Difluzol®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DIFLUZOL® (DIFLUZOL®)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

100 ml de solución contienen 200 mg de fluconazol;

Sustancias auxiliares: cloruro de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: sustancia transparente e incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos de uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El fluconazol es un agente antifúngico de la clase de los triazoles. Su mecanismo principal de acción es la inhibición de la 14-alfa-lanosterol-demetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14-alfa-metil se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los diversos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg al día durante 28 días no afecta los niveles de testosterona en plasma en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg al día no tiene un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Los estudios de interacción con antipirina demostraron que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies de Candida más frecuentes (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata presenta una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes. Las concentraciones inhibitorias mínimas y el umbral epidemiológico según EUCAST (ECOFF) para el fluconazol frente a C. guilliermondii son más altos que frente a C. albicans.

Asimismo, el fluconazol muestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a los hongos mohosos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

Según los resultados de estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. De acuerdo con los resultados de estudios clínicos, existe una dependencia lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). También existe una relación directa, aunque insuficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento de la candidiasis oral y, en menor medida, de la candidemia. De forma análoga, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con una concentración inhibitoria mínima elevada frente al fluconazol resulta menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia frente a los agentes antifúngicos azólicos. El fluconazol presenta concentraciones inhibitorias mínimas elevadas frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica.

En especies de Candida normalmente sensibles, el mecanismo de resistencia más común implica las enzimas diana de los azoles responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, aumento en la producción de la enzima, mecanismos de efлюjo del fármaco o desarrollo de vías compensatorias.

Se han descrito superinfecciones por Candida spp., causadas por especies distintas de C. albicans, que frecuentemente presentan sensibilidad reducida (C. glabrata) o son resistentes (por ejemplo, C. krusei, C. auris) al fluconazol. Para el tratamiento de estas infecciones deben emplearse agentes antifúngicos alternativos. Los mecanismos de resistencia aún no están completamente elucidados en algunas especies naturalmente resistentes (C. krusei) o nuevas (C. auris).

Puntos de corte de EUCAST (Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos).

Basándose en el estudio de la información farmacocinética/farmacodinámica, la sensibilidad in vitro y la respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida (Documento explicativo adjunto de EUCAST para fluconazol (2020) – versión 3; Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos, Agentes antifúngicos, Tablas de puntos de corte para la interpretación de las CIM, versión 10.0, vigente desde el 04.02.2020). Estos puntos de corte se han dividido en no específicos de especie, determinados principalmente por información farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución por especies según la concentración inhibitoria mínima, y en puntos de corte específicos de especie, asociados principalmente con infecciones en humanos. A continuación se indican dichos puntos de corte.

S = sensible;
R = resistente;
a – puntos de corte de control no relacionados con un microorganismo específico, que se determinaron principalmente en base a información farmacocinética/farmacodinámica y no dependen de la distribución específica por especie según la concentración inhibitoria mínima. Se investigaron únicamente en microorganismos en los que no existe un punto de corte específico;
-- no se recomienda el estudio de sensibilidad, ya que este microorganismo no es un objetivo del tratamiento farmacológico;
* Todos los valores de C. glabrata en la categoría I. Las CMI frente a C. glabrata deben considerarse resistentes cuando superan 16 mg/l. La categoría de sensibilidad (≤ 0,001 mg/l) se utiliza únicamente para evitar la clasificación errónea de cepas I como cepas S. I – sensible con condiciones de exposición aumentada: el microorganismo pertenece a la categoría "sensible con condiciones de exposición aumentada" cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico debido a un aumento en la exposición al fármaco, logrado mediante ajuste del régimen de dosificación o concentración del fármaco en el foco de infección.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión concomitante de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma del fármaco en ayunas. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. Se alcanza el 90 % de la concentración en estado de equilibrio al cuarto o quinto día de tratamiento con dosis múltiples una vez al día. El estado de equilibrio al 90 % se alcanza el segundo día del tratamiento si en el primer día se administra una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a las concentraciones plasmáticas del fármaco. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y 7 días después de finalizar el tratamiento aún se registró una concentración de 5,8 µg/g. Tras la administración de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 µg/g; 7 días después de la administración de la siguiente dosis, la concentración aún fue de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol se detectó en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar la terapia.

Biotransformación.

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19.

Eliminación.

El período de semivida de eliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, y el 80 % de la dosis administrada se recupera inalterada en la orina. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de la creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El largo período de semivida plasmática del fármaco permite su administración única en el tratamiento del candidiasis vaginal, así como su administración una vez por semana en otras indicaciones.

Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el período de semivida aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel de fluconazol en plasma.

Lactancia.

Las concentraciones de fluconazol en plasma y en leche materna durante las 48 horas posteriores a la administración de una dosis única de 150 mg del medicamento Difluzol® se evaluaron en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia de sus recién nacidos. En la leche materna, el fluconazol se detectó con una concentración media aproximada del 98 % respecto a la observada en el plasma materno. A las 5,2 horas tras la administración de la dosis, la concentración media máxima en leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (considerando un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración media máxima en leche (0,39 mg/kg/día), representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (menores de 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes en el tratamiento del candidiasis de mucosas.

Pacientes pediátricos.

Los datos farmacocinéticos se evaluaron en 113 niños durante 5 estudios: 2 estudios de dosis única, 2 estudios de dosis múltiples y 1 estudio en recién nacidos prematuros.

Tras la administración de 2-8 mg/kg de fluconazol a niños de 9 meses a 15 años, el AUC fue de aproximadamente 38 µg*h/ml por 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el período medio de semivida del fluconazol en plasma varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Un período de semivida más prolongado, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración única de fluconazol. Este valor es comparable al período de semivida del fluconazol en plasma tras la administración única de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses de edad. El volumen de distribución en este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional media de aproximadamente 28 semanas. La edad media al momento de la primera dosis fue de 24 horas (rango: 9-36 horas); el peso medio al nacer fue de 900 g (rango: 750-1100 g). El protocolo del estudio se completó en 7 pacientes. Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El período medio de semivida fue de 74 horas (44-185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30-131) el día 7 y a 47 horas (27-68) el día 13. El área bajo la curva (µg*h/ml) fue de 271 (173-385) el primer día, aumentó a 490 (292-734) el día 7 y luego disminuyó a 360 (167-566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070-1470) el primer día, aumentó a 1184 (510-2130) el día 7 y a 1328 (1040-1680) el día 13.

Pacientes de edad avanzada.

Un estudio farmacocinético se realizó en 22 pacientes (mayores de 65 años) que recibieron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes recibieron diuréticos concomitantemente. La Cmax fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración de fluconazol. El AUC medio fue de 76,4±20,3 µg*h/ml. El período medio de semivida fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son más altos que los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax y el AUC. Asimismo, la depuración de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado inalterado en orina (0-24 horas, 22 %) y la depuración renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron más bajos que en voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Difluzol® está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos (ver sección «Farmacodinamia»):

• meningitis criptocócica (ver sección «Instrucciones de uso»);
• coccidioidomicosis (ver sección «Instrucciones de uso»);
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de las membranas mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y candidiasis esofágica, candiduria, candidiasis crónica de la piel y membranas mucosas;
• candidiasis atrófica crónica de la cavidad bucal (candidiasis provocada por el uso de prótesis dentales) cuando no es eficaz la higiene bucal o la terapia local.

Difluzol® está indicado para la prevención de las siguientes enfermedades en adultos:

• recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla;
• prevención de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades malignas de la sangre que reciben quimioterapia, o pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas) (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Difluzol® está indicado en niños desde el nacimiento para el tratamiento de candidiasis de las membranas mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis criptocócica y para la prevención de infecciones por candidiasis en pacientes inmunodeprimidos. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla (ver sección «Instrucciones de uso»).

El tratamiento con Difluzol® puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros exámenes de laboratorio; sin embargo, tras obtener los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que toman fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores.
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Está contraindicado el uso combinado de fluconazol con los siguientes medicamentos:

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios sobre la interacción entre estos fármacos. En un estudio, con una dosis de fluconazol de 200 mg/día, no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg/día demostró que el uso de fluconazol en dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administran conjuntamente. La administración combinada de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: la administración combinada de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento de astemizol. El aumento subsiguiente de la concentración de astemizol en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Pimozida y quinidina: la administración combinada de fluconazol con pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El aumento de la concentración de pimozida o quinidina en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol con pimozida o quinidina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina: la administración simultánea de eritromicina y fluconazol puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, de muerte súbita cardíaca. La administración combinada de estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos.

Halofantrina: el fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofantrina mediante la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, de muerte súbita cardíaca. Se debe evitar la combinación de estos medicamentos (ver sección «Instrucciones de uso»).

La administración combinada de fluconazol con los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. El fluconazol debe administrarse con precaución junto con amiodarona, especialmente si se prescribe una dosis alta de fluconazol (800 mg).

La administración combinada de fluconazol con los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis. Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

Los estudios de interacción demostraron que la administración oral de fluconazol junto con alimentos, cimetidina, antiácidos o radioterapia corporal total para trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción de fluconazol.

Rifampicina: la administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % del AUC y acortó el periodo de semivida del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que toman rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética, la administración múltiple concomitante de hidroclorotiazida en voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol en pacientes que reciben diuréticos concomitantemente.

Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 y 3A4. El fluconazol es un inhibidor potente del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas descritas a continuación, existe riesgo de aumento en plasma de concentraciones de otros compuestos metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran conjuntamente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben administrarse con precaución; es necesario observar cuidadosamente al paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su largo periodo de semivida (ver sección «Contraindicaciones»).

Abrocitinib: el fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentó la exposición de la fracción activa de abrocitinib en un 155 %. Al administrar conjuntamente con fluconazol, debe ajustarse la dosis de abrocitinib según las instrucciones de uso de abrocitinib.

Alfentanilo: durante la administración concomitante de alfentanilo a dosis de 20 mcg/kg y fluconazol a dosis de 400 mg en voluntarios sanos, se observó un aumento doble del AUC10, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina: el fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras 1 semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con inmunidad normal y en ratones infectados inmunodeprimidos produjo los siguientes resultados: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de estos resultados es desconocido.

Anticoagulantes: como con otros antifúngicos azólicos, se han notificado casos de hemorragias (hematomas, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, hematuria y melena) combinadas con prolongación del tiempo de protrombina en pacientes que recibieron fluconazol y warfarina simultáneamente. Con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina mediante CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos o indandionas concomitantemente. Puede ser necesario ajustar la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y un potenciamiento de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a dosis de 200 mg y midazolam a dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida de midazolam en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a dosis de 200 mg/día y 0,25 mg de triazolam por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam.

Si a un paciente en tratamiento con fluconazol debe administrársele benzodiazepinas simultáneamente, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina: el fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % del nivel de carbamazepina en suero. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según el nivel de concentración y la acción del fármaco.

Bloqueadores de canales de calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol potencialmente puede aumentar la exposición sistémica de los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib: con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), el Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Con la administración concomitante de celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de la bilirrubina y la creatinina en suero. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, considerando el riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo: se ha notificado un caso letal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo tanto debe controlarse cuidadosamente al paciente. Puede ser necesario ajustar la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: la administración combinada de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina (disminución del metabolismo hepático de la estatina)), aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis (dependiente de la dosis). Si es necesario administrar estos fármacos simultáneamente, debe observarse cuidadosamente al paciente para detectar síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatincinasa. Si hay un aumento significativo del nivel de creatincinasa, o si se diagnostica o se sospecha miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse la administración de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Puede ser necesario reducir la dosis de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, como se indica en las instrucciones de uso de las estatinas.

Ibrutinib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración plasmática de ibrutinib y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no puede evitarse la combinación de fármacos, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día (2 cápsulas) con el fin de continuar el tratamiento y asegurar un monitoreo clínico constante.

Ivacaftor (como monoterapia o en combinación con fármacos de la misma clase terapéutica): la administración concomitante de ivacaftor, un regulador de la conductancia transmembrana en fibrosis quística (CFTR), aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y la exposición a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Es necesario reducir la dosis de ivacaftor (como monoterapia o en combinación), como se indica en las instrucciones de uso de ivacaftor (como monoterapia o en combinación).

Olaparib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su administración concomitante no se recomienda. Si no puede evitarse esta combinación, la dosis de olaparib debe limitarse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina: el fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a dosis de 200 mg/día y ciclosporina a dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, se sabe que el fluconazol puede aumentar la concentración de everolimus en suero mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus: el fluconazol aumenta la concentración de sirolimus en plasma, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según el nivel de concentración y los efectos del fármaco.

Tacrolimus: el fluconazol puede aumentar las concentraciones de tacrolimus en suero hasta 5 veces con su administración oral, debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus para administración oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán: el fluconazol inhibe el metabolismo de losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo sobre los receptores de angiotensina II durante el uso de losartán. Se recomienda monitorear continuamente la presión arterial en los pacientes.

Lurasidona: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, pueden aumentar la concentración plasmática de lurasidona. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe reducirse la dosis de lurasidona, como se indica en las instrucciones de uso de lurasidona.

Metadona: el fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Con la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): con la administración concomitante con fluconazol, el Cmax y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes con solo flurbiprofeno. De forma similar, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), el Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores con solo ibuprofeno racémico.

Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol puede aumentar la exposición sistémica de otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesario ajustar la dosis de AINE.

Fenitoína: el fluconazol inhibe el metabolismo hepático de fenitoína. La administración concomitante múltiple de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y del Cmin en un 128 %. Con la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse monitoreo de la concentración de fenitoína en suero para evitar efectos tóxicos.

Prednisona: se ha notificado un caso en el que un paciente trasplantado de hígado desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras suspender un tratamiento de tres meses con fluconazol mientras tomaba prednisona. La suspensión de fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que condujo a un metabolismo acelerado de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que toman fluconazol y prednisona simultáneamente durante un período prolongado, con el fin de prevenir la insuficiencia suprarrenal tras suspender fluconazol.

Rifabutina: el fluconazol aumenta la concentración de rifabutina en suero, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta en un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al administrar esta combinación de medicamentos debe considerarse la posibilidad de síntomas de toxicidad por rifabutina.

Saquinavir: el fluconazol aumenta el AUC y el Cmax de saquinavir en aproximadamente un 50 % y 55 %, respectivamente, mediante la inhibición del metabolismo de saquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y mediante la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de sulfonilurea: con la administración concomitante, el fluconazol prolonga el periodo de semivida de derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente de glucosa en sangre y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea cuando se administren conjuntamente con fluconazol.

Teofilina: en un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % del aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que toman teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo elevado de toxicidad por teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe modificarse si aparecen signos de toxicidad.

Tofacitinib: el efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante de medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos fármacos.

Tolvaptán: la exposición a tolvaptán aumenta significativamente (200 % del AUC, 80 % del Cmax) cuando se administra tolvaptán, sustrato de CYP3A4, simultáneamente con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A4, aumentando significativamente el riesgo de reacciones adversas, incluyendo diuresis excesiva, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de prescripción concomitante, debe reducirse la dosis de tolvaptán según las indicaciones en las instrucciones de uso y revisar regularmente al paciente para detectar cualquier reacción adversa relacionada con tolvaptán.

Alcaloides de vinca: aunque no se han realizado estudios al respecto, el fluconazol probablemente, mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración de alcaloides de vinca en plasma (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se ha notificado que un paciente que tomaba ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas en el sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral; este efecto desapareció tras suspender el fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas en el SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) en 8 voluntarios sanos de sexo masculino provocó un aumento del Cmax y del AUCτ de voriconazol en promedio del 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y del 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol debe observarse la aparición de efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina: el fluconazol aumenta el Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % con su administración oral. El periodo de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe observarse a los pacientes que toman esta combinación de medicamentos para detectar reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: en un estudio cruzado abierto aleatorizado de tres brazos con 18 voluntarios sanos, se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética mutua tras su administración oral única simultánea en dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales: se realizaron dos estudios farmacocinéticos de administración múltiple de fluconazol y anticonceptivos orales combinados. Con una dosis de fluconazol de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con una dosis de fluconazol de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en las dosis indicadas probablemente no afecte la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de uso.

Dermafitosis. Según los resultados de los estudios sobre el fluconazol en el tratamiento de la dermatomicosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia y la tasa general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, el fluconazol no debe usarse para el tratamiento de la dermatomicosis.

Criptococosis. No hay suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras formas de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Candidiasis. Los estudios han demostrado un aumento en la prevalencia de infecciones causadas por otras especies de Candida, distintas de C. albicans. Estas especies suelen ser naturalmente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o presentan sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo tras un fracaso terapéutico. Por lo tanto, se recomienda a los médicos tener en cuenta la prevalencia de resistencia de distintas especies de Candida al fluconazol al prescribir este medicamento.

Micosis endémicas profundas. No hay suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal.

Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también puede ocurrir con el fluconazol, aunque rara vez. La insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante con prednisona se describe en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes. En los casos en que se ha observado el desarrollo de hepatotoxicidad asociada con el uso de fluconazol, no se ha identificado una relación clara con la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, para detectar posibles lesiones hepáticas más graves.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto hepático grave (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y se debe consultar al médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluido el fluconazol, se han asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio Ikr. La prolongación del intervalo QT inducida por otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse mediante la inhibición del enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes con el uso de fluconazol. Estos casos se han descrito en pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades estructurales del corazón, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan al intervalo QT. Los pacientes con hipokalemia y insuficiencia cardíaca progresiva tienen un riesgo aumentado de arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes.

El fluconazol debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc y que se metabolizan mediante el enzima CYP3A4 del citocromo P450 (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato del enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones dermatológicas. Rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica durante el uso de fluconazol. Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, debe interrumpirse el tratamiento. Si un paciente con infección fúngica invasiva o sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse estrechamente, y si aparecen erupciones bulosas o eritema multiforme, debe interrumpirse el tratamiento con fluconazol. Durante el uso de fluconazol se han notificado reacciones de medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Hipersensibilidad. En casos raros se han notificado reacciones anafilácticas (véase la sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de los enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, es un inhibidor potente del enzima CYP2C19. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y medicamentos con un estrecho margen terapéutico que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Terfenadina. Se debe vigilar cuidadosamente al paciente durante el uso concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene solución al 0,9 % de cloruro de sodio. Cada 200 mg (frasco de 100 ml) contiene 15 mmol de iones de sodio (0,154 mmol de sodio por 1 ml) y cloro, lo cual debe tenerse en cuenta al prescribirlo a pacientes que necesiten restringir la ingesta de sodio y líquidos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, se debe esperar el período de eliminación del fluconazol, que es de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 vidas medias), antes de intentar un embarazo (véase la sección «Farmacocinética»).

En mujeres en edad fértil que requieran cursos prolongados de tratamiento, se debe considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo.

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron una dosis acumulada ≤ 150 mg de fluconazol durante el primer trimestre no indican un aumento en el riesgo general de malformaciones congénitas.

En un gran estudio observacional de cohorte, la administración oral de fluconazol durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento en el riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, equivalente a aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05 a 1,58) para 150 mg de fluconazol administrado por vía oral y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23 a 3,17) para dosis superiores a 450 mg de fluconazol.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el riesgo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metanálisis de 5 estudios observacionales con varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre mostró un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas entre 1,8 y 2 veces en comparación con aquellas en las que no se usó fluconazol y/o se usaron azoles tópicos.

En informes de casos se han descrito malformaciones congénitas en neonatos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo por más de 3 meses para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se deben usar dosis habituales ni cursos cortos de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas y/o cursos prolongados de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo para tratar infecciones potencialmente mortales.

Lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (véase la sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg. No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o con dosis altas de fluconazol. Se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre de usar el medicamento Difluzol® y cualquier efecto adverso potencial del medicamento Difluzol® o de la enfermedad de base de la madre para el niño que recibe lactancia materna.

Fertilidad.

El fluconazol no afectó la fertilidad en machos y hembras de ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareos o convulsiones durante el uso del medicamento. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis de fluconazol depende del tipo y la gravedad de la infección micótica.

Cuando sea necesario el uso repetido del medicamento, el tratamiento de las infecciones debe continuar hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la actividad de la infección micótica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reactivación del proceso infeccioso.

Diflucol® se administra, según la forma farmacéutica, por vía oral (cápsulas) o por vía intravenosa mediante infusión (solución para infusión). La vía de administración del medicamento depende del estado clínico del paciente. No es necesario modificar la dosis diaria del medicamento al cambiar la vía de administración de oral a intravenosa o viceversa.

La solución para infusión debe administrarse a una velocidad que no supere los 10 ml/min.

Compatibilidad del medicamento.

Diflucol® es compatible con las siguientes soluciones:

• Solución de glucosa al 5 % y al 20 %;
• Solución de Ringer;
• Solución de Hartmann;
• Solución de cloruro de potasio en glucosa;
• Solución de bicarbonato de sodio al 4,2 % y al 5 %;
• Solución de aminozina al 3,5 %;
• Solución de cloruro de sodio al 0,9 %;
• Dialaflex (solución al 6,36 % para diálisis intraperitoneal).

Diflucol® puede administrarse a través del mismo sistema de infusión junto con cualquiera de las soluciones mencionadas anteriormente. Aunque no se han descrito casos de incompatibilidad inespecífica del medicamento con otros fármacos, no se recomienda mezclar Diflucol® con otros medicamentos antes de la infusión.

La solución para infusiones intravenosas está destinada únicamente para uso único. La dilución debe realizarse en condiciones asépticas. Es necesario verificar la presencia de partículas extrañas y cambios en el color de la solución. La solución debe utilizarse únicamente si es transparente y no contiene partículas extrañas. Los restos no utilizados del medicamento deben eliminarse.

Adultos.

Criptococosis.

• Tratamiento de la meningitis por criptococo: dosis de carga de 400 mg el primer día. Dosis de mantenimiento: 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento suele ser de al menos 6–8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recidiva de meningitis por criptococo en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg una vez al día, durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis. La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 11–24 meses o más, según el estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente la meningitis, puede ser conveniente utilizar una dosis de 800 mg/día.

Candidiasis invasivas. La dosis de carga es de 800 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 400 mg una vez al día. Habitualmente, la duración recomendada del tratamiento de la candidemia es de 2 semanas tras obtener los primeros resultados negativos en el hemocultivo y la desaparición de los signos y síntomas de la candidemia.

Candidiasis de las membranas mucosas.

• Candidiasis orofaríngea: dosis de carga de 200–400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 7–21 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: dosis de carga de 200–400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 14–30 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día durante 7–21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis atrófica crónica: la dosis recomendada es de 50 mg una vez al día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y membranas mucosas: la dosis recomendada es de 50–100 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, pero puede prolongarse según la gravedad y el tipo de infección o la inmunosupresión.

Prevención de la recidiva de candidiasis de las membranas mucosas en pacientes con VIH que tienen alto riesgo de desarrollarla.

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100–200 mg una vez al día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es ilimitada en pacientes con inmunosupresión.

Prevención de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada. La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la aparición esperada de la neutropenia y continuar durante 7 días después de que el recuento de neutrófilos aumente por encima de 1000/mm³.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis debe ajustarse según la función renal (véase «Pacientes con insuficiencia renal» más abajo).

Pacientes con insuficiencia renal.

El fluconazol se elimina del organismo principalmente por la orina sin cambios. No es necesario ajustar la dosis de fluconazol tras una administración única. En pacientes (incluidos niños) con alteración de la función renal, cuando se requiera un uso repetido del medicamento, la dosis inicial el primer día de tratamiento debe ser de 50–400 mg, según la indicación. Posteriormente, la dosis diaria (según la indicación) debe calcularse de acuerdo con la siguiente tabla:

Los pacientes sometidos a hemodiálisis deben recibir el 100 % de la dosis recomendada tras cada sesión de hemodiálisis. En los días en que no se realice diálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según su aclaramiento de creatinina.

Pacientes con alteración de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución a los pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre su uso en esta categoría de pacientes es limitada (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños.

No se debe superar la dosis diaria máxima de 400 mg.

Como en las infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica y micológica. Diflucol® se administra una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteración de la función renal se indica más arriba (ver «Pacientes con insuficiencia renal»).

La farmacocinética del fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal (ver más abajo la información sobre su uso en recién nacidos, en quienes con frecuencia se observa inmadurez renal primaria).

Niños de 12 años de edad.

El médico deberá evaluar, según el peso corporal y el desarrollo puberal, cuál dosis (la indicada para adultos o la indicada para niños) es la más adecuada para el paciente. Los datos clínicos indican que en niños el aclaramiento del fluconazol es mayor que en adultos. La administración de dosis de 100, 200 y 400 mg en adultos y de 3, 6 y 12 mg/kg en niños produce una exposición sistémica comparable.

Niños de 28 días a 11 años de edad.

• Candidiasis de mucosas: dosis inicial de 6 mg/kg/día, dosis de mantenimiento de 3 mg/kg una vez al día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar más rápidamente la concentración de equilibrio.
• Candidiasis invasivas, meningitis criptocócica: la dosis del medicamento es de 6-12 mg/kg una vez al día, según la gravedad de la enfermedad.

Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de presentarla: la dosis del medicamento es de 6 mg/kg una vez al día, según la gravedad de la enfermedad.

• Profilaxis de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: la dosis del medicamento es de 3-12 mg/kg una vez al día, según la intensidad y duración de la neutropenia inducida (ver dosis para adultos).

Niños desde el nacimiento hasta los 27 días de edad.

En recién nacidos, el fluconazol se elimina lentamente del organismo. Los datos farmacocinéticos en los que se basan las dosis para recién nacidos a término, indicadas a continuación, se presentan en la sección «Farmacocinética».

• Recién nacidos a término de 0 a 14 días de edad: las dosis equivalentes a las indicadas anteriormente para niños de 28 días a 11 años deben administrarse cada 72 horas. No se debe superar la dosis máxima de 12 mg/kg cada 72 horas.
• Recién nacidos a término de 15 a 27 días de edad: las dosis equivalentes a las indicadas anteriormente para niños de 28 días a 11 años deben administrarse cada 48 horas. No se debe superar la dosis máxima de 12 mg/kg cada 48 horas.

Niños.

El medicamento puede administrarse a niños desde el nacimiento (ver sección «Posología y forma de administración»).

Sobredosis.

Se han notificado casos de sobredosis con fluconazol; simultáneamente se han descrito alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosis, se debe realizar un tratamiento sintomático de apoyo y, si es necesario, lavado gástrico.

El fluconazol se excreta principalmente por orina; un diurético de fuerza puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS) asociadas al tratamiento con fluconazol (ver sección «Instrucciones de uso»).

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre y erupción cutánea.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático.

Poco frecuentes: anemia.

Raras: agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Del sistema inmunitario.

Raras: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales.

Poco frecuentes: disminución del apetito.

Raras: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipokalemia.

Alteraciones psiquiátricas.

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, parastesia, vértigo, alteración del gusto.

Raras: temblor.

De los órganos del oído y del aparato vestibular.

Poco frecuentes: vértigo.

Del corazón.

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT (ver sección «Instrucciones de uso»).

Del tracto gastrointestinal.

Frecuentes: dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos.

Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad bucal.

Alteraciones hepatobiliares.

Frecuentes: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de fosfatasa alcalina (ver sección «Instrucciones de uso»).

Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento de los niveles de bilirrubina (ver sección «Instrucciones de uso»).

Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular (ver sección «Instrucciones de uso»).

De la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: erupción cutánea (ver sección «Instrucciones de uso»).

Poco frecuentes: dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, prurito, sudoración excesiva (ver sección «Instrucciones de uso»).

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia (ver sección «Instrucciones de uso»).

Frecuencia no conocida: reacción medicamentosa con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS).

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo.

Poco frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración.

Poco frecuentes: fatiga aumentada, malestar general, astenia, fiebre.

En niños. La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y desviaciones de los resultados de laboratorio observadas en estudios clínicos con participación de niños son comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Incompatibilidades.

No se han descrito incompatibilidades especiales del medicamento. No se debe mezclar el medicamento con otros productos farmacéuticos en el mismo recipiente, salvo que se indique lo contrario en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

100 ml en frasco de vidrio, 1 frasco por estuche.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.A. «Galychfarm».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 79024, ciudad de Lviv, calle Opryshkovska, 6/8.

Titular del registro.

S.A. «Galychfarm».

Domicilio del titular del registro.

Ucrania, 79024, ciudad de Lviv, calle Opryshkovska, 6/8.