Dimetilfumarato-pharmak

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Dimetilfumarato-pharmak (Dimethylfumarate-Farmak)

Composizione:

principio attivo: dimetilfumarato;

1 capsula gastroresistente contiene dimetilfumarato 120 mg oppure 240 mg;

sostanze eccipienti nella composizione del nucleo delle minitablette: cellulosa microcristallina, povidone K-30, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

composizione del rivestimento delle minitablette: SheffCoat Clear ASA 5X00294 (idrossipropilmetilcellulosa, triacetina, talco); SheffCoat White ENT TEC 5X00273 (copolimero di metacrilato (tipo A), talco, biossido di titanio (E 171), citrato di trietile);

composizione del rivestimento della capsula rigida n. 0 o n. 00: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), blu diamante (FCF-FD&C Blue 1 (E 133)).

*Composizione dell'inchiostro nero (per la stampa sulla capsula): lacca (E 904), alcool etilico anidro (E 1510), alcool isopropilico, alcool butilico, propilenglicole (E 1520), acqua purificata, soluzione concentrata di ammoniaca (E 527), idrossido di potassio (E 525), ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Capsule rigide gastroresistenti.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule rigide gastroresistenti da 120 mg: cappuccio verde opaco e corpo bianco opaco, dimensione capsula n. 0 con stampa in inchiostro nero «DMF 120» sul corpo, contenente minitablette di colore bianco o quasi bianco;

capsule rigide gastroresistenti da 240 mg: cappuccio verde opaco e corpo, dimensione capsula n. 00 con stampa in inchiostro nero «DMF 240» sul corpo, contenente minitablette di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulanti. Altri immunosoppressori.

Codice ATC L04A X07.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il meccanismo terapeutico del dimetilfumarato nella sclerosi multipla non è completamente chiaro. Negli studi preclinici è stato dimostrato che l'effetto farmacodinamico del dimetilfumarato è principalmente dovuto all'attivazione del fattore di trascrizione nucleare (eritroide derivato 2 (Nrf2)). È stato stabilito che il dimetilfumarato attiva i geni antiossidanti dipendenti da Nrf2 nei pazienti (ad esempio, NAD(P)H-deidrogenasi, chinone 1 [NQO1]).

Effetto sul sistema immunitario

Negli studi preclinici e clinici il dimetilfumarato ha dimostrato proprietà antinfiammatorie e immunomodulanti. Il dimetilfumarato e il monometilfumarato, metabolita primario del dimetilfumarato, riducevano significativamente l'attivazione delle cellule immunitarie e il successivo rilascio di citochine proinfiammatorie in risposta a stimoli infiammatori negli studi preclinici. Negli studi clinici condotti su pazienti con psoriasi, il dimetilfumarato ha influenzato i fenotipi dei linfociti, riducendo i livelli di citochine proinfiammatorie (TH1, TH17) e causando uno spostamento verso una produzione antiinfiammatoria (TH2). Il dimetilfumarato ha dimostrato attività terapeutica in diversi modelli di danno infiammatorio e neuroinfiammatorio. Negli studi di fase III su pazienti con sclerosi multipla (DEFINE, CONFIRM ed ENDORSE), il trattamento con dimetilfumarato ha determinato una riduzione media del numero di linfociti di circa il 30% rispetto al valore iniziale durante il primo anno, per poi raggiungere un livello stabile. In questi studi, nei pazienti che hanno interrotto il trattamento con dimetilfumarato e nei quali il numero di linfociti era inferiore al LSN (910 cellule/mm³), il monitoraggio è proseguito finché il numero di linfociti non si è ripristinato al valore del LSN.

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del dimetilfumarato nei pazienti pediatrici con sclerosi multipla sono state valutate in uno studio randomizzato, aperto, con controllo attivo (interferone beta-1a), a gruppi paralleli, su pazienti con sclerosi multipla di età compresa tra 10 e 17 anni. 150 pazienti sono stati randomizzati per ricevere dimetilfumarato (240 mg per via orale due volte al giorno) o interferone beta-1a (30 mcg per via intramuscolare, una volta alla settimana) per 96 settimane. Il criterio primario di valutazione era la percentuale di pazienti senza nuove lesioni iperintense o lesioni T2 già esistenti aumentate alla risonanza magnetica (RM) del cervello alla settimana 96. Il criterio secondario principale era il numero di nuove lesioni iperintense o lesioni T2 già esistenti aumentate alla RM del cervello alla settimana 96. Viene riportata una statistica descrittiva, poiché per il criterio primario di valutazione non è stata formulata alcuna ipotesi confermatoria.

La percentuale di pazienti nella popolazione ITT senza nuove lesioni T2 o lesioni T2 già esistenti aumentate alla RM alla settimana 96 rispetto al basale era del 12,8% per il dimetilfumarato rispetto al 2,8% per il gruppo che riceveva interferone beta-1a. Il numero medio di nuove lesioni T2 o lesioni T2 già esistenti aumentate alla settimana 96 rispetto al basale, aggiustato per il numero di lesioni T2 all'inizio dello studio e per l'età (popolazione ITT, esclusi i pazienti senza dati RM), era di 12,4 per il dimetilfumarato e di 32,6 per l'interferone beta-1a.

La probabilità di recidiva clinica era del 34% nel gruppo che riceveva dimetilfumarato e del 48% nel gruppo che riceveva interferone beta-1a, durante il periodo di studio aperto di 96 settimane.

Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici (dai 13 ai 17 anni) trattati con dimetilfumarato era quantitativamente simile al profilo di sicurezza precedentemente osservato nei pazienti adulti.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, il dimetilfumarato subisce un rapido idrolisi presistemico da parte delle esterasi e si trasforma nel suo metabolita primario, il monometilfumarato, anch'esso attivo. Il dimetilfumarato non è quantificabile nel plasma dopo somministrazione orale di dimetilfumarato. Per questo motivo tutti gli studi farmacocinetici relativi al dimetilfumarato sono stati condotti utilizzando le concentrazioni plasmatiche di monometilfumarato. I dati farmacocinetici sono stati ottenuti sia da pazienti con sclerosi multipla che da volontari sani.

Assorbimento

Il tempo massimo (Tmax) del monometilfumarato è compreso tra 2 e 2,5 ore. Poiché le capsule gastroresistenti solide Dimetilfumarato-pharmak contengono microtavolette rivestite con un rivestimento gastroresistente, l'assorbimento non inizia finché le capsule non sono state evacuate dallo stomaco (di solito in meno di 1 ora). Dopo somministrazione di 240 mg due volte al giorno con cibo, la concentrazione massima media (Cmax) era di 1,72 mg/l e l'esposizione totale, calcolata come area sotto la curva (AUC), era di 8,02 mg·h/l nei pazienti con sclerosi multipla. In generale, i parametri Cmax e AUC aumentavano in modo approssimativamente proporzionale all'interno del range di dosi studiate (da 120 mg a 360 mg). Ai pazienti con sclerosi multipla è stata somministrata una dose tripla da 240 mg con intervallo di 4 ore, secondo uno schema posologico tre volte al giorno. Ciò ha determinato un accumulo minimo dell'effetto, con un aumento della Cmax mediana del 12% rispetto alla somministrazione due volte al giorno (1,72 mg/l con dosaggio due volte al giorno rispetto a 1,93 mg/l con dosaggio tre volte al giorno), senza conseguenze in termini di sicurezza.

L'assunzione di cibo non ha un effetto clinicamente significativo sull'esposizione al dimetilfumarato. Il dimetilfumarato deve essere assunto con il cibo per migliorare la tollerabilità rispetto agli effetti collaterali a carico del tratto gastrointestinale.

Distribuzione

Il volume di distribuzione previsto dopo somministrazione orale di 240 mg di dimetilfumarato è compreso tra 60 e 90 litri. Il legame del monometilfumarato alle proteine plasmatiche nell'uomo varia generalmente tra il 27% e il 40%.

Biotrasformazione

Nell'organismo umano il dimetilfumarato subisce un intenso metabolismo e meno dello 0,1% della dose viene escreto nelle urine come dimetilfumarato inalterato. Inizialmente il principio attivo viene metabolizzato dalle esterasi, ampiamente distribuite nel tratto gastrointestinale, nel sangue e nei tessuti, prima di entrare in circolo sistemico. Il metabolismo successivo avviene attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici, senza coinvolgimento del sistema del citocromo P450 (CYP). Uno studio con dose singola di 240 mg di dimetilfumarato marcato con 14C ha dimostrato che il metabolita principale nel plasma umano è il glucosio. Altri metaboliti circolanti includono l'acido fumarico, l'acido citrico e il monometilfumarato. Il metabolismo dell'acido fumarico avviene attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici, con escrezione principale di CO2 attraverso l'espirazione.

Eliminazione

L'escrezione di CO2 è la via principale di eliminazione del dimetilfumarato e rappresenta il 60% della dose. L'eliminazione renale e fecale sono vie secondarie e rappresentano rispettivamente il 15,5% e lo 0,9% della dose.

L'emivita terminale del monometilfumarato è breve (circa 1 ora) e nella maggior parte delle persone il monometilfumarato non è più presente nel plasma entro 24 ore. Non si verifica accumulo del principio attivo o del monometilfumarato con somministrazione ripetuta di dimetilfumarato secondo lo schema terapeutico previsto.

Linearità

L'esposizione al dimetilfumarato aumenta in modo approssimativamente proporzionale alla dose, dopo somministrazione singola e ripetuta, nell'intervallo di dosi studiato da 120 mg a 360 mg.

Farmacocinetica in gruppi di pazienti particolari

Secondo i risultati dell'analisi della varianza (ANOVA), il peso corporeo è la principale covariata che influenza l'esposizione (parametri Cmax e AUC) nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente, tuttavia ciò non influenza i parametri di sicurezza ed efficacia osservati negli studi clinici.

Sesso ed età non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del dimetilfumarato. La farmacocinetica nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stata studiata.

Pazienti pediatrici

Il profilo farmacocinetico del dimetilfumarato alla dose di 240 mg due volte al giorno è stato studiato in uno studio aperto, non controllato, di piccole dimensioni su pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente di età compresa tra 13 e 17 anni (n = 21). La farmacocinetica del dimetilfumarato in questi pazienti adolescenti era sovrapponibile a quella precedentemente osservata nei pazienti adulti (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0-12 h: 3,62 ± 1,16 mg·h/l, corrispondente a un AUC giornaliero totale di 7,24 mg·h/l).

Compromissione renale

Poiché il sistema renale rappresenta una via secondaria di eliminazione del dimetilfumarato, pari a meno del 16% della dose somministrata, la farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale non è stata studiata.

Compromissione epatica

Poiché il dimetilfumarato e il monometilfumarato sono metabolizzati dalle esterasi senza coinvolgimento del sistema CYP450, la farmacocinetica nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica non è stata studiata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Dimetilfumarato-pharmak è indicato per il trattamento di adulti e bambini a partire dai 13 anni di età con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. Sospetta o confermata leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Dimetilfumarato non è stato studiato in combinazione con terapie antineoplastiche o immunosoppressive; pertanto, si raccomanda cautela nel loro utilizzo concomitante. L’uso concomitante di corticosteroidi per via endovenosa a breve termine per la prevenzione delle ricadute nella sclerosi multipla durante gli studi clinici con dimetilfumarato non ha comportato un aumento clinicamente significativo dell’incidenza di infezioni.

L’uso concomitante di vaccini inattivati secondo i programmi vaccinali nazionali può essere preso in considerazione durante la terapia con dimetilfumarato. In uno studio clinico che ha coinvolto 71 pazienti con sclerosi multipla recidivante, che assumevano 240 mg di dimetilfumarato (n=38) due volte al giorno per almeno 6 mesi o interferone non pegilato (n=33) per almeno 3 mesi, i pazienti hanno raggiunto i seguenti risultati di risposta immunologica: risposta immunitaria simile (definita come aumento ≥ due volte del titolo pre e post vaccinazione) nei confronti dell’anatossina tetanica (antigene sensibilizzante) e del vaccino coniugato contro il meningococco di sierotipo C (neoantigene), mentre la risposta immunitaria nei confronti dei diversi sierotipi del vaccino polisaccaridico pneumococcico 23-valente non coniugato (antigene indipendente dalle cellule T) differiva nei due gruppi di trattamento. Un numero minore di soggetti nei due gruppi di trattamento ha raggiunto una risposta immunitaria positiva, definita come aumento ≥ quattro volte del titolo anticorpale per le tre vaccinazioni. Sono state osservate piccole differenze quantitative nella risposta all’anatossina tetanica e al polisaccaride pneumococcico di sierotipo 3 a favore dell’interferone non pegilato.

Non sono disponibili dati clinici sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso di vaccini attenuati in pazienti che assumono Dimetilfumarato-pharmak. I vaccini attenuati possono comportare un rischio aumentato di infezione clinica e pertanto non dovrebbero essere somministrati a pazienti in trattamento con Dimetilfumarato-pharmak, salvo nei casi eccezionali in cui si ritenga che il potenziale rischio superi il rischio di mancata vaccinazione.

Durante il trattamento con Dimetilfumarato-pharmak, si deve evitare l’uso concomitante di altri medicinali a base di acido fumarico (locali o sistemici).

Nell’uomo, il dimetilfumarato viene intensamente metabolizzato dagli esterasi prima di raggiungere la circolazione sistemica; il successivo metabolismo avviene attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici senza coinvolgimento del sistema citocromo P450 (CYP). Potenziali rischi di interazione con altri medicinali non sono stati osservati negli studi in vitro di inibizione e induzione del CYP, negli studi sulle glicoproteine P o negli studi di interazione tra dimetilfumarato e monometilfumarato (metabolita primario del dimetilfumarato legato alle proteine plasmatiche).

I farmaci comunemente usati nei pazienti con sclerosi multipla, interferone beta-1a per via intramuscolare e acetato di glatiramer, sono stati testati clinicamente per una potenziale interazione con dimetilfumarato e non hanno alterato il profilo farmacocinetico del dimetilfumarato.

I dati degli studi condotti su volontari sani indicano che le vampate associate all’assunzione di dimetilfumarato sono probabilmente mediate dai prostaglandine. In due studi su volontari sani, l’assunzione di 325 mg (o dose equivalente) di acido acetilsalicilico con rivestimento gastroresistente, 30 minuti prima di assumere dimetilfumarato, per 4 giorni e 4 settimane rispettivamente, non ha modificato il profilo farmacocinetico del dimetilfumarato. Nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente, si devono considerare i potenziali rischi associati all’uso di acido acetilsalicilico prima di iniziare un trattamento concomitante con dimetilfumarato. L’uso prolungato (>4 settimane) di acido acetilsalicilico non è stato studiato.

La terapia concomitante con farmaci nefrotossici (come aminoglicosidi, diuretici, farmaci antiinfiammatori non steroidei o farmaci a base di litio) può aumentare la probabilità di reazioni avverse renali (ad esempio proteinuria, vedere sezione «Effetti indesiderati») nei pazienti che assumono dimetilfumarato.

Il consumo moderato di alcol non ha alterato l’effetto del dimetilfumarato e non è stato associato a un aumento di effetti indesiderati. Si raccomanda di evitare il consumo di grandi quantità di bevande alcoliche forti (più del 30% di alcol in volume) entro un’ora dall’assunzione di dimetilfumarato, poiché l’alcol può aumentare la frequenza degli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale.

Gli studi di induzione del CYP in vitro non hanno evidenziato interazioni tra dimetilfumarato e contraccettivi orali. In uno studio in vivo, l’uso concomitante di dimetilfumarato e contraccettivi orali combinati (norgestimato ed etinilestradiolo) non ha comportato variazioni significative nell’esposizione ai contraccettivi orali. Non sono stati condotti studi sull’interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici, ma non ci si attende un effetto del dimetilfumarato sulla loro esposizione.

Pazienti pediatrici

Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Analisi del sangue/esami di laboratorio

Negli studi clinici, nei pazienti trattati con dimetilfumarato sono state osservate alterazioni dei parametri di funzionalità renale negli esami di laboratorio. Le conseguenze cliniche di tali alterazioni non sono note. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale (ad esempio livelli di creatinina, azoto ureico nel sangue e analisi delle urine) prima dell’inizio del trattamento, dopo 3 e 6 mesi di terapia e successivamente ogni 6-12 mesi, nonché in presenza di indicazioni cliniche.

La tossicità epatica indotta da farmaci, compreso l’aumento dei livelli degli enzimi epatici (≥ 3 volte il limite superiore della norma (LSN)) e l’aumento della bilirubina totale (≥ 2 LSN), può essere una conseguenza del trattamento con dimetilfumarato. Ciò può verificarsi immediatamente, dopo alcune settimane o in un momento successivo. Si è osservato che gli effetti indesiderati scompaiono dopo l’interruzione del trattamento.

Si raccomanda la valutazione delle aminotransferasi sieriche (ad esempio alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST)) e della bilirubina totale prima dell’inizio del trattamento e durante la terapia, in presenza di indicazioni cliniche.

Nei pazienti che ricevono dimetilfumarato può svilupparsi linfopenia. Prima dell’inizio del trattamento con dimetilfumarato, si deve effettuare un emocromo completo, compresi i linfociti.

Se il conteggio dei linfociti è inferiore alla norma, si deve effettuare una valutazione accurata delle possibili cause prima di iniziare il trattamento con dimetilfumarato. Il dimetilfumarato non è stato studiato in pazienti con linfociti già bassi, pertanto si deve procedere con cautela nel trattare tali pazienti. Il trattamento con dimetilfumarato non deve essere prescritto a pazienti con linfopenia grave (conteggio dei linfociti < 0,5 x 109/l).

Dopo l’inizio del trattamento, l’emocromo completo, compresi i linfociti, deve essere effettuato ogni 3 mesi.

A causa del rischio aumentato di sviluppare encefalopatia leucoencefalopatica multifocale progressiva (PML), si raccomanda un monitoraggio particolare nei pazienti con linfopenia, come indicato di seguito:

• il trattamento con dimetilfumarato deve essere interrotto nei pazienti con linfopenia grave e prolungata (conteggio dei linfociti < 0,5 x 109/l) persistente per oltre 6 mesi, a causa del rischio aumentato di sviluppare PML;
• si deve effettuare una valutazione del rapporto rischio/beneficio nei pazienti con riduzione moderata e persistente del conteggio dei linfociti ≥ 0,5 x 109/l e < 0,8 x 109/l per oltre 6 mesi;
• nei pazienti con conteggio dei linfociti inferiore al limite inferiore della norma (LIN) stabilito dal laboratorio locale di riferimento, si raccomanda un monitoraggio regolare del conteggio assoluto dei linfociti. Si devono considerare ulteriori fattori che possono aumentare il rischio individuale di sviluppare PML (vedere la sezione sulla PML di seguito).

Il conteggio dei linfociti deve essere monitorato fino al recupero. Durante il periodo di recupero e in assenza di alternative terapeutiche, la decisione sulla opportunità di riprendere la terapia con dimetilfumarato dopo una sospensione deve basarsi su una valutazione clinica dello stato del paziente.

Risonanza magnetica (RM)

Prima dell’inizio del trattamento con Dimetilfumarato-pharmak, si deve eseguire una RM (generalmente entro 3 mesi) per confronto. La necessità di ulteriori esami RM deve essere valutata in base alle raccomandazioni nazionali e locali. Gli esami RM possono essere considerati parte di un monitoraggio più attento nei pazienti ritenuti a rischio aumentato di sviluppare PML. In caso di sospetto clinico di PML, si deve eseguire immediatamente una RM per la diagnosi.

Encefalopatia leucoencefalopatica multifocale progressiva (PML)

Sono stati riportati casi di PML in pazienti trattati con dimetilfumarato. La PML è un’infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (JCV) che può portare a esiti letali o a gravi disabilità.

Casi di PML si sono verificati con l’uso di dimetilfumarato e di altri medicinali contenenti fumarato in presenza di linfopenia (conteggio dei linfociti inferiore al LIN). Una linfopenia moderata o grave prolungata aumenta il rischio di sviluppare PML con dimetilfumarato; tuttavia, questo rischio non può essere escluso nei pazienti con linfopenia lieve.

Ulteriori fattori che possono contribuire a un rischio aumentato di sviluppare PML in presenza di linfopenia sono i seguenti:

• durata del trattamento con dimetilfumarato. Casi di PML si sono verificati dopo circa 1-5 anni di trattamento, ma la relazione esatta con la durata del trattamento non è nota;
• marcata riduzione dei linfociti T CD4+ e in particolare CD8+, importanti per la difesa immunologica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»);
• precedente trattamento immunosoppressivo e immunomodulante (vedere di seguito).

I medici devono valutare lo stato dei pazienti per determinare se i sintomi indicano una disfunzione neurologica e, in caso affermativo, stabilire se tali sintomi siano tipici della sclerosi multipla o possano indicare lo sviluppo di PML.

All’insorgenza dei primi segni di possibile PML, il trattamento con dimetilfumarato deve essere interrotto e devono essere effettuati gli esami diagnostici appropriati, compresa la ricerca del DNA del poliomavirus JCV nel liquido cerebrospinale (LCS) mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR). I sintomi della PML possono essere simili a quelli di una ricaduta di sclerosi multipla. I sintomi specifici associati alla PML sono variabili, possono svilupparsi nel giro di giorni o settimane e includono debolezza progressiva o rallentamento dei movimenti degli arti, disturbi della vista e alterazioni delle funzioni cerebrali, della memoria e dell’orientamento, che portano a confusione mentale e cambiamenti della personalità. I medici devono prestare particolare attenzione ai sintomi di PML che il paziente potrebbe non notare. Si deve informare anche il paziente affinché informi i familiari o i caregiver, poiché potrebbero notare sintomi di cui il paziente non è consapevole.

La PML può svilupparsi solo in presenza di infezione da JCV. Nel testare l’infezione da JCV, si deve considerare che l’impatto della linfopenia sulla precisione della determinazione degli anticorpi anti-JCV nei pazienti trattati con dimetilfumarato non è stato studiato. Si deve inoltre notare che un risultato negativo del test per gli anticorpi anti-JCV (con conteggio normale di linfociti) non esclude la possibilità di un’infezione da JCV successiva.

In caso di sviluppo di PML nel paziente, il trattamento con dimetilfumarato deve essere interrotto definitivamente.

Trattamento precedente con terapia immunosoppressiva o immunomodulante

Non sono stati condotti studi che valutino l’efficacia e la sicurezza dell’uso del medicinale nel passaggio da altri farmaci al dimetilfumarato. Una precedente terapia immunosoppressiva potrebbe contribuire allo sviluppo di PML nei pazienti trattati con dimetilfumarato.

Sono noti casi di PML in pazienti precedentemente trattati con natalizumab, per il quale il rischio di PML è noto. I medici devono essere consapevoli che i casi di PML che si verificano dopo una recente interruzione del trattamento con natalizumab potrebbero non essere accompagnati da linfopenia.

Inoltre, la maggior parte dei casi confermati di PML con dimetilfumarato si è verificata in pazienti con precedente trattamento immunomodulante.

Nel passaggio dei pazienti da altre terapie modificanti la malattia al dimetilfumarato, si deve considerare il periodo di emivita e il meccanismo d’azione della terapia precedente per evitare un effetto immunologico additivo e al contempo ridurre il rischio di recidiva della sclerosi multipla. Prima dell’inizio del trattamento con dimetilfumarato e durante la terapia si raccomanda di effettuare un emocromo completo (vedere la sezione «Analisi del sangue/esami di laboratorio» sopra).

Insufficienza renale e epatica grave

Il dimetilfumarato non è stato studiato in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale o epatica; pertanto, si deve procedere con cautela nell’uso del medicinale in questi pazienti.

Malattie gastrointestinali in fase di acuta esacerbazione

Il dimetilfumarato non è stato studiato in pazienti con malattie gastrointestinali in fase di acuta esacerbazione; pertanto, si deve usare cautela nell’uso del medicinale in questo gruppo di pazienti.

Flush

Negli studi clinici, il flush si è verificato nel 34% dei pazienti trattati con dimetilfumarato. Nella maggior parte dei casi, l’intensità del flush è stata considerata lieve o moderata. Dati da studi su volontari sani indicano che il flush associato al dimetilfumarato è probabilmente mediato dall’azione delle prostaglandine. Un breve ciclo di trattamento con 75 mg di acido acetilsalicilico in compresse rivestite con film resistente all’acidità gastrica può essere utile per i pazienti con flush intollerabile. In due studi su volontari sani si è osservata una riduzione della frequenza e della gravità del flush durante il periodo di trattamento.

Negli studi clinici, in 3 su 2560 pazienti trattati con dimetilfumarato si sono verificati sintomi di flush gravi, probabilmente correlati a ipersensibilità o reazioni anafilattoidi. Questi eventi non erano a rischio di vita, ma hanno portato all’ospedalizzazione. I medici e i pazienti devono essere informati sulla possibile causa dei sintomi di flush intensi nei pazienti.

Reazioni anafilattiche

Sono stati riportati casi di anafilassi/reazione anafilattoide durante il trattamento con dimetilfumarato in osservazioni post-commercializzazione. I sintomi possibili includono dispnea, ipossia, ipotensione, angioedema, eruzioni cutanee o orticaria. Il meccanismo dell’anafilassi indotta da dimetilfumarato non è noto. Tali reazioni si verificano di solito dopo la prima dose, ma possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento e possono essere gravi e potenzialmente letali. I pazienti devono interrompere l’uso di dimetilfumarato e cercare immediatamente assistenza medica se manifestano segni o sintomi di anafilassi e non devono riprendere il trattamento.

Infezioni

Negli studi di fase III controllati con placebo, l’incidenza di infezioni (60% rispetto al 58%) e infezioni gravi (2% rispetto al 2%) è stata simile nei pazienti trattati con dimetilfumarato o placebo. Tuttavia, a causa delle proprietà immunomodulanti del dimetilfumarato, in caso di sviluppo di infezione grave nel paziente, si deve considerare l’interruzione del trattamento con dimetilfumarato e rivedere il rapporto rischio/beneficio prima di riprendere il trattamento. I pazienti in trattamento con Dimetilfumarato-pharmak devono essere istruiti a segnalare al medico i sintomi di infezione. I pazienti con infezioni gravi non devono iniziare la terapia con dimetilfumarato finché l’infezione (o le infezioni) non siano state trattate.

Nei pazienti con conteggio dei linfociti < 0,8 x 109/l o < 0,5 x 109/l non si è osservato un aumento dell’incidenza di infezioni gravi. Nel caso di prosecuzione del trattamento in presenza di linfopenia moderata o grave prolungata, non si può escludere il rischio di infezioni opportunistiche, inclusa la PML.

Infezioni da herpes zoster

Durante l’uso di dimetilfumarato sono stati osservati casi di infezioni da herpes zoster. La maggior parte dei casi è stata non grave, ma sono stati riportati casi gravi, inclusi herpes zoster disseminato, herpes zoster con coinvolgimento oculare, otalgia da infezione virale erpetica del settimo nervo cranico e ganglio genicolato, infezioni neurologiche da virus erpetici, meningoencefalite erpetica e mielomeningite erpetica. Queste reazioni indesiderate possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. È necessario monitorare attentamente i segni e i sintomi di herpes zoster, specialmente in pazienti con linfocitopenia in trattamento con dimetilfumarato. In caso di sviluppo di herpes zoster, si deve iniziare un trattamento appropriato. Si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento nei pazienti con infezioni gravi fino alla loro risoluzione.

Inizio del trattamento

Il trattamento con Dimetilfumarato-pharmak deve essere avviato gradualmente per ridurre l’insorgenza di effetti indesiderati gastrointestinali.

Sindrome di Fanconi

Sono stati riportati casi di sindrome di Fanconi con l’uso di dimetilfumarato in combinazione con altri esteri dell’acido fumarico. La diagnosi precoce della sindrome di Fanconi e l’interruzione del trattamento con dimetilfumarato sono importanti per prevenire alterazioni della funzionalità renale e osteomalacia, poiché la sindrome è generalmente reversibile. I segni principali sono proteinuria, glicosuria (con glicemia normale), iperaminoaciduria e fosfaturia (eventualmente con ipofosfatemia). Con il progredire della malattia possono comparire sintomi come poliuria, polidipsia e debolezza muscolare prossimale. In rari casi può svilupparsi osteomalacia ipofosfatemica con dolore osseo non localizzato, aumento della fosfatasi alcalina sierica e fratture da stress. È importante notare che la sindrome di Fanconi può manifestarsi senza aumento della creatinina o riduzione della velocità di filtrazione glomerulare. In caso di sintomi inspiegabili, si deve considerare la possibilità di sindrome di Fanconi e si devono effettuare gli esami appropriati.

Pazienti pediatrici

Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è qualitativamente simile a quello negli adulti; pertanto, le avvertenze e le precauzioni si applicano anche ai pazienti pediatrici. Per le differenze quantitative nel profilo di sicurezza, vedere la sezione «Effetti indesiderati».

La sicurezza a lungo termine del dimetilfumarato nei pazienti pediatrici non è ancora stata stabilita.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Esiste una quantità moderata di dati su donne in gravidanza (da 300 a 1000 gravidanze) basati su dati del registro di gravidanza e segnalazioni spontanee post-marketing. Nel registro di gravidanza del dimetilfumarato sono stati documentati 289 risultati di gravidanza raccolti prospettivamente in pazienti con sclerosi multipla trattate con dimetilfumarato. La durata media dell’esposizione al dimetilfumarato è stata di 4,6 settimane di gestazione, con esposizione limitata dopo la sesta settimana di gestazione (44 risultati di gravidanza). L’esposizione al dimetilfumarato in queste fasi precoci della gravidanza non indica la presenza di malformazioni congenite o tossicità fetale/neonatale rispetto alla popolazione generale. Il rischio di esposizione più prolungata al dimetilfumarato o di esposizione in fasi più avanzate della gravidanza non è noto.

Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Dimetilfumarato-pharmak non è raccomandato per le donne in gravidanza né per le donne in età fertile che non usano un’adeguata contraccezione. Il medicinale può essere prescritto durante la gravidanza solo in caso di assoluta necessità, quando il beneficio potenziale per la madre supera il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non ci sono dati sull’eventuale passaggio del dimetilfumarato o dei suoi metaboliti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. La decisione di interrompere l’allattamento o di interrompere il trattamento con Dimetilfumarato-pharmak deve essere presa dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio per la madre e per il bambino.

Fertilità

Non ci sono dati sull’impatto del dimetilfumarato sulla fertilità umana. I dati degli studi preclinici non suggeriscono che il dimetilfumarato possa essere associato a un rischio aumentato di riduzione della fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il medicinale Dimetilfumarato-pharmak non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Non sono stati condotti studi specifici sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari; inoltre, negli studi clinici non è stato osservato alcun effetto potenziale del dimetilfumarato su tale capacità.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione della sclerosi multipla.

Dosaggio

La dose iniziale è di 120 mg due volte al giorno. Dopo 7 giorni, la dose deve essere aumentata alla dose di mantenimento raccomandata di 240 mg due volte al giorno.

Se il paziente dimentica una dose, non deve assumere una dose doppia. Il paziente deve assumere la dose dimenticata solo se sono trascorse almeno 4 ore dall’assunzione precedente. In caso contrario, il paziente deve attendere fino alla successiva dose programmata.

Una riduzione temporanea della dose a 120 mg due volte al giorno può contribuire a ridurre la frequenza di vampate di calore e gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale. La dose di mantenimento raccomandata di 240 mg due volte al giorno deve essere ripristinata entro 1 mese.

Il medicinale Dimetilfumarato-pharmak deve essere assunto durante i pasti. Nei pazienti che manifestano vampate di calore o effetti indesiderati gastrointestinali, l’assunzione del medicinale Dimetilfumarato-pharmak con il cibo può migliorare la tollerabilità.

Gruppi specifici di popolazione

Pazienti anziani

Nei studi clinici con dimetilfumarato è stata inclusa un numero limitato di pazienti di età pari o superiore a 55 anni. Il numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni che hanno partecipato agli studi non è stato sufficiente per determinare se la loro risposta differisca rispetto ai pazienti più giovani. Sulla base del meccanismo d’azione del principio attivo, non esistono motivazioni teoriche per modificare il dosaggio nei pazienti anziani.

Compromissione renale ed epatica

Studi con dimetilfumarato nei pazienti con compromissione renale o epatica non sono stati condotti. Secondo i dati degli studi clinico-farmacologici, non è necessario alcun aggiustamento posologico. Tuttavia, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con grave compromissione renale o epatica.

Pazienti pediatrici

Il dosaggio è lo stesso per adulti e bambini a partire dai 13 anni di età.

I dati attualmente disponibili sono descritti nelle sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica», «Proprietà particolari», «Effetti indesiderati». I dati relativi ai bambini di età compresa tra 10 e 12 anni sono limitati. La sicurezza e l’efficacia del dimetilfumarato nei bambini di età inferiore ai 10 anni non sono state stabilite.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

La capsula deve essere deglutita intera. La capsula o il suo contenuto non devono essere frantumati, divisi, sciolti, succhiati o masticati, poiché l’involucro gastroresistente delle microtavolette previene l’irritazione intestinale.

Pazienti pediatrici

Il medicinale è indicato per bambini a partire dai 13 anni di età. I dati attualmente disponibili sono descritti nelle sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica», «Proprietà particolari», «Effetti indesiderati». I dati relativi ai bambini di età compresa tra 10 e 12 anni sono limitati. La sicurezza e l’efficacia del dimetilfumarato nei bambini di età inferiore ai 10 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Manifestazioni. Sono stati riportati casi di sovradosaggio con dimetilfumarato. I sintomi osservati in tali casi erano coerenti con il noto profilo di effetti indesiderati del dimetilfumarato.

Trattamento. Non esistono interventi terapeutici noti volti a potenziare l’eliminazione del dimetilfumarato e non esistono antidoti noti. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di iniziare un trattamento sintomatico e di supporto in base alle indicazioni cliniche.

Effetti indesiderati

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Nei pazienti trattati con dimetilfumarato, le reazioni avverse più comuni (in > 10 % dei pazienti) sono stati vampori e reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale (diarrea, nausea, dolore addominale, dolore nella parte superiore dell'addome). I vampori e le reazioni avverse gastrointestinali si verificano più frequentemente all'inizio della terapia (principalmente nel primo mese) e possono ricorrere periodicamente durante tutto il periodo di trattamento. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento (frequenza > 1 %) nei pazienti che assumevano dimetilfumarato sono state i vampori (3 %) e le reazioni avverse gastrointestinali (4 %).

Negli studi clinici controllati con placebo e negli studi non controllati, complessivamente 2513 pazienti hanno ricevuto dimetilfumarato e sono stati seguiti per un periodo fino a 12 anni, con un'esposizione totale pari a 11318 anni-paziente. Circa 1169 pazienti hanno completato un trattamento con dimetilfumarato della durata di almeno 5 anni e 426 pazienti di almeno 10 anni. L'esperienza acquisita negli studi clinici non controllati corrisponde a quella degli studi clinici controllati con placebo.

Riepilogo sintetico delle reazioni avverse riportato nella tabella

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici, negli studi di sicurezza e nelle segnalazioni spontanee nel periodo post-commercializzazione sono riportate nella tabella seguente.

Le reazioni avverse sono classificate per sistemi/organi secondo la base dati del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito è indicata come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Classe sistemica e organica MedDRA	Reazione avversa	Frequenza
Infezioni e infestazioni	gastroenterite	frequente
	leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)	frequenza sconosciuta
	herpes zoster	frequenza sconosciuta
Patologie del sistema emolinfopoietico	linfopenia	frequente
	leucopenia	frequente
	trombocitopenia	non frequente
Disturbi del sistema immunitario	ipersensibilità	non frequente
	anafilassi	frequenza sconosciuta
	dispnea	frequenza sconosciuta
	ipossia	frequenza sconosciuta
	ipotensione	frequenza sconosciuta
	angioedema	frequenza sconosciuta
Patologie del sistema nervoso	sensazione di formicolio	frequente
Patologie vascolari	afflussi di sangue	molto frequente
	vasodilatazione	frequente
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	rinorrea	frequenza sconosciuta
Patologie gastrointestinali	diarrea	molto frequente
	nausea	molto frequente
	dolore nell'addome superiore	molto frequente
	dolore addominale	molto frequente
	vomito	frequente
	dispepsia	frequente
	gastrite	frequente
	disturbi gastrointestinali	frequente
Patologie epatiche e della colecisti	aumento dei livelli di AST	frequente
	aumento dei livelli di ALT	frequente
	danno epatico da farmaco1	frequenza sconosciuta
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	prurito	frequente
	eruzione cutanea	frequente
	eritema	frequente
	alopecia	frequente
Patologie renali e urinarie	proteinuria	frequente
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	sensazione di calore	frequente
Dati di laboratorio e strumentali	chetonuria	molto frequente
	albuminuria	frequente
	riduzione del numero di leucociti	frequente

Descrizione delle singole reazioni avverse.

Flush.

Negli studi controllati con placebo si è osservato un aumento della frequenza di episodi di flush (34% rispetto al 4%) e di sensazione di calore (7% rispetto al 2%) nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto a quelli trattati con placebo. Il flush viene generalmente descritto come un afflusso di sangue o un senso di calore, ma può includere altri fenomeni (ad esempio sensazione di calore, arrossamento, prurito e sensazione di bruciore). Il flush si manifesta generalmente all’inizio del trattamento con dimetilfumarato (principalmente entro il primo mese) e nei pazienti che lo sperimentano può continuare a verificarsi in modo intermittente per tutta la durata del trattamento.

Nella maggior parte dei pazienti, gli episodi di flush erano di lieve o moderata gravità. Nel complesso, il 3% dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha interrotto il trattamento a causa del flush. La frequenza di episodi di flush di gravità severa, caratterizzati da eritema generalizzato, eruzioni cutanee e/o prurito, è stata osservata in meno dell’1% dei pazienti trattati con dimetilfumarato.

Apparato gastrointestinale.

La frequenza di eventi gastrointestinali (ad esempio diarrea [14% rispetto al 10%], nausea [12% rispetto al 9%], dolore nell’area superiore dell’addome [10% rispetto al 6%], dolore addominale [9% rispetto al 4%], vomito [8% rispetto al 5%] e dispepsia [5% rispetto al 3%]) è risultata più elevata nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al placebo. Gli eventi gastrointestinali si manifestano generalmente all’inizio del trattamento con dimetilfumarato (principalmente entro il primo mese) e nei pazienti che sperimentano effetti avversi gastrointestinali possono continuare a verificarsi in modo intermittente per tutta la durata del trattamento. Nella maggior parte dei casi, l’intensità dei sintomi gastrointestinali è stata riportata dai pazienti come lieve o moderata. Il 4% dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha interrotto il trattamento a causa di effetti avversi gastrointestinali. La frequenza di effetti avversi gravi a carico dell’apparato gastrointestinale, inclusi gastroenterite e gastrite, è stata osservata nell’1% dei pazienti trattati con dimetilfumarato.

Funzionalità epatica.

Nei dati degli studi controllati con placebo, nella maggior parte dei pazienti con aumento dei livelli delle transaminasi epatiche, i valori superavano di meno di 3 volte il limite superiore della norma. Un aumento della frequenza di episodi di aumento delle transaminasi epatiche nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al placebo è stato osservato principalmente nei primi 6 mesi di trattamento. Un aumento dell’attività di ALP e ACT di 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma è stato registrato rispettivamente nel 5% e 2% dei pazienti trattati con placebo e nel 6% e 2% dei pazienti trattati con dimetilfumarato. Il trattamento con dimetilfumarato è stato interrotto a causa di aumento delle transaminasi epatiche in meno dell’1% dei casi.

Non sono stati osservati casi di aumento contemporaneo dell’attività delle transaminasi epatiche di 3 volte o più e della bilirubina totale di 2 volte o più rispetto al limite superiore della norma. Nell’esperienza post-commercializzazione, con l’uso di dimetilfumarato sono stati riportati aumenti dei livelli delle transaminasi epatiche e danni epatici da farmaco (aumento delle transaminasi di 3 volte e aumento concomitante della bilirubina totale di 2 volte), che si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento.

Linfopenia.

Negli studi controllati con placebo, la maggior parte dei pazienti (>98%) aveva valori normali di linfociti prima dell’inizio del trattamento. Dopo l’assunzione di dimetilfumarato si è osservata una riduzione della conta media dei linfociti durante il primo anno, con successivo raggiungimento di un plateau. In media, la conta dei linfociti diminuiva di circa il 30% rispetto al valore iniziale. La conta media e mediana dei linfociti è rimasta entro i limiti normali. Una conta di linfociti < 0,5x109/l è stata osservata in meno dell’1% dei pazienti trattati con placebo e nel 6% dei pazienti trattati con dimetilfumarato. Una conta di linfociti < 0,2x109/l è stata osservata in un paziente trattato con dimetilfumarato, ma non nei pazienti trattati con placebo.

Negli studi clinici (sia controllati che non controllati), il 41% dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha manifestato linfopenia (definita in questi studi come < 0,91 x 109/l). Una linfopenia lieve (valori da ≥ 0,8 x 109/l a < 0,91 x 109/l) è stata osservata nel 28% dei pazienti; una linfopenia moderata (valori da ≥ 0,5 x 109/l a < 0,8 x 109/l), mantenuta per almeno 6 mesi, nel 11% dei pazienti; una linfopenia grave (valori < 0,5 x 109/l), mantenuta per almeno 6 mesi, nel 2% dei pazienti. La maggior parte dei linfociti nei pazienti con linfopenia grave è rimasta a livelli < 0,5 x 109/l durante la prosecuzione della terapia.

Inoltre, uno studio post-marketing prospettico non controllato ha mostrato che alla 48ª settimana di trattamento con dimetilfumarato (n=185), i livelli delle cellule T CD4+ erano moderatamente (valori da ≥ 0,2 x 109/l a < 0,4 x 109/l) o marcatamente (< 0,2 x 109/l) ridotti rispettivamente nel 37% e nel 6% dei pazienti, mentre le cellule T CD8+ erano ridotte nel 59% dei pazienti con valori < 0,2 x 109/l e nel 25% dei pazienti con valori < 0,1 x 109/l. Negli studi clinici controllati e non controllati, nei pazienti che hanno interrotto il trattamento con dimetilfumarato e nei quali il livello dei linfociti era inferiore al limite inferiore della norma, è stata effettuata una sorveglianza fino al ripristino della conta dei linfociti entro i limiti normali.

Infezioni, inclusa la LMP e infezioni opportunistiche.

Sono stati riportati casi di infezione da virus di John Cunningham (JCV), che causa l’encefalopatia leucoencefalopatica multifocale progressiva (LMP), durante il trattamento con dimetilfumarato (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni d’impiego»). La LMP può portare a esito fatale o a grave invalidità. In uno degli studi clinici, un paziente trattato con dimetilfumarato ha sviluppato la LMP in seguito a una grave linfopenia prolungata (conta dei linfociti prevalentemente < 0,5x109/l per 3,5 anni), con esito fatale. Nell’esperienza post-commercializzazione, la LMP si è verificata anche in presenza di linfopenia moderata o lieve (da > 0,5x109/l a < limite inferiore della norma, come definito dagli standard di laboratorio).

In alcuni casi di LMP con determinazione delle sottopopolazioni di linfociti T al momento della diagnosi, è stato osservato che la conta delle cellule T CD8+ era ridotta a < 0,1x109/l, mentre la riduzione della conta delle cellule T CD4+ era variabile (nell’intervallo da < 0,05 a 0,5 x109/l) e mostrava una maggiore correlazione con il grado complessivo di gravità (da < 0,5 x109/l a < limite inferiore della norma). Pertanto, in questi pazienti si è osservato un rapporto CD4+/CD8+ aumentato.

Una linfopenia moderata o grave prolungata è associata a un aumentato rischio di LMP con l’uso di dimetilfumarato, tuttavia la LMP si è verificata anche in pazienti con linfopenia lieve. Inoltre, la maggior parte dei casi di LMP nell’esperienza post-commercializzazione si è verificata in pazienti di età superiore ai 50 anni.

Sono stati riportati casi di infezione da herpes zoster durante il trattamento con dimetilfumarato. In uno studio di estensione a lungo termine, in cui 1736 pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente hanno ricevuto dimetilfumarato, circa il 5% ha manifestato uno o più episodi di herpes zoster, la maggior parte dei quali di lieve o moderata gravità. Nella maggior parte dei soggetti, inclusi quelli con infezione grave da herpes zoster, la conta dei linfociti era superiore al limite inferiore della norma. Nella maggior parte dei pazienti con la stessa conta di linfociti inferiore al limite inferiore della norma, la linfopenia è stata valutata come moderata o grave. Nell’esperienza post-commercializzazione, la maggior parte dei casi di infezione da herpes zoster non è stata grave ed è stata risolta. I dati relativi alla conta assoluta di linfociti (ALC) nei pazienti con infezione da herpes zoster nell’ambito degli studi post-commercializzazione sono disponibili in misura limitata. Tuttavia, secondo le segnalazioni, nella maggior parte dei pazienti si è osservata una linfopenia moderata (da < 0,8x109/l a 0,5x109/l) o grave (da < 0,5x109/l a 0,2x109/l) (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni d’impiego»).

Alterazioni degli esami di laboratorio.

Negli studi controllati con placebo, i livelli di chetoni urinari (1+ o superiori) sono risultati più elevati nei pazienti trattati con dimetilfumarato (45%) rispetto a quelli trattati con placebo (10%). Negli studi clinici non sono stati osservati effetti clinici negativi. Il livello di vitamina D 1,25-diidrossi è diminuito nei pazienti trattati con dimetilfumarato (rispetto al placebo, la riduzione media percentuale dal valore basale dopo 2 anni è stata del 25% rispetto al 15% rispettivamente), e i livelli dell’ormone paratiroideo sono aumentati nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al placebo (l’aumento medio percentuale dal valore basale dopo 2 anni è stato del 29% rispetto al 15% rispettivamente). I valori medi per entrambi i parametri sono rimasti entro i limiti normali. Nei primi 2 mesi di terapia si è osservato un aumento temporaneo della conta media degli eosinofili.

Bambini.

In uno studio aperto randomizzato di 96 settimane con controllo attivo su bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con sclerosi multipla recidivante-remittente (120 mg due volte al giorno per 7 giorni, seguiti da 240 mg due volte al giorno per tutta la durata del trattamento; popolazione studiata, n=78), il profilo di sicurezza nei bambini si è rivelato simile a quello precedentemente osservato negli adulti.

Il disegno dello studio pediatrico differisce da quello degli studi clinici controllati con placebo negli adulti. Pertanto, non si può escludere che il disegno dello studio abbia influenzato le differenze quantitative nelle reazioni avverse tra la popolazione pediatrica e quella adulta.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate più frequentemente (≥ 10%) nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti:

• cefalea osservata nel 28% dei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al 36% dei pazienti trattati con interferone beta-1a;
• disturbi gastrointestinali osservati nel 74% dei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al 31% dei pazienti trattati con interferone beta-1a. Tra questi, i più comuni con dimetilfumarato sono stati dolore addominale e vomito;
• disturbi respiratori, toracici e mediastinici osservati nel 32% dei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto all’11% dei pazienti trattati con interferone beta-1a. Tra questi, i più comuni con dimetilfumarato sono stati dolore alla gola e tosse intensa;
• dismenorrea osservata nel 17% dei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al 7% dei pazienti trattati con interferone beta-1a.

In uno studio aperto non controllato di piccole dimensioni di 24 settimane su pazienti pediatrici con sclerosi multipla recidivante-remittente di età compresa tra 13 e 17 anni (120 mg due volte al giorno per 7 giorni, seguiti da 240 mg due volte al giorno per tutta la durata del trattamento; popolazione di sicurezza studiata, n=22), seguito da uno studio di estensione di 96 settimane (240 mg due volte al giorno; popolazione di sicurezza studiata, n=20), è stato stabilito che il profilo di sicurezza era simile a quello osservato negli adulti.

I dati sugli studi nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni sono limitati. La sicurezza e l’efficacia dell’uso di dimetilfumarato nei bambini di età inferiore a 10 anni non sono state stabilite.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 ºC, nella confezione originale, in un luogo protetto dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Capsule gastroresistenti dure, 120 mg: 7 capsule in un blister; 3 blister in una confezione.

Capsule gastroresistenti dure, 240 mg: 7 capsule in un blister; 8 blister in una confezione.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.p.A. «Farmak», Ucraina (confezionamento secondario, etichettatura, controllo qualità, rilascio del lotto di prodotto bulk del produttore Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.Ş., Turchia (produzione, confezionamento, controllo qualità e rilascio del lotto)).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.