Случаи ПМЛ возникали примерно через 1–5 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна;
значительное снижение количества CD4+ и особенно CD8+ Т-клеток, которые важны для иммунологической защиты (см. раздел «Побочные реакции»);
предыдущая иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия (см. ниже).

Врачи должны обследовать своих пациентов, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и, если да, являются ли симптомы типичными для РС или, возможно, свидетельствуют о ПМЛ.

При первых признаках или симптомах, указывающих на ПМЛ, применение препарата следует прекратить и провести соответствующие диагностические исследования, включая определение ДНК JCV в спинномозговой жидкости (СМЖ) методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Симптомы ПМЛ могут быть схожи с симптомами рецидива рассеянного склероза. Типичные симптомы ПМЛ разнообразны, нарастают в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость в одной стороне тела или скованность конечностей, нечеткость зрения, изменения в мышлении, нарушения памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменению личности.

Врачи должны быть особенно внимательны к симптомам, указывающим на ПМЛ, которые пациент может не заметить. Пациентам также следует рекомендовать информировать своего партнера или опекуна о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

ПМЛ может возникнуть только при наличии инфекции JCV. Следует учитывать, что влияние лимфопении на точность теста на антитела к JCV в сыворотке крови у пациентов, получавших диметилфумарат, не изучалось. Отрицательный тест на антитела к JCV (при наличии нормального количества лимфоцитов) не исключает возможности последующей инфекции JCV.

Если у пациента развивается ПМЛ, прием диметилфумарата необходимо окончательно прекратить.

Предыдущее лечение иммуносупрессивными или иммуномодулирующими препаратами

Не проводилось исследований, оценивающих эффективность и безопасность применения препарата при смене терапии с других лекарственных средств на диметилфумарат. Возможен вклад предыдущей иммуносупрессивной терапии в развитие ПМЛ у пациентов, получающих диметилфумарат.

Случаи ПМЛ возникали у пациентов, ранее получавших лечение натализумабом, при котором ПМЛ является установленным риском. Врачи должны знать, что случаи ПМЛ, возникающие после недавнего прекращения натализумаба, могут протекать без лимфопении.

Кроме того, большинство подтвержденных случаев ПМЛ при применении диметилфумарата возникали у пациентов, получавших предыдущее иммуномодулирующее лечение.

При смене терапии, модифицирующей заболевание, на диметилфумарат следует учитывать Т½ и механизм действия других препаратов, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта, одновременно снижая риск реактивации рассеянного склероза. Рекомендуется проводить общий анализ крови перед началом терапии диметилфумаратом и регулярно во время лечения (см. подраздел «Кровь / лабораторные анализы» выше).

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность

Действие диметилфумарата не изучалось у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, поэтому следует осторожно применять препарат у этой группы пациентов (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Заболевания желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения

Действие диметилфумарата не изучалось у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения, поэтому следует осторожно применять препарат у этой группы пациентов.

Приливы

Во время клинических исследований у 34 % пациентов, принимавших диметилфумарат, наблюдались приливы. В большинстве случаев интенсивность приливов оценивалась как легкая или умеренно выраженная. Данные исследований указывают на то, что приливы, связанные с диметилфумаратом, вероятно, опосредованы простагландином. Короткий курс лечения 75 мг ацетилсалициловой кислоты без энтеросолюбильного покрытия может быть полезен для пациентов, страдающих от приливов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев частота и выраженность приливов снижались в течение периода лечения.

Во время клинических исследований у 3 из 2560 пациентов, принимавших диметилфумарат, наблюдались серьезные симптомы приливов, которые были результатом возможной гиперчувствительности или анафилактоидных реакций. Эти побочные реакции не были опасными для жизни, но требовали госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть информированы о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов приливов (см. разделы «Способ применения и дозировка», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Анафилактические реакции

Сообщалось о случаях анафилаксии / анафилактоидной реакции во время лечения диметилфумаратом в пострегистрационных наблюдениях. Симптомы могут включать одышку, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отек, сыпь или крапивницу. Механизм анафилаксии, вызванной диметилфумаратом, неизвестен. Реакции обычно возникают после первой дозы, но могут также возникать в любое время в период лечения; они могут быть серьезными и угрожающими жизни. Пациентам следует прекратить применение диметилфумарата и обратиться за неотложной медицинской помощью, если они ощущают признаки или симптомы анафилаксии. Лечение не следует возобновлять (см. раздел «Побочные реакции»).

Инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы было выявлено, что частота случаев инфекций (60 % по сравнению с 58 %) и случаев серьезных инфекций (2 % по сравнению с 2 %) была схожей у пациентов, принимавших диметилфумарат и плацебо соответственно. Если у пациента развивается серьезная инфекция, следует прекратить применение препарата. Для решения вопроса о возобновлении лечения следует оценить соотношение пользы и риска для пациента.

Пациенты, принимающие диметилфумарат, должны сообщать врачу о симптомах инфекции. Пациенты с серьезными инфекциями не должны начинать лечение диметилфумаратом, пока инфекции не будут вылечены.

У пациентов с количеством лимфоцитов < 0,8 × 10⁹/л или < 0,5 × 10⁹/л не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций (см. раздел «Побочные реакции»).

Если терапия продолжается при наличии продолжительной умеренной или тяжелой лимфопении, нельзя исключить риск развития оппортунистической инфекции, включая ПМЛ (см. подраздел «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)» выше).

Инфекции герпес зостер

При применении диметилфумарата зафиксированы случаи инфекций герпес зостер. Большинство случаев были несерьезными, однако сообщалось о серьезных случаях, включая диссеминированный опоясывающий герпес, опоясывающий герпес с поражением глаз, опоясывающий герпес с поражением ушей, неврологические герпесвирусные инфекции, герпесвирусный менингоэнцефалит и герпесвирусный менингомиелит. Эти побочные реакции могут возникать в любое время в период лечения. Необходимо наблюдать за признаками и симптомами опоясывающего герпеса, особенно при наличии лимфопении у пациентов, принимающих диметилфумарат. Если возникает опоясывающий герпес, следует назначить соответствующее лечение. Необходимо рассмотреть возможность прекращения применения препарата пациентам с серьезными инфекциями до их выздоровления (см. раздел «Побочные реакции»).

Начало лечения

Лечение диметилфумаратом следует начинать постепенно, чтобы уменьшить риск возникновения приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Синдром Фанкони

Сообщалось о случаях синдрома Фанкони при применении диметилфумарата в сочетании с другими эфирами фумаровой кислоты. Ранняя диагностика синдрома Фанкони и прекращение лечения диметилфумаратом имеют важное значение для предотвращения нарушений функции почек и остеомаляции, поскольку синдром, как правило, обратим. Наиболее важные признаки: протеинурия, глюкозурия (при нормальном уровне сахара в крови), гипераминоацидурия и фосфатурия (возможно, одновременно с гипофосфатемией). Прогрессирование может включать такие симптомы, как полиурия, полидипсия и слабость проксимальных мышц. В редких случаях может наблюдаться гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованной болью в костях, повышенным уровнем щелочной фосфатазы в сыворотке крови и стрессовыми переломами. Важно, что синдром Фанкони может возникать без повышения уровня креатинина или низкой скорости клубочковой фильтрации. При возникновении необъяснимых симптомов следует рассмотреть возможность синдрома Фанкони и провести соответствующие обследования.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность у педиатрической популяции не установлены.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Диметилфумарат не рекомендуется применять беременным женщинам, а также женщинам детородного возраста, которые не используют соответствующую контрацепцию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Препарат можно назначать во время беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии диметилфумаратом должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для ребенка.

Фертильность

Нет данных о влиянии диметилфумарата на фертильность человека. Данные доклинических исследований не дают оснований предполагать, что диметилфумарат повышает риск снижения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Диметилфумарат не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Хотя специальные исследования по способности управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились, в клинических исследованиях не было выявлено потенциального влияния диметилфумарата на эту способность.

Способ применения и дозы.

Применение лекарственного средства следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Способ применения

Для перорального применения.

Капсулу следует глотать целиком. Капсулу или её содержимое не следует измельчать, делить, растворять, рассасывать или жевать, поскольку кишечнорастворимое покрытие мини-таблеток предотвращает раздражение кишечника.

Дозировка

Начальная доза лекарственного средства составляет 120 мг 2 раза в сутки. Через 7 дней дозу следует увеличить до рекомендованной поддерживающей дозы 240 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Если пациент пропустил приём дозы, удвоенную дозу принимать не следует. Пропущенную дозу пациент может принять только в том случае, если интервал между дозами составляет 4 часа. В противном случае пациент должен дождаться времени приёма следующей запланированной дозы.

Временное снижение дозы до 120 мг 2 раза в сутки уменьшает вероятность возникновения приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. В течение 1 месяца следует восстановить рекомендованную поддерживающую дозу 240 мг 2 раза в сутки.

Диметилфумарат следует принимать во время приёма пищи (см. раздел «Фармакологические свойства»). У пациентов, у которых могут возникать приливы или побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, приём диметилфумарата с пищей может улучшить переносимость (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях диметилфумарата приняло участие ограниченное число пациентов в возрасте от 55 лет, и не было включено достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет, чтобы сделать выводы о различиях в переносимости препарата у пожилых и молодых пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»). С учётом механизма действия действующего вещества теоретически нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при его применении у пожилых пациентов.

Почечная и печеночная недостаточность

Действие диметилфумарата не изучалось у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. С учётом данных клинических фармакологических исследований, коррекция дозы для этой категории пациентов не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение пациентов с тяжёлой почечной и печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность в педиатрической популяции не установлена.

Передозировка

Сообщалось о случаях передозировки диметилфумарата. Симптомы, описанные в этих случаях, соответствовали известному профилю побочных реакций диметилфумарата. Нет известных терапевтических мер для усиления выведения диметилфумарата, не существует известных антидотов. В случае передозировки рекомендуется начать симптоматическое поддерживающее лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, наиболее часто (у > 10 % пациентов) возникали такие побочные реакции, как приливы и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). Приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта чаще развиваются в начале терапии (в основном, в течение первого месяца). У пациентов эти симптомы могут периодически возникать на протяжении всего периода лечения. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к отмене лечения (частота >1 %) у пациентов, применявших диметилфумарат, были приливы (3 %) и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (4 %).

Побочные реакции, возникавшие в ходе клинических исследований, пострегистрационных исследований безопасности и в спонтанных сообщениях, представлены в таблице ниже.

Частота возникновения побочных реакций указана в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют оценить частоту).

Системы органов по MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]	Побочная реакция	Частота
Инфекции и инвазии	гастроэнтерит	часто
	прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)	частота неизвестна
	опоясывающий герпес	частота неизвестна
Со стороны крови и лимфатической системы	лимфопения	часто
	лейкопения	часто
	тромбоцитопения	нечасто
Со стороны иммунной системы	гиперчувствительность	нечасто
	анафилаксия	частота неизвестна
	одышка	частота неизвестна
	гипоксия	частота неизвестна
	гипотензия	частота неизвестна
	ангионевротический отек	частота неизвестна
Со стороны нервной системы	ощущение жжения	часто
Со стороны сосудов	приливы	очень часто
Со стороны сосудов	прилив жара	часто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	ринорея	частота неизвестна
Со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея	очень часто
	тошнота	очень часто
	боль в верхней части живота	очень часто
	боль в животе	очень часто
	рвота	часто
	диспепсия	часто
	гастрит	часто
	нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	часто
	острый панкреатит	частота неизвестна
Со стороны печени и желчевыводящих путей	повышение уровня АСТ	часто
	повышение уровня АЛТ	часто
	лекарственное повреждение печени	частота неизвестна
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	зуд	часто
	сыпь	часто
	эритема	часто
	алопеция	часто
Со стороны почек и мочевыводящих путей	протеинурия	часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	ощущение жара	часто
Данные лабораторных исследований	кетонурия	очень часто
	альбуминурия	часто
	снижение количества лейкоцитов	часто

Описание отдельных побочных реакций

Приливы

В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось увеличение частоты возникновения эпизодов приливов (34 % по сравнению с 4 %) и ощущения жара (7 % по сравнению с 2 %) у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Ощущения приливов обычно описываются как прилив крови или жара, однако могут включать и другие явления (например, ощущение тепла, покраснение, зуд и жжение). Приливы обычно начинаются в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца), эти явления могут периодически проявляться во время терапии. У большинства пациентов случаи приливов были легкой или средней степени тяжести. В целом, 3 % пациентов, принимавших диметилфумарат, прекратили лечение из-за приливов. Тяжелые случаи приливов, характеризующиеся генерализованной эритемой, сыпью и/или зудом, наблюдались менее чем у 1 % пациентов, принимавших диметилфумарат (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диарея [14 % по сравнению с 10 %], тошнота [12 % по сравнению с 9 %], боль в верхней части живота [10 % по сравнению с 6 %], боль в животе [9 % по сравнению с 4 %], рвота [8 % по сравнению с 5 %] и диспепсия [5 % по сравнению с 3 %]) была выше у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта обычно возникают в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца) и могут периодически проявляться во время терапии. В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта была легкой или умеренной. 4 % пациентов, принимавших диметилфумарат, прекратили лечение из-за побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Серьезные побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, включая гастроэнтерит и гастрит, наблюдались у 1 % пациентов, принимавших диметилфумарат (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Функция печени

По данным плацебо-контролируемых исследований, у большинства пациентов повышение уровня печеночных трансаминаз не превышало верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Увеличение частоты случаев повышения уровня печеночных трансаминаз у пациентов, принимавших диметилфумарат по сравнению с плацебо, наблюдалось в основном в течение первых 6 месяцев лечения. Повышение активности АЛТ и АСТ в 3 и более раз по сравнению с верхней границей нормы зафиксировано соответственно у 5 % и 2 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % и 2 % пациентов, получавших диметилфумарат. Лечение диметилфумаратом прекращали из-за повышения печеночных трансаминаз в < 1 % случаев.

Случаев одновременного повышения активности печеночных трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз от верхней границы нормы не наблюдалось.

При применении диметилфумарата в пострегистрационный период было зафиксировано повышение уровня печеночных трансаминаз и медикаментозное поражение печени (повышение уровня трансаминаз в 3 раза и сопутствующее увеличение общего билирубина в 2 раза), которое исчезало после прекращения лечения.

Лимфопения

В плацебо-контролируемых исследованиях большинство пациентов (> 98 %) имели нормальные значения лимфоцитов до начала лечения. После применения диметилфумарата наблюдалось уменьшение среднего количества лимфоцитов в течение первого года с последующим достижением плато. В среднем количество лимфоцитов уменьшалось примерно на 30 % от исходного значения. Среднее и медианное количество лимфоцитов оставались в пределах нормы. Количество лимфоцитов < 0,5 × 10⁹/л наблюдалось менее чем у 1 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % пациентов, принимавших диметилфумарат. Количество лимфоцитов < 0,2 × 10⁹/л наблюдалось у 1 пациента, принимавшего диметилфумарат, и не наблюдалось у пациентов, принимавших плацебо.

В клинических исследованиях (как контролируемых, так и неконтролируемых) 41 % пациентов, получавших диметилфумарат, имели лимфопению (определенную в этих исследованиях как < 0,91 × 10⁹/л). Легкая лимфопения (число от ≥ 0,8 × 10⁹/л до < 0,91 × 10⁹/л) наблюдалась у 28 % пациентов; умеренная лимфопения (число от ≥ 0,5 × 10⁹/л до < 0,8 × 10⁹/л), сохранявшаяся не менее шести месяцев, наблюдалась у 11 % пациентов; тяжелая лимфопения (количество < 0,5 × 10⁹/л), сохранявшаяся не менее шести месяцев, наблюдалась у 2 % пациентов. У большинства пациентов с тяжелой лимфопенией количество лимфоцитов оставалось на уровне < 0,5 × 10⁹/л при продолжении терапии.

Кроме того, в неконтролируемом проспективном постмаркетинговом исследовании на 48-й неделе лечения диметилфумаратом (n = 185) снижение количества CD4+ Т-клеток было умеренным (количество от ≥ 0,2 × 10⁹/л до < 0,4 × 10⁹/л) или значительным (< 0,2 × 10⁹/л) у 37 % и 6 % пациентов соответственно, тогда как количество CD8+ Т-клеток снизилось у 59 % пациентов до < 0,2 × 10⁹/л и у 25 % пациентов — до < 0,1 × 10⁹/л.

Инфекции, включая ПМЛ и оппортунистические инфекции

Сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема (JCV), вызывавшие прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ), при применении диметилфумарата (см. раздел «Особенности применения»). ПМЛ может быть смертельной или привести к тяжелой инвалидности. В одном из клинических исследований у одного пациента, принимавшего диметилфумарат, развилась ПМЛ на фоне длительной тяжелой лимфопении (количество лимфоцитов преимущественно < 0,5 × 10⁹/л в течение 3,5 лет) со смертельным исходом. В постмаркетинговый период ПМЛ также возникала при наличии умеренной и легкой лимфопении (от < 0,5 × 10⁹/л до < НГН, как определено местной лабораторией).

В нескольких случаях ПМЛ с определением субпопуляции Т-клеток при диагностике ПМЛ было выявлено, что количество CD8+ Т-клеток снизилось до < 0,1 × 10⁹/л, тогда как снижение количества CD4+ Т-клеток было вариабельным (в пределах от 0,05 до 0,5 × 10⁹/л) и более коррелировало с общей тяжестью лимфопении (от < 0,5 × 10⁹/л до < НГН). Следовательно, соотношение CD4+/CD8+ у этих пациентов было увеличено.

Длительную умеренную или тяжелую лимфопению связывают с повышенным риском ПМЛ при применении диметилфумарата, однако ПМЛ также возникала у пациентов с легкой лимфопенией. Кроме того, большинство случаев ПМЛ в постмаркетинговый период возникало у пациентов старше 50 лет.

Сообщалось о случаях заражения опоясывающим герпесом при применении диметилфумарата. В течение длительного исследования 1736 пациентов с рассеянным склерозом, получавших лечение диметилфумаратом, примерно у 5 % наблюдался один или несколько случаев опоясывающего герпеса, большинство из которых были тяжелыми или средней тяжести. У большинства пациентов, включая тех, кто перенес серьезную инфекцию опоясывающего герпеса, количество лимфоцитов превышало нижнюю границу нормы. Лимфопения 2-й и 3-й степени преобладала у пациентов с одновременной лимфоцитопенией. В постмаркетинговых наблюдениях большинство случаев заражения опоясывающим герпесом были несерьезными и поддавались лечению. Данные постмаркетинговых наблюдений об абсолютном числе лимфоцитов (АЧЛ) у пациентов с опоясывающим герпесом ограничены, однако у большинства пациентов наблюдалась лимфопения 2-й степени (от < 0,8 × 10⁹/л до 0,5 × 10⁹/л) или 3-й степени (от < 0,5 × 10⁹/л до 0,2 × 10⁹/л) (см. раздел «Особенности применения»).

Отклонения лабораторных показателей

В плацебо-контролируемых исследованиях показатели мочевых кетонов (1+ или выше) были выше у пациентов, принимавших диметилфумарат (45 %), по сравнению с плацебо (10 %). Не наблюдалось никаких неблагоприятных клинических последствий этого явления.

Уровень 1,25-дигидроксивитамина D снизился у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (медиана процентного снижения от исходного уровня через 2 года составила 25 % по сравнению с 15 % соответственно), а уровень паратиреоидного гормона увеличился у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (средний процент увеличения от исходного уровня через 2 года составил 29 % против 15 % соответственно). Средние значения для обоих параметров оставались в пределах нормы.

В течение первых 2 месяцев терапии наблюдалось временное увеличение среднего количества эозинофилов.

Дети

Безопасность и эффективность в педиатрической популяции не установлены.

В небольшом открытом 24-недельном неконтролируемом исследовании у педиатрических пациентов с рассеянным склерозом в возрасте от 13 до 17 лет (120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, а затем 240 мг 2 раза в сутки до конца лечения; популяция для оценки безопасности n = 22) с последующим 96-недельным продолжением исследования (240 мг 2 раза в сутки; популяция для оценки безопасности n = 20) профиль безопасности оказался аналогичным тому, который наблюдался у взрослых пациентов.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 капсул в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке (для дозировки 120 мг).

По 60 капсул в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке (для дозировки 240 мг).

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Шилпа Медикеа Лимитед /
Shilpa Medicare Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит 4, Фармацевтические формы СЭЗ, Участки с S-20 по S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия /
Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.