Dimetilfumarato-mili-120

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Dimetilfumarato-mili-120 Dimetilfumarato-mili-240 (Dimethylfumarate-Mili-120 Dimethylfumarate-Mili-240)

Composizione:

principio attivo: dimetilfumarato;

1 capsula a rilascio modificato contiene 120 mg o 240 mg di dimetilfumarato;

eccipienti:

nucleo delle minitablette: cellulosa microcristallina (Avicel PH 102), sodio croscarmellosa (Ac-Di-Sol), biossido di silicio colloidale (Cab O sil M-5P), stearato di magnesio (Hyqual);

rivestimento delle minitablette (12 % m/m dispersione): copolimero dell'acido metacrilico e metilmetacrilato (Eudragit L100), citrato di trietile, talco, alcool isopropilico, acqua depurata;

film enterico delle minitablette (15 % m/m dispersione): copolimero dell'acido metacrilico e metilmetacrilato (Eudragit L30 D-55), citrato di trietile, talco, acqua depurata;

composizione della capsula di gelatina rigida (dimensione «0»): gelatina, acqua depurata, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), blu brillante FCF (E 133), laurilsolfato di sodio;

composizione dell'inchiostro (TekPrint™SW-9008 Black Ink): lacca, alcool anidro, alcool isopropilico, butanolo, propilenglicole, ammoniaca soluzione concentrata, ossido di ferro nero (E 172), idrossido di potassio, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Capsule a rilascio modificato.

Principali proprietà fisico-chimiche:

120 mg: capsule a rilascio modificato con corpo opaco di colore bianco con la scritta «8» in inchiostro nero e cappuccio opaco di colore verde con la scritta «SML». Il contenuto della capsula è costituito da minitablette bianche rivestite.

240 mg: capsule a rilascio modificato con corpo opaco di colore verde con la scritta «9» in inchiostro nero e cappuccio opaco di colore verde con la scritta «SML». Il contenuto della capsula è costituito da minitablette bianche rivestite.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori.

Codice ATC L04A X07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il meccanismo d'azione terapeutico del dimetilfumarato nel trattamento della sclerosi multipla non è completamente chiaro. Negli studi preclinici è stato dimostrato che l'effetto farmacodinamico del dimetilfumarato è principalmente dovuto all'attivazione della trascrizione del fattore nucleare eritroide 2 (Nrf2). È stato stabilito che il dimetilfumarato attiva i geni antiossidanti dipendenti da Nrf2 nei pazienti (ad esempio, NAD(P)H-deidrogenasi, chinone 1 [NQO1]).

Effetto sul sistema immunitario

Negli studi preclinici e clinici il dimetilfumarato ha dimostrato un'azione antinfiammatoria e immunomodulante. È stato inoltre dimostrato che il dimetilfumarato e il suo metabolita principale, il monometilfumarato, riducono significativamente l'attivazione delle cellule immunitarie e il successivo rilascio di citochine proinfiammatorie in risposta a stimoli infiammatori. Negli studi clinici condotti su pazienti con psoriasi, il dimetilfumarato ha influenzato il fenotipo dei linfociti inibendo i profili delle citochine proinfiammatorie (TH1, TH17) e spostando la produzione verso un profilo antinfiammatorio (TH2). Il dimetilfumarato ha dimostrato attività terapeutica in diversi modelli di danno infiammatorio e neuroinfiammatorio. In uno studio di fase III su pazienti con sclerosi multipla, dopo il trattamento con dimetilfumarato si è osservata una riduzione della conta media dei linfociti (in media circa il 30% rispetto al valore iniziale durante il primo anno, seguita da un plateau). In questi studi, nei pazienti che hanno interrotto la terapia con dimetilfumarato quando il numero di linfociti era inferiore al limite inferiore della norma (LIN) di 910 cellule/mm³, è stato effettuato il monitoraggio del recupero della conta dei linfociti.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica del dimetilfumarato è stata studiata in pazienti con sclerosi multipla e in volontari sani. Dopo somministrazione orale, il dimetilfumarato subisce un rapido idrolisi presistemico mediato dagli enzimi esterasi e si trasforma nel suo metabolita principale, il monometilfumarato, che possiede anch'esso attività farmacologica. Poiché il dimetilfumarato non è rilevabile nel plasma dopo somministrazione orale, tutti i parametri farmacocinetici sono determinati per il suo metabolita attivo, il monometilfumarato.

Assorbimento

Il tempo necessario per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) del monometilfumarato è di 2–2,5 ore. Poiché le capsule gastroresistenti del medicinale contengono microgranuli protetti da un rivestimento enterosolubile, l'assorbimento avviene solo dopo l'evacuazione dallo stomaco (generalmente entro meno di 1 ora). Dopo la somministrazione del farmaco alla dose di 240 mg due volte al giorno con il cibo, la concentrazione plasmatica media massima (Cmax) nei pazienti con sclerosi multipla è stata di 1,72 mg/l e l'area sotto la curva (AUC) totale è stata di 8,02 h×mg/l. In generale, Cmax e AUC aumentavano in modo approssimativamente proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi studiato (da 120 a 360 mg). La somministrazione ai pazienti con sclerosi multipla di due dosi da 240 mg a intervalli di 4 ore nell'ambito di un regime terapeutico di tre dosi al giorno è stata associata a una minima cumulazione del monometilfumarato nel sangue e non ha influenzato il profilo di sicurezza del farmaco (l'aumento mediano di Cmax è stato del 12% rispetto alla somministrazione due volte al giorno: 1,72 mg/l e 1,93 mg/l rispettivamente con somministrazione due e tre volte al giorno).

La somministrazione del farmaco con il cibo non influenza la concentrazione ematica di dimetilfumarato. Il dimetilfumarato deve essere assunto con il cibo per una migliore tollerabilità degli effetti indesiderati (flush o disturbi gastrointestinali) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente dopo somministrazione orale di 240 mg di dimetilfumarato varia tra 60 e 90 l. Il legame del monometilfumarato alle proteine plasmatiche umane è generalmente compreso tra il 27 e il 40%.

Biotrasformazione

Nell'uomo il dimetilfumarato è intensamente metabolizzato, con meno dello 0,1% della dose escreto invariato nelle urine. Inizialmente viene metabolizzato dalle esterasi nel tratto gastrointestinale, nel sangue e nei tessuti, prima di raggiungere la circolazione sistemica. Il metabolismo successivo avviene attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici senza coinvolgimento del sistema citocromo P450 (CYP). In uno studio con somministrazione di una dose di 240 mg di dimetilfumarato marcato con 14C, è stato determinato che il glucosio è il principale metabolita del dimetilfumarato nel plasma umano. Altri metaboliti circolanti sono l'acido fumarico, l'acido citrico e il monometilfumarato. Il metabolismo successivo dell'acido fumarico avviene attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici con liberazione di CO2 come principale via di eliminazione.

Eliminazione

L'esalazione di CO2 rappresenta la principale via di eliminazione del dimetilfumarato, pari al 60% della dose. L'eliminazione renale e fecale costituisce una via secondaria di eliminazione, pari rispettivamente al 15,5% e allo 0,9% della dose.

Il tempo di dimezzamento (T½) del monometilfumarato è breve (circa 1 ora) e dopo 24 ore il farmaco non è rilevabile nel sangue nella maggior parte dei pazienti. Non si verifica accumulo né di dimetilfumarato né di monometilfumarato dopo somministrazioni ripetute di dimetilfumarato secondo il regime terapeutico.

Linearità

La concentrazione di dimetilfumarato aumenta in modo approssimativamente proporzionale alla dose nell'intervallo da 120 a 360 mg, sia dopo somministrazione singola che ripetuta.

Farmacocinetica in gruppi di pazienti particolari

Secondo i risultati dell'analisi della varianza (ANOVA), il peso corporeo è la principale covariata d'impatto (per Cmax e AUC) nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente, ma non influenza gli indicatori di sicurezza ed efficacia valutati negli studi clinici.

Età e sesso non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del dimetilfumarato. La farmacocinetica nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stata studiata.

Popolazione pediatrica

Il profilo farmacocinetico del dimetilfumarato dopo somministrazione alla dose di 240 mg due volte al giorno è stato valutato in un piccolo studio aperto non controllato su pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente di età compresa tra 13 e 17 anni (n = 21). La farmacocinetica del dimetilfumarato nei pazienti adolescenti è risultata simile a quella negli adulti (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0–12h: 3,62 ± 1,16 h×mg/l, corrispondente all'AUC totale giornaliera di 7,24 h×mg/l).

Insufficienza renale

Poiché l'eliminazione renale è una via secondaria di eliminazione del dimetilfumarato e rappresenta meno del 16% della dose somministrata, la valutazione della farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale non è stata effettuata.

Alterazioni della funzione epatica

Poiché il dimetilfumarato e il monometilfumarato sono metabolizzati dalle esterasi senza coinvolgimento del sistema CYP450, la valutazione della farmacocinetica in soggetti con alterazioni della funzione epatica non è stata effettuata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per il trattamento di adulti con forme ricorrenti di sclerosi multipla, inclusa la sindrome clinicamente isolata, la forma recidivante-remittente e la malattia secondariamente progressiva attiva.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Sospetta o confermata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi sull'uso di dimetilfumarato in combinazione con agenti antineoplastici o immunosoppressori; pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante. La somministrazione concomitante di corticosteroidi per via endovenosa a breve termine per la prevenzione delle ricadute nella sclerosi multipla, durante gli studi clinici con dimetilfumarato, non è stata associata a un aumento clinicamente significativo dell'insorgenza di infezioni.

La somministrazione concomitante di vaccini inattivati, in conformità con i programmi vaccinali nazionali, può essere presa in considerazione durante la terapia con dimetilfumarato. In uno studio clinico (coinvolgente complessivamente 71 pazienti con sclerosi multipla recidivante), nei pazienti trattati con 240 mg di dimetilfumarato due volte al giorno per almeno 6 mesi (n = 38) o con interferone non pegilato per almeno 3 mesi (n = 33), è stata osservata una risposta immunitaria comparabile (definita come almeno un aumento del titolo di due volte rispetto al valore precedente alla vaccinazione) nei confronti dell'anatossina tetanica (antigene T-dipendente) e del vaccino coniugato contro il meningococco di tipo C (neoantigene). Tuttavia, la risposta immunitaria nei confronti dei diversi sierotipi del vaccino polisaccaridico pneumococcico 23-valente non coniugato (antigene indipendente dai linfociti T) è risultata diversa nei diversi gruppi di trattamento. Una risposta immunitaria positiva, definita come un aumento di quattro volte del titolo anticorpale nei confronti delle tre vaccinazioni, è stata raggiunta in un minor numero di pazienti in entrambi i gruppi di trattamento. Sono state osservate piccole differenze quantitative a favore dell'interferone non pegilato per quanto riguarda la risposta all'anatossina tetanica e al polisaccaride pneumococcico del sierotipo 3.

Non esistono dati clinici sulla sicurezza ed efficacia della somministrazione di vaccini vivi attenuati ai pazienti in trattamento con dimetilfumarato. I vaccini vivi possono aumentare il rischio di malattie infettive e pertanto non devono essere somministrati ai pazienti in trattamento con dimetilfumarato, salvo nei casi in cui il potenziale beneficio della vaccinazione superi il rischio associato.

Durante il trattamento con il medicinale si deve evitare la somministrazione concomitante di altri derivati dell'acido fumarico (per uso topico o sistemico).

Nell'uomo, il dimetilfumarato viene intensamente metabolizzato dalle esterasi prima di raggiungere la circolazione sistemica; il successivo metabolismo avviene attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici, senza coinvolgimento del sistema del citocromo P450 (CYP). Negli studi in vitro non è stato evidenziato alcun potenziale rischio di inibizione o induzione degli enzimi del sistema del citocromo P450, né alcun effetto sul P-glicoproteina. Inoltre, non sono stati osservati legami significativi tra dimetilfumarato e monometilfumarato (il principale metabolita del dimetilfumarato) e le proteine plasmatiche.

Negli studi clinici è stato dimostrato che i medicinali utilizzati per il trattamento della sclerosi multipla (interferone beta-1a per via intramuscolare e acetato di glatiramer) non interagiscono con il dimetilfumarato e non ne alterano il profilo farmacocinetico.

I dati degli studi condotti su volontari sani suggeriscono che le vampate associate al dimetilfumarato sono mediate dalle prostaglandine. In due studi su volontari sani, l'assunzione di acido acetilsalicilico in dose di 325 mg (o equivalente) in forma farmaceutica non rivestita con rivestimento enterosolubile, 30 minuti prima della somministrazione di dimetilfumarato, per più di 4 giorni e più di 4 settimane rispettivamente, non ha modificato il profilo farmacocinetico del dimetilfumarato. I potenziali rischi associati alla terapia con acido acetilsalicilico devono essere attentamente valutati prima di prescrivere la somministrazione concomitante con dimetilfumarato nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. L'uso prolungato (> 4 settimane) e continuativo di acido acetilsalicilico non è stato studiato (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

La terapia concomitante con dimetilfumarato e medicinali nefrotossici (come aminoglicosidi, diuretici, farmaci antiinfiammatori non steroidei o litio) può aumentare il potenziale di effetti indesiderati a carico del rene e del sistema urinario (ad esempio proteinuria, vedere la sezione «Effetti indesiderati») nei pazienti in trattamento con dimetilfumarato (vedere il paragrafo «Ematologia/esami di laboratorio» nella sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Il consumo moderato di alcol non ha influenzato l'esposizione al dimetilfumarato e non è stato associato a un aumento della frequenza di effetti indesiderati. Tuttavia, si raccomanda di evitare il consumo di bevande alcoliche forti (con concentrazione alcolica superiore al 30% in volume) entro un'ora dalla somministrazione del medicinale, poiché l'alcol può aumentare la frequenza di effetti indesiderati gastrointestinali.

Gli studi in vitro sulla possibile induzione degli enzimi del citocromo P450 non hanno evidenziato interazioni tra dimetilfumarato e contraccettivi orali. In uno studio in vivo, la somministrazione concomitante di dimetilfumarato con contraccettivi orali combinati (norgestimato ed etinilestradiolo) non ha determinato variazioni clinicamente significative nell'esposizione al contraccettivo orale. Non sono stati condotti studi sull'interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici; tuttavia, non si prevede che il dimetilfumarato influenzi l'esposizione a questi farmaci.

Popolazione pediatrica

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti esclusivamente negli adulti.

Caratteristiche d'uso.

Sangue / analisi di laboratorio

Sono state osservate alterazioni di alcuni parametri della funzionalità renale negli studi clinici su pazienti che assumevano dimetilfumarato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il significato clinico di tali alterazioni è sconosciuto. Si raccomanda di effettuare una valutazione della funzionalità renale (livelli di creatinina, azotemia, urea nel sangue e analisi delle urine) prima dell'inizio del trattamento, dopo 3 e 6 mesi di terapia e successivamente ogni 6-12 mesi in base alle indicazioni cliniche.

L'uso del dimetilfumarato può causare danni epatici, inclusi aumenti dei livelli degli enzimi epatici (≥ 3 × LSN [limite superiore della norma]) e aumento della bilirubina totale (≥ 2 × LSN). Le alterazioni della funzionalità epatica possono manifestarsi immediatamente dopo l'assunzione del farmaco, dopo alcune settimane o più tardi. La scomparsa degli effetti indesiderati è stata osservata dopo l'interruzione del trattamento con dimetilfumarato. Si raccomanda di valutare i livelli sierici delle aminotransferasi (ad esempio, alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST]) e il livello di bilirubina totale prima dell'inizio del trattamento con dimetilfumarato e durante il trattamento, in base alle indicazioni cliniche.

Nei pazienti che assumono dimetilfumarato può svilupparsi linfopenia grave e prolungata (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Prima dell'inizio del trattamento con dimetilfumarato deve essere effettuato un emogramma completo, compreso il conteggio dei linfociti.

L'effetto del dimetilfumarato non è stato studiato nei pazienti che presentavano già una riduzione del numero di linfociti all'inizio del trattamento; pertanto, si raccomanda cautela nel trattare tali pazienti. Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con linfopenia grave (numero di linfociti < 0,5 × 109/l).

Dopo l'inizio della terapia, deve essere effettuato un emogramma completo ogni 3 mesi, compreso il conteggio dei linfociti.

I pazienti con linfopenia devono essere attentamente monitorati a causa del rischio aumentato di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) e devono essere seguite le seguenti raccomandazioni:

• Il medicinale deve essere interrotto nei pazienti con linfopenia grave prolungata (numero di linfociti < 0,5 × 109/l) che persiste per oltre 6 mesi.
• Nei pazienti con riduzione sostenuta della conta assoluta di linfociti ≥ 0,5 x 109/l e < 0,8 × 109/l per oltre sei mesi, deve essere rivalutato il rapporto beneficio/rischio del trattamento con dimetilfumarato.

Ai pazienti con numero di linfociti inferiore al limite inferiore della norma (LIN), definito dai valori di riferimento locali del laboratorio, si raccomanda un monitoraggio regolare della conta assoluta di linfociti. Devono essere considerati i fattori che possono ulteriormente aumentare il rischio individuale di PML (vedere il sottosezione «Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)» di seguito).

È necessario monitorare il numero di linfociti fino alla normalizzazione del valore. Dopo la normalizzazione del numero di linfociti e in assenza di alternative terapeutiche, la decisione se riprendere o meno il trattamento con dimetilfumarato dopo l'interruzione deve basarsi su una valutazione clinica.

Risonanza magnetica (RM)

Prima dell'inizio del trattamento deve essere eseguita una risonanza magnetica (RM), generalmente entro 3 mesi, che può essere utilizzata come riferimento per confronti successivi. La necessità di ulteriori esami RM deve essere valutata in base alle raccomandazioni nazionali e locali. L'RM può essere considerata parte di un monitoraggio intensificato per i pazienti a rischio aumentato di sviluppare leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). In caso di sospetto clinico di PML, deve essere eseguita immediatamente un'RM a scopo diagnostico.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Casi di PML sono stati osservati con l'uso di dimetilfumarato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La PML è un'infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (JCV) che può portare a gravi disabilità o esito fatale.

Casi di PML si sono verificati con l'uso di dimetilfumarato e di altri medicinali contenenti fumarato in presenza di linfopenia prolungata (numero di linfociti inferiore al LIN). La linfopenia prolungata di grado moderato o grave aumenta il rischio di sviluppare PML durante il trattamento con dimetilfumarato, tuttavia questo rischio non può essere escluso nei pazienti con linfopenia lieve.

Ulteriori fattori che aumentano il rischio di PML in presenza di linfopenia sono:

• una maggiore durata della terapia con dimetilfumarato. I casi di PML si sono verificati dopo circa 1-5 anni di trattamento, sebbene la relazione esatta con la durata della terapia sia sconosciuta;
• una marcata riduzione dei linfociti T CD4+ e in particolare CD8+, importanti per la difesa immunologica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»);
• una precedente terapia immunosoppressiva o immunomodulante (vedere di seguito).

I medici devono esaminare i propri pazienti per determinare se i sintomi indicano una disfunzione neurologica e, in caso affermativo, se i sintomi sono tipici della sclerosi multipla o potrebbero indicare una PML.

Al primo segno o sintomo che suggerisca una PML, l'uso del medicinale deve essere interrotto e devono essere effettuati gli opportuni esami diagnostici, compresa la ricerca del DNA JCV nel liquido cerebrospinale (LCS) mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa (PCR). I sintomi della PML possono essere simili a quelli di una ricaduta di sclerosi multipla. I sintomi tipici della PML sono variabili, si sviluppano nell'arco di giorni o settimane e includono debolezza progressiva in un lato del corpo o rigidità degli arti, visione offuscata, alterazioni del pensiero, disturbi della memoria e dell'orientamento che portano a confusione mentale e cambiamenti della personalità.

I medici devono prestare particolare attenzione ai sintomi che indicano una PML, che il paziente potrebbe non notare. Ai pazienti deve essere raccomandato di informare il proprio partner o caregiver del trattamento in corso, poiché potrebbero notare sintomi di cui il paziente non è a conoscenza.

La PML può verificarsi solo in presenza di infezione da JCV. Va considerato che l'effetto della linfopenia sulla precisione del test degli anticorpi anti-JCV nel siero di pazienti che assumono dimetilfumarato non è stato studiato. Un test negativo per gli anticorpi anti-JCV (in presenza di numero normale di linfociti) non esclude la possibilità di un'infezione JCV futura.

Se un paziente sviluppa PML, l'assunzione di dimetilfumarato deve essere definitivamente interrotta.

Precedente trattamento con farmaci immunosoppressivi o immunomodulanti

Non sono stati condotti studi che valutino l'efficacia e la sicurezza dell'uso del medicinale nel passaggio da altri farmaci al dimetilfumarato. È possibile che una precedente terapia immunosoppressiva influenzi lo sviluppo di PML nei pazienti che assumono dimetilfumarato.

Casi di PML si sono verificati in pazienti precedentemente trattati con natalizumab, nei quali il rischio di PML è noto. I medici devono essere consapevoli che i casi di PML che si verificano dopo la recente interruzione del natalizumab possono manifestarsi senza linfopenia.

Inoltre, la maggior parte dei casi confermati di PML con l'uso di dimetilfumarato si è verificata in pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento immunomodulante.

Nel passaggio da una terapia modificante la malattia al dimetilfumarato, si deve considerare l'emivita e il meccanismo d'azione degli altri farmaci per evitare un effetto immunologico additivo, riducendo al contempo il rischio di riattivazione della sclerosi multipla. Si raccomanda di effettuare un emogramma completo prima dell'inizio della terapia con dimetilfumarato e regolarmente durante il trattamento (vedere il sottosezione «Sangue / analisi di laboratorio» sopra).

Insufficienza renale o epatica grave

L'effetto del dimetilfumarato non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale o epatica grave; pertanto, il medicinale deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Malattie gastrointestinali in fase di acuta esacerbazione

L'effetto del dimetilfumarato non è stato studiato nei pazienti con malattie gastrointestinali in fase di acuta esacerbazione; pertanto, il medicinale deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Flush

Durante gli studi clinici, nei pazienti che assumevano dimetilfumarato si sono verificati episodi di flush nel 34% dei casi. Nella maggior parte dei casi, l'intensità del flush è stata considerata lieve o moderata. I dati degli studi indicano che il flush associato al dimetilfumarato è probabilmente mediato dalle prostaglandine. Un breve ciclo di trattamento con 75 mg di acido acetilsalicilico senza rivestimento enterosolubile può essere utile per i pazienti che soffrono di flush (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In due studi condotti su volontari sani, la frequenza e l'intensità del flush si sono ridotte nel corso del trattamento.

Durante gli studi clinici, in 3 su 2560 pazienti che assumevano dimetilfumarato si sono verificati episodi seri di flush, risultanti da possibili reazioni di ipersensibilità o anafilattoidi. Queste reazioni avverse non sono state pericolose per la vita, ma hanno richiesto il ricovero ospedaliero. I medici e i pazienti devono essere informati sulla possibile causa di sintomi gravi di flush nei pazienti (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Reazioni anafilattiche

Sono stati riportati casi di anafilassi/reazione anafilattoide durante il trattamento con dimetilfumarato in osservazioni post-commercializzazione. I sintomi possono includere dispnea, ipossia, ipotensione, angioedema, eruzioni cutanee o orticaria. Il meccanismo dell'anafilassi indotta da dimetilfumarato è sconosciuto. Le reazioni si verificano di solito dopo la prima dose, ma possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento; possono essere gravi e potenzialmente letali. I pazienti devono interrompere l'assunzione di dimetilfumarato e cercare immediatamente assistenza medica se manifestano segni o sintomi di anafilassi. Il trattamento non deve essere ripreso (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Infezioni

Negli studi di fase III controllati con placebo, l'incidenza di infezioni (60% rispetto al 58%) e di infezioni gravi (2% rispetto al 2%) è risultata simile nei pazienti che assumevano dimetilfumarato e in quelli che assumevano placebo. Se un paziente sviluppa un'infezione grave, l'uso del medicinale deve essere interrotto. Per decidere se riprendere il trattamento, deve essere valutato il rapporto beneficio/rischio per il paziente.

I pazienti che assumono dimetilfumarato devono informare il medico di eventuali sintomi di infezione. I pazienti con infezioni gravi non devono iniziare il trattamento con dimetilfumarato finché l'infezione non sia stata risolta.

Nei pazienti con numero di linfociti < 0,8 × 109/l o < 0,5 × 109/l non è stato osservato un aumento dell'incidenza di infezioni gravi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Se la terapia prosegue in presenza di linfopenia moderata o grave prolungata, non può essere escluso il rischio di infezioni opportuniste, inclusa la PML (vedere il sottosezione «Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)» sopra).

Infezioni da herpes zoster

Sono stati riportati casi di infezioni da herpes zoster durante l'uso di dimetilfumarato. La maggior parte dei casi è stata non grave, tuttavia sono stati riportati casi gravi, inclusi herpes zoster disseminato, herpes zoster oftalmico, herpes zoster otico, infezioni neurologiche da herpesvirus, meningoencefalite da herpesvirus e meningoencefalite da herpesvirus. Queste reazioni avverse possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. È necessario monitorare segni e sintomi di herpes zoster, specialmente in presenza di linfocitopenia nei pazienti che assumono dimetilfumarato. Se si verifica un herpes zoster, deve essere iniziato un trattamento appropriato. Deve essere considerata l'interruzione del trattamento nei pazienti con infezioni gravi fino al loro recupero (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Inizio del trattamento

Il trattamento con dimetilfumarato deve essere avviato gradualmente per ridurre il rischio di flush e di effetti indesiderati gastrointestinali (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sindrome di Fanconi

Sono stati riportati casi di sindrome di Fanconi con l'uso di dimetilfumarato in combinazione con altri esteri dell'acido fumarico. Una diagnosi precoce della sindrome di Fanconi e l'interruzione del trattamento con dimetilfumarato sono importanti per prevenire alterazioni della funzionalità renale e osteomalacia, poiché la sindrome è generalmente reversibile. I segni più importanti sono: proteinuria, glicosuria (con glicemia normale), aminoaciduria e fosfaturia (eventualmente associata a ipofosfatemia). Il decorso può includere sintomi come poliuria, polidipsia e debolezza muscolare prossimale. In rari casi può verificarsi osteomalacia ipofosfatemica con dolore osseo non localizzato, fosfatasi alcalina sierica elevata e fratture da stress. È importante notare che la sindrome di Fanconi può manifestarsi senza aumento della creatinina o riduzione della velocità di filtrazione glomerulare. In caso di sintomi inspiegabili, deve essere considerata la sindrome di Fanconi e devono essere effettuati gli esami appropriati.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia nella popolazione pediatrica non sono state stabilite.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati sull'uso di dimetilfumarato in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Il dimetilfumarato non è raccomandato per le donne in gravidanza né per le donne in età fertile che non usano un'adeguata contraccezione (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il medicinale può essere somministrato durante la gravidanza solo in caso di assoluta necessità, quando il beneficio potenziale per la madre supera il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se il dimetilfumarato o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno; pertanto, non può essere escluso un rischio per il neonato/lattante. La decisione di interrompere l'allattamento o il trattamento con dimetilfumarato deve essere presa dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio per la madre e il rischio per il bambino.

Fertilità

Non esistono dati sull'effetto del dimetilfumarato sulla fertilità umana. I dati degli studi preclinici non forniscono indicazioni che il dimetilfumarato aumenti il rischio di riduzione della fertilità.

Effetto sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

Il dimetilfumarato non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sebbene non siano stati condotti studi specifici sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari, negli studi clinici non è stato osservato un potenziale effetto del dimetilfumarato su tale capacità.

Modalità e posologia.

La somministrazione del medicinale deve essere iniziata sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della sclerosi multipla.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

La capsula deve essere ingerita intera. La capsula o il suo contenuto non devono essere frantumati, divisi, sciolti, succhiati o masticati, poiché il rivestimento gastroresistente delle minitavolette previene l'irritazione intestinale.

Posologia

La dose iniziale del medicinale è di 120 mg 2 volte al giorno. Dopo 7 giorni, la dose deve essere aumentata alla dose di mantenimento raccomandata di 240 mg 2 volte al giorno (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Se il paziente dimentica di assumere una dose, non deve assumere una dose doppia. Il paziente può assumere la dose dimenticata solo se l'intervallo tra le dosi è di almeno 4 ore. In caso contrario, il paziente deve attendere il momento previsto per la successiva dose programmata.

Una riduzione temporanea della dose a 120 mg 2 volte al giorno riduce la probabilità di comparsa di vampate e di reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale. Entro 1 mese si deve ripristinare la dose di mantenimento raccomandata di 240 mg 2 volte al giorno.

Dimetilfumarato deve essere assunto durante i pasti (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Nei pazienti che possono manifestare vampate o reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale, l'assunzione di dimetilfumarato con i pasti può migliorare la tollerabilità (vedere le sezioni «Proprietà particolari di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Reazioni avverse»).

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Negli studi clinici con dimetilfumarato è stato incluso un numero limitato di pazienti di età pari o superiore a 55 anni e un numero insufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per poter trarre conclusioni sulle differenze di tollerabilità del medicinale tra pazienti anziani e più giovani (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Considerando il meccanismo d'azione del principio attivo, da un punto di vista teorico non vi sono motivi sufficienti per modificare la dose del medicinale nei pazienti anziani.

Insufficienza renale ed epatica

L'effetto di dimetilfumarato non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale o epatica. Sulla base dei dati degli studi farmacologici clinici, non è necessario un aggiustamento della dose per questa categoria di pazienti (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Il trattamento di pazienti con insufficienza renale o epatica grave deve essere effettuato con cautela (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Bambini

La sicurezza e l'efficacia nella popolazione pediatrica non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con dimetilfumarato. I sintomi descritti in questi casi corrispondevano al noto profilo di reazioni avverse di dimetilfumarato. Non esistono misure terapeutiche note per aumentare l'eliminazione di dimetilfumarato e non esistono antidoti noti. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di iniziare un trattamento sintomatico e di supporto in base alle indicazioni cliniche.

Effetti indesiderati.

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Nei pazienti trattati con dimetilfumarato, le reazioni avverse più comuni (in > 10% dei pazienti) sono state vampate e disturbi gastrointestinali (diarrea, nausea, dolore addominale, dolore nella parte superiore dell'addome). Le vampate e le reazioni avverse gastrointestinali si verificano più frequentemente all'inizio della terapia (principalmente durante il primo mese). Questi sintomi possono ricorrere periodicamente durante tutto il periodo di trattamento. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento (frequenza >1%) nei pazienti che assumevano dimetilfumarato sono state le vampate (3%) e le reazioni avverse gastrointestinali (4%).

Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici, gli studi post-commercializzazione e le segnalazioni spontanee sono riportate nella tabella seguente.

La frequenza delle reazioni avverse è indicata secondo le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (i dati disponibili non consentono di stimare la frequenza).

Sistemi e organi secondo MedDRA [Dizionario Medico per l'Attività Regolatoria]	Reazione avversa	Frequenza
Infezioni e infestazioni	gastroenterite	comune
	encefalopatia leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)	frequenza sconosciuta
	herpes zoster	frequenza sconosciuta
Patologie del sistema emolinfopoietico	linfopenia	comune
	leucopenia	comune
	trombocitopenia	non comune
Patologie del sistema immunitario	ipersensibilità	non comune
	anafilassi	frequenza sconosciuta
	dispnea	frequenza sconosciuta
	ipossia	frequenza sconosciuta
	ipotensione	frequenza sconosciuta
	angioedema	frequenza sconosciuta
Patologie del sistema nervoso	sensazione di formicolio	comune
Patologie vascolari	afflussi di sangue	molto comune
	vasodilatazione (flush)	comune
Patologie dell'apparato respiratorio, torace e mediastino	rinorrea	frequenza sconosciuta
Patologie gastrointestinali	diarrea	molto comune
	nausea	molto comune
	dolore nell'addome superiore	molto comune
	dolore addominale	molto comune
	vomito	comune
	dispepsia	comune
	gastrite	comune
	disturbi gastrointestinali	comune
	pancreatite acuta	frequenza sconosciuta
Patologie epatiche e della colecisti	aumento dei livelli di AST	comune
	aumento dei livelli di ALT	comune
	danno epatico indotto da farmaco	frequenza sconosciuta
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	prurito	comune
	eruzione cutanea	comune
	eritema	comune
	alopecia	comune
Patologie renali e urinarie	proteinuria	comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	sensazione di calore	comune
Dati di laboratorio	chetonuria	molto comune
	albuminuria	comune
	diminuzione del numero di leucociti	comune

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Afflussi di sangue (flush)

Negli studi controllati con placebo si è osservato un aumento della frequenza di episodi di afflussi di sangue (34% rispetto al 4%) e sensazioni di calore (7% rispetto al 2%) nei pazienti che assumevano dimetilfumarato rispetto ai pazienti che assumevano placebo. Le sensazioni di afflusso di sangue sono generalmente descritte come un afflusso di sangue o calore, ma possono includere altri fenomeni (ad esempio sensazione di calore, arrossamento, prurito e sensazione di bruciore). Gli afflussi di sangue si manifestano generalmente all'inizio del trattamento con dimetilfumarato (principalmente entro il primo mese) e possono presentarsi in modo intermittente durante la terapia. Nella maggior parte dei pazienti, gli episodi di afflusso erano di grado lieve o moderato. Nel complesso, il 3% dei pazienti che assumevano dimetilfumarato ha interrotto il trattamento a causa degli afflussi. Casi gravi di afflusso, caratterizzati da eritema generalizzato, eruzioni cutanee e/o prurito, sono stati osservati in meno dell'1% dei pazienti che assumevano dimetilfumarato (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Proprietà farmacologiche»).

Disturbi gastrointestinali

La frequenza di eventi gastrointestinali (ad esempio diarrea [14% rispetto al 10%], nausea [12% rispetto al 9%], dolore nell'area superiore dell'addome [10% rispetto al 6%], dolore addominale [9% rispetto al 4%], vomito [8% rispetto al 5%] e dispepsia [5% rispetto al 3%]) è risultata più elevata nei pazienti che assumevano dimetilfumarato rispetto al placebo. I disturbi gastrointestinali si manifestano generalmente all'inizio del trattamento con dimetilfumarato (principalmente entro il primo mese) e possono presentarsi in modo intermittente durante la terapia. Nella maggior parte dei casi, l'intensità dei sintomi gastrointestinali era lieve o moderata. Il 4% dei pazienti che assumevano dimetilfumarato ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati gastrointestinali. Effetti indesiderati gravi a carico del tratto gastrointestinale, inclusi gastroenterite e gastrite, sono stati osservati nell'1% dei pazienti che assumevano dimetilfumarato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Funzionalità epatica

Nei studi controllati con placebo, nella maggior parte dei pazienti l'aumento dei livelli delle transaminasi epatiche non ha superato il triplo del limite superiore della norma. Un aumento della frequenza di casi di aumento delle transaminasi epatiche nei pazienti che assumevano dimetilfumarato rispetto al placebo è stato osservato principalmente nei primi 6 mesi di trattamento. Un aumento dell'attività di ALT e AST pari o superiore a 3 volte il limite superiore della norma è stato registrato rispettivamente nel 5% e 2% dei pazienti che assumevano placebo e nel 6% e 2% dei pazienti che assumevano dimetilfumarato. L'interruzione del trattamento con dimetilfumarato a causa dell'aumento delle transaminasi epatiche si è verificata in meno dell'1% dei casi.

Non sono stati osservati casi di aumento concomitante delle transaminasi epatiche pari o superiore a 3 volte e della bilirubina totale pari o superiore a 2 volte il limite superiore della norma.

Nel periodo post-commercializzazione, con l'uso di dimetilfumarato sono stati segnalati aumenti delle transaminasi epatiche e danni epatici indotti da farmaci (aumento delle transaminasi di 3 volte e aumento concomitante della bilirubina totale di 2 volte), che si sono risolti dopo l'interruzione del trattamento.

Linfopenia

Negli studi controllati con placebo, la maggior parte dei pazienti (>98%) aveva valori normali di linfociti prima dell'inizio del trattamento. Dopo l'assunzione di dimetilfumarato si è osservata una riduzione del conteggio medio dei linfociti durante il primo anno, con successivo raggiungimento di un plateau. In media, il numero di linfociti diminuiva di circa il 30% rispetto al valore iniziale. Il valore medio e mediano dei linfociti è rimasto entro i limiti normali. Un conteggio di linfociti < 0,5 × 109/l è stato osservato in meno dell'1% dei pazienti che assumevano placebo e nel 6% dei pazienti che assumevano dimetilfumarato. Un conteggio di linfociti < 0,2 × 109/l è stato osservato in un solo paziente che assumeva dimetilfumarato, ma non nei pazienti che assumevano placebo.

Negli studi clinici (sia controllati che non controllati), il 41% dei pazienti che assumevano dimetilfumarato ha manifestato linfopenia (definita in questi studi come < 0,91 × 109/l). Linfopenia lieve (conteggio da ≥ 0,8 × 109/l a < 0,91 × 109/l) è stata osservata nel 28% dei pazienti; linfopenia moderata (conteggio da ≥ 0,5 × 109/l a < 0,8 × 109/l), persistente per almeno sei mesi, è stata osservata nell'11% dei pazienti; linfopenia grave (conteggio < 0,5 × 109/l), persistente per almeno sei mesi, è stata osservata nel 2% dei pazienti. Nella maggior parte dei pazienti con linfopenia grave, il conteggio dei linfociti è rimasto < 0,5 × 109/l durante la prosecuzione della terapia.

Inoltre, in uno studio post-marketing prospettico non controllato, al 48° settimana di trattamento con dimetilfumarato (n = 185), la riduzione del numero di cellule T CD4+ è stata moderata (conteggio da ≥ 0,2 × 109/l a < 0,4 × 109/l) o marcata (< 0,2 × 109/l) rispettivamente nel 37% e nel 6% dei pazienti, mentre il numero di cellule T CD8+ si è ridotto nel 59% dei pazienti a < 0,2 × 109/l e nel 25% dei pazienti a < 0,1 × 109/l.

Infezioni, inclusa PML e infezioni opportunistiche

Sono stati riportati casi di infezione da virus di John Cunningham (JCV) che hanno causato encefalopatia multifocale progressiva (PML) con l'uso di dimetilfumarato (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). La PML può essere fatale o portare a gravi disabilità. In uno degli studi clinici, un paziente che assumeva dimetilfumarato ha sviluppato PML in seguito a una grave linfopenia prolungata (conteggio di linfociti prevalentemente < 0,5 × 109/l per 3,5 anni), con esito fatale. Nel periodo post-commercializzazione, la PML si è verificata anche in presenza di linfopenia moderata o lieve (da < 0,5 × 109/l al limite inferiore della norma, come definito dal laboratorio locale).

In diversi casi di PML con sottotipizzazione delle cellule T al momento della diagnosi, è stato osservato che il numero di cellule T CD8+ si era ridotto a < 0,1 × 109/l, mentre la riduzione delle cellule T CD4+ era variabile (da 0,05 a 0,5 × 109/l) e correlava maggiormente con la gravità complessiva della linfopenia (da < 0,5 × 109/l al limite inferiore della norma). Di conseguenza, il rapporto CD4+/CD8+ in questi pazienti era aumentato.

La linfopenia moderata o grave prolungata è associata a un rischio aumentato di PML con l'uso di dimetilfumarato, tuttavia la PML si è verificata anche in pazienti con linfopenia lieve. Inoltre, la maggior parte dei casi di PML nel periodo post-commercializzazione si è verificata in pazienti di età superiore ai 50 anni.

Sono stati riportati casi di infezione da herpes zoster con l'uso di dimetilfumarato. Durante uno studio a lungo termine su 1736 pazienti con sclerosi multipla che ricevevano dimetilfumarato, circa il 5% ha avuto uno o più episodi di herpes zoster, la maggior parte dei quali di gravità moderata o grave. Nella maggior parte dei pazienti, compresi quelli che hanno avuto un'infezione grave da herpes zoster, il conteggio dei linfociti era superiore al limite inferiore della norma. Linfopenia di grado 2 e 3 era predominante nei pazienti con linfocitopenia concomitante. Nelle osservazioni post-marketing, la maggior parte dei casi di herpes zoster è stata non grave e rispondente al trattamento. I dati post-marketing sul conteggio assoluto di linfociti (CAL) nei pazienti con herpes zoster sono limitati, ma nella maggior parte dei pazienti è stata osservata linfopenia di grado 2 (da < 0,8 × 109/l a 0,5 × 109/l) o di grado 3 (da < 0,5 × 109/l a 0,2 × 109/l) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Alterazioni degli esami di laboratorio

Negli studi controllati con placebo, i livelli urinari di corpi chetonici (1+ o superiore) erano più elevati nei pazienti che assumevano dimetilfumarato (45%) rispetto al placebo (10%). Non sono stati osservati effetti clinici sfavorevoli associati a questo fenomeno.

Il livello di vitamina D 1,25-diidrossi è diminuito nei pazienti che assumevano dimetilfumarato rispetto al placebo (la mediana della riduzione percentuale rispetto al valore iniziale dopo 2 anni era del 25% rispetto al 15%), mentre il livello dell'ormone paratiroideo è aumentato nei pazienti che assumevano dimetilfumarato rispetto al placebo (l'aumento medio percentuale rispetto al valore iniziale dopo 2 anni era del 29% rispetto al 15%). I valori medi per entrambi i parametri sono rimasti entro i limiti normali.

Nei primi 2 mesi di terapia si è osservato un aumento temporaneo del conteggio medio degli eosinofili.

Popolazione pediatrica

L'efficacia e la sicurezza nella popolazione pediatrica non sono state stabilite.

In uno studio aperto, non controllato, di 24 settimane su pazienti pediatrici con sclerosi multipla di età compresa tra 13 e 17 anni (120 mg due volte al giorno per 7 giorni, poi 240 mg due volte al giorno fino alla fine del trattamento; popolazione per la valutazione della sicurezza n = 22), seguito da un'estensione dello studio di 96 settimane (240 mg due volte al giorno; popolazione per la valutazione della sicurezza n = 20), il profilo di sicurezza si è rivelato simile a quello osservato nei pazienti adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 capsule in un flacone, 1 flacone in una scatola di cartone (per la posologia da 120 mg).

60 capsule in un flacone, 1 flacone in una scatola di cartone (per la posologia da 240 mg).

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Shilpa Medicare Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.