Дуодарт

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДУОДАРТ (DUODART™)

Состав:

действующие вещества: дутастерид, тамсулозина гидрохлорид;

1 капсула содержит дутастерида 0,5 мг и тамсулозина гидрохлорида 0,4 мг;

вспомогательные вещества: монодиглицериды кислоты каприловой, бутилгидрокситолуол (Е 321), желатин, глицерин, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), триглицериды средней цепи и лецитин; целлюлоза микрокристаллическая, дисперсия метакрилового сополимера, тальк, триэтилцитрат;

оболочка твердой капсулы: каррагинан (Е 407), хлорид калия, диоксид титана (Е 171), FD&C Yellow 6 (Е 110), гипромеллоза, воск карнаубский, крахмал кукурузный, оксид железа красный (Е 172), SW-9008 Black Ink (шельлак, пропиленгликоль, оксид железа черный (Е 172), гидроксид калия).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердая капсула удлиненной формы с корпусом коричневого цвета и крышечкой оранжевого цвета с маркировкой GS черными чернилами. 7CZ

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α1-адренорецепторов. Код АТХ G04C А52.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Дуодарт представляет собой комбинацию двух лекарственных средств: дутастерида — двойного ингибитора 5α-редуктазы (5АРI), и тамсулозина гидрохлорида — антагониста α1а- и α1d-адренорецепторов. Эти лекарственные средства обладают взаимодополняющим механизмом действия, благодаря которому быстро уменьшается обструкция мочевыводящих путей, снижается риск острой задержки мочи (ОЗМ) и уменьшается вероятность необходимости хирургического вмешательства при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной дозированной комбинации дутастерида и тамсулозина будут отличаться от эффектов, наблюдаемых при одновременном применении дутастерида и тамсулозина в виде отдельных компонентов.

Дутастерид

Дутастерид подавляет активность как 1-го, так и 2-го изоферментов 5-альфа-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тамсулозин подавляет активность α1-адренорецепторов подтипов α1а и α1d в стромальной гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Около 75 % α1-рецепторов в предстательной железе являются рецепторами подтипа α1а.

Тамсулозин

Тамсулозин повышает максимальную скорость мочеиспускания за счёт снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также уменьшает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых важную роль играют императивные позывы и сокращение гладких мышц нижних мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается.

Антагонисты α1-адренорецепторов могут снижать артериальное давление за счёт уменьшения общего периферического сопротивления. В ходе исследований влияния тамсулозина клинически значимого снижения артериального давления не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Была продемонстрирована биоэквивалентность между приёмом комбинации дутастерид–тамсулозин и одновременным приёмом доз дутастерида и тамсулозина в капсулах по отдельности.

Исследования биоэквивалентности однократных доз проводились как натощак, так и после приёма пищи. По сравнению с приёмом натощак, приёму после еды наблюдалось 30 % снижение Cmax (максимальной концентрации) тамсулозина в составе комбинации дутастерид–тамсулозин. Приём пищи не влиял на AUC (площадь под фармакокинетической кривой) тамсулозина.

Всасывание

Дутастерид

После перорального введения однократной дозы 0,5 мг дутастерида время достижения пиковой концентрации в сыворотке крови составляло 1–3 часа. Абсолютная биодоступность составляла приблизительно 60 %. Приём пищи не влиял на биодоступность дутастерида.

Тамсулозин

Тамсулозин всасывается из кишечника и является почти полностью биодоступным. Скорость и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимают в течение 30 минут после еды. Равномерность всасывания обеспечивается приёмом Дуодарта в одно и то же время суток после приёма одинакового по составу питания. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе.

После приёма однократной дозы тамсулозина после еды пиковая концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается к 5-му дню при многократном введении. Средняя равновесная концентрация (Cmax) у пациентов приблизительно на две трети выше, чем концентрация после однократного введения тамсулозина. Хотя это явление наблюдалось у пациентов пожилого возраста, аналогичный результат можно ожидать и у более молодых пациентов.

Распределение

Дутастерид

Дутастерид имеет большой объём распределения (300–500 л) и высокую степень связывания с белками плазмы (>99,5 %). При ежедневном приёме доз концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65 % равновесной концентрации через 1 месяц и приблизительно 90 % — через 3 месяца.

Равновесная концентрация в сыворотке крови (Css), составляющая приблизительно 40 нг/мл, достигается через 6 месяцев приём дозы 0,5 мг в сутки. Среднее значение поступления дутастерида из сыворотки крови в семенную жидкость составляет 11,5 %.

Тамсулозин

У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы приблизительно на 99 %. Объём распределения небольшой (приблизительно 0,2 л/кг).

Метаболизм

Дутастерид

Дутастерид активно метаболизируется in vivo. In vitro дутастерид метаболизируется под действием цитохрома P450 3A4 и 3A5 с образованием трёх моногидроксилированных метаболитов и одного дигидроксилированного метаболита.

После перорального приёма дутастерида в дозе 0,5 мг/сут до достижения равновесной концентрации 1,0–15,4 % (среднее значение — 5,4 %) введённой дозы дутастерида выводится с калом в неизменённом виде. Остальная часть выводится с калом в виде четырёх основных метаболитов, составляющих 39 %, 21 %, 7 % и 7 % от каждой из связанных с препаратом субстанций, и шести второстепенных метаболитов (менее 5 % каждый). В моче человека обнаруживаются лишь незначительные количества неизменённого дутастерида (менее 0,1 % дозы).

Тамсулозин

Энантиомерная биоконверсия тамсулозина гидрохлорида [R(-)-изомера] в S(+)-изомер у человека не происходит. Тамсулозин гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, и менее 10 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты in vitro исследований указывают на участие в метаболизме тамсулозина ферментов CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительное участие других изоферментов CYP.

Подавление активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усилению действия тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом.

Выведение

Дутастерид

Выведение дутастерида зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как происходящий двумя параллельными путями: один — насыщаемый при клинически значимых концентрациях, другой — ненасыщаемый. При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как концентрациозависимым, так и независимым путём. При применении однократных доз 5 мг или меньших доз были выявлены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения от 3 до 9 дней.

При терапевтических концентрациях после повторного приёма дозы 0,5 мг/сут преобладает более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения составляет приблизительно 3–5 недель.

Тамсулозин

Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой приблизительно 9 % дозы присутствует в виде неизменённого активного вещества.

После внутривенного или перорального введения в лекарственной форме с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина в плазме крови колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. Из-за фармакокинетики, регулируемой скоростью всасывания, при тамсулозине в капсулах с модифицированным высвобождением истинный период полувыведения тамсулозина, принятого после еды, составляет приблизительно 10 часов, а в равновесной концентрации у пациентов — приблизительно 13 часов.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид

Фармакокинетика дутастерида оценивалась у 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значимой зависимости влияния дутастерида от возраста пациента не наблюдалось, однако период полувыведения был короче у мужчин младше 50 лет. Статистически значимых различий в периоде полувыведения не было при сравнении группы исследуемых в возрасте 50–69 лет с группой исследуемых старше 70 лет.

Тамсулозин

Перекрёстное сравнительное исследование общего влияния тамсулозина гидрохлорида (AUC (площадь под фармакокинетической кривой)) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть несколько более продолжительным у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Внутренний клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с альфа-1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общее действие является на 40 % сильнее (AUC) у пациентов в возрасте от 55 до 75 лет по сравнению с действием у пациентов в возрасте 20–32 лет.

Почечная недостаточность

Дутастерид

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Однако в моче человека обнаруживается менее 0,1 % дозы дутастерида 0,5 мг в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 пациентов с лёгкой и умеренной (30 ≤ CLcr < 70 мл/мин/1,73 м²) или умеренной и тяжёлой (10 ≤ CLcr < 30 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью и у 6 исследуемых с нормальным клиренсом (CLcr < 90 мл/мин/1,73 м²). В то время как в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдалось изменение вследствие изменяющегося связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также внутренний клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах не требуется. Однако пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (CLcr < 10 мл/мин/1,73 м²) не изучались.

Печеночная недостаточность

Дутастерид

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путём метаболизма, ожидается, что уровни дутастерида в плазме крови у этих пациентов будут повышены, а период полувыведения — более продолжительным (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Тамсулозин

Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (классификация по Чайлду–Пью: стадии A и B) и у 8 исследуемых с нормальной функцией печени. В то время как изменение общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме наблюдалось вследствие изменяющегося связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпевала значительных изменений, отмечалось лишь умеренное (на 32 %) изменение внутреннего клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренным нарушением функции печени не нуждаются в коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени.

Безопасность и клинические исследования.

Сердечная недостаточность

В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (обобщённое понятие) в группе комбинированной терапии была выше (14/1610, 0,9 %), чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623, 0,2 %) или тамсулозином (10/1611, 0,6 %).

В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании с плацебо с химической профилактикой дутастеридом с участием 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или от 3 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин старше 60 лет (исследование REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг один раз в день (30/4105, 0,7 %), была выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (16/4126, 0,4 %). Ретроспективный анализ этого исследования показал более высокую частоту сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и альфа-блокатор одновременно (12/1152, 1,0 %), по сравнению с субъектами, принимавшими дутастерид без альфа-блокатора (18/2953, 0,6 %), плацебо и альфа-блокатор (1/1399, <0,1 %) или плацебо без альфа-блокатора (15/2727, 0,6 %). Причинно-следственная связь между применением дутастерида (самостоятельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и развитием сердечной недостаточности не установлена (см. раздел «Особенности применения»).

Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли

В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастерида по сравнению с плацебо, у 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или от 3 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин старше 60 лет (исследование REDUCE) 6706 субъектам была проведена игольчатая биопсия простаты (обязательная по первоначальному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70 %), выявленных при биопсии, в обеих группах лечения имели высокую степень дифференцировки (5–6 баллов по шкале Глисона).

В группе дутастерида зарегистрирована более высокая частота (n = 29, 0,9 %) низкодифференцированного рака простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6 %) (р = 0,15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы со значением 8–10 баллов по шкале Глисона было одинаковым в группе дутастерида (n = 17, 0,5 %) и в группе плацебо (n = 18, 0,5 %). В течение 3–4-го года исследования большее количество случаев рака предстательной железы со значением 8–10 баллов по шкале Глисона было диагностировано в группе дутастерида (n = 12, 0,5 %) по сравнению с группой плацебо (n = 1, < 0,1 %) (р = 0,0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин, принимающих дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рак предстательной железы со значением 8–10 баллов по шкале Глисона оставался постоянным в разные периоды исследования (1–2-й годы, 3–4-й годы) в группе дутастерида (0,5 % в каждый период времени), в то время как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) был ниже в 3–4-й год, чем в 1–2-й год (< 0,1 % и 0,5 %, соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было различий в частоте случаев рака предстательной железы со значением 7–10 баллов по шкале Глисона (р = 0,81).

В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (CombAT), в котором по первоначальному протоколу не предусматривалась обязательная биопсия и все диагнозы рака простаты были установлены при биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы со значением 8–10 баллов по шкале Глисона составила 0,5 % (n = 8) в группе дутастерида, 0,7 % (n = 11) в группе тамсулозина и 0,3 % (n = 5) в группе комбинированной терапии.

Связь между применением дутастерида и развитием низкодифференцированного рака предстательной железы остаётся неясной.

Рак молочной железы у мужчин

Два случай-контрольных эпидемиологических исследования, одно проведённое в США (n = 339 случаев рака молочной железы и n = 6780 в контрольной группе), другое — в Великобритании (n = 398 случаев рака молочной железы и n = 3930 в контрольной группе) на базах данных здравоохранения, не показали увеличения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительной связи с раком молочной железы (относительный риск при применении ≥ 1 года до постановки диагноза рака молочной железы по сравнению с < 1 года применения: 0,70; 95 % ДИ 0,34, 1,45). Во втором исследовании оценённый относительный риск рака молочной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы по сравнению с отсутствием применения, составил 1,08; 95 % ДИ 0,62, 1,87).

Причинно-следственная связь между случаями рака молочной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Снижение риска развития острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Противопоказания.

Дуодарт не применяют для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Дуодарт противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5α-редуктазы, тамсулозину (включая индуцированный тамсулозином ангионевротический отек), другим компонентам препарата, а также к сое и арахису.

Дуодарт противопоказан пациентам, имеющим в анамнезе ортостатическую артериальную гипотензию.

Дуодарт противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия препарата Дуодарт с другими лекарственными средствами не проводились. Ниже приведена имеющаяся информация по отдельным компонентам.

Дутастерид

Для ознакомления с информацией о снижении уровней простат-специфического антигена (PSA) в сыворотке крови во время лечения дутастеридом и рекомендациями относительно выявления рака предстательной железы см. раздел «Особенности применения».

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастериду

Применение вместе с ингибиторами CYP3A4 и/или Р-гликопротеина

Дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что метаболизм катализируется изоферментами CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с сильными ингибиторами CYP3A4 не проводились. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастериду в сыворотке крови были в среднем в 1,6–1,8 раза выше у небольшого числа пациентов, одновременно получавших верапамил или дилтиазем (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы Р-гликопротеина), по сравнению с другими пациентами.

При длительном применении комбинации дутастериду с лекарственными средствами, являющимися сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 (например: ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, применяемые перорально), концентрация дутастериду в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при усиленном действии дутастериду маловероятно. Однако возможно уменьшение частоты введения доз дутастериду в случае развития побочных эффектов. Следует отметить, что в случае подавления активности фермента период полувыведения может стать еще более длительным, и сопутствующая терапия может в таком случае продолжаться более 6 месяцев до достижения новой равновесной концентрации.

Применение 12 г колестирамина через 1 час после применения однократной дозы 5 мг дутастериду не влияло на фармакокинетику дутастериду.

Влияние дутастериду на фармакокинетику других лекарственных средств

В небольшом исследовании (N=24) продолжительностью два недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг в сутки) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия.

Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует/не индуцирует активность фермента CYP2C9 или транспортера Р-гликопротеина. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4.

Тамсулозин

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, включая обезболивающие средства, ингибиторы 5-фосфодиэстеразы и другие альфа-1-адреноблокаторы, теоретически может приводить к усиленному гипотензивному эффекту. Дуодарт не следует применять в комбинации с другими альфа-1-адреноблокаторами.

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает Сmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 2,2 и 2,8 раза соответственно.

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида и пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает Сmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Эффект совместного применения обоих ингибиторов CYP3A4 и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином клинически не изучался, однако потенциально может существенно увеличиваться концентрация тамсулозина (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 часов в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (на 26 %) и увеличению AUC (площади под фармакокинетической кривой) (на 44 %) тамсулозина гидрохлорида. Дуодарт следует с осторожностью применять в комбинации с циметидином.

Исчерпывающее исследование взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo недостаточны. С осторожностью следует проводить одновременное лечение варфарином и тамсулозином гидрохлоридом.

Взаимодействия не наблюдалось, когда тамсулозин гидрохлорид вводили одновременно с атенололом, эналаприлом, нифедипином или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровней тамсулозина в сыворотке крови, однако, поскольку эти уровни остаются в пределах нормального диапазона, коррекция дозы не требуется.

In vitro ни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

На уровне печеночного метаболизма взаимодействия не наблюдалось при in vitro исследованиях с микросомальными фракциями печени (показательной является система ферментов, связанных с цитохромом Р450, метаболизирующих лекарственные средства), с применением амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.

Особенности применения.

Комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность), а также после изучения альтернативных вариантов лечения, включая монотерапию.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Согласно данным двух 4-летних клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (объединённый термин для всех сообщений, в основном сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у лиц, получавших комбинацию дутастерид + альфа-блокатор, преимущественно тамсулозин, по сравнению с лицами, не получавшими такую комбинацию. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1 %) и вариабельной в рамках этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений не наблюдалось ни в одном из исследований. Причинная связь между применением дутастеридa (по отдельности или в комбинации с альфа-блокаторами) и развитием сердечной недостаточности не установлена («Фармакологические свойства»).

Был проведён метаанализ 12 рандомизированных, плацебо- или сравнительных контролируемых клинических исследований (n=18802), в котором оценивался риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастеридa (по сравнению с контрольной группой). Не было выявлено стойкого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95 % ДИ 0,71; 1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95 % ДИ 0,77; 1,30) или инсульта (RR 1,20; 95 % ДИ 0,88; 1,64).

Рак предстательной железы и высокодифференцированные опухоли по шкале Глисона (низкодифференцированные)

В ходе 4-летнего клинического исследования с участием > 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущей отрицательной биопсией на рак предстательной железы и фоновым уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) у 1517 мужчин был диагностирован рак предстательной железы. В группе дутастеридa отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы со степенью дифференцировки 8–10 баллов по шкале Глисона (n=29, 0,9 %) по сравнению с группой плацебо (n=19, 0,6 %). Причинная связь между применением дутастеридa и развитием низкодифференцированного рака предстательной железы не установлена. Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена.

Мужчины, принимающие Дуодарт, должны регулярно проходить обследование на предмет выявления риска развития рака предстательной железы, включая тест на простат-специфический антиген.

В дополнительном последовательном 2-летнем наблюдении исходных пациентов при применении дутастеридa в качестве химической профилактики (исследование REDUCE) была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастеридa [n=14, 1,2 %] и группа плацебо [n=7, 0,7 %]) при отсутствии новых выявленных случаев рака предстательной железы со степенью дифференцировки 8–10 баллов по шкале Глисона.

Длительное последовательное (до 18 лет) наблюдение пациентов из клинического исследования с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерида) в качестве химической профилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости (HR 1,02, 95 % ДИ 0,97–1,08) или выживаемости после диагностики рака предстательной железы (HR 1,01, 95 % ДИ 0,85–1,20).

Влияние на простат-специфический антиген (ПСА)

Концентрация простат-специфического антигена предстательной железы (ПСА) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид способен снижать уровень сывороточного простат-специфического антигена у пациентов примерно на 50 % через 6 месяцев лечения.

Пациенты, принимающие Дуодарт, должны иметь новый исходный уровень ПСА, установленный через 6 месяцев после начала лечения этим препаратом. Далее этот уровень рекомендуется регулярно контролировать. Любое подтверждённое увеличение уровня ПСА от минимального уровня во время применения Дуодарта может свидетельствовать о наличии рака предстательной железы или несоблюдении режима лечения Дуодартом и требует тщательного изучения, даже если показатели ПСА находятся в пределах нормы у мужчин, не получавших ингибиторы 5α-редуктазы. При интерпретации показателей ПСА у пациентов, получающих Дуодарт, следует учитывать предыдущие показатели ПСА для сравнения.

Применение Дуодарта не влияет на использование уровня простат-специфического антигена для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.

Общий уровень сывороточного простат-специфического антигена возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Соотношение свободного простат-специфического антигена к общему его уровню остаётся постоянным даже во время лечения Дуодартом. Если врач решит использовать процентное значение свободного простат-специфического антигена для выявления рака предстательной железы у пациента, получающего Дуодарт, корректировка показателя свободного простат-специфического антигена не требуется.

Перед началом курса лечения Дуодартом и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы следует проводить пальцевое ректальное обследование, а также использовать другие методы выявления рака предстательной железы.

Почечная недостаточность

Лечение пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) следует проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетика дутастеридa у таких пациентов не изучалась.

Артериальная гипотензия

Подобно другим альфа1-адреноблокаторам, ортостатическая гипотензия может возникать у пациентов, получавших тамсулозин, и в редких случаях может привести к синкопе.

При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших лечение Дуодартом, следует перевести в сидячее или лежачее положение, пока симптомы не исчезнут.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении альфа-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. Альфа-адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать артериальное давление. Совместное применение этих двух классов лекарственных средств может потенциально вызвать симптоматическую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интраперационный синдром атоничной радужки

Во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших тамсулозин, отмечался интраперационный синдром атоничной радужки (ИСАР, вариант синдрома узкой зрачка). Интраперационный синдром атоничной радужки может привести к увеличению риска глазных осложнений во время или после операции. Поэтому лечение Дуодартом не рекомендуется пациентам, которым планируется операция по поводу катаракты.

Во время предоперационного обследования хирург-офтальмолог и его команда должны выяснить, назначался ли пациенту ранее или в настоящее время Дуодарт. Это позволит прогнозировать возможное появление интраперационного синдрома атоничной радужки во время операции.

Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1–2 недели до операции по поводу катаракты и глаукомы, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены.

Негерметичные капсулы

Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, её следует немедленно промыть водой с мылом.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) или в меньшей степени — с сильными ингибиторами CYP2D6 (например, пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин пациентам, получающим сильные ингибиторы CYP3A4, и рекомендуется с осторожностью применять тамсулозин пациентам, получающим умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин), сильные или умеренные ингибиторы CYP2D6, комбинацию ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6 или пациентам со слабым метаболизмом CYP2D6.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастеридa не изучалось. Из-за активного метаболизма дутастеридa и 3–5-недельного периода его полувыведения лечение дутастеридом пациентов с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).

Вспомогательные вещества

Дуодарт содержит краситель FD&C Yellow 6 (E 110), который может вызывать аллергические реакции.

Рак молочной железы у мужчин

Сообщалось о редких случаях рака молочной железы у мужчин в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышенного риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Врачи должны информировать своих пациентов о необходимости немедленного сообщения о любых изменениях в ткани молочной железы, например, о выделениях из соска или припухлости.

Применение в период беременности или лактации.

Дуодарт противопоказан для лечения женщин. Исследования по изучению влияния Дуодарта на беременность, лактацию и фертильность не проводились. Ниже приведена информация о применении каждого компонента по отдельности.

Фертильность.

Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объёма эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключён риск снижения мужской фертильности.

Оценка влияния тамсулозина гидрохлорида на количество или функцию сперматозоидов не проводилась.

Беременность.

Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастеридa было обнаружено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины со спермой мужчины, получающего Дуодарт, на плод мужского пола.

Как и при применении других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется использовать презерватив во время полового акта, если женщина беременна, а мужчина получает Дуодарт, с целью предотвращения попадания спермы в организм женщины.

Нет доказательств того, что введение тамсулозина гидрохлорида беремающим самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, негативно влияет на плод.

Грудное вскармливание.

Неизвестно, проникают ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по изучению влияния Дуодарта на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако пациентов следует информировать о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, в частности головокружения, при применении Дуодарта.

Способ применения и дозы.

Взрослые (включая пациентов пожилого возраста)

Рекомендуемая доза Дуодарта — 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) один раз в сутки. Препарат принимают перорально через 30 минут после приёма пищи в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не вскрывать и не разжёвывать, поскольку контакт с содержимым капсулы может вызвать раздражение слизистой оболочки полости рта и глотки.

Дуодарт можно применять для замены комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозина гидрохлоридом с целью упрощения лечения.

Замена Дуодартом монотерапии дутастеридом или тамсулозина гидрохлоридом возможна, если это клинически обосновано.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика Дуодарта у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Коррекция дозы препарата для лечения таких пациентов не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика Дуодарта у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, поэтому препарат следует применять с осторожностью у пациентов с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Препарат противопоказан пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Применение противопоказано.

Передозировка.

Сведений о случаях передозировки Дуодартом нет. Ниже приведена информация о применении каждого компонента по отдельности.

Дутастерид

По данным клинических исследований, у добровольцев однократные дозы дутастерида до 40 мг/сутки (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызывали опасений в отношении безопасности его применения. В ходе клинических исследований применяли дозы дутастерида 5 мг/сутки в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки.

Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Тамсулозин

Поступали сообщения о случаях острой передозировки тамсулозина гидрохлорида в дозе 5 мг, при которой наблюдалась острая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление 70 мм рт. ст.), рвота и диарея, которые лечили инфузией жидкости, после чего состояние пациента улучшилось в тот же день. При острой артериальной гипотензии, возникающей после передозировки тамсулозина гидрохлорида, необходимо обеспечить поддержку сердечно-сосудистой системы. Пациенту в таком состоянии следует придать горизонтальное положение для восстановления артериального давления и нормализации частоты сердечных сокращений. Если это не помогает, следует назначить плазмозаменители, а при необходимости — сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать функцию почек и проводить общую поддерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозин гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы.

При передозировке для предотвращения абсорбции необходимо вызвать рвоту у пациента. Если приняты большие дозы препарата, следует провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительное, например, сульфат натрия.

Побочные реакции.

Клинические исследования применения Дуодарта не проводились, однако была продемонстрирована биоэквивалентность Дуодарта при совместном применении дутастеридом и тамсулозином. Информация о совместном применении получена из исследования CombAT (комбинация Аводарта и тамсулозина), в котором сравнивали комбинацию дутастерид 0,5 мг и тамсулозин 0,4 мг один раз в сутки в течение 4 лет или монотерапию этими препаратами.

Информация о побочных реакциях каждого компонента в отдельности (дутастерид и тамсулозин) также приведена ниже. О не всех побочных реакциях, отмеченных при применении каждого компонента в отдельности, сообщали при применении Дуодарта, поэтому информация о побочных реакциях при применении отдельных компонентов Дуодарта также включена в настоящую инструкцию.

По данным 4-летнего исследования CombAT, процент побочных реакций, выявленных исследователями в течение первого, второго, третьего и четвертого годов лечения, составлял соответственно: 22 %, 6 %, 4 % и 2 % при комбинированной терапии дутастерид + тамсулозин; 15 %, 6 %, 3 % и 2 % при монотерапии дутастеридом; 13 %, 5 %, 2 % и 2 % при монотерапии тамсулозином. Более высокий процент побочных реакций в группе, получавшей комбинированную терапию, в течение первого года лечения обусловлен более высокими показателями нарушений репродуктивной функции, а именно расстройств эякуляции, наблюдавшихся в этой группе.

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1 % в течение первого года применения, по данным исследовательских анализов CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапии компонентами Дуодарта, приведены в таблице.

Информация о побочных реакциях тамсулозина основана на данных, доступных на соответствующих медицинских ресурсах. Частота их возникновения может увеличиваться при одновременном применении дутастеридом и тамсулозином.

Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Побочные реакции, классифицированные по классам систем органов, представлены в порядке снижения их степени тяжести.

a Дутастерид + тамсулозин: в исследовании CombAT частота этих побочных реакций снижается с каждым последующим годом с 1-го по 4-й.

b По данным исследований монотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы дутастеридом.

с Из основной информации о безопасности тамсулозина для стран ЕС.

d Исследование REDUCE.

1 Сводное понятие «сердечная недостаточность» включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острый сердечный приступ, кардиогенный шок, острая недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острая недостаточность правого желудочка, недостаточность желудочка, кардиопульмональную недостаточность, застойную кардиопатию.

2 Включая гиперестезию и увеличение молочных желез.

3 Побочные реакции, связанные с нарушением половой функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Влияние дутастеридa на их продолжительность неизвестно.

^ Включая снижение объема спермы.

Данные постмаркетинговых исследований

В ходе постмаркетингового наблюдения побочные реакции регистрировались на основании спонтанных сообщений, поэтому точная частота таких реакций неизвестна.

Монотерапия дутастеридом

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек.

Со стороны психики

Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Редко: алопеция (в основном, потеря волос на теле), гипертрихоз.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Частота неизвестна: боль в яичках и отек.

Монотерапия тамсулозином

По данным постмаркетингового наблюдения, во время операций по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших альфа1-адреноблокаторы, включая тамсулозин, отмечался интраоперационный синдром атонии радужной оболочки (ИСАР, вариант синдрома узкой зрачка) (см. раздел «Особенности применения»).

Во время пострегистрационного применения были дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, одышки, носовых кровотечений, нарушений зрения, в т.ч. в виде снижения его остроты, многоформной эритемы, экссудативного дерматита и сухости слизистой оболочки полости рта, ассоциированных с применением тамсулозина.

Другие данные

В ходе клинического исследования (исследование REDUCE) у мужчин, получавших дутастерид, отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона — 8–10) по сравнению с группой плацебо (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Причинная связь между применением дутастеридa и возникновением рака предстательной железы высокой степени злокачественности по Глисону не установлена.

По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений были сообщения о случаях рака молочной железы у мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Непрозрачные флаконы из полиэтилена высокой плотности белого цвета с полипропиленовыми крышками, имеющими защиту от открытия детьми, по 30 или по 90 капсул в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Каталент Германия Шорндорф ГмбХ, Германия/

Catalent Germany Schorndorf GmbH, Germany.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Штайнбайштрассе 1 и 2, Шорндорф, Баден-Вюртемберг, 73614, Германия/

Steinbeisstr. 1 und 2, Schorndorf, Baden-Wuerttemberg, 73614, Germany.