Diflucan®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Diflucan® (DIFLUZOL®)

Composizione:

principio attivo: fluconazolo;

100 ml di soluzione contengono 200 mg di fluconazolo;

eccipienti: cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: sostanza trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il fluconazolo è un agente antimicotico appartenente alla classe dei triazoli. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione della 14-alfa-lanosterolo-demetilazione fungina, mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14-alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha effetti clinicamente rilevanti sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Gli studi sull'interazione con l'antipirina hanno dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non altera il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro.

Il fluconazolo mostra in vitro attività antimicotica nei confronti delle specie di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti. Le concentrazioni minime inibenti e la soglia epidemiologica (ECOFF) secondo EUCAST per il fluconazolo nei confronti di C. guilliermondii sono superiori rispetto a quelle di C. albicans.

Inoltre, il fluconazolo mostra in vitro attività sia contro Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia contro i funghi micetici endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche.

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione minima inibente e l'efficacia nei modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'AUC e la dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma insufficiente, tra AUC o dose e la risposta clinica positiva nel trattamento della candidiasi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata concentrazione minima inibente al fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza.

I microrganismi del genere Candida mostrano numerosi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo presenta un'elevata concentrazione minima inibente nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, con conseguente riduzione dell'efficacia in vivo e nella pratica clinica.

Nei ceppi solitamente sensibili del genere Candida, il meccanismo più comune di sviluppo della resistenza coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli, responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere determinata da mutazioni, aumento della produzione dell'enzima, meccanismi di efflusso del farmaco o sviluppo di vie metaboliche compensatorie.

Sono stati riportati casi di sovra-infezione da Candida spp., causati da specie diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o resistenti (ad esempio C. krusei, C. auris) al fluconazolo. Per il trattamento di tali infezioni, è necessario utilizzare agenti antimicotici alternativi. I meccanismi di resistenza non sono ancora completamente chiariti in alcune specie naturalmente resistenti (C. krusei) o nuove (C. auris).

Punti di interruzione EUCAST (Comitato europeo per i test di suscettibilità agli agenti antimicrobici).

Sulla base dello studio di dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida (Documento esplicativo allegato EUCAST per il fluconazolo (2020) – versione 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal agents, Tables of clinical breakpoints for interpretation of MICs, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020). Tali punti sono stati suddivisi in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in relazione alla concentrazione minima inibente, e in punti di interruzione specie-specifici, associati più frequentemente alle infezioni umane. Tali punti di interruzione sono riportati di seguito.

Antimicotico	Punti di cutoff specifici per specie, S ≤ / R > in mg/l						Punti di cutoff non specifici per specie, a S ≤ / R > in mg/l
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Diflucan®	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S = sensibile;
R = resistente;
a – punti di interruzione non legati a un particolare tipo, determinati principalmente in base a informazioni di farmacocinetica/farmacodinamica e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione inibitoria minima. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di interruzione specifico;
-- non è raccomandato il test di sensibilità poiché questo tipo non è un obiettivo della terapia farmacologica;
* Tutti i valori di C. glabrata nella categoria I. L’MIC contro C. glabrata deve essere considerato resistente quando supera 16 mg/l. La categoria di sensibilità (≤ 0,001 mg/l) viene utilizzata esclusivamente per prevenire la classificazione errata di ceppi I come ceppi S. I – sensibile in caso di esposizione aumentata: un microrganismo appartiene alla categoria "sensibile in caso di esposizione aumentata" quando esiste un’elevata probabilità di successo terapeutico grazie all’aumento dell’esposizione al farmaco ottenuto mediante aggiustamento del regime posologico o aumento della concentrazione del farmaco nel sito di infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti dopo somministrazione endovenosa del farmaco. L’assunzione contemporanea di cibo non influenza l’assorbimento del farmaco quando somministrato per via orale. La concentrazione plasmatica di picco viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dopo l’assunzione a digiuno. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta al 4°–5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta già al secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo in saliva e espettorato sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti con meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l’80% della concentrazione plasmatica.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo nella pelle, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva a 5,8 µg/g ancora 7 giorni dopo la fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; 7 giorni dopo la somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo viene metabolizzato in misura trascurabile. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l’11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l’80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma inalterata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo tempo di dimezzamento plasmatico consente una somministrazione singola del farmaco nel trattamento della candidosi vaginale e una somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il tempo di dimezzamento aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene rimosso mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento.

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg di Diflucan® in uno studio farmacocinetico condotto su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o permanentemente interrotto l’allattamento dei loro neonati. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato con una concentrazione media pari al 98% di quella plasmatica materna. Dopo 5,2 ore dall’assunzione della dose, la concentrazione media di picco nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione media di picco nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde approssimativamente al 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per lattanti nel trattamento della candidosi delle mucose.

Bambini.

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini durante 5 studi: 2 studi su somministrazione singola, 2 studi su somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati prematuri.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l’AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il tempo medio di dimezzamento plasmatico del fluconazolo variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un tempo di dimezzamento più lungo, pari a circa 24 ore, è stato osservato dopo somministrazione singola di fluconazolo. Questo valore è paragonabile al tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg endovena in bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia d’età era di circa 950 ml/kg.

L’esperienza con l’uso di fluconazolo in neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con un’età gestazionale di circa 28 settimane. L’età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo dello studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a una dose di 6 mg/kg ogni 72 ore. Il tempo medio di dimezzamento era di 74 ore (44–185) nel primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al 7° giorno e a 47 ore (27–68) al 13° giorno. L’area sotto la curva (µg*h/ml) era di 271 (173–385) nel primo giorno, aumentava a 490 (292–734) al 7° giorno, poi diminuiva a 360 (167–566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) nel primo giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al 7° giorno e a 1328 (1040–1680) al 13° giorno.

Pazienti anziani.

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione di fluconazolo. L’AUC media era di 76,4 ± 20,3 µg*h/ml. Il tempo medio di dimezzamento era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L’assunzione concomitante di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull’AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreto nelle urine in forma inalterata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questa fascia d’età erano inferiori rispetto ai valori osservati in volontari più giovani. Pertanto, le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani sembrano chiaramente dipendere dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diflucan® è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere la sezione «Farmacodinamica»):

• meningite da Cryptococcus (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»);
• coccidioidomicosi (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»);
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, inclusa la candidosi orofaringea e la candidosi esofagea, candiduria, candidosi cronica della cute e delle mucose;
• candidosi cronica atrofica della bocca (candidosi associata all'uso di protesi dentarie) quando l'igiene orale o la terapia locale non sono efficaci.

Diflucan® è indicato per la profilassi delle seguenti patologie negli adulti:

• prevenzione della recidiva della meningite da Cryptococcus nei pazienti ad alto rischio di sviluppare tale infezione;
• prevenzione della recidiva della candidosi orofaringea o esofagea nei pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare tale infezione;
• profilassi delle infezioni da Candida nei pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio pazienti affetti da neoplasie ematologiche in trattamento chemioterapico o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche) (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Diflucan® è indicato nei bambini dalla nascita per il trattamento della candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi esofagea), candidosi invasive, meningite da Cryptococcus e per la profilassi delle infezioni da Candida nei pazienti immunocompromessi. Il farmaco può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da Cryptococcus nei bambini ad alto rischio di sviluppare tale infezione (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

La terapia con Diflucan® può essere iniziata prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, una volta disponibili i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo in dosi ripetute pari o superiori a 400 mg/die.
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e sono metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali:

Cisapride: sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un significativo aumento della concentrazione plasmatica di cisapride e un prolungamento dell'intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell'intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente farmaci antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull'interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l'assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc. Un altro studio con fluconazolo alle dosi di 400 mg e 800 mg al giorno ha dimostrato che l'assunzione di fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg al giorno aumenta significativamente la concentrazione plasmatica di terfenadina quando i due farmaci vengono assunti contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg con terfenadina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»). Quando si somministra fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno insieme a terfenadina, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell'astemizolo. L'aumento della concentrazione plasmatica di astemizolo così determinato può causare prolungamento dell'intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L'aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell'intervallo QT e, in rari casi, sviluppare tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina: la somministrazione concomitante di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. La somministrazione concomitante di questi medicinali è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Halofantrina: il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare la somministrazione concomitante di questi medicinali (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare prolungamento dell'intervallo QT. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela insieme all'amiodarone, specialmente in caso di somministrazione di dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose. Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

Gli studi sull'interazione hanno dimostrato che l'assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all'assunzione di cibo, alla somministrazione di cimetidina, agli antiacidi o all'irradiazione corporea totale in previsione del trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull'assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha determinato una riduzione dell'AUC del 25% e un accorciamento della semivita del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l'opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione ripetuta concomitante di idroclorotiazide a volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche al regime posologico del fluconazolo nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoenzimi 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate, descritte di seguito, esiste un rischio di aumento della concentrazione plasmatica di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di farmaci devono essere utilizzate con cautela; è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente. L'effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la somministrazione a causa della sua lunga emivita (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Abrocitinib: il fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) ha aumentato l'esposizione alla frazione attiva dell'abrocitinib del 155%. Quando somministrato concomitantemente al fluconazolo, la dose di abrocitinib deve essere aggiustata secondo le istruzioni per l'uso di abrocitinib.

Alfentanil: durante la somministrazione concomitante di alfentanil alla dose di 20 mcg/kg e fluconazolo alla dose di 400 mg a volontari sani è stato osservato un raddoppio dell'AUC10, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l'effetto dell'amitriptilina e della nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all'inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha mostrato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell'infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell'infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell'infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti: come con altri farmaci antifungini azolici, sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in combinazione con un prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e warfarin. La somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin ha determinato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell'anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d'azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo l'assunzione orale di midazolam ha determinato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo alla dose di 200 mg e midazolam alla dose di 7,5 mg per via orale ha determinato un aumento dell'AUC e della semivita del midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. La somministrazione di fluconazolo alla dose di 200 mg/die e triazolam alla dose di 0,25 mg per via orale ha determinato un aumento dell'AUC e della semivita del triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam si è osservato un potenziamento e una prolungata durata degli effetti del triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e determina un aumento del livello sierico di carbamazepina del 30%. Esiste il rischio di sviluppare manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all'effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica dei bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio per la comparsa di effetti indesiderati.

Celecoxib: con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l'AUC di celecoxib aumentavano rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento dei livelli sierici di bilirubina e creatinina. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, tenendo conto del rischio di aumento della concentrazione sierica di bilirubina e creatinina.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, uno studio su volontari sani ha dimostrato che il fluconazolo rallentava significativamente l'eliminazione del fentanil. L'aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi: la somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina (riduzione del metabolismo epatico della statina)), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi (dipendente dalla dose). Se necessario, con la somministrazione concomitante di questi farmaci, si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinchinasi, nonché in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, la somministrazione degli inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi deve essere interrotta. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose degli inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi, come indicato nel foglio illustrativo delle statine.

Ibrutinib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione di farmaci, è necessario ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno (2 capsule) per continuare il trattamento e garantire un costante monitoraggio clinico.

Ivacaftor (come monoterapia o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica): la somministrazione concomitante di ivacaftor, un regolatore della conduttanza transmembranaria nel fibrosi cistica (CFTR), ha aumentato l'esposizione a ivacaftor di 3 volte e l'esposizione a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. È necessaria una riduzione della dose di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione), come indicato nel foglio illustrativo di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione).

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; la loro somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale combinazione, l'assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC della ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg/die e ciclosporina a 2,7 mg/kg/die è stato osservato un aumento dell'AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus: anche se studi in vitro e in vivo non sono stati condotti, si sa che il fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica di everolimus inibendo il CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo del sirolimus tramite l'enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di tacrolimus fino a 5 volte con la somministrazione orale a causa dell'inibizione del metabolismo del tacrolimus tramite l'enzima CYP3A4 nell'intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. L'aumento dei livelli di tacrolimus è associato a nefrotossicità. La dose di tacrolimus per somministrazione orale deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), che è responsabile della maggior parte dell'antagonismo dei recettori dell'angiotensina II durante il trattamento con losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta, come indicato nel foglio illustrativo di lurasidone.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con la somministrazione concomitante di fluconazolo, la Cmax e l'AUC di flurbiprofene aumentavano rispettivamente del 23% e dell'81% rispetto ai valori ottenuti con l'assunzione di solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l'AUC dell'isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene aumentavano rispettivamente del 15% e dell'82% rispetto ai valori ottenuti con l'assunzione di solo ibuprofene racemico.

Sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo può aumentare l'esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti indesiderati e delle manifestazioni tossiche associati ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della fenitoina nel fegato. La somministrazione ripetuta concomitante di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa determina un aumento dell'AUC24 della fenitoina del 75% e della Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi farmaci si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto epatico ha sviluppato insufficienza surrenale acuta durante il trattamento con prednisone, insorta dopo l'interruzione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo. L'interruzione del fluconazolo, probabilmente, ha determinato un aumento dell'attività del CYP3A4, causando un'accelerazione del metabolismo del prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un lungo periodo, al fine di prevenire l'insorgenza di insufficienza surrenale dopo l'interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione sierica di rifabutina, determinando un aumento dell'AUC di rifabutina fino all'80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Con la somministrazione di questa combinazione di farmaci si devono considerare i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqunavir: il fluconazolo aumenta l'AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell'inibizione del metabolismo epatico di saquinavir tramite l'enzima CYP3A4 e dell'inibizione della glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati delle sulfoniluree: con la somministrazione concomitante, il fluconazolo prolunga la semivita dei derivati orali delle sulfoniluree (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) quando somministrati a volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati delle sulfoniluree quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina: in uno studio placebo-controllato sull'interazione tra farmaci, l'assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha determinato una riduzione del 18% della clearance media della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina a dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di sviluppare manifestazioni tossiche della teofillina per altre ragioni, si deve istituire un monitoraggio per rilevare segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata alla comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l'effetto di tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante di farmaci che determinano un'inibizione moderata del CYP3A4 e un'inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno quando somministrato in combinazione con questi farmaci.

Tolvaptan: l'esposizione a tolvaptan aumenta significativamente (200% AUC, 80% Cmax) quando tolvaptan, substrato del CYP3A4, viene somministrato contemporaneamente al fluconazolo, inibitore moderato del CYP3A4, con un aumento significativo del rischio di effetti indesiderati, in particolare un aumento marcato della diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di prescrizione concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta secondo le indicazioni nel foglio illustrativo e lo stato del paziente deve essere regolarmente controllato per rilevare eventuali effetti indesiderati associati a tolvaptan.

Alcaloidi della vinca: sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo, probabilmente attraverso l'inibizione del CYP3A4, può determinare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), causando effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato un caso in cui un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo ha manifestato effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale; tale effetto è scomparso dopo la sospensione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti indesiderati a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg il primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) a 8 volontari sani di sesso maschile ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUCτ di voriconazolo in media del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%) rispettivamente. Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Con la somministrazione di voriconazolo dopo fluconazolo si deve osservare lo sviluppo di effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l'AUC di zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, a causa di una riduzione della clearance di zidovudina di circa il 45% con l'assunzione orale. Anche la semivita di zidovudina è stata prolungata di circa il 128% dopo la somministrazione concomitante di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di farmaci si deve osservare lo sviluppo di effetti indesiderati associati all'assunzione di zidovudina. Si può considerare l'opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: in uno studio aperto, randomizzato, incrociato a tre bracci, che ha coinvolto 18 volontari sani, è stato valutato l'effetto di azitromicina e fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con la loro somministrazione orale singola alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi farmacocinetici sulla somministrazione ripetuta di fluconazolo e contraccettivo orale combinato. Con l'assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg non si è osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l'assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno si è osservato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente potrebbe influenzare l'efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche d'uso.

Dermitofitosi. In base ai risultati degli studi sul fluconazolo per il trattamento della dermitofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina per efficacia e l'indice di efficacia complessivo è inferiore al 20%. Pertanto, il fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Non vi sono dati sufficienti sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea); pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Candidosi. Gli studi hanno dimostrato un aumento della diffusione di infezioni causate da altri tipi di Candida diversi da C. albicans. Tali specie sono spesso naturalmente resistenti (ad esempio C. krusei e C. auris) o mostrano una ridotta sensibilità al fluconazolo (C. glabrata). Queste infezioni possono richiedere un trattamento antifungino alternativo in caso di fallimento terapeutico. Pertanto, ai medici che prescrivono il farmaco si raccomanda di tenere conto della diffusione della resistenza delle diverse specie di Candida al fluconazolo.

Micosi endemiche profonde. Non vi sono dati sufficienti sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come la paracoccidioidomicosi, l'istoplasmosi e la sporotricosi cutaneo-linfatica; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema renale. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica.

È noto che il ketoconazolo provoca insufficienza surrenalica, e lo stesso può verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Sistema epatobiliare. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi fatali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del farmaco, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento.

Ai pazienti in cui durante il trattamento con fluconazolo si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica, deve essere garantita un'attenta sorveglianza per lo sviluppo di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, il trattamento con fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio Ikr. L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri farmaci (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta durante il trattamento con fluconazolo. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi malattie e con molteplici fattori di rischio, come malattie cardiache strutturali, squilibri elettrolitici e uso concomitante di altri farmaci che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca avanzata hanno un rischio aumentato di sviluppare aritmie ventricolari potenzialmente letali e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con rischio di sviluppare aritmie. È controindicato l'uso concomitante con farmaci che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni dermatologiche. Durante il trattamento con fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppo di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante il trattamento con molti farmaci. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee che possono essere correlate all'uso di fluconazolo, il proseguimento del trattamento con il farmaco deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto. Durante il trattamento con fluconazolo sono state riportate reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedi sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato dei CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, è un potente inibitore del CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e farmaci con un margine terapeutico stretto, metabolizzati dal CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Sostanze eccipienti. Il medicinale contiene una soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio. Ogni 200 mg (flacone da 100 ml) contiene 15 mmol di ioni sodio (0,154 mmol di sodio in 1 ml) e cloro, da tenere in considerazione nella prescrizione a pazienti che devono limitare l'assunzione di sodio e liquidi.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo una dose singola, si deve attendere il periodo di eliminazione del fluconazolo, pari a circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite), prima di concepire (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Durante cicli prolungati di trattamento, le donne in età fertile devono considerare l'uso di metodi contraccettivi per l'intera durata del trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza.

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati relativi a migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto una dose cumulativa ≤ 150 mg di fluconazolo nel primo trimestre non indicano un aumento del rischio complessivo di malformazioni fetali.

In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'assunzione orale di fluconazolo nel primo trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscolo-scheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato era di 1,29 (IC 95% da 1,05 a 1,58) per 150 mg di fluconazolo assunto per via orale e di 1,98 (IC 95% da 1,23 a 3,17) per dosi superiori a 450 mg di fluconazolo.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali condotti su migliaia di donne in gravidanza che hanno assunto fluconazolo durante il primo trimestre ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache da 1,8 a 2 volte rispetto al non uso di fluconazolo e/o all'uso di azoli topici.

Sono stati riportati casi di malformazioni congenite in neonati le cui madri hanno assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni congenite osservate in questi bambini figurano brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, curvatura del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un nesso causale tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento brevi non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli prolungati di trattamento con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento.

Il fluconazolo passa nel latte materno raggiungendo concentrazioni simili a quelle plasmatiche (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg. L'allattamento non è raccomandato durante l'uso ripetuto di fluconazolo o con dosi elevate di fluconazolo. Deve essere valutato il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre per il medicinale Diflucan® e qualsiasi effetto indesiderato potenziale del medicinale Diflucan® o della patologia materna sul bambino allattato.

Fertilità.

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati sulla possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni durante il trattamento con il medicinale. In caso di comparsa di tali sintomi, non si deve guidare veicoli a motore né usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il dosaggio del fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione micotica.

Se necessario, nel caso di somministrazioni ripetute del farmaco, il trattamento delle infezioni deve essere proseguito fino alla scomparsa dei segni clinici e di laboratorio dell'attività dell'infezione micotica. Una durata insufficiente del trattamento può portare al ripristino dell'attività del processo infettivo.

Diflucan® viene somministrato, a seconda della forma farmaceutica, per via orale (capsule) o per via endovenosa mediante infusione (soluzione per infusione). La modalità di somministrazione del farmaco dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera del farmaco quando si passa dalla somministrazione orale a quella endovenosa o viceversa.

La soluzione per infusione deve essere somministrata con una velocità non superiore a 10 ml/min.

Compatibilità del farmaco.

Diflucan® è compatibile con le seguenti soluzioni:

• soluzione al 5 % e al 20 % di glucosio;
• soluzione di Ringer;
• soluzione di Hartmann;
• soluzione di cloruro di potassio in glucosio;
• soluzione al 4,2 % e al 5 % di bicarbonato di sodio;
• soluzione al 3,5 % di amynozinum;
• soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio;
• dialaflex (soluzione al 6,36 % per dialisi intraperitoneale).

Diflucan® può essere somministrato attraverso lo stesso sistema di infusione insieme a una delle soluzioni sopra elencate. Benché non siano stati riportati casi di incompatibilità non specifica del farmaco con altri agenti, non è raccomandato mescolare Diflucan® con altri farmaci prima dell'infusione.

La soluzione per infusione endovenosa è destinata esclusivamente all'uso singolo. La diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche. È necessario controllare la soluzione per verificare la presenza di particelle estranee e di cambiamenti nel colore. La soluzione deve essere utilizzata solo se è limpida e priva di particelle estranee. I residui non utilizzati del prodotto devono essere eliminati.

Adulti.

Criptococcosi.

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg nel primo giorno. Dose di mantenimento: 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6–8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per prevenire le recidive della meningite da criptococco nei pazienti ad alto rischio: la dose raccomandata è di 200 mg una volta al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi. La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 11–24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, in particolare per la meningite, può essere indicato un dosaggio di 800 mg/giorno.

Candidosi invasive. La dose di carico è di 800 mg nel primo giorno. La dose di mantenimento è di 400 mg una volta al giorno. Generalmente, la durata raccomandata del trattamento della candidemia è di 2 settimane dopo il primo risultato negativo dell'emocoltura e la scomparsa dei segni e sintomi della candidemia.

Candidosi delle mucose.

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200–400 mg nel primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 7–21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200–400 mg nel primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14–30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: la dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno per 7–21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi cronica atrofica: la dose raccomandata è di 50 mg una volta al giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: la dose raccomandata è di 50–100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o della compromissione immunitaria.

Prevenzione delle recidive di candidosi delle mucose nei pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare l'infezione.

• Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: la dose raccomandata è di 100–200 mg una volta al giorno oppure 200 mg tre volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Prevenzione delle infezioni da candida nei pazienti con neutropenia prolungata. La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima dell'insorgenza prevista della neutropenia e deve essere proseguito per 7 giorni dopo che il conteggio dei neutrofili ha superato i 1000/mm³.

Pazienti anziani.

La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedi "Pazienti con insufficienza renale" di seguito).

Pazienti con insufficienza renale.

Il fluconazolo viene eliminato dall'organismo principalmente attraverso l'urina in forma invariata. In caso di somministrazione singola, non è necessario aggiustare la dose di fluconazolo. Nei pazienti (inclusi i bambini) con alterazione della funzionalità renale, in caso di somministrazione ripetuta del farmaco, la dose iniziale nel primo giorno di trattamento deve essere di 50–400 mg, a seconda dell'indicazione. Successivamente, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere calcolata in base alla tabella seguente:

Clearance della creatinina (ml/min)	Percentuale della dose raccomandata
> 50	100 %
≤ 50 (senza emodialisi)	50 %
Emodialisi	100 % dopo ogni emodialisi

I pazienti sottoposti a emodialisi devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni emodialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata la dialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base alla clearance della creatinina.

Pazienti con compromissione epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull’uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono limitate (vedere le sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Effetti indesiderati»).

Bambini.

Non deve essere superata la dose massima giornaliera di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Diflucan® viene somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del farmaco nei bambini con compromissione renale è indicato sopra (vedere «Pazienti con insufficienza renale»).

La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale (vedere ulteriori informazioni sull’uso nei neonati, nei quali si osserva spesso un’immaturità renale primaria).

Bambini di età pari o superiore a 12 anni.

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico deve valutare quale dose del farmaco (quella per adulti o quella per bambini) sia ottimale per il paziente. I dati clinici indicano che nei bambini la clearance del fluconazolo è più elevata rispetto agli adulti. L’uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini determina un’esposizione sistemica comparabile.

Bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni.

• Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/die, dose di mantenimento di 3 mg/kg una volta al giorno. La dose iniziale può essere somministrata nel primo giorno per raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.
• Candidosi invasive, meningite da criptococco: dose del farmaco pari a 6–12 mg/kg una volta al giorno, in base alla gravità della malattia.

Terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio: dose del farmaco pari a 6 mg/kg una volta al giorno, in base alla gravità della malattia.

• Prevenzione della candidosi nei pazienti con immunodeficienza: dose del farmaco pari a 3–12 mg/kg una volta al giorno, in base all’intensità e alla durata della neutropenia indotta (vedere le dosi per gli adulti).

Bambini di età compresa tra la nascita e 27 giorni.

Nei neonati il fluconazolo viene eliminato lentamente dall’organismo. I dati farmacocinetici alla base delle dosi nei neonati a termine, riportati di seguito, sono descritti nella sezione «Farmacocinetica».

• Neonati a termine di età compresa tra 0 e 14 giorni: le dosi analoghe a quelle indicate sopra per i bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni devono essere somministrate ogni 72 ore. Non deve essere superata la dose massima di 12 mg/kg ogni 72 ore.
• Neonati a termine di età compresa tra 15 e 27 giorni: le dosi analoghe a quelle indicate sopra per i bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni devono essere somministrate ogni 48 ore. Non deve essere superata la dose massima di 12 mg/kg ogni 48 ore.

Bambini.

Il farmaco può essere somministrato ai bambini dalla nascita (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con fluconazolo; sono state inoltre riportate allucinazioni e comportamento paranoide.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare una terapia sintomatica e di supporto; se necessario, è indicato il lavaggio gastrico.

Il fluconazolo viene in larga misura escreto con le urine; una diuresi forzata può accelerare l’eliminazione del farmaco. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50 %.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

È stata riportata una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS) in associazione al trattamento con fluconazolo (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico.

Non comune: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Disturbi metabolici e nutrizionali.

Non comune: riduzione dell’appetito.

Raro: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia.

Disturbi psichiatrici.

Non comune: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Comune: cefalea.

Non comune: convulsioni, pararestesia, capogiri, alterazione del gusto.

Raro: tremore.

Da organi dell’udito e dell’equilibrio.

Non comune: vertigini.

Dal cuore.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione de pointes, allungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Dal tratto gastrointestinale.

Comune: dolore addominale, nausea, diarrea, vomito.

Non comune: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Disturbi epatobiliari.

Comune: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Non comune: colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Comune: eruzioni cutanee (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Non comune: dermatite da farmaci (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, prurito, sudorazione aumentata (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo.

Non comune: mialgia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Non comune: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Nei bambini. La frequenza e il tipo di reazioni avverse e le alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici nei bambini sono sovrapponibili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto di reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Non sono state segnalate particolarità riguardo all’incompatibilità del medicinale. Non mescolare il medicinale con altri farmaci nella stessa confezione, salvo quanto indicato nel paragrafo «Modalità e posologia di impiego».

Confezione.

100 ml in flacone di vetro, 1 flacone in confezione.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

PJSC «Halychfarm».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 79024, Lviv, via Opryshkivska, 6/8.

Richiedente.

PJSC «Halychfarm».

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 79024, Lviv, via Opryshkivska, 6/8.