Дифлюзол®

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДИФЛЮЗОЛ® (DIFLUZOL®)

Состав:

действующее вещество: флуконазол;

100 мл раствора содержат флуконазола 200 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Флуконазол — противогрибковое средство класса триазолов. Основной механизм его действия заключается в подавлении фермента 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является необходимым этапом биосинтеза эргостерола у грибов. Накопление 14-альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола в мембране грибковой клетки и может определять противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол обладает более высокой селективностью к грибковым изоферментам цитохрома Р450 по сравнению с различными системами ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследования взаимодействия с антипирином показали, что однократное или многократное применение 50 мг флуконазола не влияет на метаболизм антипиринa.

Чувствительность in vitro.

Флуконазол in vitro проявляет противогрибковую активность в отношении наиболее часто встречающихся видов рода Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata проявляет сниженную чувствительность к флуконазолу, тогда как C. krusei и C. auris являются к нему резистентными. Минимальные подавляющие концентрации и эпидемиологические пороговые значения согласно EUCAST (ECOFF) для флуконазола в отношении C. guilliermondii выше, чем в отношении C. albicans.

Также флуконазол in vitro активен в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также эндемических плесневых грибов: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Связь фармакокинетических и фармакодинамических свойств.

Согласно данным исследований на животных, существует корреляция между минимальной подавляющей концентрацией и эффективностью при экспериментальных моделях микозов, вызванных видами рода Candida. Согласно результатам клинических исследований, наблюдается линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом при лечении орального кандидоза и в меньшей степени — при кандидемии. Аналогично, лечение инфекций, вызванных штаммами с высокой минимальной подавляющей концентрацией к флуконазолу, оказывается менее эффективным.

Механизм резистентности.

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым препаратам. Флуконазол проявляет высокую минимальную подавляющую концентрацию в отношении штаммов грибов, обладающих одним или несколькими механизмами резистентности, что негативно сказывается на эффективности in vivo и в клинической практике.

У обычно чувствительных видов Candida наиболее распространённым механизмом резистентности является изменение мишени действия азолов — ферментов, ответственных за биосинтез эргостерола. Резистентность может быть обусловлена мутациями, усиленной продукцией фермента, механизмами эфлюкса препарата или развитием компенсаторных метаболических путей.

Сообщалось о суперинфекциях, вызванных Candida spp., другими, чем C. albicans, часто имеющими сниженную чувствительность (C. glabrata) или устойчивыми (например, C. krusei, C. auris) к флуконазолу. Для лечения таких инфекций следует применять альтернативные противогрибковые средства. Механизмы резистентности ещё не полностью изучены у некоторых природно устойчивых (C. krusei) или новых (C. auris) видов рода Candida.

Контрольные точки EUCAST (Европейского комитета по исследованию чувствительности к антимикробным препаратам).

На основании анализа фармакокинетических/фармакодинамических данных, чувствительности in vitro и клинического ответа были определены контрольные точки для флуконазола в отношении микроорганизмов рода Candida (Сопроводительный пояснительный документ EUCAST для флуконазола (2020) — версия 3; Европейский комитет по исследованию чувствительности к антимикробным препаратам, Противогрибковые средства, Таблицы контрольных точек для интерпретации МИК, версия 10.0, вступила в силу 04.02.2020 г.). Они разделены на контрольные точки, не связанные с конкретным видом, которые в основном определялись на основе фармакокинетических/фармакодинамических данных и не зависят от распределения видов по минимальной подавляющей концентрации, и контрольные точки, связанные с конкретным видом, чаще всего ассоциированные с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

Противогрибковое средство	Контрольные точки, связанные с определённым видом, S ≤ / R > в мг/л						Контрольные точки, не связанные с определённым видом, а S ≤ / R > в мг/л
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Флуконазол	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S = чувствительный;

R = резистентный;

а – контрольные точки, не связанные с определённым видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения по видам по минимальной ингибирующей концентрации. Они исследовались только у микроорганизмов, для которых отсутствуют специфические контрольные точки;

-- исследование чувствительности не рекомендуется, поскольку данный вид не является мишенью лекарственной терапии;

* Все показатели C. glabrata в категории I. МИК по отношению к C. glabrata следует оценивать как резистентные, если они превышают 16 мг/л. Категория чувствительности (≤ 0,001 мг/л) используется исключительно для предотвращения ошибочной классификации штаммов I как штаммов S. I – чувствительный при условии повышенной экспозиции: микроорганизм относится к категории «чувствительный при условии повышенной экспозиции», если существует высокая вероятность терапевтического успеха благодаря увеличению экспозиции препарата за счёт коррекции режима дозирования или повышения его концентрации в очаге инфекции.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола схожи при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция.

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, достигаемого при внутривенном введении. Одновременный приём пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1,5 часа после приёма препарата натощак. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90 % концентрация достигается на 4–5-е сутки лечения при многократном применении один раз в сутки. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу.

Распределение.

Объём распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследованные жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте сопоставим с концентрацией препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания терапии концентрация всё ещё составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после введения следующей дозы концентрация всё ещё составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг один раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при поражении ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Биотрансформация.

Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазола экскретируется с мочой в изменённой форме. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2C19.

Выведение.

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причём 80 % введённой дозы обнаруживается в моче в неизменённом виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.

Продолжительный период полувыведения препарата из плазмы крови позволяет применять его однократно при вагинальном кандидозе, а также один раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность.

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 до 98 часов. Поэтому данной категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется при гемодиализе, и в меньшей степени – при внутрибрюшинном диализе. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Лактация.

Концентрации флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов после приёма однократной дозы 150 мг препарата Дифлюзол® оценивали в ходе фармакокинетического исследования с участием десяти женщин в период лактации, временно или постоянно прекративших кормление своих детей грудью. Во грудном молоке флуконазол обнаруживали в средней концентрации, составляющей приблизительно 98 % от концентрации в плазме матери. Через 5,2 часа после приёма дозы средняя пиковая концентрация во грудном молоке составляла 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, полученная ребёнком с грудным молоком (при среднем потреблении молока 150 мл/кг/сутки), рассчитанная на основе средней пиковой концентрации во молоке, равная 0,39 мг/кг/сутки, составляет приблизительно 40 % от дозы, рекомендованной новорождённым (возрастом < 2 недель), или 13 % от дозы, рекомендованной младенцам для лечения кандидоза слизистых оболочек.

Дети.

Данные по фармакокинетике были оценены у 113 детей в ходе 5 исследований: 2 исследования однократного применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование недоношенных новорождённых.

После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний период полувыведения флуконазола из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объём распределения составлял 880 мл/кг. Более продолжительный период полувыведения из плазмы крови, составлявший приблизительно 24 часа, наблюдался после однократного применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после однократного внутривенного введения дозы 3 мг/кг детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объём распределения у пациентов этой возрастной группы составлял около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола новорождённым ограничен фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей с гестационным сроком около 28 недель. Средний возраст ребёнка при введении первой дозы составлял 24 часа (от 9 до 36 часов); средняя масса тела при рождении — 900 г (от 750 до 1100 г). Протокол исследования был выполнен для 7 пациентов. Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний период полувыведения составлял 74 часа (44–185) в первый день, затем снижался до 53 часов (30–131) на 7-й день и до 47 часов (27–68) на 13-й день. Площадь под кривой (мкг*ч/мл) составляла 271 (173–385) в первый день, увеличивалась до 490 (292–734) на 7-й день, затем снижалась до 360 (167–566) на 13-й день. Объём распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070–1470) в первый день, увеличивался до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) на 13-й день.

Пациенты пожилого возраста.

Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (возрастом от 65 лет), принимавших 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно принимали диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после приёма флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг*ч/мл. Средний период полувыведения — 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев более молодого возраста. Одновременный приём диуретиков не оказывал существенного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретируемого с мочой в неизменённом виде (0–24 часа, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем у более молодых добровольцев. Следовательно, изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Дифлюзол® показан для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»):

• криптококковый менингит (см. раздел «Особенности применения»);
• кокцидиоидоз (см. раздел «Особенности применения»);
• инвазивные кандидозы;
• кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурию, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
• хронический атрофический кандидоз полости рта (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности гигиены полости рта или местной терапии.

Дифлюзол® показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

• рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
• рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском его развития;
• профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, у пациентов с онкологическими заболеваниями крови, получающих химиотерапию, или у пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Дифлюзол® показан детям с момента рождения для лечения кандидозов слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита, а также для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом. Препарат может применяться в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение препаратом Дифлюзол® можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; однако после получения результатов противомикробную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к любой из вспомогательных веществ препарата.
• Одновременное применение флуконазола и терфенадина у пациентов, получающих флуконазол в дозах 400 мг/сут и выше.
• Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с участием фермента CYP3A4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств:

Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт», у пациентов, одновременно принимавших флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование показало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терфенадин: в связи со случаями развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, принимавших азольные противогрибковые препараты одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В одном исследовании при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки не было выявлено удлинения интервала QTc. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг в сутки показало, что применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг и выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол: совместное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пимозид и хинидин: совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может привести к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующие исследования in vitro и in vivo не проводились. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазола может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации этих лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности.

Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению интервала QT. Флуконазол следует с осторожностью применять вместе с амиодароном, особенно при назначении высокой дозы флуконазола (800 мг).

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы. Влияние других лекарственных средств на флуконазол.

Исследования взаимодействия показали, что пероральное применение флуконазола одновременно с приемом пищи, циметидина, антацидов или после облучения всего тела при трансплантации костного мозга не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, получающих рифампицин, следует рассмотреть возможность повышения дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида здоровым добровольцам, получавшим флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, одновременно получающих диуретики.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства.

Флуконазол является умеренным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изофермента 2C9 и 3A4. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C19. Помимо наблюдаемых/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Ингибирующее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 дней после его применения в связи с его длительным периодом полувыведения (см. раздел «Противопоказания»).

Аброкитиниб: флуконазол (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) повышал экспозицию активной части аброкитиниба на 155 %. При одновременном применении с флуконазолом следует скорректировать дозу аброкитиниба в соответствии с инструкцией по медицинскому применению аброкитиниба.

Альфентанил: при одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг у здоровых добровольцев наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно, за счет ингибирования CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом дало следующие результаты: незначительный аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носовых кровотечений, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих кумарины или инданедионы. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгирование эффектов триазолама.

Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, необходимо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий контроль за состоянием пациента.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг на предмет развития побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Кроме того, в исследовании с участием здоровых добровольцев было показано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9 (флувастатин (снижение печеночного метаболизма статина)), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза (дозозависимо). В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. При значительном повышении уровня креатинкиназы, а также при диагностике или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Может возникнуть необходимость снижения доз ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, как указано в инструкции по медицинскому применению статинов.

Ибритиниб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию ибритиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если невозможно избежать комбинации препаратов, необходимо снизить дозу ибритиниба до 280 мг один раз в сутки (2 капсулы) с целью продолжения применения ингибитора и обеспечить постоянный клинический мониторинг.

Ивакафтор (в виде монотерапии или в комбинации с препаратами того же терапевтического класса): одновременное применение ивакафтора, регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), увеличивало экспозицию ивакафтора в 3 раза и экспозицию гидроксиметиливакафтора (М1) в 1,9 раза. Необходимо снижение дозы ивакафтора (в виде монотерапии или в комбинации), как указано в инструкции по медицинскому применению ивакафтора (в виде монотерапии или в комбинации).

Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают плазменные концентрации олапариба; их одновременное применение не рекомендуется. Если такой комбинации избежать нельзя, прием олапариба ограничивают дозами 200 мг дважды в сутки.

Иммунносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: хотя исследования in vitro и in vivo не проводились, известно, что флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови за счет угнетения CYP3А4.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении за счет угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-31 74), который обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Луразидон: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, могут повышать концентрацию луразидона в плазме крови. Если невозможно избежать одновременного применения, следует уменьшить дозу луразидона, как указано в инструкции по медицинскому применению луразидона.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): при одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол может повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75 % и Сmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови для предотвращения развития токсического действия фенитоина.

Преднизон: сообщался случай, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, длительно одновременно принимающими флуконазол и преднизон, с целью предотвращения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщались случаи развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50 % и 55 % соответственно за счет угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и за счет ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не изучались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины: при одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, принимающими теофиллин в высоких дозах или имеющими повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить наблюдение на предмет выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб: действие тофацитиниба усиливается при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими умеренное ингибирование CYP3A4 и мощное ингибирование CYP2C19 (например, флуконазол). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в сутки в комбинациях с этими препаратами.

Толваптан: экспозиция толваптана значительно возрастала (200 % AUC, 80 % Cmax), когда толваптан, субстрат CYP3A4, применяли одновременно с флуконазолом, умеренным ингибитором CYP3A4, при этом значительно возрастал риск возникновения побочных реакций, в частности значительного увеличения диуреза, обезвоживания и острой почечной недостаточности. В случае одновременного назначения следует уменьшить дозу толваптана согласно указаниям в инструкции по медицинскому применению и регулярно проверять состояние пациента на наличие любых побочных реакций, связанных с толваптаном.

Алкалоиды барвинка: хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, за счет ингибирования CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А: сообщалось, что у пациента, одновременно принимавшего транс-ретиновую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4): одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола привело к повышению Сmax и AUCτ вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение на предмет развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45 % при его пероральном применении. Период полувыведения зидовудина также был удлинен примерно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, принимающими такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать на предмет развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть возможность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин: в ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном однократном применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы: проводилось 2 фармакокинетических исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела — на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Особенности применения.

Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола при лечении дерматофитии у детей, эффективность флуконазола не превышает эффективности гризеофульвина, а общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому флуконазол не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Данных об эффективности флуконазола при лечении криптококкоза других локализаций (например, лёгочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму при лечении таких заболеваний нет.

Кандидоз. Исследования показали рост распространенности инфекций, вызванных другими видами Candida, кроме C. albicans. Эти виды часто являются естественно устойчивыми (например, C. krusei и C. auris) или демонстрируют сниженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии после неэффективного лечения. Следовательно, врачам, назначающим препарат, рекомендуется учитывать распространенность устойчивости различных видов Candida к флуконазолу.

Глубокие эндемические микозы. Данных об эффективности флуконазола при лечении других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожный лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму при лечении таких заболеваний нет.

Почки. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Недостаточность надпочечников.

Кетоконазол, как известно, вызывает недостаточность надпочечников, и это также может касаться флуконазола, хотя и редко. Описаны случаи недостаточности надпочечников, связанные с одновременным применением преднизона, в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Гепатобилиарная система. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. Применение флуконазола ассоциировалось с редкими случаями развития тяжёлой гепатотоксичности, включая летальные исходы, главным образом у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не отмечалась явная зависимость от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, и её проявления исчезают после прекращения терапии.

Пациентам, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения в показателях функциональных проб печени, следует обеспечить тщательное наблюдение на предмет развития более тяжёлого поражения печени.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьёзном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и обратиться к врачу.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, включая флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет интервал QT путём подавления калиевого канала Ikr. Удлинение интервала QT, вызванное другими лекарственными средствами (например, амиодароном), может усиливаться за счёт подавления фермента CYP3A4 цитохрома Р450. Сообщалось о крайне редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении флуконазола. Эти сообщения касались пациентов с тяжёлыми заболеваниями и множеством факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT. Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью имеют повышенный риск развития угрожающих жизни желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития аритмий. Одновременное применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc и метаболизирующимися с участием фермента CYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3A4 и удлиняет интервал QTc при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дерматологические реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты с ВИЧ-инфекцией более склонны к развитию тяжёлых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, которую можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляется сыпь на коже, за его состоянием необходимо тщательно наблюдать, а при развитии буллёзных высыпаний или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить. При применении флуконазола сообщалось о реакции лекарственного средства с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS).

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»).

Цитохром Р450. Флуконазол является умеренным ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3A4. Также флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества. Препарат содержит 0,9 % раствор натрия хлорида. Каждые 200 мг (флакон объёмом 100 мл) содержат 15 ммоль ионов натрия (0,154 ммоль натрия в 1 мл) и хлора, что следует учитывать при назначении пациентам, которым необходимо ограничить потребление натрия и жидкости.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Перед началом лечения пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

После однократного применения необходимо выдержать период выведения флуконазола, который составляет приблизительно 1 неделю (что соответствует 5–6 периодам полувыведения), до наступления беременности (см. раздел «Фармакокинетика»).

При длительных курсах лечения женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть возможность применения контрацепции на протяжении всего периода лечения и в течение 1 недели после приёма последней дозы.

Беременность.

Наблюдательные исследования свидетельствуют о повышенном риске спонтанного аборта у женщин, получавших флуконазол в течение первого и/или второго триместра, по сравнению с женщинами, не принимавшими флуконазол или получавшими местные азолы в тот же период.

Данные по нескольким тысячам беременных женщин, получавших кумулятивную дозу ≤ 150 мг флуконазола в первом триместре, не свидетельствуют о повышении общего риска врождённых пороков развития у плода.

В одном крупном наблюдательном когортном исследовании пероральный приём флуконазола в первом триместре ассоциировался с небольшим повышением риска развития пороков опорно-двигательного аппарата, что соответствовало приблизительно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤ 450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими местные азолы, и приблизительно 4 дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы более 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95 % ДИ от 1,05 до 1,58) для 150 мг перорально принятого флуконазола и 1,98 (95 % ДИ от 1,23 до 3,17) для доз более 450 мг флуконазола.

Существующие эпидемиологические исследования по развитию пороков сердца при применении флуконазола во время беременности дают противоречивые результаты. Однако метаанализ 5 наблюдательных исследований, проведённых с участием нескольких тысяч беременных женщин, получавших флуконазол в течение первого триместра, выявил повышение риска развития пороков сердца в 1,8–2 раза по сравнению с тем, когда флуконазол не применялся и/или использовались азолы для местного применения.

В описаниях случаев сообщалось о врождённых пороках развития у новорождённых, матери которых получали высокие дозы (от 400 до 800 мг/сут) флуконазола во время беременности в течение 3 месяцев или более при лечении кокцидиоидомикоза. Среди наблюдавшихся врождённых пороков у этих детей были: брахицефалия, дисплазия ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедренной кости и радио-плечевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и врождёнными пороками не установлена.

Обычные дозы флуконазола и краткосрочные курсы лечения флуконазолом не следует применять в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом не следует применять в период беременности, за исключением лечения инфекций, потенциально угрожающих жизни.

Кормление грудью.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации, сопоставимой с уровнем в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Кормление грудью можно продолжать после однократного применения обычной дозы флуконазола, составляющей 150 мг. Кормление грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола. Следует оценить пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка, а также клиническую потребность матери в препарате Дифлюзол® и любые потенциальные побочные эффекты препарата Дифлюзол® или основного заболевания матери для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании.

Фертильность.

Флуконазол не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Влияние на способность к вождению автотранспорта или управлению другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводилось.

Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения препарата. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции.

При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных признаков активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Дифлюзол® применяют в зависимости от лекарственной формы перорально (капсулы) или внутривенно путем инфузии (раствор для инфузий). Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента. Не требуется изменение суточной дозы препарата при переходе от перорального к внутривенному пути введения и наоборот.

Раствор для инфузий следует вводить со скоростью, не превышающей 10 мл/мин.

Совместимость препарата.

Дифлюзол® совместим со следующими растворами:

• 5 % и 20 % раствор глюкозы;
• раствор Рингера;
• раствор Хартмана;
• раствор хлорида калия в глюкозе;
• 4,2 % и 5 % раствор натрия бикарбоната;
• 3,5 % раствор аминозина;
• 0,9 % раствор натрия хлорида;
• диалафлекс (6,36 % раствор для внутрибрюшинного диализа).

Дифлюзол® можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из указанных выше растворов. Хотя случаи неспецифической несовместимости препарата с другими средствами не описаны, не рекомендуется смешивать Дифлюзол® с другими препаратами перед инфузией.

Раствор для внутривенных инфузий предназначен только для однократного применения. Разведение следует проводить в асептических условиях. Раствор необходимо проверить на наличие посторонних частиц и изменение окраски. Раствор следует использовать только в том случае, если он прозрачный и не содержит посторонних частиц. Неиспользованные остатки препарата необходимо уничтожить.

Взрослые.

Криптококкоз.

• Лечение криптококкового менингита: начальная нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день. Поддерживающая доза — 200–400 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6–8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
• Поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг один раз в сутки в течение неограниченного времени.

Кокцидиоидоз. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 11–24 месяца или более в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, особенно менингита, может быть целесообразно применение дозы 800 мг/сут.

Инвазивные кандидозы. Начальная нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день. Поддерживающая доза — 400 мг один раз в сутки. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек.

• Кандидоз полости рта и глотки: начальная нагрузочная доза составляет 200–400 мг в первый день, поддерживающая доза — 100–200 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 7–21 день (до достижения ремиссии), однако может быть увеличена у пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
• Кандидоз пищевода: начальная нагрузочная доза составляет 200–400 мг в первый день, поддерживающая доза — 100–200 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 14–30 дней (до достижения ремиссии), однако может быть увеличена у пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
• Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200–400 мг один раз в сутки в течение 7–21 дня. У пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения может быть увеличена.
• Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней.
• Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 50–100 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения — до 28 дней, однако может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.

Профилактика рецидива кандидоза слизистых оболочек у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском его развития.

• Кандидоз полости рта и глотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100–200 мг один раз в сутки или 200 мг три раза в неделю. Продолжительность лечения является неограниченной у пациентов с подавленным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов выше 1000/мм³.

Пациенты пожилого возраста.

Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. раздел «Пациенты с почечной недостаточностью» ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Флуконазол выводится из организма преимущественно с мочой в неизмененном виде. При однократном применении коррекция дозы флуконазола не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять начальную дозу 50–400 мг в зависимости от показания. После этого суточную дозу (в зависимости от показания) следует рассчитывать в соответствии с нижеследующей таблицей:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Процент от рекомендуемой дозы
> 50	100 %
≤ 50 (без гемодиализа)	50 %
Гемодиализ	100 % после каждого гемодиализа

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, должны получать 100 % рекомендованной дозы после каждой процедуры гемодиализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, скорректированную в зависимости от клиренса креатинина.

Пациенты с нарушением функции печени.

Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, поскольку данные по применению флуконазола у данной категории пациентов ограничены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дети.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Дифлюзол® применяют 1 раз в сутки.

Дозировка препарата для детей с нарушением функции почек указана выше (см. раздел «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Фармакокинетика флуконазола не изучалась у детей с почечной недостаточностью (см. ниже информацию по применению у новорождённых, у которых часто наблюдается первичная незрелость почек).

Дети в возрасте от 12 лет.

В зависимости от массы тела и стадии полового созревания врач должен оценить, какая доза препарата (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше, чем у взрослых. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и доз 3, 6 и 12 мг/кг детям приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Дети в возрасте от 28 дней до 11 лет.

• Кандидозы слизистых оболочек: начальная доза составляет 6 мг/кг/сут, поддерживающая доза — 3 мг/кг один раз в сутки. Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.
• Инвазивные кандидозы, криптококковый менингит: доза препарата составляет 6–12 мг/кг один раз в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза препарата составляет 6 мг/кг один раз в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

• Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата составляет 3–12 мг/кг один раз в сутки в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. дозы для взрослых).

Дети в возрасте от рождения до 27 дней.

У новорождённых флуконазол выводится из организма медленно. Данные фармакокинетики, на которых основаны дозы для доношенных новорождённых, приведены ниже в разделе «Фармакокинетика».

• Доношенные новорождённые в возрасте от 0 до 14 дней: дозы, аналогичные указанным выше для детей в возрасте от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 72 часа. Не следует превышать максимальную дозу, составляющую 12 мг/кг каждые 72 часа.
• Доношенные новорождённые в возрасте от 15 до 27 дней: дозы, аналогичные указанным выше для детей в возрасте от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 48 часов. Не следует превышать максимальную дозу, составляющую 12 мг/кг каждые 48 часов.

Дети.

Препарат применяют детям с момента рождения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Передозировка.

Сообщалось о случаях передозировки флуконазола; одновременно отмечались галлюцинации и параноидное поведение.

При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и, при необходимости, промывание желудка.

Флуконазол в значительной степени экскретируется с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

При лечении флуконазолом сообщалось о лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS) (см. раздел «Особенности применения»).

Наиболее часто сообщали о следующих побочных реакциях: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, сыпь.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Метаболические и пищеварительные нарушения.

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Психические нарушения.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, парестезия, головокружение, нарушение вкуса.

Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто: вертиго.

Со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: боль в животе, тошнота, диарея, рвота.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Гепатобилиарные нарушения.

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: сыпь (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: лекарственный дерматит (включая фиксированный лекарственный дерматит), крапивница, зуд, повышенное потоотделение (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция (см. раздел «Особенности применения»).

Частота неизвестна: лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети. Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Особенностей, касающихся несовместимости препарата, не отмечено. Не следует смешивать препарат с другими лекарственными средствами в одной емкости, кроме случаев, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 100 мл в стеклянной бутылке, по 1 бутылке в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АО «Галичфарм».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 79024, г. Львов, ул. Опришковская, 6/8.

Заявитель.

АО «Галичфарм».

Местонахождение заявителя.

Украина, 79024, г. Львов, ул. Опришковская, 6/8.