Dimetylofumaran-Mili-120

ULOTKA DOCHODZĄCA DO STOSOWANIA LĘKU Dimetylofumaran-Mili-120 Dimetylofumaran-Mili-240 (Dimethylfumarate-Mili-120 Dimethylfumarate-Mili-240)

Skład:

substancja czynna: dimetylofumaran;

1 kapsułka z modyfikowanym uwalnianiem zawiera 120 mg lub 240 mg dimetylofumaranu;

substancje pomocnicze:

jądro tabletek-mini: celuloza mikrokryształowa (Avicel PH 102), sodowa sól kroskarboksymetanolu celulozy (Ac-Di-Sol), dwutlenek krzemu koloidalny (Cab O sil M-5P), stearyna magnezu (Hyqual);

powłoka tabletek-mini (12 % masa/masa dyspersji): kopolimer kwasu metakrylowego i metylometakrylanu (Eudragit L100), cytrynian trietylo, talk, alkohol izopropylowy, woda oczyszczona;

powłoka jelitowa tabletek-mini (15 % masa/masa dyspersji): kopolimer kwasu metakrylowego i metylometakrylanu (Eudragit L30 D-55), cytrynian trietylo, talk, woda oczyszczona;

skład kapsułki żelatynowej twardych (rozmiar „0”): żelatyna, woda oczyszczona, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), niebieski diamentowy FCF (E 133), sodowy laurylosiarczan;

skład farby do druku (TekPrint™SW-9008 Black Ink): lak, alkohol bezwodny, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, stężony roztwór amoniaku, tlenek żelaza czarny (E 172), wodorotlenek potasu, woda oczyszczona.

Postać leku. Kapsułki z modyfikowanym uwalnianiem.

Główne właściwości fizykochemiczne:

120 mg: kapsułki z modyfikowanym uwalnianiem z nieprzezroczystym ciałem białego koloru z napisem „8” czarnym drukiem oraz nieprzezroczystą kapselką zielonego koloru z napisem „SML”. Zawartość kapsułki — białe tabletki-mini powlekane powłoką.

240 mg: kapsułki z modyfikowanym uwalnianiem z nieprzezroczystym ciałem zielonego koloru z napisem „9” czarnym drukiem oraz nieprzezroczystą kapselką zielonego koloru z napisem „SML”. Zawartość kapsułki — białe tabletki-mini powlekane powłoką.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące.

Kod ATC L04A X07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania terapeutycznego dimetylofumaranu w stwardnieniu rozsianym nie został w pełni poznany. W badaniach przedklinicznych wykazano, że działanie farmakodynamiczne dimetylofumaranu wynika głównie z aktywacji transkrypcji czynnika transkrypcyjnego Nrf2 (erytropoietyczny pochodny czynnik 2 [Nrf2]). Stwierdzono, że dimetylofumaran aktywuje zależne od Nrf2 geny o działaniu przeciwutleniającym u pacjentów (np. NAD(P)H-dehydrogenaza chinonowa 1 [NQO1]).

Wpływ na układ odpornościowy

W badaniach przedklinicznych i klinicznych dimetylofumaran wykazał działanie przeciwzapalne i immunomodulujące. Wykazano również, że dimetylofumaran oraz jego główny metabolit – monometylofumaran – znacząco obniżają aktywację komórek odpornościowych i dalsze uwalnianie cytokin prozapalnych w odpowiedzi na bodźce zapalne. W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą dimetylofumaran wpływał na fenotyp limfocytów poprzez hamowanie profili cytokin prozapalnych (TH1, TH17) i przesuwanie równowagi w kierunku produkcji cytokin przeciwzapalnych (TH2). Dimetylofumaran wykazał aktywność terapeutyczną w kilku modelach uszkodzeń zapalnych i neurozapalnych. W badaniu fazy III u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym po leczeniu dimetylofumaranem zaobserwowano zmniejszenie średniej liczby limfocytów (średnio o około 30% w stosunku do wartości wyjściowej w pierwszym roku, z późniejszym osiągnięciem plateau). W tych badaniach u pacjentów, którzy przerwali terapię dimetylofumaranem, gdy liczba limfocytów była poniżej dolnego limitu normy (DLN) 910 komórek/mm³, monitorowano przywracanie liczby limfocytów.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę dimetylofumaranu badano u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym oraz u zdrowych ochotników. Dimetylofumaran po podaniu doustnym ulega szybkiemu hydrolizie presystemowej pod działaniem esteraz i przekształca się w główny metabolit – monometylofumaran, który również wykazuje aktywność farmakologiczną. Ponieważ dimetylofumaran nie występuje we krwi po podaniu doustnym, wszystkie parametry farmakokinetyczne określono dla jego aktywnego metabolitu – monometylofumaranu.

Absorpcja

Czas osiągnięcia maksymalnej stężenia (Tmax) monometylofumaranu wynosi 2–2,5 godziny. Ze względu na to, że twarde kapsułki o opóźnionym uwalnianiu zawierają minitabletki chronione powłoką enterosolubilną, wchłanianie zachodzi dopiero po opuszczeniu żołądka (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 godziny). Po podaniu leku w dawce 240 mg 2 razy dziennie podczas posiłku średnie maksymalne stężenie (Cmax) u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wynosiło 1,72 mg/l, a całkowita powierzchnia pod krzywą stężenie-czas (AUC) – 8,02 h×mg/l. Ogólnie Cmax i AUC zwiększały się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek badanych (od 120 do 360 mg). Podawanie pacjentom ze stwardnieniem rozsianym dwóch dawek po 240 mg z odstępem 4 godzin w ramach trykiniowego podania leku wiązało się z minimalną akumulacją monometylofumaranu we krwi i nie wpływało na profil bezpieczeństwa leku (zwiększenie mediany Cmax wyniosło 12% w porównaniu z dwukrotnym podawaniem dziennie: odpowiednio 1,72 mg/l i 1,93 mg/l przy dwu- i trzykrotnym podawaniu).

Podawanie leku podczas posiłku nie wpływa na stężenie dimetylofumaranu we krwi. Dimetylofumaran należy stosować podczas posiłku, aby poprawić tolerancję działań niepożądanych (rumieńców lub zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawkowanie”).

Rozkład

Udawana objętość rozkładu po doustnym podaniu 240 mg dimetylofumaranu wahająca się od 60 do 90 l. Wiązanie monometylofumaranu z białkami osocza krwi człowieka wynosi zazwyczaj od 27 do 40%.

Biotransformacja

U człowieka dimetylofumaran intensywnie ulega metabolizmowi, przy czym mniej niż 0,1% dawki wydalane jest w postaci niezmienionego dimetylofumaranu z moczem. Początkowo metabolizm zachodzi pod działaniem esteraz w przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, zanim lek dotrze do krążenia ogólnego. Dalszy metabolizm odbywa się poprzez cykl kwasów trójkarboksylowych bez udziału cytochromu P450 (CYP). W jednym z badań z zastosowaniem dawki 240 mg 14C-dimetylofumaranu stwierdzono, że glukoza jest głównym metabolitem dimetylofumaranu w osoczu krwi człowieka. Innymi krążącymi metabolitami są kwas fumarowy, kwas cytrynowy i monometylofumaran. Dalszy metabolizm kwasu fumarowego zachodzi poprzez cykl kwasów trójkarboksylowych z uwolnieniem CO2 jako główną drogą eliminacji.

Eliminacja

Wydech CO2 jest główną drogą eliminacji dimetylofumaranu i stanowi 60% dawki. Wydalanie przez nerki oraz kałem są drogami wtórnymi i wynoszą odpowiednio 15,5% i 0,9% dawki.

Okres półtrwania (T½) monometylofumaranu jest krótki (około 1 godziny), a po 24 godzinach lek nie jest wykrywany we krwi większości pacjentów. Nie stwierdzono akumulacji niezmienionego dimetylofumaranu ani monometylofumaranu przy wielokrotnym podawaniu dimetylofumaranu w trybie terapeutycznym.

Liniowość

Stężenie dimetylofumaranu wzrasta w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie od 120 do 360 mg zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Na podstawie analizy wariancji (ANOVA) masa ciała jest główną kowariantą wpływu (na Cmax i AUC) u pacjentów z przebiegiem rzutowo-remisyjnym stwardnienia rozsianego, ale nie wpływa na parametry bezpieczeństwa i skuteczności oceniane w badaniach klinicznych.

Wiek i płeć nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę dimetylofumaranu. Farmakokinetyka u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie była badana.

Dzieci

Profil farmakokinetyczny dimetylofumaranu po podaniu w dawce 240 mg 2 razy dziennie oceniano w małym, otwartym, niekontrolowanym badaniu u pacjentów z rzutowo-remisyjnym stwardnieniem rozsianym w wieku od 13 do 17 lat (n = 21). Farmakokinetyka dimetylofumaranu u pacjentów w wieku nastoletnim była porównywalna do farmakokinetyki u dorosłych (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0–12h: 3,62 ± 1,16 h×mg/l, co odpowiada całkowitej dobowej AUC (7,24 h×mg/l).

Niewydolność nerek

Ponieważ wydalanie przez nerki jest drogą wtórną eliminacji dimetylofumaranu i stanowi mniej niż 16% podanej dawki, farmakokinetykę u chorych z niewydolnością nerek nie oceniano.

Zaburzenia funkcji wątroby

Ponieważ dimetylofumaran i monometylofumaran są metabolizowane przez esterazy bez udziału układu CYP450, farmakokinetyki u osób z zaburzeniami funkcji wątroby nie oceniano.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z odnowieniowymi postaciami stwardnienia rozsianego, w tym z klinicznie wyizolowanym zespołem, chorobą odnowieniowo-wygaszalną oraz aktywną chorobą wtórnie postępującą.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Podejrzenie lub potwierdzenie postępującej multifokalnej leukoencefalopatii (PML).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono badań stosowania dimetylofumaranu w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi, dlatego należy zachować ostrożność przy ich jednoczesnym stosowaniu. Jednoczesne krótkotrwałe wstrzykiwanie dożylnie steroidów kory nadnerczy w celu zapobiegania nawrotom stwardnienia rozsianego w trakcie badań klinicznych dimetylofumaranu nie wiązało się z klinicznie istotnym wzrostem częstości występowania infekcji.

Można rozważyć jednoczesne podawanie szczepionek nieżywych zgodnie z krajowymi harmonogramami szczepień podczas terapii dimetylofumaranem. W badaniu klinicznym (w którym wzięło udział łącznie 71 pacjentów z nawrotową postacią stwardnienia rozsianego) u pacjentów otrzymujących 240 mg dimetylofumaranu dwa razy dziennie przez co najmniej 6 miesięcy (n = 38) lub interferon niepegilowany przez co najmniej 3 miesiące (n = 33) stwierdzono porównywalną odpowiedź immunologiczną (określoną jako co najmniej 2-krotne zwiększenie miana w porównaniu z mianem przed szczepieniem) na toksoid błonicy (antygen czułościowy) oraz koniugowaną szczepionkę przeciwko meningokokom typu C (neoantygen), natomiast odpowiedź immunologiczna na różne serotypy niekoniugowanej 23-walentnej szczepionki przeciwko pneumokokom (antygen niezależny od limfocytów T) różniła się w różnych grupach leczenia. Pozytywna odpowiedź immunologiczna, określona jako wzrost miana przeciwciał przeciwko trzem szczepionkom o 4-krotność, została osiągnięta przez mniejszą liczbę pacjentów w obu grupach leczenia. Niewielkie ilościowe różnice w odpowiedzi na toksoid błonicy oraz polisacharyd pneumokokowy serotypu 3 odnotowano na korzyść interferonu niepegilowanego.

Brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności podawania szczepionek żywych osłabionych pacjentom stosującym dimetylofumaran. Szczepionki żywe mogą zwiększać ryzyko chorób zakaźnych, dlatego nie powinny być stosowane pacjentom przyjmującym dimetylofumaran, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść z szczepienia przewyższa ryzyko jego wykonania.

Podczas stosowania leku należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych kwasu furowego (do użytku zewnętrznego lub systemowego).

U człowieka dimetylofumaran intensywnie ulega metabolizmowi przez esterazy zanim dotrze do krążenia ogólnego, a dalszy metabolizm zachodzi poprzez cykl kwasów trójkarboksylowych bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). W badaniach in vitro nie stwierdzono potencjalnego ryzyka hamowania ani indukcji enzymów układu cytochromu P450, podobnie jak przy ocenie wpływu na białko P-glikoproteinę oraz w badaniach wiązania dimetylofumaranu i monometylofumaranu (głównego metabolitu dimetylofumaranu) z białkami osocza krwi.

W badaniach klinicznych stwierdzono, że leki stosowane w leczeniu stwardnienia rozsianego (interferon beta-1a wstrzykiwany do mięśnia oraz octan glatyrameru) nie wchodziły w interakcje z dimetylofumaranem i nie zmieniały jego profilu farmakokinetycznego.

Dane z badań z udziałem zdrowych ochotników pozwalają przypuszczać, że flushy związane z dimetylofumaranem są pośredniczone przez prostaglandyny. W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego w dawce 325 mg (lub równoważniku) w formie leku bez powłoki enterosolwentalnej 30 minut przed podaniem dimetylofumaranu przez ponad 4 dni oraz ponad 4 tygodnie odpowiednio nie zmieniało profilu farmakokinetycznego dimetylofumaranu. Potencjalne ryzyka związane z terapią kwasem acetylosalicylowym należy rozważyć przed zastosowaniem jednoczesnego leczenia z dimetylofumaranem u pacjentów z nawrotowo-wygaszalnym stwardnieniem rozsianym. Długotrwałe (> 4 tygodnie) ciągłe stosowanie kwasu acetylosalicylowego nie było badane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu” oraz „Działania niepożądane”).

Jednoczesna terapia dimetylofumaranem i lekami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, diuretyki, niesteroidowe leki przeciwzapalne lub lit) może zwiększyć potencjalne działania niepożądane ze strony nerek i układu moczowego (np. białkomocz, patrz sekcja „Działania niepożądane”) u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran (patrz podsekcja „Krew / badania laboratoryjne” w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Umiarkowane spożycie alkoholu nie wpływało na ekspozycję na dimetylofumaran i nie było związane ze zwiększeniem liczby działań niepożądanych. Spożycie dużej ilości trunków alkoholowych (powyżej 30% alkoholu objętościowo) należy unikać w ciągu godziny po podaniu leku, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Badania in vitro możliwego indukowania enzymów układu cytochromu P450 nie wykazały interakcji między dimetylofumaranem a doustnymi środками antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo przy jednoczesnym stosowaniu dimetylofumaranu z połączonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (norgestymat i etyniloestradiol) nie stwierdzono żadnych istotnych zmian w ekspozycji na środek antykoncepcyjny doustny. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny; jednak wpływ dimetylofumaranu na ekspozycję nie jest oczekiwany.

Dzieci

Badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne środki ostrożności.

Krew / badania laboratoryjne

Zmiany niektórych wskaźników funkcji nerek obserwowano w badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Zaleca się ocenę funkcji nerek (poziom kreatyniny, azotu, mocznika we krwi oraz ogólny przegląd moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach leczenia oraz co 6–12 miesięcy zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Zastosowanie dimetylofumaranu może powodować uszkodzenie wątroby, w tym podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (≥ 3 × GGN [górna granica normy]) oraz podwyższenie ogólnego poziomu bilirubiny (≥ 2 × GGN). Uszkodzenie wątroby może wystąpić bezpośrednio po zastosowaniu leku, po kilku tygodniach lub później. Zanik działań niepożądanych obserwowano po przerwaniu leczenia dimetylofumaranem. Zaleca się ocenę stężenia aminotransferaz surowicy (np. alaninotransferazy [ALT], asparginianotransferazy [AST]) oraz poziomu całkowitej bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia dimetylofumaranem oraz w trakcie leczenia, zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

U pacjentów przyjmujących dimetylofumaran może rozwinąć się ciężka, trwała limfopenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Przed rozpoczęciem leczenia dimetylofumaranem należy wykonać pełny morfologię krwi, w tym liczbę limfocytów.

Wpływ dimetylofumaranu nie był badany u pacjentów, którzy na początku stosowania leku mieli obniżoną liczbę limfocytów, dlatego należy zachować ostrożność przy leczeniu tych pacjentów. Lek nie powinien być przepisywany pacjentom z ciężką limfopenią (liczba limfocytów < 0,5 × 109/l).

Po rozpoczęciu terapii co 3 miesiące należy wykonywać morfologię krwi, w tym liczbę limfocytów.

Należy dokładnie obserwować pacjentów z limfopenią ze względu na zwiększony ryzyko progresyjnej multifokalnej leukoencefalopatii (PML) oraz przestrzegać następujących zaleceń:

• Lek należy odstawić pacjentom z ciężką, trwałą limfopenią (liczba limfocytów < 0,5 × 109/l), która utrzymuje się dłużej niż 6 miesięcy.
• U pacjentów z trwałym umiarkowanym obniżeniem bezwzględnej liczby limfocytów ≥0,5 x 109/l i < 0,8 × 109/l przez więcej niż sześć miesięcy należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia dimetylofumaranem.

Pacjentom z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), określonej lokalnymi laboratoriami referencyjnymi, zaleca się regularne monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów. Należy wziąć pod uwagę czynniki, które mogą dodatkowo zwiększyć indywidualne ryzyko PML (patrz podsekcja „Progresyjna multifokalna leukoencefalopatia (PML)” poniżej).

Konieczne jest monitorowanie liczby limfocytów do momentu ich powrotu do normy. Po normalizacji liczby limfocytów oraz przy braku alternatywnych opcji leczenia decyzja o wznowieniu stosowania dimetylofumaranu po przerwaniu leczenia powinna opierać się na ocenie klinicznej.

Rezonans magnetyczny (MRI)

Przed rozpoczęciem stosowania leku należy wykonać rezonans magnetyczny (zazwyczaj w ciągu 3 miesięcy), który może być używany do porównań. Potrzebę dalszego wykonywania MRI należy rozpatrywać zgodnie z krajowymi i lokalnymi wytycznymi. MRI może być rozważane jako część wzmocnionego nadzoru u pacjentów z zwiększonym ryzykiem wystąpienia progresyjnej multifokalnej leukoencefalopatii (PML). W przypadku klinicznego podejrzenia PML należy natychmiast wykonać MRI w celu diagnozy.

Progresyjna multifokalna leukoencefalopatia (PML)

Przypadki PML miały miejsce podczas stosowania dimetylofumaranu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). PML to infekcja oportunystyczna wywołana wirusem Johna Cunninghama (JCV), która może prowadzić do ciężkiego kalectwa lub skutku śmiertelnego.

Przypadki PML obserwowano podczas stosowania dimetylofumaranu i innych leków zawierających fumaran, przy trwającej limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Trwała limfopenia średniego i ciężkiego stopnia zwiększa ryzyko rozwoju PML podczas stosowania dimetylofumaranu, jednak ryzyko to nie może być wykluczone u pacjentów z łagodną limfopenią.

Dodatkowymi czynnikami zwiększającymi ryzyko PML na tle limfopenii są:

• dłuższy czas trwania terapii dimetylofumaranem. Przypadki PML pojawiały się po około 1–5 latach leczenia, choć dokładna zależność z czasem trwania leczenia jest nieznana;
• znaczne obniżenie liczby komórek CD4+ i szczególnie CD8+ T, które są ważne dla ochrony immunologicznej (patrz sekcja „Działania niepożądane”);
• wcześniejsza terapia immunosupresyjna lub immunomodulacyjna (patrz niżej).

Lekarze powinni badać swoich pacjentów, aby określić, czy objawy wskazują na dysfunkcję neurologiczną i, jeśli tak, czy są typowe dla SM lub mogą wskazywać na PML.

Przy pierwszych objawach lub objawach sugerujących PML należy przerwać stosowanie leku i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Objawy PML mogą przypominać objawy nawrotu stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są różnorodne, nasilają się w ciągu kilku dni lub tygodni i obejmują progresyjną słabość po jednej stronie ciała lub sztywność kończyn, nieostre widzenie, zmiany w myśleniu, zaburzenia pamięci i orientacji, prowadzące do dezorientacji i zmiany osobowości.

Lekarze powinni szczególnie uważnie obserwować objawy wskazujące na PML, których pacjent może nie zauważyć. Pacjentom należy również zalecić informowanie swojego partnera lub opiekuna o swoim leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, o których pacjent nie wie.

PML może wystąpić tylko w obecności infekcji JCV. Należy wziąć pod uwagę, że wpływ limfopenii na dokładność testu przeciwciał do JCV w surowicy krwi u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran nie był badany. Negatywny wynik testu przeciwciał do JCV (przy normalnej liczbie limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszej infekcji JCV.

Jeśli u pacjenta rozwinie się PML, przyjmowanie dimetylofumaranu należy całkowicie przerwać.

Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulacyjnymi

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku przy zmianie terapii z innych leków na dimetylofumaran. Możliwy wpływ wcześniejszej terapii immunosupresyjnej na rozwój PML u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran.

Przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie natalizumabem, u których PML jest uznawanym ryzykiem. Lekarze powinni wiedzieć, że przypadki PML, które pojawiają się po niedawnym odstawieniu natalizumabu, mogą występować bez limfopenii.

Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML przy stosowaniu dimetylofumaranu występowała u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie immunomodulacyjne.

Przy zmianie terapii modyfikującej przebieg choroby na dimetylofumaran należy wziąć pod uwagę T½ i mechanizm działania innych leków, aby uniknąć addytywnego efektu immunologicznego, jednocześnie zmniejszając ryzyko reaktywacji stwardnienia rozsianego. Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed rozpoczęciem terapii dimetylofumaranem oraz regularnie w trakcie leczenia (patrz podsekcja „Krew / badania laboratoryjne” powyżej).

Ciężka niewydolność nerek i wątroby

Działanie dimetylofumaranu nie było badane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby, dlatego należy ostrożnie stosować lek u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Choroby przewodu pokarmowego w okresie nasilonego zaostrzenia

Działanie dimetylofumaranu nie było badane u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego w okresie nasilonego zaostrzenia, dlatego należy ostrożnie stosować lek u tej grupy pacjentów.

Zapachy

Podczas badań klinicznych u 34 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran obserwowano zapachy. W większości przypadków intensywność zapachów oceniano jako lekką lub umiarkowanie ciężką. Dane z badań wskazują, że zapachy związane z dimetylofumaranem są prawdopodobnie pośredniczone przez prostaglandyny. Krótki kurs leczenia 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez powłoki o opóźnionym uwalnianiu może być pomocny dla pacjentów cierpiących na zapachy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników częstość i nasilenie zapachów zmniejszały się w trakcie okresu leczenia.

Podczas badań klinicznych u 3 z 2560 pacjentów przyjmujących dimetylofumaran obserwowano poważne objawy zapachów, które były wynikiem możliwego nadwrażliwości lub reakcji anafilaktoidealnych. Te działania niepożądane nie były zagrażające życiu, ale wymagały hospitalizacji pacjentów. Lekarze i pacjenci powinni być poinformowani o możliwych przyczynach rozwoju u pacjentów nasilonych objawów zapachów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”).

Reakcje anafilaktyczne

Zgłaszano przypadki anafilaksji / reakcji anafilaktoidealnych podczas leczenia dimetylofumaranem w badaniach po rejestracji. Objawy mogą obejmować duszność, hipoksję, hipotensję, obrzęk naczynioruchowy, wysypkę lub pokrzywkę. Mechanizm anafilaksji wywołanej dimetylofumaranem jest nieznany. Reakcje zazwyczaj pojawiają się po pierwszej dawce, ale mogą również wystąpić w dowolnym czasie trwania leczenia, mogą być poważne i zagrażające życiu. Pacjenci powinni przerwać stosowanie dimetylofumaranu i skontaktować się z natychmiastową pomocą medyczną, jeśli odczuwają objawy lub objawy anafilaksji. Leczenia nie należy wznowić (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Infekcje

W badaniach III fazy z kontrolą placebo stwierdzono, że częstość występowania infekcji (60 % w porównaniu z 58 %) i poważnych infekcji (2 % w porównaniu z 2 %) była podobna u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran i placebo odpowiednio. Jeśli u pacjenta rozwinie się poważna infekcja, należy przerwać stosowanie leku. Aby rozstrzygnąć kwestię wznowienia leczenia, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dla pacjenta.

Pacjenci przyjmujący dimetylofumaran powinni informować lekarza o objawach infekcji. Pacjenci z poważnymi infekcjami nie powinni rozpoczynać leczenia dimetylofumaranem, dopóki infekcje nie zostaną wyleczone.

U pacjentów z liczbą limfocytów < 0,8 × 109/l lub < 0,5 × 109/l nie obserwowano zwiększonej częstości poważnych infekcji (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Jeśli terapia trwa przy obecności trwającej umiarkowanej lub ciężkiej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka rozwoju infekcji oportunystycznych, w tym PML (patrz podsekcja „Progresyjna multifokalna leukoencefalopatia (PML)” powyżej).

Infekcje wywołane wirusem ospy pospolitej (herpes zoster)

Podczas stosowania dimetylofumaranu odnotowano przypadki infekcji wywołanej wirusem ospy pospolitej. Większość przypadków była niepoważna, jednak zgłaszano poważne przypadki, w tym rozsiane opryszczki, opryszczki z zaangażowaniem oczu, opryszczki z zaangażowaniem uszu, neurologiczne infekcje wirusem herpes, meningoencefalitę wywołaną wirusem herpes i meningomielitę wywołaną wirusem herpes. Te działania niepożądane mogą wystąpić w dowolnym czasie trwania leczenia. Należy obserwować objawy i oznaki ospy pospolitej, szczególnie u pacjentów z limfocytopenią przyjmujących dimetylofumaran. Jeśli wystąpi ostra zakażenie wirusem ospy pospolitej, należy zastosować odpowiednie leczenie. Należy rozważyć możliwość odstawienia leku pacjentom z poważnymi infekcjami do czasu wyzdrowienia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Rozpoczęcie leczenia

Leczenie dimetylofumaranem należy rozpocząć stopniowo, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia zapachów i działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zespół Fanconiego

Zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego podczas stosowania dimetylofumaranu w połączeniu z innymi esterami kwasu fumarowego. Wczesna diagnoza zespołu Fanconiego i odstawienie leczenia dimetylofumaranem są ważne dla zapobiegania zaburzeniom funkcji nerek i osteomalacji, ponieważ zespół jest zazwyczaj odwracalny. Najważniejsze objawy to: białkomocz, glukozuria (przy normalnym poziomie cukru we krwi), hiperaminoacydurię i fosfaturię (możliwie równocześnie z hipofosfatemią). Postęp może obejmować takie objawy jak poliuria, polipidypsja i słabość mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może występować osteomalacja hipofosfatazowa z niespecyficznie lokalizowanym bólem kości, podwyższoną fosfatazą alkaliczną we krwi i złamaniami stresowymi. Ważne jest, że zespół Fanconiego może wystąpić bez podwyższonego poziomu kreatyniny lub niskiej szybkości filtracji kłębuszkowej. W przypadku wystąpienia niejasnych objawów należy rozważyć zespół Fanconiego i przeprowadzić odpowiednie badania.

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność u populacji pediatrycznej nie są ustalone.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania dimetylofumaranu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność rozrodczą. Dimetylofumaran nie jest zalecany kobietom w ciąży oraz kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiedniej antykoncepcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Lek może być przepisywany w czasie ciąży tylko w przypadku absolutnej konieczności, gdy potencjalna korzyść dla matki przewyższa możliwe ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy dimetylofumaran lub jego metabolity przenikają do mleka matki, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci. Decyzja o odstawieniu karmienia piersią lub odstawieniu terapii dimetylofumaranem powinna być podjęta po dokładnej ocenie stosunku korzyści dla matki i ryzyka dla dziecka.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu dimetylofumaranu na płodność człowieka. Dane z badań przedklinicznych nie dają podstaw do przypuszczenia, że dimetylofumaran zwiększa ryzyko obniżenia płodności.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Dimetylofumaran nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących zdolności prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn, w badaniach klinicznych nie stwierdzono potencjalnego wpływu dimetylofumaranu na tę zdolność.

Sposób stosowania i dawki.

Stosowanie leku należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Sposób stosowania

Do użytku wewnętrznego.

Kapsułkę należy połknąć całą. Nie należy mielić, dzielić, rozpuszczać, ssąc ani żuć kapsułki ani jej zawartości, ponieważ powłoka enterosolwabilna minitabletek zapobiega podrażnieniu przewodu pokarmowego.

Dawkowanie

Początkowa dawka leku wynosi 120 mg 2 razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do zalecanej dawki utrzymaniu 240 mg 2 razy na dobę (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W przypadku, gdy pacjent opuści przyjmowanie dawki, nie należy przyjmować podwójnej dawki. Pacjent może przyjąć pominiętą dawkę tylko wtedy, gdy odstęp między dawkami wynosi 4 godziny. W przeciwnym razie pacjent powinien poczekać na czas przyjęcia następnej zaplanowanej dawki.

Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg 2 razy na dobę zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia zaczerwienienia skóry oraz działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. W ciągu 1 miesiąca należy przywrócić zalecaną dawkę utrzymania 240 mg 2 razy na dobę.

Dimetylofumaran należy przyjmować podczas jedzenia (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). U pacjentów, którzy mogą odczuwać zaczerwienienie skóry lub działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, przyjmowanie dimetylofumaranu z posiłkiem może poprawić jego tolerancję (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Grupy populacyjne szczególne

Pacjenci w wieku podeszłym

W badaniach klinicznych z udziałem dimetylofumaranu wzięło udział ograniczonego liczby pacjentów w wieku 55 lat i nie było wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat, aby można było wyciągnąć wnioski dotyczące różnic w tolerancji leku u pacjentów w wieku podeszłym i młodszych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Ze względu na mechanizm działania substancji czynnej, teoretycznie nie ma podstaw do modyfikacji dawki leku u pacjentów w wieku podeszłym.

Niewydolność nerek i wątroby

Działanie dimetylofumaranu nie było badane u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. Ze względu na dane z badań klinicznych farmakologicznych, korekty dawki w tej grupie pacjentów nie należy stosować (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Leczenie pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i wątroby należy prowadzić ostrożnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania u populacji pediatrycznej nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania dimetylofumaranu. Objawy opisane w tych przypadkach odpowiadały znanemu profilowi działań niepożądanych dimetylofumaranu. Nie ma znanych metod terapeutycznych w celu zwiększenia wydalania dimetylofumaranu, nie istnieją znane antydota. W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia objawowego i wspomagającego zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Reakcje niepożądane.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

U pacjentów leczonych dimetylofumaranem najczęściej (u > 10% pacjentów) występują reakcje niepożądane takie jak uderzenia gorąca oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, ból brzucha, ból w górnej części brzucha). Uderzenia gorąca oraz reakcje niepożądane ze strony przewodu pokarmowego pojawiają się najczęściej na początku terapii (głównie w pierwszym miesiącu). U niektórych pacjentów objawy te mogą występować okresowo przez cały okres leczenia. Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi prowadzącymi do odstawienia leku (częstość >1%) u pacjentów stosujących dimetylofumaran były uderzenia gorąca (3%) oraz reakcje niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (4%).

Reakcje niepożądane występujące podczas badań klinicznych, badań pozarejestrowych oraz w zgłoszeniach spontanicznych przedstawiono w poniższej tabeli.

Częstość występowania reakcji niepożądanych podana jest zgodnie z następującymi kategoriami: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); niezbyt często (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (dane nie pozwalają na oszacowanie częstości).

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zapachy gorąca

W badaniach kontrolowanych placebo obserwowano zwiększoną częstość występowania epizodów zapachów gorąca (34 % w porównaniu z 4 %) i uczucia gorąca (7 % w porównaniu z 2 %) u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Odczucie zapachu gorąca opisywane jest zazwyczaj jako przypływ krwi lub uczucie gorąca, ale może obejmować inne zjawiska (np. uczucie ciepła, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia). Zapachy gorąca pojawiają się zazwyczaj na początku leczenia dimetylofumaranem (głównie w pierwszym miesiącu), mogą występować okresowo podczas terapii. U większości pacjentów przypadki zapachów gorąca były łagodne lub umiarkowane. Ogólnie rzecz biorąc, 3 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran przerwało leczenie z powodu zapachów gorąca. Ciężkie przypadki zapachów gorąca, charakteryzujące się uogólnioną rumienią, wysypką i/lub świądem, obserwowano u mniej niż 1 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Częstość zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego (np. biegunka [14 % w porównaniu z 10 %], nudności [12 % w porównaniu z 9 %], ból w górnej części brzucha [10 % w porównaniu z 6 %], ból brzucha [9 % w porównaniu z 4 %], wymioty [8 % w porównaniu z 5 %] i dyspepsja [5 % w porównaniu z 3 %]) była wyższa u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z placebo. Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego pojawiają się zazwyczaj na początku leczenia dimetylofumaranem (głównie w pierwszym miesiącu) i mogą występować okresowo podczas terapii. W większości przypadków nasilenie objawów ze strony przewodu pokarmowego było łagodne lub umiarkowane. 4 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Ciężkie działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym gastroenteryt i zapalenie żołądka, obserwowano u 1 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Funkcja wątroby

Na podstawie badań kontrolowanych placebo u większości pacjentów wzrost stężenia transaminaz wątrobowych nie przekraczał trzykrotnie górnej granicy normy. Zwiększoną częstość przypadków podwyższenia stężenia transaminaz wątrobowych u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z placebo obserwowano głównie w pierwszych 6 miesiącach leczenia. Wzrost aktywności ALT i AST trzykrotnie lub więcej w porównaniu z górną granicą normy odnotowano odpowiednio u 5 % i 2 % pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6 % i 2 % pacjentów otrzymujących dimetylofumaran. Leczenie dimetylofumaranem było przerywane z powodu podwyższenia transaminaz wątrobowych w < 1 % przypadków.

Nie obserwowano przypadków jednoczesnego wzrostu aktywności transaminaz wątrobowych trzykrotnie lub więcej i ogólnego bilirubiny dwukrotnie lub więcej w porównaniu z górną granicą normy.

W okresie pogwarancyjnym po zastosowaniu dimetylofumaranu odnotowano wzrost stężenia transaminaz wątrobowych i lekowe uszkodzenie wątroby (wzrost stężenia transaminaz trzykrotnie oraz towarzyszący wzrost ogólnego bilirubiny dwukrotnie), które ustąpiły po przerwaniu leczenia.

Limfopenia

W badaniach kontrolowanych placebo większość pacjentów (> 98 %) miała normalne wartości limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po zastosowaniu dimetylofumaranu zaobserwowano zmniejszenie średniej liczby limfocytów w ciągu pierwszego roku, po czym osiągnięto plateau. Średnio liczba limfocytów zmniejszyła się o około 30 % w porównaniu z wartością początkową. Średnia i mediana liczby limfocytów pozostawały w granicach normy. Liczba limfocytów < 0,5 × 10⁹/l obserwowana była u mniej niż 1 % pacjentów przyjmujących placebo oraz u 6 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran. Liczba limfocytów < 0,2 × 10⁹/l obserwowana była u jednego pacjenta przyjmującego dimetylofumaran, ale nie obserwowano jej u pacjentów przyjmujących placebo.

W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) 41 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran miało limfopenię (zdefiniowaną w tych badaniach jako < 0,91 × 10⁹/l). Łagodna limfopenia (liczba od ≥ 0,8 × 10⁹/l do < 0,91 × 10⁹/l) występowała u 28 % pacjentów; umiarkowana limfopenia (liczba od ≥ 0,5 × 10⁹/l do < 0,8 × 10⁹/l), utrzymująca się co najmniej przez sześć miesięcy, występowała u 11 % pacjentów; ciężka limfopenia (liczba < 0,5 × 10⁹/l), utrzymująca się co najmniej przez sześć miesięcy, występowała u 2 % pacjentów. U większości pacjentów z ciężką limfopenią liczba limfocytów pozostawała na poziomie < 0,5 × 10⁹/l podczas kontynuacji terapii.

Dodatkowo, w niekontrolowanym prospektywnym badaniu pogwarancyjnym po 48 tygodniach leczenia dimetylofumaranem (n = 185) zmniejszenie liczby komórek CD4+ było umiarkowane (liczba od ≥ 0,2 × 10⁹/l do < 0,4 × 10⁹/l) lub znaczne (< 0,2 × 10⁹/l) odpowiednio u 37 % i 6 % pacjentów, podczas gdy liczba komórek CD8+ zmniejszyła się u 59 % pacjentów do < 0,2 × 10⁹/l i u 25 % pacjentów do < 0,1 × 10⁹/l.

Infekcje, w tym PML i infekcje oportunistyczne

Zgłaszano przypadki infekcji wirusem Johna Cunninghama (JCV), powodujących postępującą wielofokalną leukoenkefalopatię (PML), podczas stosowania dimetylofumaranu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). PML może prowadzić do śmierci lub poważnego kalectwa. W jednym z badań klinicznych u jednego pacjenta przyjmującego dimetylofumaran rozwinęła się PML na tle długotrwałej ciężkiej limfopenii (liczba limfocytów głównie < 0,5 × 10⁹/l przez 3,5 roku) z letalnym skutkiem. W okresie pogwarancyjnym PML występowała również przy obecności umiarkowanej i łagodnej limfopenii (od < 0,5 × 10⁹/l do < NMN, zgodnie z lokalnymi normami laboratorium).

W kilku przypadkach PML z określonym podtypem komórek T w czasie diagnozy PML stwierdzono, że liczba komórek CD8+ zmniejszyła się do < 0,1 × 10⁹/l, podczas gdy zmniejszenie liczby komórek CD4+ było zmienne (od 0,05 do 0,5 × 10⁹/l) i bardziej skorelowane z ogólną ciężkością limfopenii (od < 0,5 × 10⁹/l do < NMN). W związku z tym stosunek CD4+/CD8+ u tych pacjentów był zwiększony.

Długotrwałą umiarkowaną lub ciężką limfopenię wiąże się ze zwiększonym ryzykiem PML podczas stosowania dimetylofumaranu, jednak PML występowała również u pacjentów z łagodną limfopenią. Ponadto, większość przypadków PML w okresie pogwarancyjnym występowała u pacjentów powyżej 50 roku życia.

Zgłaszano przypadki zakażenia opryszczycą półpasca podczas stosowania dimetylofumaranu. W długotrwałym badaniu 1736 pacjentów z rozsianym stwardnieniem leczonych dimetylofumaranem około 5 % miało jeden lub więcej przypadków opryszczki półpasca, z których większość była ciężka lub umiarkowanie ciężka. U większości chorych, w tym tych z ciężką infekcją opryszczki półpasca, liczba limfocytów przekraczała dolną granicę normy. Limfopenia stopnia 2 i 3 występowała częściej u chorych z jednoczesną limfocytopenią. W obserwacjach pogwarancyjnych większość przypadków zakażenia opryszczką półpasca była nieciężka i poddawała się leczeniu. Dane pogwarancyjne dotyczące bezwzględnej liczby limfocytów (BCL) u pacjentów z opryszczką półpasca są ograniczone, jednak u większości pacjentów obserwowano limfopenię stopnia 2 (od < 0,8 × 10⁹/l do 0,5 × 10⁹/l) lub stopnia 3 (od < 0,5 × 10⁹/l do 0,2 × 10⁹/l) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych

W badaniach kontrolowanych placebo wyniki ketonów w moczu (1+ lub wyższe) były wyższe u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran (45 %) w porównaniu z placebo (10 %). Nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych skutków klinicznych tego zjawiska.

Stężenie 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszyło się u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z placebo (mediana procentowego zmniejszenia się od wartości początkowej po 2 latach wynosiła 25 % w porównaniu z 15 % odpowiednio), a stężenie hormonu przytarczyc wzrosło u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z placebo (średni procentowy wzrost od wartości początkowej po 2 latach wynosił 29 % w porównaniu z 15 % odpowiednio). Średnie wartości obu parametrów pozostały w granicach normy.

W ciągu pierwszych 2 miesięcy terapii obserwowano tymczasowy wzrost średniej liczby eozynofili.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność w populacji pediatrycznej nie zostały ustalone.

W małym otwartym, niekontrolowanym 24-tygodniowym badaniu u pacjentów pediatrycznych z rozsianym stwardnieniem w wieku od 13 do 17 lat (120 mg 2 razy dziennie przez 7 dni, a następnie 240 mg 2 razy dziennie do końca leczenia; populacja do oceny bezpieczeństwa n = 22), z dalszym 96-tygodniowym przedłużeniem badania (240 mg 2 razy dziennie; populacja do oceny bezpieczeństwa n = 20), profil bezpieczeństwa był podobny do tego obserwowanego u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 kapsułek w butelce, po 1 butelce w pudełku kartonowym (dla dawki 120 mg).

Po 60 kapsułek w butelce, po 1 butelce w pudełku kartonowym (dla dawki 240 mg).

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Shilpa Medicare Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, Indie /
Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.