Duodart
Ucraina
Indice
ISTRUZIONE PER L'USO DEL MEDICINALE DUODART (DUODART™)
Composizione:
Principi attivi: dutasteride, cloridrato di tamsulosina;
1 capsula contiene 0,5 mg di dutasteride e 0,4 mg di cloridrato di tamsulosina;
Eccipienti: digliceridi dell'acido caprilico, butilidrossitoluene (E 321), gelatina, glicerolo, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), trigliceridi a catena media e lecitina; cellulosa microcristallina, dispersione di copolimero metacrilico, talco, citrato di trietile;
involucro della capsula: carragenina (E 407), cloruro di potassio, biossido di titanio (E 171), FD&C Yellow 6 (E 110), ipromellosa, cera carnauba, amido di mais, ossido di ferro rosso (E 172), inchiostro SW-9008 Black (lacca, propilenglicole, ossido di ferro nero (E 172), idrossido di potassio).
Forma farmaceutica. Capsule rigide.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsula rigida di forma allungata con corpo di colore marrone e cappuccio di colore arancione, con impressa la sigla GS in inchiostro nero. 7CZ
Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci utilizzati nella iperplasia prostatica benigna. Antagonisti dei recettori α1-adrenergici. Codice ATC G04C A52.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica. Duodart è una combinazione di due principi attivi: dutasteride, un inibitore bivalente della 5α-reduttasi (5ARI), e cloridrato di tamsulosina, un antagonista dei recettori α1a e α1d. Questi farmaci hanno un meccanismo d'azione complementare che determina un rapido sollievo dei sintomi urinari, riduce il rischio di ritenzione urinaria acuta (RUA) e diminuisce la probabilità di dover ricorrere a interventi chirurgici per l'iperplasia prostatica benigna.
Non si prevede che gli effetti farmacodinamici della combinazione a dose fissa di dutasteride e tamsulosina differiscano da quelli ottenuti con l'assunzione contemporanea di dutasteride e tamsulosina come principi attivi separati.
Dutasteride
Il dutasteride inibisce l'attività sia dell'isoenzima di tipo 1 che di tipo 2 della 5α-reduttasi, enzimi responsabili della conversione del testosterone in diidrotestosterone (DHT). Il DHT è un androgeno principalmente responsabile della crescita della prostata e dello sviluppo dell'iperplasia prostatica benigna. La tamsulosina inibisce l'attività dei recettori α1 nei muscoli lisci stromali della prostata e del collo vescicale. Circa il 75% dei recettari α1 nella prostata sono del sottotipo α1a.
Tamsulosina
La tamsulosina aumenta la velocità massima del flusso urinario riducendo il tono dei muscoli lisci dell'uretra e della prostata, eliminando così l'ostruzione. Il farmaco riduce anche l'intensità dei sintomi irritativi e ostruttivi, nei quali rivestono un ruolo importante l'incontinenza urinaria e la contrazione dei muscoli lisci delle basse vie urinarie. Questo effetto si ottiene con un trattamento prolungato. La necessità di interventi chirurgici o di cateterizzazione si riduce significativamente.
Gli antagonisti dei recettori α1-adrenergici possono ridurre la pressione sanguigna riducendo la resistenza periferica totale. Tuttavia, negli studi con tamsulosina non è stata osservata una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa.
Farmacocinetica.
È stata dimostrata la bioequivalenza tra la somministrazione della combinazione dutasteride-tamsulosina e la somministrazione contemporanea delle singole capsule contenenti dutasteride e tamsulosina.
Sono stati condotti studi di bioequivalenza con singole dosi sia a digiuno che dopo il pasto. Rispetto allo stato di digiuno, quando il farmaco viene assunto dopo il pasto si osserva una riduzione del 30% della Cmax (concentrazione massima) della tamsulosina nella combinazione dutasteride-tamsulosina. L'alimentazione non influenza l'AUC (area sotto la curva farmacocinetica) della tamsulosina.
Assorbimento
Dutasteride
Dopo somministrazione orale di una dose singola di 0,5 mg di dutasteride, il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel siero è di 1-3 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 60%. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del dutasteride.
Tamsulosina
La tamsulosina viene assorbita dall'intestino ed è quasi completamente biodisponibile. Sia la velocità che il grado di assorbimento della tamsulosina risultano ridotti se assunta entro 30 minuti dal pasto. L'uniformità dell'assorbimento è garantita assumendo Duodart allo stesso orario giornaliero e dopo un pasto simile. La concentrazione plasmatica di tamsulosina è proporzionale alla dose.
Dopo somministrazione orale di una dose singola di tamsulosina dopo il pasto, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta dopo circa 6 ore. La concentrazione di equilibrio si raggiunge entro il 5° giorno di somministrazione ripetuta. La concentrazione media di equilibrio (Cmax) nei pazienti è circa due terzi superiore rispetto a quella dopo somministrazione singola di tamsulosina. Sebbene questo fenomeno sia stato osservato in pazienti anziani, lo stesso risultato può essere previsto anche nei pazienti più giovani.
Distribuzione
Dutasteride
Il dutasteride ha un ampio volume di distribuzione (300-500 l) e un'elevata legatura alle proteine plasmatiche (>99,5%). Con l'assunzione giornaliera di dosi, la concentrazione di dutasteride nel siero raggiunge il 65% della concentrazione di equilibrio dopo 1 mese e circa il 90% dopo 3 mesi.
La concentrazione di equilibrio nel siero (Css), pari a circa 40 ng/ml, viene raggiunta dopo 6 mesi di somministrazione di 0,5 mg al giorno. Il valore medio di passaggio del dutasteride dal siero al liquido seminale è del 11,5%.
Tamsulosina
Negli uomini, la tamsulosina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 99%. Il volume di distribuzione è ridotto (circa 0,2 l/kg).
Metabolismo
Dutasteride
Il dutasteride viene attivamente metabolizzato in vivo. In vitro, il dutasteride viene metabolizzato dal citocromo P450 3A4 e 3A5, formando tre metaboliti monoidrossilati e un metabolito diidrossilato.
Dopo somministrazione orale di dutasteride alla dose di 0,5 mg/die fino al raggiungimento della concentrazione di equilibrio, dall'1,0 al 15,4% (valore medio 5,4%) della dose somministrata viene escreta nelle feci in forma invariata. Il resto viene escreto nelle feci sotto forma di quattro metaboliti principali (39%, 21%, 7% e 7% ciascuno) e sei metaboliti minori (meno del 5% ciascuno). Nell'urina umana sono state rilevate solo quantità trascurabili di dutasteride invariato (meno dello 0,1% della dose).
Tamsulosina
Non avviene conversione enantiomerica del cloridrato di tamsulosina [isomero R(-)] nell'isomero S(+). Il cloridrato di tamsulosina viene ampiamente metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 nel fegato, e meno del 10% della dose viene escreto nelle urine in forma invariata. Tuttavia, il profilo farmacocinetico dei metaboliti nell'uomo non è stato completamente chiarito. Studi in vitro indicano che il metabolismo della tamsulosina coinvolge gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6, con un contributo minore di altri isoenzimi CYP.
L'inibizione degli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico può portare a un effetto potenziato della tamsulosina. Prima dell'escrezione urinaria, i metaboliti del cloridrato di tamsulosina subiscono un'ampia coniugazione con glucuronide o solfato.
Eliminazione
Dutasteride
L'eliminazione del dutasteride è dose-dipendente e deve essere descritta come un processo che avviene attraverso due vie parallele: una saturabile a concentrazioni clinicamente rilevanti e l'altra non saturabile. A basse concentrazioni nel siero (inferiori a 3 ng/ml), il dutasteride viene eliminato rapidamente sia in modo dipendente che indipendente dalla concentrazione. Dopo somministrazione di dosi singole di 5 mg o inferiori, sono state osservate evidenze di un rapido clearance e un'emivita compresa tra 3 e 9 giorni.
A concentrazioni terapeutiche dopo somministrazione ripetuta di 0,5 mg/giorno, prevale un percorso di eliminazione più lento e lineare, con un'emivita di circa 3-5 settimane.
Tamsulosina
La tamsulosina e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente con le urine, nelle quali circa il 9% della dose è presente come principio attivo invariato.
Dopo somministrazione endovenosa o orale in formulazione a rilascio immediato, l'emivita plasmatica della tamsulosina varia tra 5 e 7 ore. A causa della farmacocinetica controllata dalla velocità di assorbimento, nel caso della tamsulosina in capsule a rilascio modificato, l'emivita reale della tamsulosina assunta dopo il pasto è di circa 10 ore, e alla concentrazione di equilibrio nei pazienti è di circa 13 ore.
Pazienti anziani
Dutasteride
La farmacocinetica del dutasteride è stata valutata in 36 uomini sani di età compresa tra 24 e 87 anni dopo somministrazione di una dose singola di 5 mg. Non è stata osservata una significativa dipendenza dall'età del paziente, ma l'emivita era più breve negli uomini sotto i 50 anni. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nell'emivita confrontando il gruppo di età 50-69 anni con quello oltre i 70 anni.
Tamsulosina
Uno studio comparativo incrociato sull'effetto complessivo del cloridrato di tamsulosina (AUC, area sotto la curva farmacocinetica) e sull'emivita indica che l'azione farmacocinetica del cloridrato di tamsulosina può essere leggermente più prolungata nei pazienti anziani rispetto ai giovani volontari sani di sesso maschile. Il clearance intrinseco non dipende dal legame del cloridrato di tamsulosina con la glicoproteina acida alfa-1, ma diminuisce con l'età del paziente, con conseguente effetto globale del 40% maggiore (AUC) nei pazienti di età compresa tra 55 e 75 anni rispetto a quelli di età compresa tra 20 e 32 anni.
Insufficienza renale
Dutasteride
L'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica del dutasteride non è stato studiato. Tuttavia, meno dello 0,1% della dose di dutasteride 0,5 mg alla concentrazione di equilibrio viene escreto nelle urine, quindi non è atteso un aumento clinicamente significativo della concentrazione plasmatica di dutasteride nei pazienti con insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Tamsulosina
La farmacocinetica del cloridrato di tamsulosina è stata confrontata in 6 pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (30 ≤ clearance della creatinina < 70 ml/min/1,73 m²) o da moderata a grave (10 ≤ clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²) e in 6 soggetti con clearance normale (clearance della creatinina < 90 ml/min/1,73 m²). Mentre si è osservata una variazione nella concentrazione totale plasmatica di cloridrato di tamsulosina dovuta a un legame variabile con la glicoproteina acida alfa-1, la concentrazione di cloridrato di tamsulosina non legato (attivo) e il clearance intrinseco sono rimasti relativamente stabili. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose di cloridrato di tamsulosina in capsule nei pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, i pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 10 ml/min/1,73 m²) non sono stati studiati.
Insufficienza epatica
Dutasteride
L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica del dutasteride non è stato studiato (vedi sezione «Controindicazioni»). Poiché il dutasteride viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo, si prevede che i livelli plasmatici di dutasteride in questi pazienti siano aumentati e l'emivita più lunga (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali»).
Tamsulosina
La farmacocinetica del cloridrato di tamsulosina è stata confrontata in 8 pazienti con compromissione epatica moderata (classificazione Child-Pugh: stadi A e B) e in 8 soggetti con funzionalità epatica normale. Mentre si è osservata una variazione nella concentrazione totale plasmatica di cloridrato di tamsulosina dovuta a un legame variabile con la glicoproteina acida alfa-1, la concentrazione di cloridrato di tamsulosina non legato (attivo) non ha mostrato variazioni significative, con solo un lieve cambiamento (32%) nel clearance intrinseco della tamsulosina non legata. Pertanto, i pazienti con compromissione epatica moderata non richiedono alcuna correzione della dose di cloridrato di tamsulosina. L'effetto del cloridrato di tamsulosina non è stato studiato in pazienti con grave compromissione epatica.
Sicurezza e studi clinici.
Insufficienza cardiaca
In uno studio clinico di 4 anni sull'uso di dutasteride in combinazione con tamsulosina per il trattamento dell'iperplasia prostatica benigna in 4844 uomini (studio CombAT), l'incidenza di insufficienza cardiaca (categoria aggregata) nel gruppo di terapia combinata è risultata più alta (14/1610, 0,9%) rispetto a qualsiasi gruppo di monoterapia con dutasteride (4/1623, 0,2%) o tamsulosina (10/1611, 0,6%).
In uno studio clinico comparativo di 4 anni con placebo e profilassi chimica con dutasteride, coinvolgente 8231 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni con precedente biopsia negativa per carcinoma prostatico e livello basale di PSA compreso tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini di età compresa tra 50 e 60 anni o tra 3 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini oltre i 60 anni (studio REDUCE), è stato osservato che l'incidenza di insufficienza cardiaca nei pazienti che assumevano dutasteride 0,5 mg una volta al giorno (30/4105, 0,7%) era più alta rispetto ai pazienti che assumevano placebo (16/4126, 0,4%). Un'analisi retrospettiva di questo studio ha mostrato un'incidenza più alta di insufficienza cardiaca nei pazienti che assumevano dutasteride e un bloccante alfa contemporaneamente (12/1152, 1,0%) rispetto ai soggetti che assumevano dutasteride senza bloccante alfa (18/2953, 0,6%), placebo e bloccante alfa (1/1399, <0,1%) o placebo senza bloccante alfa (15/2727, 0,6%). Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di dutasteride (singolo o in combinazione con bloccanti alfa) e l'insorgenza di insufficienza cardiaca (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Carcinoma prostatico e tumori a bassa differenziazione
In uno studio di 4 anni che valutava l'effetto del dutasteride rispetto al placebo in 8231 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni con precedente biopsia negativa per carcinoma prostatico e livello basale di PSA compreso tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini di età compresa tra 50 e 60 anni o tra 3 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini oltre i 60 anni (studio REDUCE), 6706 soggetti hanno subito una biopsia prostatica (obbligatoria secondo il protocollo primario), i cui dati sono stati utilizzati per l'analisi della differenziazione secondo il punteggio di Gleason. Nello studio sono stati identificati 1517 pazienti con diagnosi di carcinoma prostatico. La maggior parte dei tumori prostatici (70%), rilevati mediante biopsia, aveva un alto grado di differenziazione (punteggio di Gleason 5-6) in entrambi i gruppi di trattamento.
Nel gruppo dutasteride è stata registrata una frequenza più alta (n = 29, 0,9%) di carcinoma prostatico a bassa differenziazione (punteggio di Gleason 8-10) rispetto al gruppo placebo (n = 19, 0,6%) (p = 0,15). Nei primi 2 anni dello studio, il numero di pazienti con carcinoma prostatico con punteggio di Gleason 8-10 era simile nel gruppo dutasteride (n = 17, 0,5%) e nel gruppo placebo (n = 18, 0,5%). Durante il 3° e il 4° anno dello studio, un numero maggiore di casi di carcinoma prostatico con punteggio di Gleason 8-10 è stato diagnosticato nel gruppo dutasteride (n = 12, 0,5%) rispetto al gruppo placebo (n = 1, < 0,1%) (p = 0,0035). Non sono disponibili dati sull'effetto del rischio di sviluppare carcinoma prostatico negli uomini che assumono dutasteride per oltre 4 anni. La percentuale di pazienti con diagnosi di carcinoma prostatico con punteggio di Gleason 8-10 è rimasta costante nei diversi periodi dello studio (anni 1-2, anni 3-4) nel gruppo dutasteride (0,5% in ogni periodo), mentre nel gruppo placebo la percentuale di pazienti con carcinoma prostatico a bassa differenziazione (punteggio di Gleason 8-10) è risultata inferiore negli anni 3-4 rispetto agli anni 1-2 (< 0,1% e 0,5%, rispettivamente) (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Non vi è stata differenza nella frequenza di casi di carcinoma prostatico con punteggio di Gleason 7-10 (p = 0,81).
In uno studio clinico di 4 anni sul trattamento dell'iperplasia prostatica benigna (Combat), in cui il protocollo primario non prevedeva una biopsia obbligatoria e tutte le diagnosi di carcinoma prostatico sono state stabilite mediante biopsia per indicazione clinica, l'incidenza di carcinoma prostatico con punteggio di Gleason 8-10 è stata dello 0,5% (n = 8) nel gruppo dutasteride, dello 0,7% (n = 11) nel gruppo tamsulosina e dello 0,3% (n = 5) nel gruppo di terapia combinata.
Il rapporto tra l'uso di dutasteride e l'insorgenza di carcinoma prostatico a bassa differenziazione rimane non chiarito.
Carcinoma mammario negli uomini
Due studi epidemiologici caso-controllo, uno condotto negli Stati Uniti (n = 339 casi di carcinoma mammario e n = 6780 nel gruppo di controllo) e l'altro nel Regno Unito (n = 398 casi di carcinoma mammario e n = 3930 nel gruppo di controllo) su basi dati sanitarie, non hanno mostrato alcun aumento del rischio di sviluppare carcinoma mammario negli uomini con l'uso di inibitori della 5α-reduttasi. I risultati del primo studio non hanno evidenziato un'associazione positiva con il carcinoma mammario (rischio relativo per un uso ≥ 1 anno prima della diagnosi di carcinoma mammario rispetto a un uso < 1 anno: 0,70; IC 95% 0,34, 1,45). Nel secondo studio, il rischio relativo stimato di carcinoma mammario associato all'uso di inibitori della 5α-reduttasi rispetto all'assenza di uso era di 1,08; IC 95% 0,62, 1,87.
Non è stato stabilito un rapporto causale tra i casi di carcinoma mammario negli uomini e l'uso prolungato di dutasteride.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Trattamento dei sintomi moderati e gravi di iperplasia prostatica benigna.
Riduzione del rischio di ritenzione urinaria acuta e necessità di intervento chirurgico nei pazienti con sintomi moderati e gravi di iperplasia prostatica benigna.
Controindicazioni.
Duodart non deve essere utilizzato per il trattamento di donne e bambini (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
Duodart è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al dutasteride, ad altri inibitori della 5α-reduttasi, alla tamsulosina (incluso angioedema indotto da tamsulosina), ad altri componenti del medicinale o alla soia e all’arachide.
Duodart è controindicato nei pazienti con anamnesi di ipotensione ortostatica.
Duodart è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Non sono stati condotti studi di interazione del medicinale Duodart con altri farmaci. Di seguito viene riportata l’informazione disponibile sugli ingredienti singoli.
Dutasteride
Per informazioni sulla riduzione dei livelli di antigene prostatico specifico (PSA) nel siero durante il trattamento con dutasteride e sulle raccomandazioni relative al rilevamento del cancro alla prostata, vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».
Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica del dutasteride
Uso in associazione con inibitori della CYP3A4 e/o della glicoproteina P
Il dutasteride viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo. Studi in vitro indicano che i catalizzatori del metabolismo sono la CYP3A4 e la CYP3A5. Non sono stati condotti studi formali di interazione con inibitori potenti della CYP3A4. Tuttavia, in uno studio di farmacocinetica popolazionale, le concentrazioni sieriche di dutasteride sono state mediamente da 1,6 a 1,8 volte più elevate in un piccolo numero di pazienti che assumevano contemporaneamente verapamil o diltiazem (inibitori moderati della CYP3A4 e inibitori della glicoproteina P) rispetto ad altri pazienti.
Con l’uso a lungo termine della combinazione di dutasteride con medicinali che sono potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (ad esempio: ritonavir, indinavir, nefazodone, itraconazolo, ketoconazolo per via orale), la concentrazione di dutasteride nel siero può aumentare. Un ulteriore inibizione della 5α-reduttasi con l’azione potenziata del dutasteride è improbabile. Tuttavia, è possibile una riduzione della frequenza di somministrazione della dose di dutasteride in caso di comparsa di effetti indesiderati. Si deve notare che, in caso di inibizione enzimatica prolungata, il lungo emivita può diventare ancora più lungo e la terapia concomitante potrebbe dover continuare per oltre 6 mesi prima di raggiungere una nuova concentrazione di equilibrio.
L’assunzione di 12 g di colestiramina un’ora dopo una dose singola di 5 mg di dutasteride non ha influenzato la farmacocinetica del dutasteride.
Effetto del dutasteride sulla farmacocinetica di altri medicinali
In uno studio di piccole dimensioni (N=24) della durata di due settimane su soggetti maschi sani, il dutasteride (0,5 mg al giorno) non ha influenzato la farmacocinetica della tamsulosina o della terazosina. In questo studio non sono state osservate neppure evidenze di interazione farmacodinamica.
Il dutasteride non influenza la farmacocinetica del warfarin o della digossina. Ciò indica che il dutasteride non inibisce né induce l’attività dell’enzima CYP2C9 né del trasportatore glicoproteina P. I dati degli studi in vitro indicano che il dutasteride non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4.
Tamsulosina
L’uso concomitante di cloridrato di tamsulosina con medicinali che possono ridurre la pressione arteriosa, inclusi analgesici, inibitori della 5-fosfodiesterasi e altri alfa-1-bloccanti, può teoricamente portare a un potenziamento dell’effetto ipotensivo. Duodart non deve essere usato in combinazione con altri alfa-1-bloccanti.
L’uso concomitante di cloridrato di tamsulosina e ketoconazolo (potente inibitore della CYP3A4) aumenta la Cmax e l’AUC del cloridrato di tamsulosina rispettivamente di 2,2 e 2,8 volte.
L’uso concomitante di cloridrato di tamsulosina e paroxetina (potente inibitore della CYP2D6) aumenta la Cmax e l’AUC del cloridrato di tamsulosina rispettivamente di 1,3 e 1,6 volte. Un aumento analogo è previsto nei pazienti con metabolismo debole della CYP2D6 rispetto a quelli con metabolismo intenso quando si assume concomitante un potente inibitore della CYP3A4.
L’effetto clinico dell’uso concomitante di inibitori della CYP3A4 e inibitori della CYP2D6 con la tamsulosina non è stato studiato clinicamente, ma potenzialmente potrebbe aumentare notevolmente la concentrazione di tamsulosina (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
L’uso concomitante di cloridrato di tamsulosina (0,4 mg) e cimetidina (400 mg ogni 6 ore per 6 giorni) ha determinato una riduzione del clearance (26%) e un aumento dell’AUC (area sotto la curva farmacocinetica) (44%) del cloridrato di tamsulosina. Duodart deve essere usato con cautela in combinazione con la cimetidina.
Non è stato condotto uno studio esaustivo sull’interazione tra cloridrato di tamsulosina e warfarin. I risultati degli studi limitati in vitro e in vivo sono insufficienti. Il trattamento concomitante con warfarin e cloridrato di tamsulosina deve essere effettuato con cautela.
Nessuna interazione è stata osservata quando il cloridrato di tamsulosina è stato somministrato contemporaneamente ad atenololo, enalapril, nifedipina o teofillina. L’uso concomitante di furosemide determina una riduzione dei livelli di tamsulosina nel siero, ma poiché questi livelli rimangono entro la norma, non è necessaria alcuna correzione della dose.
In vitro, né diazepam, né propranololo, né triclorometiazide, né clormadinone, né amitriptilina, né diclofenac, né glibenclamide, né simvastatina alterano la frazione libera di tamsulosina nel plasma umano. La tamsulosina non altera inoltre le frazioni libere di diazepam, propranololo, triclorometiazide e clormadinone.
Nessuna interazione a livello epatico è stata osservata negli studi in vitro con frazioni microsomiali epatiche (sistema enzimatico legato ai citocromi P450 che metabolizzano i farmaci) utilizzando amitriptilina, salbutamolo e glibenclamide. Tuttavia, il diclofenac può aumentare la velocità di eliminazione della tamsulosina.
Caratteristiche di impiego.
La terapia combinata deve essere prescritta solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, a causa del potenziale aumento del rischio di reazioni avverse (inclusa l'insufficienza cardiaca), e dopo aver considerato le alternative terapeutiche disponibili, compresa la monoterapia.
Reazioni avverse a carico del sistema cardiovascolare
Secondo due studi clinici della durata di 4 anni, l'incidenza di insufficienza cardiaca (termine combinato per tutti i casi riportati, principalmente insufficienza cardiaca e insufficienza cardiaca congestizia) è risultata più elevata nei soggetti trattati con la combinazione di dutasteride e un alfa-bloccante, principalmente tamsulosina, rispetto ai soggetti non trattati con tale combinazione. L'incidenza di insufficienza cardiaca è stata comunque bassa (≤ 1 %) e variabile all'interno di questi studi. Nessuno studio ha mostrato un'incidenza sproporzionata di eventi avversi cardiovascolari. Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di dutasteride (sia in monoterapia che in combinazione con alfa-bloccanti) e l'insorgenza di insufficienza cardiaca (vedere «Proprietà farmacologiche»).
È stato condotto un meta-analisi di 12 studi clinici randomizzati, controllati con placebo o con trattamento comparatore (n=18802), per valutare il rischio di reazioni avverse cardiovascolari con l'uso di dutasteride (rispetto al gruppo di controllo). Non è stato osservato un aumento statisticamente significativo e costante del rischio di insufficienza cardiaca (RR 1,05; IC 95% 0,71–1,57), infarto miocardico acuto (RR 1,00; IC 95% 0,77–1,30) o ictus (RR 1,20; IC 95% 0,88–1,64).
Carcinoma della prostata e tumori ad alto grado secondo Gleason (basso grado di differenziazione)
In uno studio clinico della durata di 4 anni, condotto su oltre 8000 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni, con precedente biopsia negativa per carcinoma della prostata e livelli basali di PSA compresi tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml (studio REDUCE), sono stati diagnosticati 1517 casi di carcinoma della prostata. È stata osservata una maggiore incidenza di carcinoma della prostata con punteggio di Gleason compreso tra 8 e 10 nel gruppo trattato con dutasteride (n=29, 0,9 %) rispetto al gruppo placebo (n=19, 0,6 %). Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di dutasteride e l'insorgenza di carcinoma della prostata a basso grado di differenziazione. L'importanza clinica di questo squilibrio numerico non è stata stabilita.
Gli uomini che assumono Duodart devono sottoporsi regolarmente a controlli per la valutazione del rischio di sviluppare un carcinoma della prostata, inclusa la determinazione dell'antigene prostatico specifico (PSA).
In un ulteriore periodo di osservazione post-trattamento di 2 anni sui pazienti dello studio originale, in cui il dutasteride è stato utilizzato come profilassi chimica (studio REDUCE), si è osservata una bassa incidenza di nuovi casi di carcinoma della prostata (gruppo dutasteride [n=14, 1,2 %] e gruppo placebo [n=7, 0,7 %]), senza nuovi casi identificati di carcinoma della prostata con punteggio di Gleason compreso tra 8 e 10.
Un lungo periodo di osservazione (fino a 18 anni) su pazienti di uno studio clinico con un altro inibitore della 5α-reduttasi (finasteride) utilizzato come profilassi chimica non ha mostrato differenze statisticamente significative tra i gruppi finasteride e placebo per quanto riguarda la sopravvivenza generale (HR 1,02, IC 95% 0,97–1,08) o la sopravvivenza dopo la diagnosi di carcinoma della prostata (HR 1,01, IC 95% 0,85–1,20).
Effetto sull'antigene prostatico specifico (PSA)
La concentrazione dell'antigene prostatico specifico (PSA) rappresenta un componente importante del processo di screening per il rilevamento del carcinoma della prostata. Il dutasteride è in grado di ridurre il livello sierico di PSA di circa il 50 % entro 6 mesi di trattamento.
I pazienti che assumono Duodart devono avere un nuovo valore basale di PSA stabilito dopo 6 mesi di terapia con questo farmaco. Successivamente, tale valore dovrebbe essere monitorato regolarmente. Qualsiasi aumento confermato del livello di PSA rispetto al valore minimo raggiunto durante il trattamento con Duodart potrebbe indicare la presenza di un carcinoma della prostata o una mancata aderenza alla terapia e richiede un'attenta valutazione, anche se i livelli di PSA rientrano nei limiti normali osservati negli uomini non trattati con inibitori della 5α-reduttasi. Nell'interpretazione dei valori di PSA nei pazienti in trattamento con Duodart, si devono considerare i valori precedenti per effettuare un confronto.
L'uso di Duodart non influenza l'utilizzo del livello di PSA per la diagnosi del carcinoma della prostata, una volta stabilito il nuovo valore basale.
Il livello sierico totale di PSA ritorna ai livelli basali entro 6 mesi dall'interruzione del trattamento.
Il rapporto tra PSA libero e PSA totale rimane costante anche durante il trattamento con Duodart. Se il medico decide di utilizzare il valore percentuale di PSA libero per valutare la presenza di carcinoma della prostata in un paziente in trattamento con Duodart, non è necessario alcun aggiustamento del valore di PSA libero.
Prima dell'inizio del trattamento con Duodart e periodicamente durante la terapia, i pazienti con iperplasia prostatica benigna devono sottoporsi a esplorazione rettale digitale e ad altri esami per la rilevazione del carcinoma della prostata.
Insufficienza renale
Il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) deve essere effettuato con cautela, poiché la farmacocinetica del dutasteride in questi pazienti non è stata studiata.
Ipotensione arteriosa
Come per altri alfa1-adrenobloccanti, l'ipotensione ortostatica può verificarsi nei pazienti trattati con tamsulosina e, in rari casi, può portare a sincope.
Nei pazienti che iniziano il trattamento con Duodart e presentano i primi segni di ipotensione ortostatica (capogiri, debolezza), si raccomanda di assumere una posizione seduta o supina finché i sintomi non scompaiono.
Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di alfa-adrenobloccanti, inclusa la tamsulosina, e inibitori della fosfodiesterasi-5. Alfa-adrenobloccanti e inibitori della fosfodiesterasi-5 sono vasodilatatori e possono ridurre la pressione arteriosa. L'uso concomitante di questi due gruppi di farmaci può potenzialmente causare ipotensione arteriosa sintomatica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Sindrome intraoperatoria di flaccidità dell'iride
Durante interventi chirurgici per cataratta e glaucoma, in alcuni pazienti precedentemente trattati con tamsulosina è stata osservata la sindrome intraoperatoria di flaccidità dell'iride (SIFI, variante della sindrome della pupilla stretta). La SIFI può aumentare il rischio di complicanze oculari durante o dopo l'intervento. Pertanto, il trattamento con Duodart non è raccomandato nei pazienti programmati per un intervento di cataratta.
Durante la valutazione preoperatoria, il chirurgo oculista e il suo team devono accertarsi se il paziente ha ricevuto in precedenza o sta ricevendo Duodart. Questo consente di prevedere l'eventuale comparsa della sindrome intraoperatoria di flaccidità dell'iride durante l'intervento.
Sono stati riportati singoli casi di effetto positivo dell'interruzione della tamsulosina 1-2 settimane prima dell'intervento per cataratta o glaucoma, ma i vantaggi e il momento ottimale per l'interruzione del trattamento prima dell'intervento non sono stati stabiliti.
Capsule danneggiate
Il dutasteride viene assorbito attraverso la cute; pertanto, donne e bambini devono evitare il contatto con capsule danneggiate. Se il liquido della capsula entra in contatto con la pelle, questa deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone.
Inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6
L'uso concomitante di cloridrato di tamsulosina con forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio chetoconazolo) o, in misura minore, con forti inibitori del CYP2D6 (ad esempio paroxetina) può aumentare la concentrazione di tamsulosina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, non è raccomandato l'uso di tamsulosina nei pazienti in trattamento con forti inibitori del CYP3A4 e si raccomanda cautela nell'uso di tamsulosina nei pazienti in trattamento con inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio eritromicina), forti o moderati inibitori del CYP2D6, con una combinazione di inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6 o nei pazienti con metabolismo debole del CYP2D6.
Insufficienza epatica
L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica del dutasteride non è stato studiato. A causa del metabolismo attivo del dutasteride e del suo emivita plasmatica di 3-5 settimane, il trattamento con dutasteride in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata deve essere effettuato con cautela (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Proprietà farmacologiche»).
Eccipienti
Duodart contiene il colorante FD&C Yellow 6 (E 110), che può causare reazioni allergiche.
Carcinoma mammario negli uomini
Sono stati riportati rari casi di carcinoma mammario negli uomini durante studi clinici e nel periodo post-marketing. Tuttavia, studi epidemiologici indicano l'assenza di un aumento del rischio di sviluppare carcinoma mammario negli uomini in seguito all'uso di inibitori della 5α-reduttasi. I medici devono informare i propri pazienti della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento nei tessuti mammari, come secrezioni dal capezzolo o gonfiore.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Duodart è controindicato nel trattamento delle donne. Non sono stati condotti studi sull'effetto di Duodart sulla gravidanza, l'allattamento e la fertilità. Di seguito viene riportata l'informazione relativa all'uso di ciascun componente singolarmente.
Fertilità.
Il dutasteride influenza le caratteristiche dell'eiaculato (riduzione del numero di spermatozoi, del volume dell'eiaculato e della motilità spermatica). Non può essere escluso il rischio di riduzione della fertilità maschile.
Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto del cloridrato di tamsulosina sulla quantità o sulla funzione degli spermatozoi.
Gravidanza.
Come altri inibitori della 5α-reduttasi, il dutasteride inibisce la trasformazione del testosterone in diidrotestosterone, il che potrebbe inibire lo sviluppo degli organi sessuali esterni nel feto maschio. Una piccola quantità di dutasteride è stata rilevata nell'eiaculato durante uno studio. Non è noto se il dutasteride, trasferito all'organismo femminile attraverso lo sperma di un uomo in trattamento con Duodart, possa avere effetti sul feto maschio.
Come per l'uso di altri inibitori della 5α-reduttasi, si raccomanda l'uso del preservativo durante i rapporti sessuali se la donna è incinta e l'uomo è in trattamento con Duodart, al fine di prevenire l'esposizione della donna allo sperma.
Non ci sono evidenze che l'amministrazione di cloridrato di tamsulosina a femmine di ratto e coniglio durante la gravidanza, a dosi superiori a quelle terapeutiche, abbia effetti negativi sul feto.
Allattamento.
Non è noto se dutasteride e tamsulosina siano escreti nel latte materno.
Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto di Duodart sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati della possibile comparsa di sintomi correlati all'ipotensione ortostatica, come vertigini, durante il trattamento con Duodart.
Modalità e posologia di somministrazione
Adulti (inclusi i pazienti anziani)
La dose raccomandata di Duodart è di 1 capsula (0,5 mg/0,4 mg) al giorno. Il medicinale deve essere assunto per via orale, 30 minuti dopo il pasto, alla stessa ora ogni giorno. La capsula deve essere deglutita intera, senza essere aperta né masticata, poiché il contatto con il contenuto della capsula può provocare irritazione della mucosa orale e della faringe.
Duodart può essere utilizzato come sostituto della terapia combinata con dutasteride e tamsulosina cloridrato al fine di semplificare il trattamento.
La sostituzione di dutasteride o tamsulosina cloridrato in monoterapia con Duodart è possibile se clinicamente giustificata.
Insufficienza renale
La farmacocinetica di Duodart nei pazienti con insufficienza renale non è stata studiata. Non è necessario modificare la dose del medicinale per il trattamento di tali pazienti (vedere sezione «Proprietà farmacologiche» e «Farmacocinetica»).
Insufficienza epatica
La farmacocinetica di Duodart nei pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata; pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedere sezione «Proprietà farmacologiche» e «Farmacocinetica»). Duodart è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere sezione «Controindicazioni»).
Uso pediatrico
L'uso è controindicato.
Sovradosaggio
Non sono disponibili dati riguardo a casi di sovradosaggio con Duodart. Di seguito viene riportata l'informazione relativa all'uso di ciascun componente separatamente.
Dutasteride
Negli studi clinici, dosi singole fino a 40 mg/die di dutasteride (80 volte superiori alla dose terapeutica) somministrate per 7 giorni a volontari sani non hanno sollevato preoccupazioni in merito alla sicurezza. Negli studi clinici sono state utilizzate dosi di dutasteride pari a 5 mg/die per 6 mesi, senza che si osservassero reazioni avverse aggiuntive rispetto all'uso di dutasteride alla dose di 0,5 mg/die.
Non esiste un antidoto specifico; in caso di possibile sovradosaggio, si deve attuare una terapia sintomatica e di supporto.
Tamsulosina
Sono stati segnalati casi di sovradosaggio acuto con tamsulosina cloridrato alla dose di 5 mg, con conseguente ipotensione arteriosa acuta (pressione sistolica di 70 mmHg), vomito e diarrea; il trattamento con infusione di liquidi ha determinato un miglioramento dello stato del paziente nello stesso giorno. In caso di ipotensione arteriosa acuta conseguente a sovradosaggio di tamsulosina cloridrato, è necessario assicurare il supporto cardiovascolare. Il paziente deve assumere una posizione orizzontale al fine di ripristinare la pressione arteriosa e normalizzare la frequenza cardiaca. Se ciò non fosse sufficiente, devono essere somministrati sostituti del plasma e, se necessario, agenti vasopressori. È necessario monitorare la funzionalità renale e attuare una terapia di supporto generale. La dialisi potrebbe risultare inefficace poiché il tamsulosina cloridrato è quasi completamente legato alle proteine plasmatiche.
In caso di sovradosaggio, per prevenire l'assorbimento, è necessario indurre il vomito nel paziente. Se sono state ingerite dosi elevate del medicinale, è necessario effettuare un lavaggio gastrico, somministrare carbone attivo e un lassativo, ad esempio solfato di sodio.
Effetti indesiderati
Non sono stati condotti studi clinici sull'uso di Duodart; tuttavia, è stata dimostrata la bioequivalenza di Duodart con l'assunzione concomitante di dutasteride e tamsulosina. Le informazioni relative all'uso combinato sono state ottenute dallo studio CombAT (combinazione di Avodart e tamsulosina), in cui è stata confrontata la combinazione di dutasteride 0,5 mg e tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno per 4 anni, rispetto alla monoterapia con questi farmaci.
Di seguito sono riportate anche le informazioni sugli effetti indesiderati di ciascun componente somministrato singolarmente (dutasteride e tamsulosina). Non tutti gli effetti indesiderati osservati con i singoli componenti sono stati riportati con l'uso di Duodart; pertanto, le informazioni sugli effetti indesiderati dei singoli componenti di Duodart sono comunque incluse nel presente foglio illustrativo.
Secondo i dati dello studio CombAT della durata di 4 anni, la percentuale di effetti indesiderati segnalati dagli investigatori durante il primo, secondo, terzo e quarto anno di trattamento è stata rispettivamente: 22 %, 6 %, 4 % e 2 % nel gruppo con terapia combinata dutasteride + tamsulosina; 15 %, 6 %, 3 % e 2 % nel gruppo con monoterapia a base di dutasteride; 13 %, 5 %, 2 % e 2 % nel gruppo con monoterapia a base di tamsulosina. La percentuale più elevata di effetti indesiderati nel gruppo sottoposto a terapia combinata durante il primo anno di trattamento è attribuibile a un maggior numero di disturbi riproduttivi, in particolare disturbi dell'eiaculazione, osservati in questo gruppo.
Gli effetti indesiderati che si sono verificati con una frequenza ≥1 % durante il primo anno di trattamento, secondo i dati degli studi CombAT, REDUCE e degli studi clinici di monoterapia con i singoli componenti di Duodart, sono riportati nella tabella.
Le informazioni sugli effetti indesiderati della tamsulosina si basano su dati disponibili nelle risorse mediche pertinenti. La frequenza di tali effetti può aumentare con l'assunzione concomitante di dutasteride e tamsulosina.
Frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici: comune (≥ 1/100 - < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 - < 1/100), raro (≥ 1/10.000 - < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). Gli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi sono elencati in ordine decrescente di gravità.
| Classe di sistema/organo |
Reazioni avverse |
Dutasteride + tamsulosina a |
Dutasteride |
Tamsulosina c |
| Apparato nervoso |
Svenimento |
- |
- |
Raramente |
| Vertigini |
Comune |
- |
Comune |
|
| Cefalea |
- |
- |
Non comune |
|
| Apparato cardiaco |
Insufficienza cardiaca (termine collettivo1) |
Non comune |
Non comuned |
- |
| Palpitazioni |
- |
- |
Non comune |
|
| Apparato vascolare |
Ipotensione posturale |
- |
- |
Non comune |
| Apparato respiratorio, torace e mediastino |
Rinite |
- |
- |
Non comune |
| Apparato gastrointestinale |
Stipsi |
- |
- |
Non comune |
| Diarrea |
- |
- |
Non comune |
|
| Nausea |
- |
- |
Non comune |
|
| Vomito |
- |
- |
Non comune |
|
| Pelle e tessuto sottocutaneo |
Angioedema |
- |
- |
Raramente |
| Sindrome di Stevens-Johnson |
- |
- |
Molto raramente |
|
| Orticaria |
- |
- |
Non comune |
|
| Eruzione cutanea |
- |
- |
Non comune |
|
| Prurito |
- |
- |
Non comune |
|
| Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie |
Prapismo |
- |
- |
Molto raramente |
| Impotenza3 |
Comune |
Comuneb |
- |
|
| Disturbi3 (riduzione) del desiderio sessuale |
Comune |
Comuneb |
- |
|
| Disturbi3^ dell’eiaculazione |
Comune |
Comuneb |
Comune |
|
| Malattie delle ghiandole mammarie2 |
Comune |
Comune b |
- |
|
| Disturbi generali |
Astenia |
- |
- |
Non comune |
a Dutasteride + tamsulosina: nello studio CombAT, la frequenza di queste reazioni avverse diminuisce con ogni anno successivo dal 1° al 4°.
b Dati da studi di monoterapia con dutasteride per l'iperplasia prostatica benigna.
c Dati principali sulla sicurezza della tamsulosina per i paesi dell'UE.
d Studio REDUCE.
1 Il termine collettivo «scompenso cardiaco» comprende scompenso cardiaco congestizio, scompenso cardiaco, insufficienza ventricolare sinistra, scompenso cardiaco acuto, shock cardiogeno, insufficienza acuta del ventricolo sinistro, insufficienza del ventricolo destro, insufficienza acuta del ventricolo destro, insufficienza ventricolare, insufficienza cardiopolmonare, cardiopatia congestizia.
2 Compresi iperestesia e aumento delle ghiandole mammarie.
3 Reazioni avverse correlate a disturbi della funzione sessuale associate al trattamento con dutasteride (compresa la monoterapia e la combinazione con tamsulosina). Queste reazioni avverse possono persistere dopo l’interruzione del trattamento. L’effetto della dutasteride sulla loro durata non è noto.
^ Compresa riduzione del volume dello sperma.
Dati dagli studi post-commercializzazione
Durante la sorveglianza post-commercializzazione, le reazioni avverse sono state segnalate spontaneamente; pertanto, la frequenza esatta di tali reazioni non è nota.
Monoterapia con dutasteride
Dal sistema immunitario
Frequenza non nota: reazioni allergiche, comprese eruzioni cutanee, prurito, orticaria, edema localizzato ed edema angioneurotico.
Dall’apparato psichico
Frequenza non nota: depressione.
Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo
Raro: alopecia (principalmente perdita di capelli corporei), ipertricosi.
Dall’apparato riproduttivo e dalle ghiandole mammarie
Frequenza non nota: dolore e gonfiore testicolare.
Monoterapia con tamsulosina
In base ai dati di sorveglianza post-commercializzazione, durante interventi chirurgici per cataratta e glaucoma, in alcuni pazienti che avevano precedentemente assunto alfa1-bloccanti, inclusa la tamsulosina, è stato osservato il cosiddetto Sindrome Intraoperatoria da Iride Floppiness (IIS, una variante della sindrome della pupilla piccola) (vedere «Proprietà farmacologiche»).
Durante l’uso post-commercializzazione sono state segnalate ulteriori reazioni, tra cui fibrillazione atriale, aritmie, tachicardia, dispnea, epistassi, disturbi visivi, inclusa riduzione dell’acutezza visiva, eritema multiforme, dermatite esfoliativa e secchezza della mucosa orale, associate all’uso di tamsulosina.
Altri dati
Durante uno studio clinico (studio REDUCE), negli uomini trattati con dutasteride si è osservata una maggiore incidenza di carcinoma della prostata di grado elevato (punteggio di Gleason 8–10) rispetto al gruppo placebo (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze e precauzioni»). Non è stato stabilito un nesso causale tra l’uso di dutasteride e l’insorgenza di carcinoma prostatico di alto grado secondo Gleason.
Sulla base di studi clinici e di dati di sorveglianza post-commercializzazione, sono state segnalate casi di carcinoma mammario negli uomini (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni»).
Periodo di validità.
2 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Confezione.
Flaconi opachi in polietilene ad alta densità di colore bianco con tappi in polipropilene dotati di sistema di sicurezza antimanomissione, contenenti 30 o 90 capsule per flacone; 1 flacone in una confezione di cartone.
Categoria di prescrizione.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Catalent Germany Schorndorf GmbH, Germania /
Catalent Germany Schorndorf GmbH, Germany.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di produzione.
Steinbeisstr. 1 und 2, Schorndorf, Baden-Wuerttemberg, 73614, Germania /
Steinbeisstr. 1 und 2, Schorndorf, Baden-Wuerttemberg, 73614, Germany.