Дуопрост

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДУОПРОСТ

Состав:

действующие вещества: latanoprost, timolol;

1 мл раствора содержит латанопроста 50 мкг; тимолола малеата, эквивалентно тимололу 5 мг;

вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфат дигидрат, натрия гидрофосфат додекагидрат, натрия хлорид, бензалкония хлорид, натрия гидроксид, кислота соляная 1М, вода очищенная.

Лекарственная форма. Капли глазные, раствор.

Основные физико-химические свойства: раствор практически прозрачный и практически свободный от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты против глаукомы и миотические средства. Бета-блокирующие агенты. Тимолол, комбинации. Код АТХ S01Е D51.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В состав лекарственного средства Дуопрост входят два действующих вещества: латанопрост и тимолола малеат. Оба компонента снижают повышенное внутриглазное давление с помощью различных механизмов действия; их аддитивный эффект приводит к более выраженному снижению внутриглазного давления по сравнению с монотерапией каждым из этих компонентов. Латанопрост, аналог простагландина F2α, является селективным агонистом простагландиновых FP-рецепторов и снижает внутриглазное давление за счёт усиления оттока водянистой влаги. Основной механизм действия заключается в увеличении увеосклерального оттока. Кроме того, у людей сообщалось о некотором усилении оттока (снижение сопротивления оттоку в трабекуле). Латанопрост не оказывает существенного влияния на продукцию водянистой влаги, на гематоводный барьер или на внутриглазное кровообращение. Длительное применение латанопроста у обезьян, которым была проведена экстракапсулярная экстракция хрусталика, не влияло на сосуды сетчатки глаза по данным флуоресцентной ангиографии. Латанопрост не индуцировал утечку флюоресцеина в заднем сегменте глаза у пациентов с псевдофакией в течение короткого курса лечения.

Тимолол является (неселективным) блокатором бета-1 и бета-2 адренергических рецепторов, не оказывает значимого прямого симпатомиметического действия, не проявляет прямого депрессивного влияния на миокард и мембраностабилизирующей активности. Тимолол снижает внутриглазное давление за счёт уменьшения образования водянистой влаги в цилиарном эпителии. Точный механизм действия не установлен, но, вероятно, связан с подавлением усиленного синтеза аденозинмонофосфата (АМФ), вызванного эндогенной стимуляцией адренергических бета-рецепторов.

Тимолол не оказывает значительного влияния на проницаемость гематоводного барьера для белков плазмы крови. У кроликов тимолол не влиял на местный кровоток глаза после длительного применения.

В ходе исследований подбора дозы Дуопрост демонстрировал значительно большее снижение среднесуточного показателя внутриглазного давления по сравнению с монотерапией латанопростом или тимололом при назначении 1 раз в сутки. В двух хорошо контролируемых двойных слепых шестимесячных клинических исследованиях степень снижения внутриглазного давления при применении лекарственного средства Дуопрост сравнивалась со степенью снижения при применении монотерапии латанопростом и тимололом у пациентов с показателем внутриглазного давления не менее 25 мм рт. ст. После начального периода применения тимолола в течение 2–4 недель (среднее снижение внутриглазного давления составило 5 мм рт. ст. от показателя, зафиксированного на момент включения в исследование), дополнительное снижение среднесуточного показателя внутриглазного давления на 3,1, 2,0 и 0,6 мм рт. ст. наблюдалось через 6 месяцев лечения препаратом Дуопрост, латанопростом и тимололом (2 раза в сутки) соответственно. Эффект снижения повышенного внутриглазного давления при применении лекарственного средства Дуопрост сохранялся в течение последующих 6-месячных открытых расширенных исследований.

Существующие данные показывают, что применение препарата вечером может быть более эффективным в отношении снижения внутриглазного давления, чем применение утром. Однако при рассмотрении рекомендаций по применению препарата утром или вечером следует учитывать образ жизни пациента и вероятную приверженность лечению.

Следует помнить, что при недостаточной эффективности комбинированного препарата может быть эффективным назначение отдельно тимолола 2 раза в сутки и латанопроста 1 раз в сутки, что было подтверждено в ходе исследований.

Начало действия лекарственного средства Дуопрост наступает в течение 1 часа, а максимальный эффект сохраняется от 6 до 8 часов. Эффект адекватного снижения внутриглазного давления сохраняется до 24 часов при условии многократного применения.

Фармакокинетика.

Латанопрост

Абсорбция

Латанопрост является пролекарством изопропилового эфира, которое по существу неактивно, но после гидролиза эстеразами в роговице превращается в биологически активную кислоту латанопроста. Пролекарство хорошо абсорбируется через роговицу и, как и все препараты, поступающие в водянистую влагу, гидролизуется при прохождении через роговицу.

Распределение

Исследования с участием добровольцев показали, что максимальная концентрация в водянистой влаге (около 15–30 нг/мл) достигается примерно через 2 часа после местного применения латанопроста в качестве монотерапии. После местного применения у обезьян латанопрост распределяется преимущественно в переднем сегменте глаза, конъюнктиве и веках.

Плазменный клиренс кислоты латанопроста составляет 0,4 л/ч/кг; объём распределения незначителен — 0,16 л/кг, что приводит к короткому периоду полувыведения из плазмы крови (17 минут). После местного применения в офтальмологии системная биодоступность латанопроста составляет 45 %. Кислота латанопроста связывается с белками плазмы крови на 87 %.

Биотрансформация и выведение

Метаболизм кислоты латанопроста в глазу практически отсутствует. Основной метаболизм происходит в печени. Основные метаболиты (1,2-динор и 1,2,3,4-тетранор) не обладают или обладают лишь слабой биологической активностью (исследования на животных) и экскретируются преимущественно с мочой.

Тимолол

Абсорбция и распределение

Максимальная концентрация тимолола в водянистой влаге достигается примерно через 1 час после местного применения глазных капель. Часть дозы абсорбируется системно; максимальная концентрация в плазме крови составляет 1 нг/мл и достигается через 10–20 минут после местного применения одной капли в каждое глазо 1 раз в сутки (300 мкг/сутки).

Биотрансформация

Период полувыведения тимолола из плазмы крови составляет приблизительно 6 часов. Тимолол интенсивно метаболизируется в печени.

Выведение

Метаболиты экскретируются с мочой в виде неизменённого тимолола.

Комбинация фиксированных доз латанопроста и тимолола

Фармакологических взаимодействий между латанопростом и тимололом не наблюдалось, несмотря на повышение концентрации кислоты латанопроста в водянистой влаге почти в 2 раза через 1–4 часа после введения латанопрост/тимолол по сравнению с монотерапией.

Клинические характеристики.

Показания. Снижение внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой и повышенным внутриглазным давлением при недостаточной эффективности лечения бета-блокаторами или аналогами простагландинов местного действия.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту лекарственного средства;
• реактивные заболевания дыхательных путей, включая бронхиальную астму или бронхиальную астму в анамнезе, тяжелые хронические обструктивные заболевания легких;
• синусовая брадикардия; синдром слабости синусового узла; синоатриальная блокада; атриовентрикулярная блокада II или III степени, не поддающаяся контролю с помощью водителя ритма; сердечная недостаточность; кардиогенный шок.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальные исследования взаимодействия лекарственного средства Дуопрост с другими лекарственными средствами не проводились.

Сообщалось о парадоксальном повышении внутриглазного давления после одновременного применения двух препаратов — аналогов простагландинов. Поэтому применение двух или более простагландинов, аналогов простагландинов или производных простагландинов не рекомендуется.

Существует возможность аддитивного эффекта, приводящего к развитию артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии, когда бета-блокаторы в форме глазных капель назначаются одновременно с пероральными блокаторами кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, антиаритмическими препаратами (включая амиодарон), гликозидами наперстянки, парасимпатомиметиками, гуанетидином.

Усиление системной бета-блокады (в частности, снижение частоты сердечных сокращений, депрессия) наблюдалось при комбинированном применении ингибиторов CYP2D6 (например, хинидина, флуоксетина, пароксетина) и тимолола.

Влияние на внутриглазное давление или известные эффекты системной бета-блокады могут усиливаться при одновременном назначении лекарственного средства Дуопрост пациентам, которые уже принимают бета-блокаторы перорально. Применение двух или более бета-блокаторов местного действия не рекомендуется.

В отдельных случаях сообщалось о развитии мидриаза при одновременном применении офтальмологических бета-блокаторов и адреналина (эпинефрина).

Применение бета-блокаторов может привести к усилению гипертензии в ответ на внезапную отмену клонидина.

Бета-блокаторы могут усиливать гипогликемическое действие антидиабетических препаратов. Прием бета-блокаторов может маскировать симптомы гипогликемии.

Особенности применения.

Системные эффекты.

Как и другие офтальмологические препараты для местного применения, Дуопрост всасывается системно. Поскольку в состав лекарственного средства входит бета-адренергический блокатор тимолол, могут возникать такие же типы нежелательных реакций со стороны лёгочной, сердечно-сосудистой и других систем, как и при применении системных бета-адреноблокаторов. Частота системных нежелательных реакций после местного применения ниже, чем после системного введения препарата. Меры по снижению системной абсорбции указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Нарушения со стороны сердца.

Следует тщательно оценить необходимость лечения бета-блокаторами пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (например, с ишемической болезнью сердца, стенокардией Принцметала и сердечной недостаточностью) и гипотонией, а также рассмотреть возможность лечения другими препаратами. Необходимо наблюдать за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями на предмет возникновения признаков ухудшения этих заболеваний и побочных реакций.

Поскольку бета-блокаторы удлиняют время возбуждения, их следует с осторожностью назначать пациентам с блокадой сердца I степени.

Описаны случаи реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, в отдельных случаях с летальным исходом вследствие сердечной недостаточности после применения тимолола.

Нарушения со стороны сосудистой системы

Следует с осторожностью применять препарат пациентам с тяжёлыми нарушениями периферического кровообращения (то есть пациентам с тяжёлыми формами болезни Рейно или с синдромом Рейно).

Нарушения со стороны дыхательной системы.

При применении некоторых офтальмологических бета-блокаторов описаны реакции со стороны дыхательной системы, включая летальные случаи бронхоспазма у пациентов с астмой. Следует с осторожностью применять лекарственное средство Дуопрост для лечения пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями лёгких (ХОЗЛ) лёгкой и средней степени тяжести и назначать препарат только в случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск от его применения.

Гипогликемия/диабет

Бета-блокаторы следует с осторожностью назначать пациентам, у которых возможен риск развития спонтанной гипогликемии, или пациентам с нестабильным течением сахарного диабета, поскольку бета-блокаторы могут маскировать симптомы и признаки гипогликемии.

Бета-блокаторы могут также маскировать признаки гипертиреоза.

Заболевания роговицы

Офтальмологические препараты бета-блокаторов могут вызывать сухость глаз, поэтому пациентам с заболеваниями роговицы следует с осторожностью назначать эти препараты.

Другие бета-блокаторы

Влияние на внутриглазное давление или известные системные эффекты бета-блокады могут усиливаться при одновременном применении тимолола у пациентов, которые уже получают системные бета-блокаторы. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения. Применение двух бета-блокаторов местного действия не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Анафилактические реакции

Во время применения бета-блокаторов пациенты с атопическими заболеваниями или с тяжёлыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе могут более интенсивно реагировать на повторный контакт с этими аллергенами и не отвечать на обычные дозы адреналина, применяемые для лечения анафилактических реакций.

Отслоение сосудистой оболочки глаза

Описаны случаи отслоения сосудистой оболочки глаза во время лечения, направленного на подавление образования внутриглазной жидкости (например, с применением тимолола, ацетазоламида) после трабекулэктомии.

Хирургическая анестезия

Офтальмологические препараты бета-блокаторов могут блокировать системные эффекты агонистов бета-адренорецепторов, например адреналина. Если пациент принимает тимолол, об этом следует сообщить анестезиологу.

Сопутствующая терапия

Тимолол может взаимодействовать с другими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие аналоги простагландинов

Не рекомендуется применение двух местных бета-блокаторов или двух местных аналогов простагландинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на органы зрения

Латанопрост может постепенно увеличивать количество коричневого пигмента в радужной оболочке и, таким образом, изменять цвет глаз. Как и при применении латанопроста в форме глазных капель, усиление пигментации наблюдалось у 16–20 % всех пациентов, получавших препарат Дуопрост в течение 1 года (на основании фотографий). Этот эффект преимущественно наблюдается у пациентов со смешанным цветом радужки, например, зелено-коричневым, жёлто-коричневым или сине-зелено-коричневым, и возникает вследствие повышенного содержания меланина в стромальных меланоцитах радужной оболочки глаза. Обычно пигментация коричневого цвета вокруг зрачка поражённого глаза распространяется концентрически к периферии, но может усиливаться и вся радужная оболочка или её часть. У пациентов с глазами однородного синего, зелёного, серого или коричневого цвета такие изменения наблюдались редко при лечении латанопростом в течение 2 лет в ходе клинических исследований.

Изменение цвета радужной оболочки глаза происходит медленно, и его можно не замечать в течение нескольких месяцев или лет. Это изменение не связано с возникновением каких-либо симптомов или развитием патологических изменений.

Дальнейшего усиления окрашивания радужной оболочки в коричневый цвет после прекращения лечения не наблюдалось, однако изменения цвета, возникшие во время лечения, могут быть постоянными.

Лечение не влияет на невусы или веснушки радужной оболочки.

Накопления пигмента в трабекулярной сетчатой системе или в другом месте передней камеры глаза не наблюдалось, однако пациентов следует регулярно осматривать. В зависимости от клинической картины лечение можно прекратить, если наблюдается усиление пигментации радужки.

Перед назначением лечения пациента следует информировать о возможности развития изменений цвета глаз. При лечении одного глаза может возникнуть постоянная гетерохромия.

Изменения со стороны век и ресниц

Сообщалось о потемнении кожи век, которое может быть обратимым, в связи с применением латанопроста.

Латанопрост может постепенно изменять ресницы и пушковые волосы вокруг лечимого глаза. Эти изменения включают увеличение длины, толщины, пигментации и количества ресниц или волос, а также рост ресниц в неправильном направлении. Изменения ресниц являются обратимыми после прекращения лечения.

Глаукома

Нет подтверждённого опыта применения латанопроста при воспалительной, неоваскулярной, хронической закрытоугольной или врождённой глаукоме, при открытоугольной глаукоме у пациентов с артифакией и при пигментной глаукоме. Латанопрост незначительно или не влияет на зрачок глаза, однако нет подтверждённого опыта применения при острой закрытоугольной глаукоме. Поэтому, пока не будет получено больше данных, рекомендуется назначать латанопрост с осторожностью при таких состояниях.

Герпетический кератит

Латанопрост следует с осторожностью применять пациентам с анамнезом герпетического кератита и избегать его применения при активном кератите, вызванном вирусом простого герпеса, а также при наличии в анамнезе рецидивирующего герпетического кератита, связанного с применением аналогов простагландинов.

Макулярный отёк

Сообщалось о развитии макулярного отёка, включая кистозный макулярный отёк, при применении латанопроста. Такие случаи в основном наблюдались у пациентов с афакией, у пациентов с артифакией и отрывом задней капсулы хрусталика или у пациентов с известными факторами риска развития макулярного отёка. Дуопрост следует с осторожностью назначать таким пациентам.

Применение контактных линз

Дуопрост содержит бензалкония хлорид, который часто применяют как консервант в офтальмологических препаратах. Сообщалось, что бензалкония хлорид может вызывать пятнистый кератит и/или токсическую язвенную кератопатию, может вызывать раздражение глаз, а также известно, что он изменяет цвет мягких контактных линз. При частом и длительном применении лекарственного средства Дуопрост пациентам с сухостью слизистой оболочки глаз или при состояниях, сопровождающихся поражением роговицы, необходим тщательный контроль. Контактные линзы могут абсорбировать бензалкония хлорид, поэтому перед закапыванием лекарственного средства Дуопрост линзы необходимо снять, а снова надеть их можно через 15 минут (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность

В ходе исследований на животных не было выявлено способности латанопроста или тимолола влиять на репродуктивную функцию самцов или самок.

Латанопрост

Нет адекватных данных о применении латанопроста у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Тимолол

Нет адекватных данных о применении тимолола у беременных женщин. В случае отсутствия острой необходимости этот препарат не следует назначать в период беременности. Способы снижения системной абсорбции см. в разделе «Способ применения и дозы».

В ходе эпидемиологических исследований не было выявлено мальформативных эффектов, однако было показано, что существует риск задержки внутриутробного развития при внутреннем применении бета-блокаторов. Кроме того, у новорождённых, матери которых принимали бета-блокаторы во время беременности, наблюдались признаки и симптомы блокады бета-адренорецепторов (например, брадикардия, гипотония, респираторный дистресс и гипогликемия). В случае применения лекарственного средства Дуопрост беременным женщинам в III триместре беременности, в период, предшествующий родам, следует тщательно контролировать состояние новорождённого в течение первых дней его жизни.

Поэтому Дуопрост не следует применять в течение периода беременности.

Период кормления грудью

Малеат тимолола был обнаружен в грудном молоке человека после перорального и офтальмологического применения. Бета-блокаторы проникают в грудное молоко. Однако терапевтических доз тимолола в глазных каплях недостаточно для того, чтобы количество, проникшее в грудное молоко, могло вызвать клинические симптомы блокады бета-адренорецепторов у новорождённого. Способы снижения системной абсорбции см. в разделе «Способ применения и дозы».

Латанопрост и его метаболиты могут проникать в грудное молоко, поэтому Дуопрост не следует применять женщинам, которые кормят грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дуопрост оказывает незначительное влияние на способность управления автотранспортом или другими механизмами. Закапывание глазных капель может вызвать кратковременное нарушение зрения. Пока зрение не нормализуется, не следует управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые, включая пациентов пожилого возраста.

Рекомендуемая доза — 1 капля в пораженный глаз (глаза) 1 раз в сутки.

Если доза пропущена, лечение следует продолжить со следующей запланированной дозы. Доза не должна превышать 1 каплю в пораженный глаз/глаза 1 раз в сутки.

Контактные линзы необходимо снять перед закапыванием глазных капель. Линзы можно надевать только через 15 минут после закапывания капель.

Если пациенту назначено более одного офтальмологического лекарственного средства для местного применения, препараты следует применять с интервалом не менее 5 минут.

Если пациент применяет окклюзию носослезного канала или закрывает веки на 2 минуты, системное всасывание препарата снижается. Это может способствовать уменьшению выраженности системных побочных эффектов и увеличению эффективности местного действия препарата.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Дуопрост детям (в возрасте до 18 лет) не установлена.

Передозировка .

Отсутствуют данные о передозировке латанопростом/тимололом у человека.

Симптомы при системной передозировке тимололом: брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, остановка сердца.

Помимо раздражения глаз и гиперемии конъюнктивы, других побочных эффектов со стороны органов зрения при передозировке латанопростом не наблюдалось.

Лечение . При появлении таких симптомов следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

При случайном приеме внутрь:

Исследования показали, что тимолол не полностью выводится при диализе. При необходимости следует провести промывание желудка. Латанопрост в значительной степени метаболизируется при первом прохождении через печень. При внутривенной инфузии в дозе 3 мкг/кг у здоровых добровольцев симптомы не возникали, однако применение дозы 5,5–10 мкг/кг сопровождалось тошнотой, абдоминальной болью, головокружением, утомляемостью, приливами и повышенным потоотделением. Эти проявления были легкими или умеренными по тяжести и исчезали без проведения лечения в течение 4 часов после завершения инфузии.

Побочные реакции.

При применении латанопроста большинство побочных эффектов возникает со стороны органов зрения. Данные расширенной фазы основного исследования применения лекарственного средства Дуопрост свидетельствуют, что у 16–20 % пациентов наблюдалось усиление пигментации радужной оболочки, что может быть необратимым. В ходе открытого 5-летнего исследования безопасности применения латанопроста у 33 % пациентов возникла пигментация радужной оболочки (см. раздел «Особенности применения»). Другие побочные эффекты со стороны органов зрения, как правило, кратковременные и зависят от введенной дозы. При применении тимолола наиболее серьезные побочные эффекты являются системными, включая брадикардию, аритмию, застойную сердечную недостаточность, бронхоспазм и аллергические реакции.

Как и другие офтальмологические препараты местного действия, тимолол абсорбируется в системный кровоток. Это может привести к возникновению системных нежелательных эффектов, аналогичных тем, что возникают при применении бета-блокаторов системного действия. Частота возникновения системных нежелательных реакций после местного применения офтальмологических препаратов ниже, чем при системном введении. Перечисленные нежелательные реакции соответствуют типичным для офтальмологических препаратов бета-блокаторов.

Побочные эффекты, связанные с применением лекарственного средства Дуопрост, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, приведены ниже.

Побочные эффекты сгруппированы по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000) и очень редко (< 1/10000).

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль.

Со стороны органов зрения: очень часто — усиление пигментации радужной оболочки; часто — раздражение глаз (включая жжение, воспаление, зуд, ощущение инородного тела), боль в глазах; нечасто — покраснение глаз, конъюнктивит, нечеткость зрения, усиление слезотечения, блефарит, нарушения состояния роговицы, конъюнктивальные нарушения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — сыпь на коже, зуд.

Латанопрост.

Инфекции и инвазии: герпетический кератит.

Со стороны нервной системы: головокружение.

Со стороны органов зрения: изменения со стороны ресниц и пушковых волос век (увеличение длины, толщины, количества и усиление пигментации); точечный кератит; периорбитальный отек; ирит/увеит; макулярный отек, включая кистозный макулярный отек; сухость слизистой оболочки глаз; кератит, отек роговицы и эрозии; трихиаз; киста радужной оболочки; светобоязнь; периорбитальные изменения и изменения век как результат углубления глазной борозды; отек век; локальная кожная реакция на веках; псевдопемфигоид конъюнктивы глаза*; потемнение пальпебральной кожи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, нестабильная стенокардия; нарушение течения стенокардии; сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы, органов средостения и грудной клетки: астма, обострение астмы, одышка.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: боль в суставах, боль в мышцах.

Нарушения общего состояния: боль в грудной клетке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота**, рвота**.

* Может возникать из-за наличия в составе консерванта бензалкония хлорида.

** Наблюдались в пострегистрационный период с частотой нечасто.

Тимолол.

Со стороны иммунной системы: системные аллергические реакции, включая анафилактическую реакцию, ангионевротический отек, крапивницу, локализованные и генерализованные высыпания, зуд.

Расстройства метаболизма и питания: гипогликемия.

Со стороны психики: депрессия, потеря памяти, бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: нарушения мозгового кровообращения, ишемия головного мозга, усиление симптомов и признаков миастении гравис, головокружение, парестезии, головная боль, синкопе.

Со стороны органов зрения: симптомы и признаки раздражения глаз (жжение, покалывание в глазах, зуд, слезотечение, покраснение), блефарит, кератит, помутнение зрения, а также отслоение сосудистой оболочки глаз после трабекулэктомии (см. раздел «Особенности применения»), снижение чувствительности роговицы, сухость слизистой оболочки глаз, эрозия роговицы, птоз, изменения рефракции, диплопия.

Со стороны органов слуха: шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, боль в груди, сердцебиение, аритмия, застойная сердечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада, остановка сердца, сердечная недостаточность; отеки.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипотензия, феномен Рейно, ощущение холода в кистях и стопах.

Со стороны респираторной системы, органов средостения и грудной клетки: бронхоспазм (преимущественно у пациентов с существующим бронхоспастическим заболеванием), одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: дисгевзия, тошнота, диспепсия, диарея, сухость во рту, боль в животе, рвота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, псориазоподобные высыпания или обострение псориаза, кожные высыпания.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей: миалгия.

Со стороны половой системы и молочных желез: нарушения половой функции, снижение либидо.

Нарушения общего состояния: астения/усталость.

Сообщалось об отдельных случаях кальцификации роговицы при применении глазных капель, содержащих фосфат, у некоторых пациентов со значительным повреждением роговицы.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре 2–8 °С в защищенном от света месте.

Хранить при температуре не выше 25 °С и использовать в течение 4 недель после первого открытия флакона. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 2,5 мл в флаконе-капельнице из полиэтилена. По 1 флакону-капельнице в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. К.Т. Ромфарм Компані С.Р.Л.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ул. Эроилор № 1А, г. Отопень, 075100, округ Илfov, Румыния – здание Ромфарм 1 и Ромфарм 2.