Dimetilfumarato-Farmak
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Dimetilfumarato-Farmak (Dimethylfumarate-Farmak)
Composición:
Principio activo: dimetilfumarato;
cada cápsula dura gastroresistente contiene 120 mg o 240 mg de dimetilfumarato;
Excipientes en la composición del núcleo de las mini-tabletas: celulosa microcristalina, povidona K-30, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;
Composición del recubrimiento de las mini-tabletas: SheffCoat Clear ASA 5X00294 (hidroxipropilmetilcelulosa, triacetina, talco); SheffCoat White ENT TEC 5X00273 (copolímero de metacrilato (tipo A), talco, dióxido de titanio (E 171), citrato de trietilo);
Composición de la cubierta de la cápsula dura nº 0 o nº 00: gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), azul brillante (FCF-FD&C Blue 1 (E 133));
*Composición de la tinta negra (para la impresión en la cápsula): laca (E 904), alcohol etílico anhidro (E 1510), alcohol isopropílico, alcohol butílico, propilenglicol (E 1520), agua purificada, solución concentrada de amoníaco (E 527), hidróxido de potasio (E 525), óxido de hierro negro (E 172).
Forma farmacéutica. Cápsulas duras gastroresistentes.
Principales propiedades físico-químicas:
cápsulas duras gastroresistentes de 120 mg: tapa verde opaca y cuerpo blanco opaco, tamaño de cápsula nº 0, con impresión en tinta negra «DMF 120» en el cuerpo, que contiene mini-tabletas de color blanco a casi blanco;
cápsulas duras gastroresistentes de 240 mg: tapa verde opaca y cuerpo verde opaco, tamaño de cápsula nº 00, con impresión en tinta negra «DMF 240» en el cuerpo, que contiene mini-tabletas de color blanco a casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Otros inmunosupresores.
Código ATC L04A X07.
Propiedades farmacológicas
Farmacodinamia
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción terapéutica del dimetilfumarato en la esclerosis múltiple no se ha elucidado completamente. En estudios preclínicos se ha demostrado que el efecto farmacodinámico del dimetilfumarato se debe principalmente a la activación del factor de transcripción nuclear (derivado eritroide 2 (Nrf2)). Se ha establecido que el dimetilfumarato activa los genes antioxidantes dependientes de Nrf2 en los pacientes (por ejemplo, NAD(P)H-deshidrogenasa, quinona 1 [NQO1]).
Efecto sobre el sistema inmunitario
En estudios preclínicos y clínicos, el dimetilfumarato ha demostrado tener propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras. El dimetilfumarato y el monometilfumarato, su metabolito primario, redujeron significativamente la activación de las células inmunitarias y la posterior liberación de citoquinas proinflamatorias en respuesta a estímulos inflamatorios en estudios preclínicos. En estudios clínicos con pacientes con psoriasis, el dimetilfumarato influyó en los fenotipos de los linfocitos, reduciendo los niveles de citoquinas proinflamatorias (TH1, TH17) y provocando un desplazamiento hacia una producción antiinflamatoria (TH2). El dimetilfumarato demostró actividad terapéutica en varios modelos de daño inflamatorio y neuroinflamatorio. En estudios de fase III en pacientes con esclerosis múltiple (DEFINE, CONFIRM y ENDORSE), el tratamiento con dimetilfumarato redujo la concentración media de linfocitos en aproximadamente un 30 % respecto al nivel basal durante el primer año, alcanzando posteriormente un nivel estable. En dichos estudios, los pacientes que interrumpieron el tratamiento con dimetilfumarato y cuyo recuento de linfocitos era inferior al límite inferior de la normalidad (LIN: 910 células/mm³) fueron monitoreados hasta que el recuento de linfocitos volvió a alcanzar el LIN.
Pacientes pediátricos
La seguridad y eficacia del dimetilfumarato en pacientes pediátricos con esclerosis múltiple se evaluaron en un estudio aleatorizado, abierto, con control activo (interferón beta-1a) en grupos paralelos, en pacientes con esclerosis múltiple de entre 10 y 17 años de edad. Un total de 150 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con dimetilfumarato (240 mg por vía oral dos veces al día) o interferón beta-1a (30 µg por vía intramuscular, una vez por semana) durante 96 semanas. El criterio principal de valoración fue el porcentaje de pacientes sin nuevas lesiones hiperintensas en T2 o lesiones agrandadas en la resonancia magnética (RM) del cerebro en la semana 96. El criterio secundario principal fue el número de nuevas lesiones hiperintensas en T2 o lesiones agrandadas en la RM del cerebro en la semana 96. Se utilizó estadística descriptiva, ya que no se formuló ninguna hipótesis confirmatoria para el criterio principal de valoración.
El porcentaje de pacientes en la población de intención a tratar (ITT) sin nuevas lesiones en T2 o lesiones agrandadas en la RM en la semana 96 en comparación con el valor basal fue del 12,8 % para el dimetilfumarato frente al 2,8 % en el grupo que recibió interferón beta-1a. El número medio de nuevas lesiones en T2 o lesiones agrandadas en la semana 96 en comparación con el valor basal, ajustado según el número de lesiones T2 al inicio del estudio y la edad (población ITT, excluyendo pacientes sin datos de RM), fue de 12,4 para el dimetilfumarato y de 32,6 para el interferón beta-1a.
La probabilidad de recidiva clínica fue del 34 % en el grupo que recibió dimetilfumarato y del 48 % en el grupo que recibió interferón beta-1a durante el período de 96 semanas del estudio abierto.
El perfil de seguridad en pacientes pediátricos (de 13 a 17 años) que recibieron tratamiento con dimetilfumarato fue cuantitativamente similar al perfil de seguridad observado previamente en pacientes adultos.
Farmacocinética
Tras la administración oral, el dimetilfumarato se somete a una rápida hidrólisis presistémica por las esterasas y se convierte en su metabolito primario, el monometilfumarato, que también es activo. El dimetilfumarato no se detecta cuantitativamente en plasma tras la administración oral del fármaco. Por este motivo, todos los análisis farmacocinéticos relacionados con el dimetilfumarato se realizaron utilizando las concentraciones plasmáticas de monometilfumarato. Los datos farmacocinéticos se obtuvieron en pacientes con esclerosis múltiple y en voluntarios sanos.
Absorción
El tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) del monometilfumarato es de 2 a 2,5 horas. Dado que las cápsulas gastroresistentes sólidas de Dimetilfumarato-Farmak contienen microcomprimidos recubiertos con una capa gastroresistente, la absorción no comienza hasta que las cápsulas abandonan el estómago (generalmente en menos de 1 hora). Tras la administración de 240 mg dos veces al día con alimentos, la concentración máxima media (Cmax) fue de 1,72 mg/l y el área total bajo la curva (AUC) fue de 8,02 h·mg/l en pacientes con esclerosis múltiple. En general, los valores de Cmax y AUC aumentaron aproximadamente de forma proporcional a la dosis en el rango estudiado (de 120 mg a 360 mg). A pacientes con esclerosis múltiple se les administraron dos dosis de 240 mg con un intervalo de 4 horas dentro del régimen de dosificación tres veces al día. Esto provocó una acumulación mínima del fármaco, aumentando la mediana de Cmax en un 12 % en comparación con la dosificación dos veces al día (1,72 mg/l con dos veces al día frente a 1,93 mg/l con tres veces al día), sin consecuencias desde el punto de vista de la seguridad.
La ingesta de alimentos no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la exposición al dimetilfumarato. El dimetilfumarato debe tomarse con alimentos para mejorar la tolerabilidad respecto a los efectos adversos gastrointestinales.
Distribución
El volumen de distribución predicho tras la administración oral de 240 mg de dimetilfumarato oscila entre 60 l y 90 l. El grado de unión del monometilfumarato a las proteínas plasmáticas en humanos generalmente varía entre el 27 % y el 40 %.
Biotransformación
En el organismo humano, el dimetilfumarato experimenta un intenso metabolismo, y menos del 0,1 % de la dosis se excreta en orina como dimetilfumarato sin cambios. Inicialmente, el fármaco es metabolizado por esterasas ampliamente distribuidas en el tracto gastrointestinal, la sangre y los tejidos, antes de alcanzar la circulación sistémica. El metabolismo posterior se produce a través del ciclo del ácido tricarboxílico, sin intervención del sistema del citocromo P450 (CYP). Un estudio con una dosis única de 240 mg de dimetilfumarato marcado con 14C mostró que el metabolito principal en plasma humano es la glucosa. Entre otros metabolitos circulantes se incluyen el ácido fumárico, el ácido cítrico y el monometilfumarato. El metabolismo del ácido fumárico se produce a través del ciclo del ácido tricarboxílico, siendo la excreción de CO2 mediante la respiración la vía principal de eliminación.
Eliminación
La excreción de CO2 es la vía principal de eliminación del dimetilfumarato y representa el 60 % de la dosis. La excreción renal y fecal son vías secundarias de eliminación y representan el 15,5 % y el 0,9 % de la dosis, respectivamente.
El período de semivida terminal del monometilfumarato es corto (aproximadamente 1 hora), y en la mayoría de las personas el monometilfumarato no está presente en plasma a las 24 horas. No se produce acumulación del principio activo ni del monometilfumarato tras la administración de dosis múltiples de dimetilfumarato según el régimen de tratamiento.
Linealidad
La exposición al dimetilfumarato aumenta aproximadamente de forma proporcional a la dosis tras administración única y múltiple, en el rango de dosis estudiado de 120 mg a 360 mg.
Farmacocinética en grupos especiales de pacientes
Según los resultados del análisis de varianza (ANOVA), el peso corporal es la covariable principal que influye en la exposición (según los parámetros Cmax y AUC) en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente, aunque esto no afecta a los parámetros de seguridad y eficacia estudiados en los ensayos clínicos.
El sexo y la edad no tuvieron un impacto clínicamente relevante en la farmacocinética del dimetilfumarato. La farmacocinética en pacientes de 65 años o más no ha sido estudiada.
Pacientes pediátricos
El perfil farmacocinético de la administración de dimetilfumarato a una dosis de 240 mg dos veces al día fue evaluado en un pequeño estudio abierto no controlado con pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente de entre 13 y 17 años de edad (n = 21). La farmacocinética del dimetilfumarato en estos pacientes adolescentes fue comparable a la observada previamente en adultos (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0-12 h: 3,62 ± 1,16 h·mg/l, lo que corresponde a un AUC diario total de 7,24 h·mg/l).
Alteraciones de la función renal
Dado que el sistema renal es una vía secundaria de eliminación del dimetilfumarato, que representa menos del 16 % de la dosis administrada, no se ha estudiado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal.
Alteraciones de la función hepática
Dado que el dimetilfumarato y el monometilfumarato son metabolizados por esterasas sin intervención del sistema CYP450, no se ha estudiado la farmacocinética en personas con alteraciones de la función hepática.
Características clínicas.
Indicaciones.
El medicamento Dimetilfumarato-Farmac está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y niños a partir de 13 años con esclerosis múltiple recidivante-remitente (EMRR).
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) sospechada o confirmada.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se han estudiado combinaciones del dimetilfumarato con tratamientos inmunosupresores ni antineoplásicos, por lo que debe tenerse precaución en caso de administración concomitante. La administración concomitante de corticosteroides intravenosos de corta duración para la prevención de recaídas de esclerosis múltiple durante los estudios clínicos con dimetilfumarato no se asoció con un aumento clínicamente significativo en la frecuencia de infecciones.
La administración concomitante de vacunas inactivadas de acuerdo con los calendarios nacionales de vacunación puede considerarse durante el tratamiento con dimetilfumarato. En un estudio clínico que incluyó a 71 pacientes con esclerosis múltiple recidivante, que recibieron 240 mg de dimetilfumarato (n=38) dos veces al día durante al menos 6 meses o interferón no pegilado (n=33) durante al menos 3 meses, los pacientes alcanzaron las siguientes respuestas inmunológicas: respuesta inmune similar (definida como un aumento ≥2 veces del título previo y posterior a la vacunación) frente al toxoide tetánico (antígeno sensibilizante) y la vacuna antineumocócica conjugada del polisacárido del serogrupo C del meningococo (neoantígeno), mientras que la respuesta inmune frente a diferentes serotipos de la vacuna polisacárida neumocócica 23-valente no conjugada (antígeno independiente de células T) fue diferente en ambos grupos de tratamiento. Un menor número de personas en ambos grupos de tratamiento alcanzó una respuesta inmune positiva, definida como un aumento ≥4 veces del título de anticuerpos frente a las tres vacunas. Se observaron pequeñas diferencias cuantitativas en la respuesta frente al toxoide tetánico y el polisacárido neumocócico del serotipo 3, a favor del interferón no pegilado.
No existen datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de la administración de vacunas atenuadas en pacientes que toman Dimetilfumarato-Farmac. Las vacunas atenuadas podrían conllevar un riesgo aumentado de infección clínica, por lo que deben administrarse a pacientes en tratamiento con Dimetilfumarato-Farmac solo cuando, en casos excepcionales, se considere que este riesgo potencial se ve superado por el riesgo de no vacunar.
Durante el tratamiento con Dimetilfumarato-Farmac, debe evitarse la administración concomitante de otros medicamentos que contengan ácido fumárico (tanto de uso tópico como sistémico).
En humanos, el dimetilfumarato se metaboliza intensamente por las esterasas antes de alcanzar la circulación sistémica; el metabolismo posterior se produce a través del ciclo del ácido tricarboxílico sin intervención del sistema del citocromo P450 (CYP). No se han detectado riesgos potenciales de interacción con otros medicamentos en estudios in vitro de inhibición e inducción del CYP, en estudios de glicoproteína P ni en estudios de interacción entre dimetilfumarato y monometilfumarato (metabolito primario del dimetilfumarato unido a proteínas sanguíneas).
Los medicamentos habitualmente utilizados en pacientes con esclerosis múltiple, interferón beta-1a por vía intramuscular y acetato de glatiramero, se han probado clínicamente para evaluar posibles interacciones con dimetilfumarato, y no modificaron el perfil farmacocinético del dimetilfumarato.
Los datos de estudios con voluntarios sanos indican que las sofocos asociados con la administración de dimetilfumarato probablemente están mediados por prostaglandinas. En dos estudios con voluntarios sanos, la administración de 325 mg (o dosis equivalente) de ácido acetilsalicílico con recubrimiento entérico 30 minutos antes de la toma de dimetilfumarato durante 4 días y 4 semanas, respectivamente, no alteró el perfil farmacocinético del dimetilfumarato. En pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente, deben considerarse los posibles riesgos asociados con el uso de ácido acetilsalicílico antes de iniciar su administración concomitante con dimetilfumarato. No se ha estudiado el uso prolongado (>4 semanas) continuo de ácido acetilsalicílico.
El tratamiento concomitante con agentes nefrotóxicos (como aminoglucósidos, diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos o sales de litio) podría aumentar la probabilidad de reacciones adversas renales (por ejemplo, proteinuria, véase la sección «Reacciones adversas») en pacientes que toman dimetilfumarato.
El consumo moderado de alcohol no alteró el efecto del dimetilfumarato ni se asoció con un aumento en la frecuencia de reacciones adversas. Debe evitarse el consumo de grandes cantidades de bebidas alcohólicas fuertes (más del 30 % de alcohol en volumen) durante una hora después de la toma de dimetilfumarato, ya que el alcohol podría aumentar la frecuencia de efectos adversos gastrointestinales.
Los estudios in vitro de inducción del CYP no detectaron interacción entre el dimetilfumarato y los anticonceptivos orales. En un estudio in vivo, la administración concomitante de dimetilfumarato y anticonceptivos orales combinados (norgestimato y etinilestradiol) no se asoció con cambios significativos en la exposición a los anticonceptivos orales. No se han realizado estudios de interacción con anticonceptivos orales que contengan otros progestágenos, aunque no se espera que el dimetilfumarato afecte su exposición.
Pacientes pediátricos
Los estudios de interacción se realizaron únicamente con pacientes adultos.
Características de uso.
Análisis de sangre/estudios de laboratorio
En los estudios clínicos, se han observado cambios en los parámetros de laboratorio relacionados con la función renal en pacientes que recibieron dimetilfumarato. Las consecuencias clínicas de estos cambios son desconocidas. Se recomienda evaluar la función renal (por ejemplo, niveles de creatinina, nitrógeno ureico en sangre y análisis de orina) antes de iniciar el tratamiento, a los 3 y 6 meses de tratamiento, y posteriormente cada 6-12 meses, así como cuando existan indicaciones clínicas.
La hepatotoxicidad medicamentosa, incluyendo el aumento de enzimas hepáticas (≥ 3 veces el límite superior normal (LSN)) y el aumento del bilirrubina total (≥ 2 LSN), puede ser un efecto del tratamiento con dimetilfumarato. Esto puede ocurrir inmediatamente, semanas después o más tarde. Se ha observado que los efectos adversos desaparecen tras la interrupción del tratamiento.
Se recomienda evaluar las aminotransferasas séricas (por ejemplo, alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST)) y el bilirrubina total antes del inicio del tratamiento y durante el mismo, cuando existan indicaciones clínicas.
Los pacientes que reciben dimetilfumarato pueden desarrollar linfopenia. Antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato, se debe determinar un hemograma completo actual, incluyendo linfocitos.
Si el recuento de linfocitos es inferior al normal, se debe realizar una evaluación cuidadosa de las posibles causas antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato. No se ha estudiado el dimetilfumarato en pacientes con linfocitos bajos preexistentes, por lo que se debe tener precaución al tratar a estos pacientes. El tratamiento con dimetilfumarato no debe administrarse a pacientes con linfopenia grave (recuento de linfocitos < 0,5 x 10⁹/l).
Después del inicio del tratamiento, se debe determinar el hemograma completo, incluyendo linfocitos, cada 3 meses.
Debido al mayor riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), se recomienda una vigilancia especial en pacientes con linfopenia, como se indica a continuación:
- el tratamiento con dimetilfumarato debe interrumpirse en pacientes con linfopenia grave prolongada (recuento de linfocitos < 0,5 x 10⁹/l) que persista más de 6 meses, debido al mayor riesgo de desarrollar PML;
- se debe evaluar la relación beneficio-riesgo en pacientes con disminución sostenida y moderada del recuento de linfocitos (≥ 0,5 x 10⁹/l hasta < 0,8 x 10⁹/l) durante más de 6 meses;
- en pacientes con recuento de linfocitos por debajo del límite inferior normal (LIN) definido por el laboratorio local, se recomienda realizar controles periódicos del recuento absoluto de linfocitos. Se deben considerar factores adicionales que puedan aumentar el riesgo individual de desarrollar PML (ver la sección sobre PML más adelante).
El recuento de linfocitos debe vigilarse hasta la recuperación. Durante la recuperación y en ausencia de alternativas terapéuticas, la decisión sobre la conveniencia de reanudar el tratamiento con dimetilfumarato tras una interrupción debe basarse en la evaluación clínica del paciente.
Resonancia magnética (RM)
Antes de iniciar el tratamiento con Dimetilfumarato-Farmak, se debe realizar una RM (generalmente dentro de los 3 meses) para fines comparativos. La necesidad de estudios posteriores de RM debe considerarse de acuerdo con las recomendaciones nacionales y locales. Los estudios de RM pueden considerarse como parte de una vigilancia aumentada en pacientes que se considera tienen un mayor riesgo de desarrollar PML. En caso de sospecha clínica de PML, se debe realizar inmediatamente una RM para diagnóstico.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML)
Se han notificado casos de PML en pacientes que recibieron tratamiento con dimetilfumarato. La PML es una infección oportunista causada por el virus de John Cunningham (JCV) que puede provocar consecuencias fatales o discapacidad grave.
Los casos de PML se han observado con el uso de dimetilfumarato y otros medicamentos que contienen fumarato en presencia de linfopenia (recuento de linfocitos por debajo del LIN). La linfopenia moderada o grave prolongada aumenta el riesgo de desarrollar PML con el uso de dimetilfumarato; sin embargo, este riesgo no puede descartarse en pacientes con linfopenia leve.
Factores adicionales que pueden contribuir a un mayor riesgo de desarrollar PML en presencia de linfopenia incluyen:
- duración del tratamiento con dimetilfumarato. Los casos de PML se han observado aproximadamente entre 1 y 5 años de tratamiento, aunque la relación exacta con la duración del tratamiento es desconocida;
- reducción significativa de los linfocitos T CD4+ y especialmente CD8+, importantes para la defensa inmunológica (ver sección «Reacciones adversas»);
- tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador previo (ver más adelante).
Los médicos deben evaluar a los pacientes para determinar si los síntomas indican disfunción neurológica y, en caso afirmativo, si estos síntomas son típicos de la esclerosis múltiple o podrían indicar el desarrollo de PML.
Ante los primeros signos que sugieran el desarrollo de PML, el tratamiento con dimetilfumarato debe interrumpirse y deben realizarse pruebas diagnósticas adecuadas, incluyendo la detección del ADN del poliovirus JCV en el líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCR). Los síntomas de PML pueden asemejarse a los de una recaída de esclerosis múltiple. Los síntomas específicos asociados con PML son variables, pueden desarrollarse en días o semanas e incluyen debilidad progresiva o lentitud en los movimientos de las extremidades, alteraciones visuales, así como cambios en la función cerebral, memoria y orientación, que conducen a confusión mental y cambios de personalidad. Los médicos deben estar especialmente atentos a los síntomas que indican PML, que el paciente podría no notar. También se debe informar a los pacientes sobre el tratamiento a los miembros de la familia o cuidadores, ya que podrían observar síntomas que el paciente no reconoce.
La PML solo puede ocurrir en presencia de infección por JCV. Al realizar la prueba de infección por JCV, debe tenerse en cuenta que el impacto de la linfopenia en la precisión de la detección de anticuerpos contra JCV en pacientes que han recibido dimetilfumarato no ha sido estudiado. También debe señalarse que un resultado negativo en la prueba de anticuerpos contra JCV (con recuento normal de linfocitos) no excluye la posibilidad de infección posterior por JCV.
En caso de que un paciente desarrolle PML, el tratamiento con dimetilfumarato debe interrumpirse definitivamente.
Tratamiento previo con terapia inmunosupresora o inmunomoduladora
No se han realizado estudios que evalúen la eficacia y seguridad del uso del medicamento al cambiar de otros fármacos a dimetilfumarato. Es posible que un tratamiento inmunosupresor previo contribuya al desarrollo de PML en pacientes que reciben dimetilfumarato.
Se han notificado casos de PML en pacientes que previamente recibieron tratamiento con natalizumab, cuyo riesgo de PML está bien establecido. Los médicos deben tener en cuenta que los casos de PML que ocurren tras la interrupción reciente del tratamiento con natalizumab pueden no estar asociados con linfopenia.
Además, la mayoría de los casos confirmados de PML con dimetilfumarato han ocurrido en pacientes con tratamiento inmunomodulador previo.
Al cambiar pacientes de otra terapia modificadora de la enfermedad a dimetilfumarato, se debe considerar el período de semivida y el mecanismo de acción de la otra terapia para evitar un efecto inmune aditivo y, al mismo tiempo, reducir el riesgo de reactivación de la esclerosis múltiple. Antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato y durante el mismo, se recomienda realizar un hemograma completo (ver sección «Análisis de sangre/estudios de laboratorio» anterior).
Insuficiencia renal o hepática grave
No se ha estudiado el dimetilfumarato en pacientes con alteraciones graves de la función renal o hepática, por lo que se debe tener precaución al administrar el medicamento a estos pacientes.
Enfermedades gastrointestinales en fase de exacerbación aguda
No se ha estudiado el dimetilfumarato en pacientes con enfermedades gastrointestinales en fase de exacerbación aguda, por lo que se debe tener precaución al administrar el medicamento a este grupo de pacientes.
Alejamientos
En estudios clínicos, se observaron alejamientos en el 34 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato. En la mayoría de los casos, la intensidad de los alejamientos fue leve o moderada. Los datos de estudios en voluntarios sanos indican que los alejamientos asociados con el dimetilfumarato probablemente están mediados por la acción de prostaglandinas. Un tratamiento corto con 75 mg de ácido acetilsalicílico en tabletas recubiertas con película resistente al ácido gástrico puede ser útil para pacientes con alejamientos insoportables. En dos estudios con voluntarios sanos se observó una reducción en la frecuencia y severidad de los alejamientos durante el período de tratamiento.
En estudios clínicos, se observaron síntomas graves de alejamientos en 3 de 2560 pacientes que recibieron dimetilfumarato, que probablemente estuvieron relacionados con hipersensibilidad o reacciones anafilactoides. Estos eventos no pusieron en peligro la vida, pero condujeron a hospitalización. Los médicos y pacientes deben estar informados sobre la posible causa de síntomas graves de alejamientos en pacientes.
Reacciones anafilácticas
Se han notificado casos de anafilaxia/reacciones anafilactoides durante el tratamiento con dimetilfumarato en observaciones poscomercialización. Los síntomas posibles incluyen disnea, hipoxia, hipotensión, angioedema, erupción cutánea o urticaria. El mecanismo de anafilaxia causado por dimetilfumarato es desconocido. Estas reacciones generalmente ocurren tras la primera dosis, pero también pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento y pueden ser graves y poner en peligro la vida. Los pacientes deben interrumpir el uso de dimetilfumarato y buscar ayuda médica inmediata si experimentan signos o síntomas de anafilaxia, y no deben reanudar el tratamiento.
Infecciones
En estudios controlados con placebo de fase III, la frecuencia de infecciones (60 % frente a 58 %) y de infecciones graves (2 % frente a 2 %) fue similar en pacientes que recibieron dimetilfumarato o placebo, respectivamente. Sin embargo, debido a las propiedades inmunomoduladoras del dimetilfumarato, si un paciente desarrolla una infección grave, se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento con dimetilfumarato y reevaluar los beneficios y riesgos antes de reiniciar el tratamiento. Los pacientes que reciben Dimetilfumarato-Farmak deben ser instruidos sobre la necesidad de informar al médico sobre síntomas de infección. Los pacientes con infecciones graves no deben iniciar el tratamiento con dimetilfumarato hasta que la infección (o infecciones) haya sido tratada.
No se observó un aumento en la frecuencia de infecciones graves en pacientes con recuento de linfocitos < 0,8 x 10⁹/l o < 0,5 x 10⁹/l. En caso de continuar el tratamiento con linfopenia moderada o grave prolongada, no puede descartarse el riesgo de infección oportunista, incluyendo PML.
Infecciones por herpes zóster
Durante el uso de dimetilfumarato se han observado casos de infecciones por herpes zóster. La mayoría de los casos fueron no graves, aunque se han notificado casos graves, incluyendo herpes zóster diseminado, herpes zóster con afectación ocular, otalgia por infección herpética del séptimo par craneal y ganglio geniculado, infecciones herpéticas neurológicas, meningoencefalitis herpética y meningomielitis herpética. Estas reacciones adversas pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Es necesario vigilar signos y síntomas de herpes zóster, especialmente en pacientes con linfocitopenia que toman dimetilfumarato. Si ocurre herpes zóster, se debe iniciar tratamiento adecuado. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el medicamento en pacientes con infecciones graves hasta su resolución.
Inicio del tratamiento
El tratamiento con Dimetilfumarato-Farmak debe iniciarse gradualmente para reducir la aparición de efectos adversos gastrointestinales.
Síndrome de Fanconi
Se han notificado casos de síndrome de Fanconi con el uso de dimetilfumarato en combinación con otros ésteres del ácido fumárico. El diagnóstico precoz del síndrome de Fanconi y la interrupción del tratamiento con dimetilfumarato son importantes para prevenir alteraciones de la función renal y osteomalacia, ya que el síndrome suele ser reversible. Los hallazgos principales incluyen proteinuria, glucosuria (con glucemia normal), hiperaminoaciduria y fosfaturia (posiblemente con hipofosfatemia). En casos avanzados pueden aparecer poliuria, polidipsia y debilidad muscular proximal. En casos raros puede desarrollarse osteomalacia hipofosfatémica con dolor óseo no localizado, aumento de la fosfatasa alcalina sérica y fracturas por estrés. Es importante destacar que el síndrome de Fanconi puede presentarse sin aumento de la creatinina o disminución de la tasa de filtración glomerular. En caso de síntomas inexplicables, debe considerarse la posibilidad de síndrome de Fanconi y realizarse las pruebas diagnósticas adecuadas.
Pacientes pediátricos
El perfil de seguridad en pacientes pediátricos es cualitativamente similar al de adultos, por lo que las advertencias y precauciones también se aplican a pacientes pediátricos. Para diferencias cuantitativas en el perfil de seguridad, ver la sección «Reacciones adversas».
La seguridad a largo plazo del dimetilfumarato en pacientes pediátricos aún no se ha establecido.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Existe una cantidad moderada de datos en mujeres embarazadas (entre 300 y 1000 embarazos), basados en datos del registro de embarazos y notificaciones poscomercialización espontáneas. En el registro de embarazos con dimetilfumarato se han documentado 289 resultados de embarazos recopilados prospectivamente en pacientes con esclerosis múltiple que usaron dimetilfumarato. La duración media de exposición al dimetilfumarato fue de 4,6 semanas de gestación, con exposición limitada después de la sexta semana gestacional (44 resultados de embarazo). La exposición al dimetilfumarato en estas etapas tempranas del embarazo no indica la presencia de malformaciones congénitas o toxicidad feto/neonatal en comparación con la población general. El riesgo de exposición más prolongada al dimetilfumarato o exposición en etapas más tardías del embarazo es desconocido.
En estudios en animales se ha demostrado toxicidad reproductiva. No se recomienda el uso de Dimetilfumarato-Farmak en mujeres embarazadas ni en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos adecuados. El medicamento solo puede administrarse durante el embarazo si es absolutamente necesario, cuando el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto.
Lactancia
No existen datos sobre si el dimetilfumarato o sus metabolitos pasan a la leche materna. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. La decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Dimetilfumarato-Farmak debe tomarse tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo para la madre y el riesgo para el niño.
Fertilidad
No existen datos sobre el efecto del dimetilfumarato en la fertilidad humana. Los datos preclínicos no sugieren que el dimetilfumarato pueda estar asociado con un riesgo aumentado de disminución de la fertilidad.
Capacidad para conducir y usar máquinas.
El medicamento Dimetilfumarato-Farmak no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o usar máquinas. No se han realizado estudios específicos sobre la capacidad para conducir vehículos o usar máquinas; además, en los estudios clínicos no se ha detectado un efecto potencial del dimetilfumarato sobre esta capacidad.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
Dosificación
La dosis inicial es de 120 mg 2 veces al día. Tras 7 días, la dosis debe aumentarse a la dosis de mantenimiento recomendada de 240 mg 2 veces al día.
Si el paciente olvida tomar una dosis, no debe administrarse una dosis doble. El paciente debe tomar la dosis olvidada solo si han transcurrido al menos 4 horas desde la dosis anterior. En caso contrario, el paciente debe esperar hasta la siguiente dosis programada.
Una reducción temporal de la dosis a 120 mg 2 veces al día puede ayudar a reducir la frecuencia de sofocos y reacciones adversas gastrointestinales. La dosis de mantenimiento recomendada de 240 mg 2 veces al día debe restablecerse dentro del plazo de 1 mes.
El medicamento Dimetilfumarato-Farmac debe tomarse con alimentos. En los pacientes que experimenten sofocos o reacciones adversas gastrointestinales, la administración de Dimetilfumarato-Farmac con alimentos puede mejorar la tolerabilidad.
Grupos poblacionales especiales
Pacientes de edad avanzada.
Un número limitado de pacientes con 55 años o más participó en los estudios clínicos con dimetilfumarato. La cantidad de pacientes con 65 años o más fue insuficiente para determinar si su respuesta difería de la de pacientes más jóvenes. Según el mecanismo de acción del principio activo, no existen razones teóricas para modificar la dosis en pacientes de edad avanzada.
Alteraciones de la función renal y hepática
No se han realizado estudios con dimetilfumarato en pacientes con alteraciones de la función renal o hepática. Según datos de estudios farmacológicos clínicos, no se requiere ajuste de dosis. Debe tenerse precaución al tratar a pacientes con alteraciones graves de la función renal o hepática.
Pacientes pediátricos
La dosificación es la misma para adultos y niños a partir de 13 años de edad.
Los datos disponibles se describen en las secciones «Farmacodinamia», «Farmacocinética», «Características de uso», «Reacciones adversas». Los datos en niños de 10 a 12 años de edad son limitados. No se ha establecido la seguridad y eficacia del dimetilfumarato en niños menores de 10 años.
Vía de administración
Para administración oral.
La cápsula debe tragarse entera. No debe triturarse, dividirse, disolverse, chuparse ni masticarse, ya que la cubierta resistente al ácido gástrico de los microgránulos previene la irritación intestinal.
Niños.
El medicamento puede administrarse a niños a partir de 13 años de edad. Los datos disponibles se describen en las secciones «Farmacodinamia», «Farmacocinética», «Características de uso», «Reacciones adversas». Los datos en niños de 10 a 12 años de edad son limitados. No se ha establecido la seguridad y eficacia del dimetilfumarato en niños menores de 10 años.
Sobredosis.
Síntomas. Se han notificado casos de sobredosis con dimetilfumarato. Los síntomas descritos en estos casos corresponden al perfil conocido de reacciones adversas del dimetilfumarato.
Tratamiento. No existen intervenciones terapéuticas conocidas dirigidas a aumentar la eliminación del dimetilfumarato, ni antídotos conocidos. En caso de sobredosis, se recomienda iniciar un tratamiento sintomático y de soporte según las indicaciones clínicas.
Reacciones adversas.
Descripción breve del perfil de seguridad
En pacientes que recibieron tratamiento con dimetilfumarato, las reacciones adversas más frecuentes (> 10 % de los pacientes) fueron sofocos y reacciones adversas gastrointestinales (diarrea, náuseas, dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen). Los sofocos y las reacciones adversas gastrointestinales ocurren principalmente al inicio del tratamiento (en su mayoría durante el primer mes), y estos síntomas pueden presentarse periódicamente a lo largo de todo el período de tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento (frecuencia > 1 %) en pacientes que utilizaron dimetilfumarato fueron sofocos (3 %) y reacciones adversas gastrointestinales (4 %).
En estudios clínicos controlados con placebo y estudios no controlados, un total de 2513 pacientes recibieron dimetilfumarato y fueron observados durante un período de hasta 12 años, con una exposición total equivalente a 11318 pacientes-año. Aproximadamente 1169 pacientes recibieron tratamiento con dimetilfumarato durante al menos 5 años, y 426 pacientes durante al menos 10 años. La experiencia de los estudios clínicos no controlados es comparable a la de los estudios clínicos controlados con placebo.
Resumen breve de las reacciones adversas, presentado en la tabla
Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos, los estudios de seguridad del uso del medicamento en el período poscomercialización y los informes de reacciones adversas se indican en la siguiente tabla.
Las reacciones adversas se clasifican por sistemas/orgános según la base de datos del Diccionario Médico de Terminología para Actividades Regulatorias (MedDRA). La frecuencia de las reacciones adversas que se indican a continuación se describe del siguiente modo: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse la frecuencia a partir de los datos disponibles).
| Clasificación orgánica por sistema MedDRA |
Reacción adversa |
Frecuencia |
| Infecciones e infestaciones |
gastroenteritis |
frecuente |
| leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) |
frecuencia desconocida |
|
| herpes zóster |
frecuencia desconocida |
|
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
linfopenia |
frecuente |
| leucopenia |
frecuente |
|
| trombocitopenia |
infrecuente |
|
| Trastornos del sistema inmunitario |
hipersensibilidad |
infrecuente |
| anafilaxia |
frecuencia desconocida |
|
| disnea |
frecuencia desconocida |
|
| hipoxia |
frecuencia desconocida |
|
| hipotensión |
frecuencia desconocida |
|
| edema angioneurótico |
frecuencia desconocida |
|
| Trastornos del sistema nervioso |
sensación de ardor |
frecuente |
| Trastornos vasculares |
oleadas de calor |
muy frecuente |
| sofoco |
frecuente |
|
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
rinorrea |
frecuencia desconocida |
| Trastornos gastrointestinales |
diarrea |
muy frecuente |
| náuseas |
muy frecuente |
|
| dolor en la parte superior del abdomen |
muy frecuente |
|
| dolor abdominal |
muy frecuente |
|
| vómitos |
frecuente |
|
| dispepsia |
frecuente |
|
| gastritis |
frecuente |
|
| trastornos gastrointestinales |
frecuente |
|
| Trastornos hepáticos y biliares |
aumento de los niveles de AST |
frecuente |
| aumento de los niveles de ALT |
frecuente |
|
| lesión hepática inducida por medicamentos1 |
frecuencia desconocida |
|
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
prurito |
frecuente |
| erupción cutánea |
frecuente |
|
| eritema |
frecuente |
|
| alopecia |
frecuente |
|
| Trastornos renales y urinarios |
proteinuria |
frecuente |
| Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración |
sensación de calor |
frecuente |
| Datos de laboratorio e instrumentales |
cetonuria |
muy frecuente |
| albúminuria |
frecuente |
|
| disminución del recuento de leucocitos |
frecuente |
Descripción de reacciones adversas individuales.
Hiperemia (sensación de sofoco).
En estudios controlados con placebo se observó un aumento en la frecuencia de episodios de sofocos (34 % frente al 4 %) y sensación de calor (7 % frente al 2 %) en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con pacientes que recibieron placebo. La sensación de sofoco generalmente se describe como una oleada de sangre o una oleada de calor, aunque puede incluir otros fenómenos (por ejemplo, sensación de calor, enrojecimiento, picazón y sensación de quemazón). Los sofocos generalmente comienzan al inicio del tratamiento con dimetilfumarato (principalmente durante el primer mes), y en los pacientes que experimentan sofocos, estos pueden continuar ocurriendo intermitentemente durante todo el curso del tratamiento.
En la mayoría de los pacientes, los casos de sofocos fueron de grado leve o moderado. En conjunto, el 3 % de los pacientes que utilizaron dimetilfumarato interrumpieron el tratamiento debido a los sofocos. La frecuencia de casos de sofocos de grado grave, caracterizados por eritema generalizado, erupción cutánea y/o picazón, se observó en menos del 1 % de los pacientes que utilizaron dimetilfumarato.
Trastornos gastrointestinales.
La frecuencia de eventos gastrointestinales (por ejemplo, diarrea [14 % frente al 10 %], náuseas [12 % frente al 9 %], dolor en la parte superior del abdomen [10 % frente al 6 %], dolor abdominal [9 % frente al 4 %], vómitos [8 % frente al 5 %] y dispepsia [5 % frente al 3 %]) fue mayor en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo. Los trastornos gastrointestinales generalmente comienzan al inicio del tratamiento con dimetilfumarato (principalmente durante el primer mes), y en pacientes que experimentan reacciones adversas gastrointestinales, estos pueden continuar ocurriendo intermitentemente durante todo el curso del tratamiento. En la mayoría de los casos, la intensidad de los síntomas gastrointestinales fue calificada por los pacientes como leve o moderada. El 4 % de los pacientes que utilizaron dimetilfumarato interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos gastrointestinales. La frecuencia de efectos adversos gastrointestinales graves, incluyendo gastroenteritis y gastritis, se observó en el 1 % de los pacientes que utilizaron dimetilfumarato.
Función hepática.
Según datos de estudios controlados con placebo, en la mayoría de los pacientes con aumento de los niveles de transaminasas hepáticas, los valores excedieron en menos de 3 veces el límite superior de la normalidad. Se observó un aumento en la frecuencia de casos de elevación de transaminasas hepáticas en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo, principalmente durante los primeros 6 meses de tratamiento. Se registró un aumento de la actividad de ALT y AST en 3 veces o más respecto al límite superior normal en el 5 % y 2 % de los pacientes que recibieron placebo, y en el 6 % y 2 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato, respectivamente. El tratamiento con dimetilfumarato se interrumpió debido a elevación de transaminasas hepáticas en menos del 1 % de los casos.
No se observaron casos de aumento simultáneo de la actividad de transaminasas hepáticas en 3 veces o más y de bilirrubina total en 2 veces o más respecto al límite superior de la normalidad. Durante el uso poscomercialización de dimetilfumarato se han notificado aumento de transaminasas hepáticas y hepatotoxicidad medicamentosa (aumento de transaminasas en 3 veces y aumento concomitante de bilirrubina total en 2 veces), que desaparecieron tras la interrupción del tratamiento.
Linfopenia.
En estudios controlados con placebo, la mayoría de los pacientes (> 98 %) tenían valores normales de linfocitos antes del inicio del tratamiento. Tras la administración de dimetilfumarato se observó una disminución en el recuento medio de linfocitos durante el primer año, seguida de una estabilización. En promedio, el número de linfocitos disminuyó aproximadamente un 30 % respecto al valor inicial. El recuento medio y mediano de linfocitos permaneció dentro del rango normal. Un recuento de linfocitos < 0,5x10⁹/l se observó en menos del 1 % de los pacientes que recibieron placebo y en el 6 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato. Un recuento de linfocitos < 0,2x10⁹/l se observó en un paciente que recibió dimetilfumarato, pero no en pacientes que recibieron placebo.
En estudios clínicos (tanto controlados como no controlados), se observó linfopenia (definida en estos estudios como < 0,91 x 10⁹/l) en el 41 % de los pacientes que recibieron tratamiento con dimetilfumarato. Linfopenia leve (valores entre ≥ 0,8 x 10⁹/l y < 0,91 x 10⁹/l) se observó en el 28 % de los pacientes; linfopenia moderada (valores entre ≥ 0,5 x 10⁹/l y < 0,8 x 10⁹/l), mantenida durante al menos 6 meses, se observó en el 11 % de los pacientes; linfopenia grave (valores < 0,5 x 10⁹/l), mantenida al menos 6 meses, se observó en el 2 % de los pacientes. La mayoría de los linfocitos en pacientes con linfopenia grave permanecieron por debajo de 0,5 x 10⁹/l durante la continuación del tratamiento.
Además, un estudio poscomercialización prospectivo no controlado mostró que en la semana 48 del tratamiento con dimetilfumarato (n=185), los recuentos de células T CD4+ estaban moderadamente (valores entre ≥ 0,2 x 10⁹/l y < 0,4 x 10⁹/l) o marcadamente (< 0,2 x 10⁹/l) reducidos en el 37 % y el 6 % de los pacientes, respectivamente, mientras que las células T CD8+ se redujeron más frecuentemente, en el 59 % de los pacientes con valores < 0,2 x 10⁹/l y en el 25 % con valores < 0,1 x 10⁹/l. En estudios clínicos controlados y no controlados, se observó a pacientes que interrumpieron el tratamiento con dimetilfumarato y cuyo recuento de linfocitos estaba por debajo del límite inferior de la normalidad hasta que el número de linfocitos se recuperó a niveles normales.
Infecciones, incluyendo LME y infecciones oportunistas.
Se han notificado casos de infección por el virus de John Cunningham (JCV), que causa leucoencefalopatía multifocal progresiva (LME), durante el uso de dimetilfumarato (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). La LME puede conducir a consecuencias fatales o discapacidad grave. En uno de los ensayos clínicos, un paciente que recibía dimetilfumarato desarrolló LME en el contexto de una linfopenia grave y prolongada (recuento de linfocitos principalmente < 0,5x10⁹/l durante 3,5 años), con desenlace fatal. En condiciones poscomercialización, la LME también ha ocurrido con linfopenia moderada y leve (desde > 0,5x10⁹/l hasta por debajo del límite inferior de la normalidad según estándares de laboratorio).
En varios casos de LME con determinación de subpoblaciones de linfocitos T durante el diagnóstico, se observó que el recuento de células T CD8+ disminuyó hasta < 0,1x10⁹/l, mientras que la reducción del recuento de células T CD4+ fue variable (entre < 0,05 y 0,5 x10⁹/l) y mostró mayor correlación con la gravedad general (desde < 0,5 x10⁹/l hasta por debajo del límite normal). Por lo tanto, en estos pacientes se observó una relación CD4+/CD8+ elevada.
La linfopenia moderada o grave prolongada se asocia con un mayor riesgo de LME durante el uso de dimetilfumarato, aunque la LME también puede ocurrir en pacientes con linfopenia leve. Además, la mayoría de los casos de LME en condiciones poscomercialización ocurrieron en pacientes de 50 años o más.
Se han notificado casos de infección por herpes zóster durante el uso de dimetilfumarato. En un estudio ampliado a largo plazo, en el que 1736 pacientes con esclerosis múltiple recibieron dimetilfumarato, aproximadamente el 5 % presentaron uno o más episodios de herpes zóster, la mayoría de ellos de gravedad leve o moderada. En la mayoría de los sujetos, incluidos aquellos con infección grave por herpes zóster, el recuento de linfocitos superaba el límite inferior de la normalidad. En la mayoría de los pacientes con recuento de linfocitos por debajo del límite normal, la linfopenia se evaluó como moderada o grave. En condiciones poscomercialización, la mayoría de los casos de infección por herpes zóster no fueron graves y se resolvieron. Los datos sobre el recuento absoluto de linfocitos (RAL) en pacientes con infección por herpes zóster en estudios poscomercialización son limitados. Sin embargo, según los informes, en la mayoría de los pacientes se observó linfopenia moderada (entre < 0,8x10⁹/l y 0,5x10⁹/l) o grave (entre < 0,5x10⁹/l y 0,2x10⁹/l) (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Alteraciones en pruebas de laboratorio.
En estudios controlados con placebo, los niveles de cetonas urinarias (1+ o superior) fueron más altos en pacientes que recibieron dimetilfumarato (45 %) en comparación con pacientes que recibieron placebo (10 %). No se observaron consecuencias clínicas negativas en los estudios clínicos. El nivel de 1,25-dihidroxivitamina D disminuyó en pacientes que recibieron dimetilfumarato (comparado con placebo, el porcentaje medio de disminución respecto al nivel inicial a los 2 años fue del 25 % frente al 15 %), y los niveles de hormona paratiroidea aumentaron en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo (porcentaje medio de aumento respecto al nivel inicial a los 2 años del 29 % frente al 15 %). Los valores medios de ambos parámetros permanecieron dentro del rango normal. Durante los primeros 2 meses de tratamiento se observó un aumento transitorio del recuento medio de eosinófilos.
Población pediátrica.
En un estudio aleatorizado abierto de 96 semanas con control activo en niños de 10 a 17 años con esclerosis múltiple recidivante-remitente (120 mg dos veces al día durante 7 días, seguido de 240 mg dos veces al día durante todo el tratamiento; población estudiada, n=78), se observó que el perfil de seguridad en niños fue similar al observado previamente en adultos.
El diseño del estudio clínico pediátrico difería del diseño de estudios clínicos controlados con placebo en adultos. Por lo tanto, no puede descartarse que el diseño del estudio haya influido en las diferencias cuantitativas en reacciones adversas entre las poblaciones pediátrica y adulta.
A continuación se indican las reacciones adversas que se observaron con mayor frecuencia (≥ 10 %) en pacientes pediátricos en comparación con adultos:
- Cefalea se observó en el 28 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato, frente al 36 % de los pacientes que recibieron interferón beta-1a;
- Trastornos gastrointestinales se observaron en el 74 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato, frente al 31 % de los pacientes que recibieron interferón beta-1a. Entre ellos, los más frecuentes con dimetilfumarato fueron dolor abdominal y vómitos;
- Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos se observaron en el 32 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato, frente al 11 % de los que recibieron interferón beta-1a. Entre ellos, los más frecuentes con dimetilfumarato fueron dolor de garganta y tos intensa;
- Dismenorrea se observó en el 17 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato, frente al 7 % de los pacientes que recibieron interferón beta-1a.
En un pequeño estudio abierto no controlado de 24 semanas con pacientes pediátricos con esclerosis múltiple recidivante-remitente de 13 a 17 años (120 mg dos veces al día durante 7 días, seguido de 240 mg dos veces al día durante todo el tratamiento; población de seguridad estudiada, n=22), seguido de un estudio ampliado de 96 semanas (240 mg dos veces al día; población de seguridad estudiada, n=20), se determinó que el perfil de seguridad fue similar al observado en adultos.
Los datos sobre niños de 10 a 12 años son limitados. La seguridad y eficacia de dimetilfumarato en niños menores de 10 años no han sido establecidas.
Notificación de reacciones adversas sospechosas.
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 3 años.
No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.
Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC, en el envase original, en un lugar protegido de la luz. Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
Cápsulas gastroresistentes duras, 120 mg: 7 cápsulas por blíster; 3 blísteres por caja.
Cápsulas gastroresistentes duras, 240 mg: 7 cápsulas por blíster; 8 blísteres por caja.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
AT «Farmak», Ucrania (envasado secundario, etiquetado, control de calidad, liberación del lote del producto a granel fabricado por Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S., Turquía (producción, envasado, control de calidad y liberación del lote)).
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.