Диметилфумарат-фармак

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Диметилфумарат-Фармак (Dimethylfumarate-Farmak)

Состав:

действующее вещество: диметилфумарат;

1 капсула твердая желатиновая кишечнорастворимая содержит диметилфумарат 120 мг или 240 мг;

вспомогательные вещества в составе ядра минитаблеток: целлюлоза микрокристаллическая, повидон К-30, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

состав оболочки минитаблеток: SheffCoat Clear ASA 5X00294 (гидроксипропилметилцеллюлоза, триацетин, тальк); SheffCoat White ENT TEC 5X00273 (сополимер метакрилатов (тип А), тальк, диоксид титана (Е 171), триэтилцитрат);

состав оболочки твердой капсулы № 0 или № 00: желатин, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), индигоциновый синий (FCF-FD&C Blue 1 (E 133));

*Состав чернил черных (для маркировки капсулы): шеллак (Е 904), спирт этиловый безводный (Е 1510), спирт изопропиловый, спирт бутиловый, пропиленгликоль (Е 1520), вода очищенная, раствор аммиака концентрированный (Е 527), гидроксид калия (Е 525), оксид железа черный (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы твердые кишечнорастворимые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твердые кишечнорастворимые по 120 мг: зеленая непрозрачная крышка и белый непрозрачный корпус, размер капсулы № 0, с маркировкой черными чернилами «DMF 120» на корпусе, содержащие минитаблетки от белого до почти белого цвета;

капсулы твердые кишечнорастворимые по 240 мг: зеленая непрозрачная крышка и корпус, размер капсулы № 00, с маркировкой черными чернилами «DMF 240» на корпусе, содержащие минитаблетки от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Другие иммуносупрессоры.

Код АТХ L04A X07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе до конца не изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата в основном обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора (эритроидного производного 2 (Nrf2)). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например, NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон 1 [NQO1]).

Влияние на иммунную систему

В доклинических и клинических исследованиях диметилфумарат продемонстрировал противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства. Диметилфумарат и монометилфумарат, первичный метаболит диметилфумарата, значительно снижали активацию иммунных клеток и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на воспалительные стимулы в доклинических исследованиях. В клинических исследованиях с участием пациентов с псориазом диметилфумарат оказывал влияние на фенотипы лимфоцитов, снижая уровень провоспалительных цитокинов (TH1, TH17), и вызывал сдвиг в сторону противовоспалительной продукции (TH2). Диметилфумарат продемонстрировал терапевтическую активность на нескольких моделях воспалительных и нейровоспалительных повреждений. В исследованиях III фазы у пациентов с рассеянным склерозом (DEFINE, CONFIRM и ENDORSE) при лечении диметилфумаратом среднее количество лимфоцитов уменьшилось в среднем примерно на 30 % от исходного уровня в течение первого года, а затем достигло стабильного уровня. В этих исследованиях пациенты, прекратившие лечение диметилфумаратом, с количеством лимфоцитов ниже НГН (910 клеток/мм³), наблюдались до тех пор, пока количество лимфоцитов не восстанавливалось до НГН.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения диметилфумарата у пациентов детского возраста с рассеянным склерозом изучались в рандомизированном открытом исследовании с активным контролем (интерферон бета-1а) в параллельных группах пациентов с рассеянным склерозом в возрасте от 10 до 17 лет. 150 пациентов были рандомизированы для лечения диметилфумаратом (240 мг перорально дважды в сутки) или интерфероном бета-1а (30 мкг внутримышечно, один раз в неделю) в течение 96 недель. Первичной конечной точкой был процент пациентов без новых или повторно увеличенных гиперинтенсивных поражений Т2 на МРТ головного мозга на 96-й неделе. Основной вторичной конечной точкой было количество новых или повторно увеличенных гиперинтенсивных поражений Т2 на МРТ головного мозга на 96-й неделе. Использовалась описательная статистика, поскольку для первичной конечной точки не было сформулировано ни одной подтверждающей гипотезы.

Процент пациентов в популяции ИПП без новых или повторно увеличенных поражений Т2 на МРТ на 96-й неделе по сравнению с исходным уровнем составил 12,8 % для диметилфумарата по сравнению с 2,8 % для группы, получавшей интерферон бета-1а. Среднее количество новых или повторно увеличенных поражений Т2 на 96-й неделе по сравнению с исходным уровнем, скорректированное с учетом количества поражений Т2 на начало исследования и возраста (популяция ITT, за исключением пациентов без данных МРТ), составило 12,4 для диметилфумарата и 32,6 для интерферона бета-1а.

Вероятность клинического рецидива составила 34 % для группы, получавшей диметилфумарат, и 48 % для группы, получавшей интерферон бета-1а, в течение 96-недельного периода открытого исследования.

Профиль безопасности у пациентов детского возраста (от 13 до 17 лет), получавших лечение диметилфумаратом, был количественно аналогичен профилю безопасности, ранее наблюдавшемуся у взрослых пациентов.

Фармакокинетика.

При пероральном применении диметилфумарат подвергается быстрому пресистемному гидролизу эстеразами и превращается в первичный метаболит — монометилфумарат, который также является активным. Диметилфумарат количественно не определяется в плазме крови после перорального применения диметилфумарата. В связи с этим все фармакокинетические анализы, связанные с диметилфумаратом, проводились с использованием концентраций монометилфумарата в плазме крови. Фармакокинетические данные были получены у пациентов с рассеянным склерозом и у здоровых добровольцев.

Абсорбция

Максимальное время (Tmax) монометилфумарата составляет от 2 до 2,5 часов. Поскольку твердые гастрорезистентные капсулы Диметилфумарат-Фармак содержат микротаблетки, защищённые гастрорезистентной оболочкой, абсорбция не начинается, пока капсулы не выйдут из желудка (обычно менее чем через 1 час). После приёма 240 мг дважды в сутки с пищей средняя максимальная концентрация (Cmax) составляла 1,72 мг/л, а общая концентрация, рассчитанная по показателю «общая площадь под кривой» (AUC), составляла 8,02 ч·мг/л у пациентов с рассеянным склерозом. В целом показатели Cmax и AUC увеличивались приблизительно дозопропорционально в диапазоне исследованных доз (от 120 мг до 360 мг). Пациентам с рассеянным склерозом применяли две дозы по 240 мг с интервалом 4 часа в рамках режима дозирования три раза в сутки. Это привело к минимальному накоплению эффекта, увеличив медиану Cmax на 12 % по сравнению с дозированием дважды в сутки (1,72 мг/л при приёме дважды в сутки по сравнению с 1,93 мг/л при приёме три раза в сутки) без последствий с точки зрения безопасности.

Приём пищи не оказывает клинически значимого влияния на воздействие диметилфумарата. Диметилфумарат следует принимать вместе с пищей для улучшения переносимости в отношении побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Распределение

Предполагаемый объём распределения после перорального приёма 240 мг диметилфумарата составляет от 60 л до 90 л. Степень связывания монометилфумарата с белками плазмы крови у человека, как правило, колеблется от 27 % до 40 %.

Биотрансформация

В организме человека диметилфумарат подвергается интенсивному метаболизму, и менее 0,1 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Препарат сначала метаболизируется эстеразами, широко распространёнными в желудочно-кишечном тракте, крови и тканях, прежде чем попасть в системный кровоток. Дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома Р450 (CYP). Исследование с применением однократной дозы 240 мг 14С-диметилфумарата показало, что основным метаболитом в плазме крови человека является глюкоза. К другим циркулирующим метаболитам относятся фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Метаболизм фумаровой кислоты происходит через цикл трикарбоновых кислот, при этом основным путём выведения является выделение СО2 с выдыхаемым воздухом.

Выведение

Выделение СО2 является основным путём выведения диметилфумарата и составляет 60 % дозы. Выведение через почки и фекалии является вторичными путями выведения и составляет соответственно 15,5 % и 0,9 % дозы.

Конечный период полувыведения монометилфумарата является коротким (около 1 часа), и у большинства людей через 24 часа монометилфумарат отсутствует в плазме крови. Накопления основного лекарственного средства или монометилфумарата не происходит при применении многократных доз диметилфумарата по режиму лечения.

Линейность

Воздействие диметилфумарата увеличивается приблизительно дозопропорционально при однократном и многократном приёме в исследованном диапазоне доз от 120 мг до 360 мг.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Согласно результатам дисперсионного анализа (ANOVA), масса тела является основной ковариатой воздействия (по показателям Cmax и AUC) у пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом, однако это не влияет на показатели безопасности и эффективности, изучавшиеся в клинических исследованиях.

Пол и возраст не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику диметилфумарата. Фармакокинетика у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетический профиль применения диметилфумарата по 240 мг дважды в сутки изучали в рамках небольшого открытого неконтролируемого исследования с участием пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом в возрасте от 13 до 17 лет (n = 21). Фармакокинетика диметилфумарата у этих подростковых пациентов соответствовала фармакокинетике, ранее наблюдавшейся у взрослых пациентов (Cmax: 2,00 ± 1,29 мг/л; AUC0-12 ч: 3,62 ± 1,16 ч·мг/л, что соответствует общему суточному показателю AUC 7,24 ч·мг/л).

Нарушения функции почек

Поскольку почечная система является вторичным путём выведения диметилфумарата, составляющим менее 16 % введённой дозы, фармакокинетику у пациентов с почечной недостаточностью не изучали.

Нарушения функции печени

Поскольку диметилфумарат и монометилфумарат метаболизируются эстеразами без участия системы CYP450, фармакокинетику у лиц с нарушениями функции печени не изучали.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Диметилфумарат-Фармак назначается для лечения взрослых пациентов и детей в возрасте от 13 лет с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата. Подозреваемая или подтверждённая прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Диметилфумарат не изучался в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными терапиями, поэтому следует соблюдать осторожность при их одновременном применении. Сопутствующее кратковременное внутривенное введение кортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в ходе клинических исследований диметилфумарата не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.

Одновременное введение неживых вакцин в соответствии с национальными схемами вакцинации может рассматриваться во время терапии диметилфумаратом. В клиническом исследовании с участием 71 пациента с рецидивирующим рассеянным склерозом, принимавших 240 мг диметилфумарата (n=38) дважды в сутки в течение не менее 6 месяцев или непегилированный интерферон (n=33) в течение не менее 3 месяцев, пациенты достигли следующих показателей иммунологической реакции: аналогичный иммунный ответ (определённый как ≥двукратное повышение титра до и после вакцинации) на столбнячный анатоксин (сенсибилизирующий антиген) и конъюгированную менингококковую С-полисахаридную вакцину (неоантиген), тогда как иммунный ответ на различные серотипы неконъюгированной 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (Т-клеточно-независимый антиген) различался в обеих группах лечения. Меньшее количество лиц в обеих группах лечения достигли положительного иммунного ответа, определяемого как ≥четырёхкратное увеличение титра антител по трём вакцинам. Небольшие количественные различия в ответе на столбнячный анатоксин и пневмококковый полисахарид серотипа 3 наблюдались в пользу непегилированного интерферона.

Клинические данные об эффективности и безопасности применения аттенуированных вакцин у пациентов, принимающих лекарственное средство Диметилфумарат-Фармак, отсутствуют. Аттенуированные вакцины могут нести повышенный риск клинической инфекции, и поэтому их следует вводить пациентам, получающим лечение лекарственным средством Диметилфумарат-Фармак, за исключением случаев, когда в исключительных ситуациях считается, что этот потенциальный риск превышает риск отсутствия вакцинации.

Во время лечения лекарственным средством Диметилфумарат-Фармак следует избегать одновременного применения других лекарственных средств фумаровой кислоты (местных или системных).

У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется эстеразами до попадания в системный кровоток; дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома Р450 (CYP). Потенциальные риски взаимодействия с другими лекарственными средствами не были выявлены в исследованиях ингибирования и индукции CYP in vitro, в исследованиях Р-гликопротеинов или в исследованиях взаимодействия диметилфумарата и монометилфумарата (первичного метаболита диметилфумарата с белками крови).

Средства, которые обычно применяют пациентам с рассеянным склерозом — внутримышечный интерферон бета-1а и глатирамера ацетат — были клинически протестированы на потенциальное взаимодействие с диметилфумаратом и при этом не изменяли фармакокинетический профиль диметилфумарата.

Данные исследований с участием здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что приливы, связанные с приёмом диметилфумарата, вероятно, опосредованы простагландинами. В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев приём 325 мг (или эквивалентной дозы) ацетилсалициловой кислоты, покрытой нерастворимой в желудке оболочкой, за 30 минут до приёма диметилфумарата в течение 4 дней и 4 недель соответственно не изменял фармакокинетический профиль диметилфумарата. У пациентов с рецидивирующе-ремиттирующей формой рассеянного склероза следует учитывать потенциальные риски, связанные с применением ацетилсалициловой кислоты, перед началом одновременного применения с диметилфумаратом. Длительное (>4 недель) непрерывное применение ацетилсалициловой кислоты не изучалось.

Одновременное лечение нефротоксичными средствами (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства или препараты лития) может повысить вероятность возникновения побочных реакций со стороны почек (например, протеинурия, см. раздел «Побочные реакции») у пациентов, принимающих диметилфумарат.

Употребление умеренного количества алкоголя не изменяло воздействие диметилфумарата и не было связано с увеличением количества побочных реакций. Следует избегать употребления большого количества крепких алкогольных напитков (более 30 % алкоголя по объёму) в течение одного часа после приёма диметилфумарата, поскольку алкоголь может привести к увеличению частоты побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Исследования индукции CYP in vitro не выявили взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. В исследовании in vivo одновременное применение диметилфумарата и комбинированных пероральных контрацептивов (норгестимата и этинилэстрадиола) не сопровождалось существенными изменениями в экспозиции пероральных контрацептивов. Исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не проводилось, однако влияние диметилфумарата на их экспозицию не ожидается.

Пациенты детского возраста

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Анализ крови/лабораторные исследования

В рамках клинических исследований у пациентов, принимавших диметилфумарат, наблюдались изменения в лабораторных показателях функции почек. Клинические последствия этих изменений неизвестны. Оценку функции почек (например, уровень креатинина, азота мочевины в крови и анализ мочи) рекомендуется проводить до начала лечения, через 3 и 6 месяцев лечения, а также каждые 6–12 месяцев в дальнейшем и при наличии клинических показаний.

Медикаментозное поражение печени, включая повышение уровня печеночных ферментов (≥ 3 верхних границ нормы (ВГН)) и повышение уровня общего билирубина (≥ 2 ВГН), может быть следствием лечения диметилфумаратом. Это может возникнуть сразу, через несколько недель или позже. Сообщалось, что побочные эффекты исчезали после прекращения лечения.

Оценка сывороточных аминотрансфераз (например, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)) и общего билирубина рекомендуется до начала лечения и во время лечения при наличии клинических показаний.

У пациентов, получающих диметилфумарат, может развиться лимфопения. Перед началом лечения диметилфумаратом следует определить текущий общий анализ крови, включая лимфоциты.

Если количество лимфоцитов ниже нормы, перед началом лечения диметилфумаратом следует провести тщательную оценку возможных причин. Диметилфумарат не изучался у пациентов с уже существующим низким уровнем лимфоцитов, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов. Лечение диметилфумаратом не следует назначать пациентам с тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов < 0,5 x 10⁹/л).

После начала лечения общий анализ крови, включая лимфоциты, следует определять каждые 3 месяца.

Из-за повышенного риска развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) пациентам с лимфопенией рекомендуется особое наблюдение, как указано ниже:

• применение диметилфумарата следует прекратить у пациентов с выраженной длительной лимфопенией (количество лимфоцитов < 0,5 х 10⁹/л), сохраняющейся более 6 месяцев, из-за повышенного риска развития ПМЛ;
• следует проводить оценку соотношения пользы и риска у пациентов со стойким умеренным снижением количества лимфоцитов ≥ 0,5 x 10⁹/л до < 0,8 x 10⁹/л в течение более 6 месяцев;
• у пациентов с количеством лимфоцитов ниже нижней границы нормы (НГН), установленной референтным уровнем местных лабораторий, рекомендуется регулярно проводить исследование абсолютного количества лимфоцитов. Следует учитывать дополнительные факторы, которые могут повысить индивидуальный риск развития ПМЛ (см. раздел о ПМЛ ниже).

Количество лимфоцитов следует контролировать до момента восстановления. В период восстановления и при отсутствии альтернативных методов лечения решение о целесообразности возобновления терапии диметилфумаратом после перерыва в лечении должно основываться на клинической оценке состояния пациента.

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

Перед началом лечения лекарственным средством Диметилфумарат-Фармак следует провести МРТ (обычно в течение 3 месяцев) для сравнения. Необходимость дальнейших исследований МРТ следует рассматривать в соответствии с национальными и местными рекомендациями. Исследования МРТ могут рассматриваться как часть усиленного наблюдения у пациентов, у которых, по мнению, повышен риск развития ПМЛ. При клинической подозрении на ПМЛ следует немедленно провести МРТ с целью диагностики.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, сообщалось о развитии ПМЛ. ПМЛ — это оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом Джона-Каннингема (JCV), которая может привести к летальному исходу или тяжелой инвалидности.

Случаи развития ПМЛ наблюдались при применении диметилфумарата и других лекарственных средств, содержащих фумарат, на фоне лимфопении (количество лимфоцитов ниже НГН). Длительная умеренная или тяжелая лимфопения повышает риск развития ПМЛ при применении диметилфумарата; однако этот риск нельзя исключить у пациентов с легкой лимфопенией.

Дополнительными факторами, которые могут способствовать повышенному риску развития ПМЛ при лимфопении, являются следующие:

• продолжительность лечения диметилфумаратом. Случаи развития ПМЛ наблюдались примерно через 1–5 лет лечения, однако точная связь с продолжительностью лечения неизвестна;
• значительное снижение количества CD4+ и особенно CD8+ Т-лимфоцитов, которые важны для иммунологической защиты (см. раздел «Побочные реакции»);
• предыдущее иммуносупрессивное и иммуномодулирующее лечение (см. ниже).

Врачи должны оценить состояние пациентов, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и в случае положительных результатов выяснить, являются ли эти симптомы типичными для рассеянного склероза или, возможно, свидетельствуют о развитии ПМЛ.

При первых признаках, указывающих на развитие ПМЛ, лечение диметилфумаратом следует прекратить и провести соответствующие диагностические обследования, включая определение ДНК полиомавируса JCV в спинномозговой жидкости (СМЖ) с помощью количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Симптомы ПМЛ могут соответствовать признакам обострения рассеянного склероза. Специфические симптомы, связанные с ПМЛ, различны, могут развиваться в течение дней или недель и включают прогрессирующую слабость тела или замедленность движений конечностей, нарушения зрения, а также изменения мозговой деятельности, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменениям личности. Врачи должны быть особенно внимательны к симптомам, указывающим на развитие ПМЛ, которые пациент может не замечать. Пациентам также следует проинформировать членов семьи или лиц, осуществляющих уход за ними, поскольку они могут заметить симптомы, о наличии которых пациент не осознает.

ПМЛ может возникнуть только при наличии инфекции JCV. При проведении теста на инфекцию JCV следует учитывать, что влияние лимфопении на точность определения антител к JCV у пациентов, получавших диметилфумарат, не изучалось. Также следует отметить, что отрицательный результат теста на антитела к JCV (при нормальном количестве лимфоцитов) не исключает возможности последующего развития инфекции JCV.

В случае развития у пациента ПМЛ лечение диметилфумаратом следует прекратить окончательно.

Предыдущее лечение с использованием иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии

Не проводились исследования, оценивающие эффективность и безопасность применения препарата при переходе с других лекарственных средств на диметилфумарат. Возможно, предыдущая иммуносупрессивная терапия способствует развитию ПМЛ у пациентов, получавших лечение диметилфумаратом.

Известны случаи развития ПМЛ у пациентов, ранее получавших лечение натализумабом, для которого развитие ПМЛ является установленным риском. Врачи должны осознавать, что случаи развития ПМЛ, возникающие после недавнего прекращения лечения натализумабом, могут не сопровождаться лимфопенией.

Кроме того, большинство подтвержденных случаев ПМЛ при применении диметилфумарата произошло у пациентов с проведенным предыдущим иммуномодулирующим лечением.

При переходе пациентов с другой терапии, модифицирующей заболевание, на диметилфумарат следует учитывать период полувыведения и механизм действия другой терапии, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно снизить риск повторного развития рассеянного склероза. Перед началом лечения диметилфумаратом и в течение лечения рекомендуется сдавать общий анализ крови (см. раздел «Анализ крови/лабораторные исследования» выше).

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность

Диметилфумарат не изучался у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у таких пациентов.

Заболевания желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения

Диметилфумарат не изучался у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения, поэтому следует осторожно применять лекарственное средство у этой группы пациентов.

Приливы

При клинических исследованиях у 34 % пациентов, получавших диметилфумарат, наблюдались приливы. В большинстве случаев интенсивность приливов оценивалась как легкая или умеренно тяжелая. Данные исследований с участием здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что приливы, связанные с применением диметилфумарата, вероятно, опосредованы действием простагландинов. Кратковременный курс лечения 75 мг ацетилсалициловой кислоты в таблетках, покрытых оболочкой, устойчивой к желудочному соку, может быть полезен для пациентов с непереносимыми приливами. В ходе двух исследований с участием здоровых добровольцев наблюдалось снижение частоты и тяжести приливов в течение периода лечения.

При клинических исследованиях у 3 из 2560 пациентов, получавших диметилфумарат, наблюдались тяжелые симптомы приливов, которые, вероятно, были связаны с гиперчувствительностью или анафилактоидными реакциями. Эти явления не угрожали жизни, однако привели к госпитализации. Врачи и пациенты должны быть информированы о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов приливов.

Анафилактические реакции

Сообщалось о случаях анафилаксии/анафилактоидной реакции во время лечения диметилфумаратом в пострегистрационных наблюдениях. Возможные симптомы включают одышку, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отек, сыпь или крапивницу. Механизм анафилаксии, вызванной диметилфумаратом, неизвестен. Обычно эти реакции наблюдаются после приема первой дозы, но также могут возникать в любое время во время лечения и могут быть тяжелыми и угрожающими жизни. Пациентам следует прекратить применение диметилфумарата и немедленно обратиться за медицинской помощью, если они испытывают признаки или симптомы анафилаксии, и не возобновлять лечение.

Инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы частота возникновения инфекций (60 % по сравнению с 58 %) и серьезных инфекций (2 % по сравнению с 2 %) была схожей у пациентов, получавших диметилфумарат или плацебо соответственно. Однако из-за иммуномодулирующих свойств диметилфумарата при развитии у пациента серьезной инфекции следует рассмотреть вопрос о приостановке лечения диметилфумаратом и пересмотреть соотношение пользы и риска перед повторным возобновлением лечения. Пациентов, получающих Диметилфумарат-Фармак, следует проинструктировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекций. Пациентам с серьезными инфекциями не следует начинать терапию диметилфумаратом, пока инфекция (инфекции) не будет вылечена.

У пациентов с количеством лимфоцитов < 0,8 х 10⁹/л или < 0,5 х 10⁹/л не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций. При продолжении лечения при наличии умеренной или тяжелой длительной лимфопении нельзя исключить риск развития оппортунистической инфекции, включая ПМЛ.

Инфекции, вызванные вирусом опоясывающего герпеса

При применении диметилфумарата наблюдались случаи инфекций, вызванных вирусом опоясывающего герпеса. Большинство случаев были несерьезными, однако сообщалось о серьезных случаях, включая диссеминированный опоясывающий герпес, опоясывающий герпес с поражением глаз, оталгию в результате герпесвирусной инфекции седьмого черепно-мозгового нерва и коленчатого узла, неврологические герпесвирусные инфекции, герпесвирусный менингоэнцефалит, герпесвирусный менингомиелит. Эти побочные реакции могут возникать в любое время в период лечения. Необходимо наблюдать за признаками и симптомами опоясывающего герпеса, особенно при наличии лимфопении у пациентов, принимающих диметилфумарат. Если возникает опоясывающий герпес, следует назначить соответствующее лечение. Необходимо рассмотреть возможность прекращения применения препарата пациентам с серьезными инфекциями до их завершения.

Начало лечения

Лечение лекарственным средством Диметилфумарат-Фармак следует начинать постепенно, чтобы уменьшить возникновение побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Синдром Фанкони

Сообщалось о случаях синдрома Фанкони при применении диметилфумарата в сочетании с другими эфирами фумаровой кислоты. Ранняя диагностика синдрома Фанкони и прекращение лечения диметилфумаратом имеют важное значение для предотвращения нарушений функции почек и остеомаляции, поскольку синдром, как правило, обратим. Основными признаками являются протеинурия, гликозурия (при нормальном уровне сахара в крови), гипераминоацидурия и фосфатурия (возможно, одновременно с гипофосфатемией). При прогрессировании могут появляться такие симптомы, как полиурия, полидипсия и слабость проксимальных мышц. В редких случаях может развиваться гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованной болью в костях, повышением уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови и переломами от нагрузки. Важно, что синдром Фанкони может возникать без повышения уровня креатинина или низкой скорости клубочковой фильтрации. При необъяснимых симптомах следует рассмотреть возможность синдрома Фанкони и провести соответствующие обследования.

Пациенты детского возраста

Профиль безопасности у пациентов детского возраста качественно схож с профилем безопасности у взрослых, поэтому предупреждения и предостережения относятся также к пациентам детского возраста. По количественным различиям в профиле безопасности см. раздел «Побочные реакции».

Долгосрочная безопасность диметилфумарата у пациентов детского возраста еще не установлена.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Имеется умеренное количество данных о беременных женщинах (от 300 до 1000 случаев беременности), основанных на данных регистра беременности и постмаркетинговых спонтанных сообщениях. В регистре беременности диметилфумарата задокументировано 289 проспективно собранных результатов беременности у пациенток с рассеянным склерозом, которые применяли диметилфумарат. Средняя продолжительность воздействия диметилфумарата составляла 4,6 гестационной недели с ограниченным воздействием после шестой гестационной недели (44 результата беременности). Воздействие диметилфумарата на таких ранних сроках беременности не указывает на наличие врожденных пороков развития или фето/неонатальной токсичности по сравнению с общей популяцией. Риск более длительного воздействия диметилфумарата или воздействия на более поздних сроках беременности неизвестен.

В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Диметилфумарат-Фармак не рекомендуется применять беременным женщинам, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующую контрацепцию. Препарат можно назначать в период беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная пользва для матери превышает возможный риск для плода.

Грудное вскармливание

Нет данных о том, проникает ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко. Риск для новорожденных/младенцев нельзя исключить. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии препаратом Диметилфумарат-Фармак должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для ребенка.

Фертильность

Данные о влиянии диметилфумарата на фертильность человека отсутствуют. Данные доклинических исследований не позволяют предположить, что диметилфумарат может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Диметилфумарат-Фармак не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Не проводилось никаких исследований относительно способности управлять автотранспортом или другими механизмами, кроме того, в клинических исследованиях не было выявлено потенциального влияния диметилфумарата на эту способность.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировка

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в сутки. Через 7 дней дозу следует увеличить до рекомендованной поддерживающей дозы — 240 мг 2 раза в сутки.

Если пациент пропустил прием дозы, не следует применять двойную дозу. Пропущенную дозу следует применить только в том случае, если между приемами прошло не менее 4 часов. В противном случае пациенту следует дождаться следующей запланированной дозы.

Временное снижение дозы до 120 мг 2 раза в сутки может способствовать уменьшению частоты приливов крови и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Рекомендованная поддерживающая доза 240 мг 2 раза в сутки должна быть восстановлена в течение 1 месяца.

Лекарственное средство Диметилфумарат-Фармак следует принимать во время еды. У пациентов, у которых наблюдаются приливы крови или побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, прием лекарственного средства Диметилфумарат-Фармак вместе с едой может улучшить переносимость.

Отдельные группы населения

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях диметилфумарата приняла участие ограниченная численность пациентов в возрасте от 55 лет. Количество пациентов в возрасте от 65 лет, участвовавших в исследованиях, было недостаточным для того, чтобы определить, отличалась ли их реакция по сравнению с более молодыми пациентами. Исходя из механизма действия активного вещества, нет теоретических оснований для изменения дозы у пациентов пожилого возраста.

Нарушения функции почек и печени

Исследования диметилфумарата у пациентов с нарушениями функции почек или печени не проводились. По данным клинических фармакологических исследований, изменение дозы не требуется. При лечении пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени следует соблюдать осторожность.

Дети

Дозировка одинакова для взрослых и детей в возрасте от 13 лет.

Доступные на данный момент данные описаны в разделах «Фармакодинамика», «Фармакокинетика», «Особенности применения», «Побочные реакции». Данные по детям в возрасте от 10 до 12 лет ограничены. Безопасность и эффективность средства диметилфумарата у детей в возрасте до 10 лет не установлены.

Способ применения

Для перорального применения

Капсулу следует глотать целиком. Капсулу или её содержимое не следует измельчать, делить, растворять, рассасывать или жевать, поскольку кислотоустойчивая оболочка микротаблеток предотвращает раздражение кишечника.

Дети

Лекарственное средство применяется у детей в возрасте от 13 лет. Доступные на данный момент данные описаны в разделах «Фармакодинамика», «Фармакокинетика», «Особенности применения», «Побочные реакции». Данные по детям в возрасте от 10 до 12 лет ограничены. Безопасность и эффективность средства диметилфумарата у детей в возрасте до 10 лет не установлены.

Передозировка

Симптомы
Сообщалось о случаях передозировки диметилфумаратом. Симптомы, описанные в этих случаях, соответствовали известному профилю побочных реакций диметилфумарата.

Лечение
Не существует известных терапевтических вмешательств, направленных на усиление элиминации диметилфумарата, не существует известных антидотов. В случае передозировки рекомендуется начать симптоматическое поддерживающее лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, наиболее часто (у > 10 % пациентов) возникали такие побочные реакции, как приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). Приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта чаще развиваются в начале терапии (в основном в течение первого месяца), у пациентов эти симптомы могут периодически возникать и на протяжении всего периода лечения. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к отмене лечения (частота > 1 %) у пациентов, принимавших диметилфумарат, были приливы (3 %) и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (4 %).

В плацебо-контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях в общей сложности 2513 пациентов получали диметилфумарат и наблюдались в течение периода до 12 лет с общим воздействием, эквивалентным 11318 человеко-годам. Примерно 1169 пациентов прошли курс лечения диметилфумаратом продолжительностью не менее 5 лет, а 426 пациентов — не менее 10 лет. Опыт неконтролируемых клинических испытаний соответствует опыту плацебо-контролируемых клинических испытаний.

Краткий обзор побочных реакций приведён в таблице

Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований, исследований по безопасности применения препарата в пострегистрационный период и сообщений о побочных реакциях, приведены в таблице ниже.

Побочные реакции классифицированы по системам/органам в соответствии с базой данных Медицинского словаря терминологии регуляторной деятельности (MedDRA). Частота побочных реакций, приведённых ниже, указана следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Системно-органный класс MedDRA	Побочная реакция	Частота
Инфекции и инвазии	гастроэнтерит	часто
	прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)	частота неизвестна
	опоясывающий лишай	частота неизвестна
Со стороны крови и лимфатической системы	лимфопения	часто
	лейкопения	часто
	тромбоцитопения	редко
Со стороны иммунной системы	повышенная чувствительность	редко
	анафилаксия	частота неизвестна
	одышка	частота неизвестна
	гипоксия	частота неизвестна
	гипотензия	частота неизвестна
	ангионевротический отек	частота неизвестна
Со стороны нервной системы	ощущение жжения	часто
Со стороны сосудов	приливы	очень часто
	приливы жара	часто
Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения	ринорея	частота неизвестна
Со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея	очень часто
	тошнота	очень часто
	боль в верхней части живота	очень часто
	боль в животе	очень часто
	рвота	часто
	диспепсия	часто
	гастрит	часто
	желудочно-кишечные расстройства	часто
Со стороны печени и желчевыводящих путей	повышение уровня АСТ	часто
	повышение уровня АЛТ	часто
	лекарственное поражение печени1	частота неизвестна
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	зуд	часто
	высыпания	часто
	эритема	часто
	облысение	часто
Со стороны почек и мочевыводящих путей	протеинурия	часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	ощущение жара	часто
Лабораторные и инструментальные данные	кетонурия	очень часто
	альбуминурия	часто
	снижение количества лейкоцитов	часто

Описание отдельных побочных реакций.

Приливы.

В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось увеличение частоты возникновения приступов приливов (34 % по сравнению с 4 %) и ощущения жара (7 % по сравнению с 2 %) у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Ощущения приливов обычно описывались как прилив крови или прилив жара, однако могли включать и другие явления (например, ощущение тепла, покраснение, зуд и жжение). Приливы обычно начинаются в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца), и у пациентов, испытывающих приливы, они могут продолжать возникать с перерывами на протяжении всего курса лечения.

У большинства пациентов случаи приливов были легкой или средней степени тяжести. В целом 3 % пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили лечение из-за приливов. Частота случаев приливов тяжелой степени тяжести, характеризующихся генерализованной эритемой, сыпью и/или зудом, наблюдалась менее чем у 1 % пациентов, применяющих диметилфумарат.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Частота явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диарея [14 % по сравнению с 10 %], тошнота [12 % по сравнению с 9 %], боль в верхней части живота [10 % по сравнению с 6 %], боль в животе [9 % по сравнению с 4 %], рвота [8 % по сравнению с 5 %] и диспепсия [5 % по сравнению с 3 %]) была выше у пациентов, применявших диметилфумарат, по сравнению с плацебо. Явления со стороны желудочно-кишечного тракта обычно начинаются в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца), и у пациентов, испытывающих желудочно-кишечные побочные реакции, они могут продолжать возникать с перерывами на протяжении всего курса лечения. В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта пациентами оценивалась как легкая или умеренная. 4 % пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили лечение из-за побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Частота серьезных побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, включая гастроэнтерит и гастрит, наблюдалась у 1 % пациентов, применяющих диметилфумарат.

Функция печени.

По данным плацебо-контролируемых исследований, у большинства пациентов, у которых наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз, показатели превышали верхнюю границу нормы менее чем в 3 раза. Увеличение частоты случаев повышения уровня печеночных трансаминаз у пациентов, применяющих диметилфумарат, по сравнению с плацебо, наблюдалось в основном в течение первых 6 месяцев лечения. Повышение активности АЛТ и АСТ в 3 и более раз по сравнению с верхней границей нормы зафиксировано соответственно у 5 % и 2 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % и 2 % пациентов, получавших диметилфумарат. Лечение диметилфумаратом прекращали из-за повышения печеночных трансаминаз в < 1 % случаев.

Случаев одновременного повышения активности печеночных трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз по сравнению с верхней границей нормы не наблюдалось. При применении диметилфумарата в пострегистрационный период было зафиксировано повышение уровня печеночных трансаминаз и медикаментозное поражение печени (повышение уровня трансаминаз в 3 раза и сопутствующее увеличение общего билирубина в 2 раза), исчезнувшее после прекращения лечения.

Лимфопения.

В плацебо-контролируемых исследованиях большинство пациентов (> 98 %) имели нормальные значения лимфоцитов до начала лечения. После применения диметилфумарата наблюдалось уменьшение среднего количества лимфоцитов в течение первого года с последующим достижением плато. В среднем количество лимфоцитов уменьшалось примерно на 30 % от исходного значения. Средние и медианные значения количества лимфоцитов оставались в пределах нормы. Количество лимфоцитов < 0,5x10⁹/л наблюдалось менее чем у 1 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % пациентов, применявших диметилфумарат. Количество лимфоцитов < 0,2x10⁹/л наблюдалось у 1 пациента, применявшего диметилфумарат, и не наблюдалось у пациентов, принимавших плацебо.

В клинических исследованиях (как контролируемых, так и неконтролируемых) у 41 % пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, наблюдалась лимфопения (определенная в этих исследованиях как < 0,91 х 10⁹/л). Легкая степень лимфопении (показатели от ≥ 0,8 х 10⁹/л до < 0,91 х 10⁹/л) наблюдалась у 28 % пациентов; умеренная степень лимфопении (показатели от ≥ 0,5 х 10⁹/л до < 0,8 х 10⁹/л), сохранявшаяся не менее 6 месяцев, наблюдалась у 11 % пациентов; тяжелая степень лимфопении (показатели < 0,5 х 10⁹/л), сохранявшаяся не менее 6 месяцев, наблюдалась у 2 % пациентов. У подавляющего большинства пациентов с тяжелой лимфопенией количество лимфоцитов оставалось на уровне < 0,5 х 10⁹/л при продолжении терапии.

Кроме того, неконтролируемое проспективное пострегистрационное исследование показало, что на 48-й неделе лечения диметилфумаратом (n=185) количество CD4+ Т-клеток было умеренно (показатели ≥ 0,2 х 10⁹/л до < 0,4 х 10⁹/л) или значительно (< 0,2 х 10⁹/л) снижено у 37 % и 6 % пациентов соответственно, тогда как CD8+ Т-клетки чаще снижались у 59 % пациентов при показателях < 0,2 х 10⁹/л и у 25 % пациентов при показателях < 0,1 х 10⁹/л. В контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях у пациентов, прекративших лечение диметилфумаратом и имевших уровень лимфоцитов ниже нижней границы нормы, наблюдалось восстановление количества лимфоцитов до нормы.

Инфекции, включая ПМЛ и оппортунистические инфекции.

Сообщалось о случаях заражения вирусом Джона Каннингема (JCV), вызывающим прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию при применении диметилфумарата (см. раздел «Особенности применения»). ПМЛ может привести к летальному исходу или тяжелой инвалидности. В одном из клинических испытаний у одного пациента, применявшего диметилфумарат, развилась ПМЛ на фоне длительной тяжелой лимфопении (количество лимфоцитов преимущественно < 0,5х10⁹/л в течение 3,5 лет) с летальным исходом. В пострегистрационных условиях ПМЛ также возникала при умеренной и легкой лимфопении (от > 0,5x10⁹/л до < нижней границы нормы, как определено в лабораторных стандартах).

В нескольких случаях ПМЛ при определении субпопуляций Т-лимфоцитов во время диагностики ПМЛ было выявлено, что количество CD8+ Т-клеток снизилось до < 0,1x10⁹/л, тогда как снижение количества CD4+ Т-клеток было разным (в диапазоне от < 0,05 до 0,5 x10⁹/л) и более коррелировало с общим уровнем тяжести (от < 0,5 x10⁹/л до < нижней границы нормы). Следовательно, у этих пациентов было повышенное соотношение CD4+/CD8+.

Длительную умеренную или тяжелую лимфопению связывают с повышенным риском ПМЛ при применении диметилфумарата, однако ПМЛ также возникает у пациентов с легкой лимфопенией. Кроме того, большинство случаев ПМЛ в пострегистрационных условиях произошло у пациентов в возрасте от 50 лет.

Сообщалось о случаях заражения опоясывающим герпесом при применении диметилфумарата. В длительном долгосрочном расширенном исследовании, в котором 1736 пациентов с рассеянным склерозом получали диметилфумарат, примерно у 5 % наблюдался один или несколько случаев возникновения опоясывающего герпеса, большинство из которых были легкой или средней степени тяжести. У большинства субъектов, включая тех, кто перенес серьезную инфекцию опоясывающего герпеса, количество лимфоцитов превышало нижнюю границу нормы. У большинства пациентов с одинаковым количеством лимфоцитов ниже нижней границы нормы лимфопения оценивалась как умеренная или тяжелая. В пострегистрационных условиях большинство случаев инфекции опоясывающего герпеса не были серьезными и поддавались лечению. Данные об абсолютном количестве лимфоцитов (ALC) у пациентов с инфекцией опоясывающего герпеса в пострегистрационном исследовании доступны в ограниченном объеме. Однако, согласно сообщениям, у большинства пациентов наблюдалась умеренная (от < 0,8x10⁹/л до 0,5x10⁹/л) или тяжелая (от < 0,5x10⁹/л до 0,2x10⁹/л) лимфопения (см. раздел «Особенности применения»).

Отклонения лабораторных показателей

В плацебо-контролируемых исследованиях показатели кетонов в моче (1+ или выше) были выше у пациентов, применявших диметилфумарат (45 %), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (10 %). В клинических исследованиях не наблюдалось никаких негативных клинических последствий. Уровень 1,25-дигидроксивитамина D снизился у пациентов, применявших диметилфумарат (по сравнению с плацебо средний процент снижения от исходного уровня через 2 года составил 25 % по сравнению с 15 % соответственно), и уровни паратиреоидного гормона увеличились у пациентов, применявших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (средний процент увеличения от исходного уровня через 2 года составил 29 % против 15 % соответственно). Средние значения для обоих параметров остались в пределах нормы. В течение первых 2 месяцев терапии наблюдалось временное увеличение среднего количества эозинофилов.

Дети.

В ходе 96-недельного открытого рандомизированного исследования с активным контролем с участием детей в возрасте от 10 до 17 лет с рецидивирующим-ремитирующим рассеянным склерозом (120 мг дважды в сутки в течение 7 дней, с последующим применением 240 мг дважды в сутки на протяжении всего курса лечения; исследуемая популяция, n=78) было выявлено, что профиль безопасности у детей был подобен профилю, ранее наблюдавшемуся у взрослых пациентов.

Схема педиатрического клинического исследования отличалась от схемы плацебо-контролируемых клинических исследований у взрослых. Таким образом, нельзя исключить, что именно схема клинического исследования повлияла на количественные различия в побочных реакциях между педиатрической и взрослой популяциями.

Ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся чаще (≥ 10 %) у пациентов детского возраста, чем у взрослых пациентов:

• головная боль наблюдалась у 28 % пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, по сравнению с 36 % пациентов, принимавших интерферон бета-1а;
• желудочно-кишечные расстройства наблюдались у 74 % пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, по сравнению с 31 % пациентов, получавших интерферон бета-1а. Среди них наиболее часто наблюдались боль в животе и рвота при применении диметилфумарата;
• респираторные, грудные и средостенные расстройства наблюдались у 32 % пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с 11 % пациентов, получавших лечение интерфероном бета-1a. Среди них наиболее часто наблюдались боль в горле и сильный кашель при применении диметилфумарата;
• дисменорея наблюдалась у 17 % пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с 7 % пациентов, получавших лечение интерфероном бета-1a.

В ходе небольшого 24-недельного открытого неконтролируемого исследования с участием пациентов детского возраста с рецидивирующим-ремитирующим рассеянным склерозом в возрасте 13–17 лет (120 мг дважды в сутки в течение 7 дней, с последующим применением 240 мг дважды в сутки на протяжении всего курса лечения; исследуемая популяция безопасности, n=22) с последующим 96-недельным расширенным исследованием (240 мг дважды в сутки; исследуемая популяция безопасности, n=20) было установлено, что профиль безопасности был подобен профилю безопасности, наблюдавшемуся у взрослых пациентов.

Данные исследований у детей в возрасте от 10 до 12 лет ограничены. Безопасность и эффективность применения диметилфумарата детям в возрасте до 10 лет не установлены.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 ºС, в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Капсулы гастрорезистентные твердые, по 120 мг: по 7 капсул в блистере; по 3 блистера в пачке.

Капсулы гастрорезистентные твердые, по 240 мг: по 7 капсул в блистере; по 8 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АО «Фармак», Украина (вторичная упаковка, маркировка, контроль качества, выпуск серии из продукции in bulk фирмы-производителя Сановель Иляч Санаи ве Тиджарет А.Ш., Турция (производство, упаковка, контроль качества и выпуск серии)).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.