Доцетаксел-фармекс

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДОЦЕТАКСЕЛ-ФАРМЕКС (DOCETAXEL-PHARMEX)

Состав:

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата содержит доцетаксела тригидрат в пересчете на доцетаксел безводный 40 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат 80; кислота лимонная, моногидрат;

растворитель: этанол 96 %, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

концентрат для раствора для инфузий: прозрачный маслянистый раствор от желтого до желтовато-коричневого цвета;

растворитель: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Растительные алкалоиды и другие натуральные продукты. Таксаны. Доцетаксел. Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доцетаксел — антинеопластическое лекарственное средство, механизм действия которого основан на способствовании объединению тубулина в стабильные микротрубочки и ингибировании их распада, что приводит к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.

Исследования in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярную сеть, которая играет важную роль в реализации жизненно важных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела в отношении различных линий опухолевых клеток мышей и человека, а также клеток вновь удалённых опухолей человека. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых клеточных линий, в которых наблюдается экспрессия Р-гликопротеина, кодируемого геном лекарственной полирезистентности. В ходе исследований in vivo было установлено, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром противоопухолевой активности в отношении распространённых опухолей — как экспериментальных опухолей мышей, так и трансплантированных человеческих опухолей.

Клиническая эффективность и безопасность.

Рак молочной железы.

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом — адъювантная терапия.

Пациентки с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316). Данные, полученные в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, свидетельствуют о целесообразности применения доцетаксела для адъювантной терапии пациенток в возрасте от 18 до 70 лет с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы и индексом Карновского (KPS) ≥ 80 %. После стратификации в соответствии с количеством поражённых лимфоузлов (1–3, 4+) 1491 пациентку были рандомизированы в две группы: для получения 75 мг/м² доцетаксела через 1 час после введения 50 мг/м² доксорубицина и 500 мг/м² циклофосфамида (группа TAC) или для получения 50 мг/м² доксорубицина с последующим введением 500 мг/м² фторурацила и 500 мг/м² циклофосфамида (группа FAC). Обе схемы лечения применяли каждые 3 недели, всего проводили 6 таких циклов. Доцетаксел вводили в виде 1-часовой инфузии, а все остальные лекарственные средства — внутривенно болюсно в 1-й день цикла лечения. Пациенткам, у которых развивалась осложнённая нейтропения (жаровая нейтропения, пролонгированная нейтропения или инфекция), назначали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) для вторичной профилактики. Пациентки в группе TAC получали антибиотикопрофилактику ципрофлоксацином (500 мг перорально дважды в сутки в течение 10 дней, начиная с 5-го дня каждого цикла лечения) или аналогичным препаратом. В обеих группах после последнего цикла химиотерапии пациентки, опухоли которых экспрессировали рецепторы эстрогена и/или прогестерона, получали тамоксифен в дозе 20 мг один раз в сутки в течение периода продолжительностью до 5 лет. Адъювантная лучевая терапия применялась в соответствии с рекомендациями, действующими для учреждений, участвовавших в исследовании, и была назначена 69 % пациенток в группе TAC и 72 % пациенток в группе FAC.

Было проведено два промежуточных анализа и один окончательный анализ. Первый промежуточный анализ был запланирован через 3 года после даты, на которую в исследование было включено половина необходимого количества участников. Второй промежуточный анализ был проведён после регистрации в общей сложности 400 случаев безрецидивной выживаемости (БРВ), что определило медиану продолжительности наблюдения 55 месяцев. Окончательный анализ был проведён, когда все пациенты выполнили свои визиты через 10 лет последующего наблюдения (за исключением тех из них, у кого до этого был зарегистрирован случай БРВ или кто был потерян для дальнейшего наблюдения). Первичной конечной точкой эффективности была безрецидивная выживаемость (БРВ), вторичной конечной точкой эффективности — общая выживаемость (ОВ).

Окончательный анализ был проведён с медианой продолжительности последующего наблюдения 96 месяцев. По результатам этого анализа показано, что безрецидивная выживаемость в группе TAC была статистически значимо более продолжительной, чем в группе FAC. Частота возникновения рецидивов в течение 10 лет у пациенток группы TAC была ниже, чем у пациенток группы FAC (соответственно 39 % по сравнению с 45 %), то есть абсолютное снижение риска составило 6 % (р = 0,0043). Общая выживаемость в течение 10 лет в группе TAC также была статистически значимо выше, чем в группе FAC (соответственно 76 % по сравнению с 69 %), то есть абсолютное снижение риска смерти составило 7 % (р = 0,002). Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфатических узлов, не были статистически значимыми для БРВ и ОВ, в окончательном анализе не было полностью продемонстрировано положительное соотношение «польза/риск» схемы терапии TAC у пациентов с метастазами в 4 и более лимфатических узлов.

В целом результаты исследования продемонстрировали положительное соотношение «польза/риск» для схемы терапии TAC по сравнению со схемой терапии FAC.

Был проведён анализ каждой из подгрупп пациенток, получавших лечение по схеме TAC, в соответствии с проспективно определёнными основными прогностическими факторами (см. таблицу 1).

Таблица 1

Результаты анализа по подгруппам в соответствии с проспективно определёнными основными прогностическими факторами у пациенток с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, получавших лечение по схеме TAC (исследование TAX 316)

		Бессобытийная выживаемость			Общая выживаемость
Подгруппа пациентов	Количество пациентов	Отношение рисков*	95 % ДИ [доверительный интервал]	p	Отношение рисков*	95 % ДИ	p
Количество лимфатических узлов, поражённых метастазами
Всего	745	0,80	0,68–0,93	0,0043	0,74	0,61–0,90	0,0020
1–3	467	0,72	0,58–0,91	0,0047	0,62	0,46–0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70–1,09	0,2290	0,87	0,67–1,12	0,2746

* Отношение рисков меньше 1 указывает на то, что применение схемы терапии TAC ассоциировалось с более продолжительной безрецидивной выживаемостью и общей выживаемостью по сравнению с применением схемы терапии FAC.

Пациентки с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, которым показана химиотерапия (исследование GEICAM 9805). Данные многоцентрового открытого рандомизированного исследования подтверждают целесообразность применения доцетаксела в качестве адъювантной терапии пациенткам с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, которым может быть назначена химиотерапия. 1060 пациенток были рандомизированы в две группы: получение 75 мг/м² доцетаксела в течение 1 часа после введения 50 мг/м² доксорубицина и 500 мг/м² циклофосфамида (группа TAC, 539 пациенток) или получение 50 мг/м² доксорубицина с последующим введением 500 мг/м² фторурацила и 500 мг/м² циклофосфамида (группа FAC, 521 пациентка) в качестве адъювантной терапии пациенток с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы с высоким риском рецидива по критериям Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 1998 года (размер опухоли > 2 см и/или отсутствие рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR), и/или высокая степень ядерного полиморфизма/гистологической дифференцировки (2–3 степень), и/или возраст до 35 лет). Обе схемы лечения применялись каждые 3 недели, всего проводилось 6 таких циклов. Доцетаксел применяли в виде 1-часовой инфузии, а все остальные лекарственные средства вводили внутривенно в 1-й день лечения каждые 3 недели. После рандомизации 230 пациенток в группе TAC получали обязательную первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Частота развития нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции была ниже у пациенток, получавших первичную профилактику с помощью Г-КСФ (см. раздел «Побочные реакции»). В обеих группах после последнего цикла химиотерапии пациентки, опухоли которых экспрессировали рецепторы эстрогенов (ER+) и/или прогестерона (PgR+), получали тамоксифен в дозе 20 мг один раз в сутки в течение периода продолжительностью до 5 лет. В соответствии с рекомендациями, действующими в учреждениях, участвовавших в исследовании, адъювантную лучевую терапию получали 57,3 % пациенток в группе TAC и 51,2 % пациенток в группе FAC.

Был проведен один первичный анализ и один анализ на основе обновленных данных. Первичный анализ проводился тогда, когда у всех пациенток продолжительность дальнейшего наблюдения превышала 5 лет (медиана продолжительности дальнейшего наблюдения составляла 77 месяцев). Анализ на основе обновленных данных был проведен, когда все пациентки посетили контрольные визиты через 10 лет дальнейшего наблюдения (медиана продолжительности дальнейшего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) (за исключением тех, у кого ранее был зарегистрирован случай БРВ или кто был потерян для дальнейшего наблюдения). Первичной конечной точкой эффективности была безрецидивная выживаемость (БРВ), вторичной конечной точкой эффективности — общая выживаемость (ОВ).

По результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 77 месяцев, было показано, что безрецидивная выживаемость в группе TAC была статистически значимо более продолжительной, чем в группе FAC. У пациенток группы TAC риск развития рецидивов снизился на 32 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,68, 95 % ДИ: 0,49–0,93, р = 0,01). По результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 10 лет и 5 месяцев, у пациенток группы TAC риск развития рецидивов снизился на 16,5 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,84, 95 % ДИ: 0,65–1,08, р = 0,1646). Данные по БРВ не были статистически значимыми, однако также продемонстрировали положительную тенденцию в пользу группы TAC.

По результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 77 месяцев, общая выживаемость (ОВ) в группе TAC также была более продолжительной, и у пациенток группы TAC наблюдалось снижение риска смерти на 24 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,76, 95 % ДИ: 0,46–1,26, р = 0,29). Однако различие по ОВ не было статистически значимым между этими двумя группами пациенток.

По результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 10 лет и 5 месяцев, у пациенток группы TAC риск смерти снизился на 9 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,91, 95 % ДИ: 0,63–1,32).

Через 8 лет дальнейшего наблюдения уровень выживаемости составлял 93,7 % в группе TAC и 91,4 % в группе FAC, а через 10 лет дальнейшего наблюдения — 91,3 % в группе TAC и 89 % в группе FAC.

Положительное соотношение «польза/риск» в пользу группы TAC по сравнению с группой FAC осталось неизменным.

В рамках первичного анализа (по результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 77 месяцев) были исследованы отдельные подгруппы пациенток, получавших схему TAC, в соответствии с проспективно определенными основными прогностическими факторами (см. таблицу 2).

Таблица 2

Результаты анализа по подгруппам в соответствии с проспективно определенными основными прогностическими факторами у пациенток с раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, получавших лечение по схеме TAC (анализ данных всех пациенток, прошедших рандомизацию; ITT [Intent-to-Treat]) (исследование GEICAM 9805)

		Бессобытийная выживаемость
Подгруппа пациентов	Количество пациентов в группе TAC	Отношение рисков*	95 % ДИ
Всего	539	0,68	0,49–0,93
Возрастная категория 1
< 50 лет	260	0,67	0,43–1,05
≥ 50 лет	279	0,67	0,43–1,05
Возрастная категория 2
< 35 лет	42	0,31	0,11–0,89
≥ 35 лет	497	0,73	0,52–1,01
Статус экспрессии гормональных рецепторов
негативный	195	0,7	0,45–1,1
позитивный	344	0,62	0,4–0,97
Размер опухоли
≤ 2 см	285	0,69	0,43–1,1
> 2 см	254	0,68	0,45–1,04
Степень гистологической дифференцировки
степень 1 (включая неизвестную степень)	64	0,79	0,24–2,6
степень 2	216	0,77	0,46–1,3
степень 3	259	0,59	0,39–0,9
Менопаузальный статус
пременопауза	285	0,64	0,40–1
постменопауза	254	0,72	0,47–1,12

* Отношение рисков (TAC/FAC) менее 1 указывает на то, что применение схемы терапии TAC ассоциировалось с более продолжительной безрецидивной выживаемостью по сравнению со схемой терапии FAC.

Были проведены поисковые анализы для различных подгрупп с оценкой безрецидивной выживаемости у пациентов, соответствующих критериям Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 2009 года по химиотерапии (популяция ITT); результаты этих анализов представлены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты поисковых анализов для различных подгрупп с оценкой безрецидивной выживаемости у пациентов, соответствующих критериям Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 2009 года по химиотерапии (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; намерение лечить — Intent-to-Treat) (исследование GEICAM 9805)

Подгруппы	TAC (n = 539)	FAC (n = 521)	Отношение рисков (TAC/FAC)	p-значение
			(95 % ДИ)
Соответствие относительному показанию для проведения химиотерапииа
Нет	18/214 (8,4 %)	26/227 (11,5 %)	0,796 (0,434–1,459)	0,4593
Да	48/325 (14,8 %)	69/294 (23,5 %)	0,606 (0,42–0,877)	0,0072

TAC — доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид.

FAC — 5-фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид.

ДИ — доверительный интервал.

ER — эстрогеновые рецепторы.

PR — прогестероновые рецепторы.

а Отсутствие рецепторов ER/PR или степень 3, или размер опухоли > 5 см.

Расчетное отношение рисков определяли по модели пропорциональных рисков Кокса, используя группы лечения как норму.

Доцетаксел в качестве монотерапии.

Было проведено два рандомизированных сравнительных исследования III фазы с участием пациенток с метастатическим раком молочной железы: 326 пациенток, у которых оказалась неэффективной терапия алкилирующими препаратами, и 392 пациентки, у которых оказалась неэффективной терапия антрациклиновыми препаратами. Пациентки получали доцетаксел в рекомендованной дозе и по рекомендованной схеме применения, то есть по 100 мг/м² каждые 3 недели.

У пациенток, у которых оказалась неэффективной терапия алкилирующими препаратами, доцетаксел сравнивали с доксорубицином (75 мг/м² каждые 3 недели). Не оказывая влияния на общую выживаемость (которая составила 15 месяцев в группе применения доцетаксела по сравнению с 14 месяцами в группе применения доксорубицина, р = 0,38) или на время до прогрессирования заболевания (27 недель в группе доцетаксела по сравнению с 23 неделями в группе доксорубицина, р = 0,54), доцетаксел повышал частоту ответа на терапию (52 % по сравнению с 37 %, р = 0,01) и сокращал время до наступления ответа на терапию (12 недель по сравнению с 23 неделями, р = 0,007). У 3 пациенток (2 %), получавших доцетаксел, применение препарата было прекращено из-за задержки жидкости в организме, а у 15 пациенток (9 %), получавших доксорубицин, применение препарата было прекращено из-за кардиотоксичности (наблюдалось 3 случая застойной сердечной недостаточности со смертельным исходом).

У пациенток, у которых оказалась неэффективной терапия антрациклиновыми препаратами, действие доцетаксела сравнивали с действием комбинации митомицина С и винбластина (12 мг/м² каждые 6 недель и 6 мг/м² каждые 3 недели). Доцетаксел повышал частоту ответа на терапию (33 % по сравнению с 12 %, р < 0,0001), удлинял время до прогрессирования заболевания (19 недель по сравнению с 11 неделями, р = 0,0004) и увеличивал общую выживаемость (11 месяцев по сравнению с 9 месяцами, р = 0,01).

В ходе этих двух исследований III фазы профиль безопасности доцетаксела соответствовал таковому по результатам исследований II фазы (см. раздел «Побочные реакции»).

Было проведено открытое многоцентровое рандомизированное исследование III фазы для сравнения монотерапии доцетакселом и паклитакселом у пациенток с поздними стадиями рака молочной железы, предыдущая терапия которых включала антрациклины. Всего в исследовании приняли участие 449 пациенток, которые были рандомизированы в две группы: для получения монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² в виде 1-часовой инфузии или для получения монотерапии паклитакселом в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой инфузии. Оба препарата применяли каждые 3 недели.

Не оказывая влияния на первичную конечную точку, то есть на общую частоту ответа на терапию (32 % по сравнению с 25 %, р = 0,10), доцетаксел удлинял медиану времени до прогрессирования заболевания (24,6 недели по сравнению с 15,6 недели; р < 0,01) и медиану выживаемости (15,3 месяца по сравнению с 12,7 месяца; р = 0,03).

В группе монотерапии доцетакселом наблюдалось больше нежелательных явлений III/IV степени (55,4 %) по сравнению с группой лечения паклитакселом (23,0 %).

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином.

Было проведено одно крупное рандомизированное исследование III фазы с участием 429 пациентов с метастатическим раком, ранее не получавших противоопухолевого лечения; в этом исследовании пациенты получали либо доксорубицин (50 мг/м²) в комбинации с доцетакселом (75 мг/м²) (группа АТ), либо доксорубицин (60 мг/м²) в комбинации с циклофосфамидом (600 мг/м²) (группа АС). Обе схемы терапии применяли в 1-й день цикла каждые 3 недели.

• Время до прогрессирования заболевания (ВДП) в группе АТ было статистически значимо более продолжительным, чем в группе АС, р = 0,0138. Медиана ВДП составила 37,3 недели (95 % ДИ: 33,4–42,1) в группе АТ и 31,9 недели (95 % ДИ: 27,4–36,0) в группе АС.
• Общая частота ответа на терапию (ОЧВ) в группе АТ была статистически значимо выше, чем в группе АС, р = 0,009. ОЧВ составила 59,3 % (95 % ДИ: 52,8–65,9) в группе АТ по сравнению с 46,5 % (95 % ДИ: 39,8–53,2) в группе АС.

В этом исследовании в группе АТ по сравнению с группой АС чаще возникали случаи тяжелой нейтропении (90 % по сравнению с 68,6 %), фебрильной нейтропении (33,3 % по сравнению с 10 %), инфекций (8 % по сравнению с 2,4 %), диареи (7,5 % по сравнению с 1,4 %), астении (8,5 % по сравнению с 2,4 %) и боли (2,8 % по сравнению с 0 %). С другой стороны, в группе АС по сравнению с группой АТ наблюдалась более высокая частота случаев тяжелой анемии (15,8 % по сравнению с 8,5 %) и более высокая частота тяжелых кардиотоксических реакций: застойной сердечной недостаточности (3,8 % по сравнению с 2,8 %), абсолютного снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до ≥ 20 % (13,1 % по сравнению с 6,1 %), абсолютного снижения ФВЛЖ до ≥ 30 % (6,2 % по сравнению с 1,1 %). Токсические реакции на лекарственный препарат привели к летальному исходу у 1 пациента в группе АТ (из-за застойной сердечной недостаточности) и у 4 пациентов в группе АС (у 1 — из-за септического шока, у 3 — из-за застойной сердечной недостаточности).

Уровень качества жизни, определенный с помощью опросника Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC), был сопоставим в обеих группах и оставался стабильным как во время периода лечения, так и в течение последующего наблюдения.

Доцетаксел в комбинации с трастузумабом.

Действие доцетаксела в комбинации с трастузумабом изучали при лечении пациенток с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатической опухоли. В исследовании приняли участие 186 пациенток, которые были рандомизированы в две группы: для получения доцетаксела (100 мг/м²) в комбинации с трастузумабом или без трастузумаба; при этом 60 % пациенток ранее получали адъювантную химиотерапию антрациклиновыми препаратами. Доцетаксел в комбинации с трастузумабом оказался эффективным независимо от того, применялась ли ранее адъювантная терапия антрациклиновыми препаратами. Основным методом определения экспрессии HER2 в этом базовом исследовании был иммуногистохимический метод (ИГХ). У небольшой части пациенток для этого применяли метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). В этом исследовании у 87 % пациенток была выявлена гиперэкспрессия HER2 по ИГХ 3+, а 95 % пациенток, участвовавших в исследовании, имели гиперэкспрессию HER2 по ИГХ 3+ и/или положительные результаты FISH. Данные об эффективности приведены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты оценки эффективности лечения метастатического рака молочной железы доцетакселом в комбинации с трастузумабом или без трастузумаба

Параметр	Доцетаксел + трастузумаб1 n = 92	Доцетаксел1 n = 94
Частота ответа на лечение (95 % ДИ)	61 % (50–71)	34 % (25–45)
Медиана продолжительности ответа на лечение (месяцы) (95 % ДИ)	11,4 (9,2–15,0)	5,1 (4,4–6,2)
Медиана ВБП (месяцы) (95 % ДИ)	10,6 (7,6–12,9)	5,7 (5,0–6,5)
Медиана выживаемости (месяцы) (95 % ДИ)	30,52 (26,8–НД)	22,12 (17,6–28,9)

ЧДП — время до прогрессирования заболевания.

НО — показатель невозможно оценить или еще не достигнут.

1 Полная популяция для анализа (популяция ITT).

2 Рассчитанная медиана выживаемости.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином.

Данные, полученные в одном многоцентровом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании III фазы, свидетельствуют о целесообразности применения доцетаксела в комбинации с капецитабином для лечения пациенток с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии, включавшей антрациклин. В этом исследовании 255 пациенток были рандомизированы для получения либо доцетаксела (75 мг/м² в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели), либо капецитабина (1250 мг/м² дважды в сутки в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом). 256 пациенток были рандомизированы в группу получения доцетаксела в качестве монотерапии (100 мг/м² в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели). Выживаемость пациенток была выше в группе, получавшей доцетаксел в комбинации с капецитабином (р = 0,0126). Медиана выживаемости составила 442 дня (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 352 днями (монотерапия доцетакселом). Общая частота объективного ответа на терапию во всей популяции рандомизированных пациенток (по оценке исследователя) составила 41,6 % (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 29,7 % (монотерапия доцетакселом); р = 0,0058. Время до прогрессирования заболевания было более продолжительным в группе, получавшей доцетаксел в комбинации с капецитабином (p < 0,0001). Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 186 дней (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 128 днями (монотерапия доцетакселом).

Немелкоклеточный рак легкого.

Пациенты, ранее получавшие химиотерапию с лучевой терапией или без неё.

В исследовании III фазы с участием пациентов, ранее получавших лечение по поводу своего заболевания, показатели времени до прогрессирования заболевания (12,3 недели по сравнению с 7 неделями) и общей выживаемости у пациентов, принимавших доцетаксел в дозе 75 мг/м², были статистически значимо выше, чем у пациентов, получавших лучшую симптоматическую терапию (ЛСТ). Уровень выживаемости в течение 1 года в группе пациентов, получавших доцетаксел (40 %), также был статистически значимо выше, чем в группе пациентов, получавших ЛСТ (16 %).

По сравнению с пациентами в группе ЛСТ, пациенты, получавшие доцетаксел (75 мг/м²), реже принимали опиоидные анальгетики (р < 0,01), неопиоидные анальгетики (р < 0,01), другие лекарственные средства, применявшиеся в связи с данным заболеванием (р = 0,06), и лучевую терапию (р < 0,01).

Общая частота ответа на терапию у пациентов, подлежащих оценке, составила 6,8 %, а медиана продолжительности ответа на терапию — 26,1 недели.

Доцетаксел в комбинации с препаратами платины для пациентов, ранее не получавших химиотерапию.

В исследовании III фазы 1218 пациентов с нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) IIIB или IV стадии и индексом КПС 70 % или выше, ранее не получавших химиотерапию по поводу данного заболевания, были рандомизированы в три группы: для получения каждые 3 недели доцетаксела (Т) 75 мг/м² в виде 1-часовой инфузии, сразу же после которой вводили цисплатин (Cis) 75 мг/м² в течение 30–60 минут (схема лечения TCis); или для получения каждые 3 недели доцетаксела 75 мг/м² в виде 1-часовой инфузии в комбинации с карбоплатином (AUC = 6 мг/мл × мин) в течение 30–60 минут; или для получения винорелбина (V) 25 мг/м² в течение 6–10 минут в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни лечения с последующим введением цисплатина 100 мг/м² в 1-й день каждого цикла лечения, повторявшихся каждые 4 недели (схема лечения VCis).

Данные о выживаемости, медиане времени до прогрессирования заболевания и частоте ответа на терапию в двух исследуемых группах приведены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты оценки эффективности лечения нерезектабельного НМРЛ IIIB или IV стадии доцетакселом в комбинации с цисплатином (схема TCis) или винорелбином в комбинации с цисплатином (схема VCis)

Показатель	TCis n = 408	VCis n = 404	Статистический анализ
Общая выживаемость (первичная конечная точка): медиана выживаемости (месяцы) 1-годичная выживаемость (%) 2-годичная выживаемость (%)	11,3 46 21	10,1 41 14	Отношение рисков: 1,122 [97,2 % ДИ: 0,937; 1,342]* Разница между группами лечения: 5,4 % [95 % ДИ: –1,1; 12,0] Разница между группами лечения: 6,2 % [95 % ДИ: 0,2; 12,3]
Медиана времени до прогрессирования заболевания (недели)	22,0	23,0	Отношение рисков: 1,032 [95 % ДИ: 0,876; 1,216]
Общая частота ответа на терапию (%)	31,6	24,5	Разница между группами лечения: 7,1 % [95 % ДИ: 0,7; 13,5]

* Данные, скорректированные для множественных сравнений, с поправками на стратификационные факторы (стадия заболевания и регион, где проводилось лечение), и приведены для всей совокупности пациентов, подлежащих оценке.

Вторичные конечные точки включали изменение боли, общий показатель качества жизни по опроснику EuroQoL-5D, показатель по шкале оценки симптомов рака лёгких, а также изменения общего функционального состояния по индексу Карновского. Результаты, полученные для этих конечных точек, подтверждали соответствующие результаты, установленные для первичных конечных точек.

Доказать, что комбинация доцетаксел/карбоплатин по эффективности эквивалентна или по крайней мере не хуже, чем комбинация сравнения (VCis), оказалось невозможным.

Рак предстательной железы.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.

Безопасность и эффективность доцетаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы оценивались в рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы (ТАХ 327). Всего в исследовании приняли участие 1006 пациентов с КПС ≥ 60, которые были рандомизированы в следующие группы терапии:

• Доцетаксел 75 мг/м² каждые 3 недели; всего 10 циклов.
• Доцетаксел 30 мг/м² еженедельно в течение первых 5 недель 6-недельного цикла лечения; всего 5 циклов.
• Митоксантрон 12 мг/м² каждые 3 недели; всего 10 циклов.

Во всех этих трёх схемах лечения препараты назначались в комбинации с непрерывным приёмом преднизона или преднизолона по 5 мг дважды в сутки.

У пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, наблюдалась статистически значимо более длительная общая выживаемость по сравнению с пациентами, получавшими митоксантрон. Увеличение выживаемости у пациентов, получавших доцетаксел еженедельно, не было статистически значимым по сравнению с контрольной группой пациентов, получавших митоксантрон. Конечные точки эффективности для групп пациентов, получавших доцетаксел, по сравнению с контрольной группой, подведены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты оценки эффективности лечения гормонорефрактерного метастатического рака предстательной железы доцетакселом в дозе 75 мг/м² каждые 3 недели, доцетакселом в дозе 30 мг/м² еженедельно или митоксантроном в дозе 12 мг/м² каждые 3 недели

Конечная точка	Доцетаксел каждые 3 недели	Доцетаксел еженедельно	Митоксантрон каждые 3 недели
Количество пациентов Медиана выживаемости (месяцы) 95 % ДИ Отношение рисков 95 % ДИ p-значение†*	335 18,9 (17,0–21,2) 0,761 (0,619–0,936) 0,0094	334 17,4 (15,7–19,0) 0,912 (0,747–1,113) 0,3624	337 16,5 (14,4–18,6) -- -- --
Количество пациентов Частота ответа на терапию по уровню ПСА** (%) 95 % ДИ p-значение*	291 45,4 (39,5–51,3) 0,0005	282 47,9 (41,9–53,9) < 0,0001	300 31,7 (26,4–37,3) --
Количество пациентов Частота ответа на терапию по уровню боли (%) 95 % ДИ p-значение*	153 34,6 (27,1–42,7) 0,0107	154 31,2 (24,0–39,1) 0,0798	157 21,7 (15,5–28,9) --
Количество пациентов Частота ответа опухоли на терапию (%) 95 % ДИ p-значение*	141 12,1 (7,2–18,6) 0,1112	134 8,2 (4,2–14,2) 0,5853	137 6,6 (3,0–12,1) --

† Стратифицированный логарифмический ранговый критерий.
* Порог статистической значимости 0,0175.

**ПСА — простат-специфический антиген.

Поскольку при еженедельном применении доцетаксела профиль безопасности препарата был несколько лучше, чем при применении доцетаксела каждые 3 недели, некоторые пациенты могут получить больше преимуществ от еженедельного применения доцетаксела.

По результатам оценки общей качества жизни статистически значимых различий между исследуемыми группами выявлено не было.

Метастатический гормончувствительный рак предстательной железы.

Исследование STAMPEDE. Безопасность и эффективность доцетаксела, вводимого одновременно со стандартом лечения (андроген-депривационная терапия — АДТ) пациентам с местнораспространённым или метастатическим гормончувствительным раком предстательной железы с высокой степенью риска, оценивались в рандомизированном многоцентровом многоцелевом исследовании с несколькими стадиями (MAMS) с непрерывным переходом между фазами II/III (STAMPEDE – MRC PR08). В общей сложности 1776 пациентов мужского пола были распределены по нужным группам лечения:

• Стандарт лечения + доцетаксел 75 мг/м², вводимый каждые 3 недели в течение 6 циклов.
• Стандарт лечения как монотерапия.

Режим лечения доцетакселом назначался в комбинации с преднизоном или преднизолоном по 5 мг дважды в сутки постоянно.

Из 1776 рандомизированных пациентов 1086 (61 %) имели метастатическое заболевание, 362 были рандомизированы в группу применения доцетаксела в комбинации со стандартом лечения, 724 получали стандарт лечения как монотерапию.

У этих пациентов с метастатическим раком предстательной железы медиана общей выживаемости была значительно выше в группах лечения доцетакселом, чем в группе, получавшей стандарт лечения как монотерапию, причём медиана общей выживаемости была на 19 месяцев дольше при добавлении доцетаксела к стандарту лечения (HR 0,76, 95 % ДИ: 0,62–0,92, p = 0,005).

Результаты исследования эффективности у пациентов с метастатическим раком предстательной железы для группы применения доцетаксела по сравнению с контрольной группой обобщены в таблице 7.

Таблица 7

Эффективность доцетаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном и стандартом лечения при терапии пациентов с метастатическим гормончувствительным раком предстательной железы (исследование STAMPEDE)

Конечная точка	Докситетаксел + стандарт лечения	Стандарт лечения в виде монотерапии
Число пациентов с метастатическим раком предстательной железы	362	724
Медиана общей выживаемости (месяцы)	62	43
95 % ДИ	51–73	40–48
Скорректированное отношение рисков	0,76
95 % ДИ	(0,62–0,92)
p-значениеa	0,005
Выживаемость, свободная от неудач леченияb	20,4	12
Медиана (месяцы)
95 % ДИ	16,8–25,2	9,6–12
Скорректированное отношение рисков	0,66
95 % ДИ	(0,57–0,76)
p-значениеa	<0,001

a значение p рассчитано на основе критерия отношения правдоподобия, скорректировано по всем факторам стратификации (кроме центра и планируемой гормональной терапии) и стратифицировано по периоду испытания.

b Выживаемость, свободная от неудач лечения: время от рандомизации до первой регистрации хотя бы одного из следующих событий: биохимическая неудача (определяется как повышение уровня ПСА более чем на 50 % выше надира (максимального снижения уровня, вызванного химиотерапией) в течение 24 недель и выше 4 нг/мл с подтверждением при повторном анализе или лечении); прогрессирование заболевания: локальное прогрессирование (лимфатические узлы) или выявление отдалённых метастазов; осложнения со стороны костной системы; или смерть от рака предстательной железы.

Исследование CHAARTED. Безопасность и эффективность доцетаксела, вводимого в начале андроген-депривационной терапии (АДТ), у пациентов с метастатическим гормонально-чувствительным раком предстательной железы оценивались в рамках рандомизированного многоцентрового исследования III фазы (CHAARTED). 790 мужчин были распределены в 2 группы лечения:

• АДТ + доцетаксел 75 мг/м² в начале АДТ, вводимый каждые 3 недели в течение 6 циклов;
• АДТ в виде монотерапии.

Медиана общей выживаемости была значительно выше в группе лечения доцетакселом по сравнению с группой, получавшей АДТ в виде монотерапии, при этом медиана общей выживаемости была на 13,6 месяца длиннее при добавлении доцетаксела к АДТ (отношение рисков [ОР] = 0,61, 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,47–0,80, p = 0,0003).

Результаты исследования эффективности или сравнения группы приема доцетаксела и контрольной группы обобщены в таблице 8.

Таблица 8

Эффективность доцетаксела и АДТ при лечении пациентов с метастатическим гормонально-чувствительным раком предстательной железы (исследование CHAARTED)

Конечная точка	Доцетаксел + АДТ	АДТ в качестве монотерапии
Число пациентов	397	393
Медиана общей выживаемости (месяцы)
Все пациенты	57,6	44,0
95 % ДИ Скорректированное отношение рисков	49,1–72,8	34,4–49,1
	0,61	--
95 % ДИ	(0,47–0,80)	--
p-значениеa	0,0003	--
Выживаемость без прогрессирования	19,8	11,6
Медиана (месяцы)
95 % ДИ	16,7–22,8	10,8–14,3
Скорректированное отношение рисков	0,60	--
95% ДИ	0,51–0,72	--
p-значение*	P < 0,0001	--
Ответ по уровню ПСА** через 6 месяцев, N (%)	127 (32,0)	77 (19,6)
p-значениеa*	<0,0001	--
Ответ по уровню ПСА** через 12 месяцев, N (%)	110 (27,7)	66 (16,8)
p-значениеa*	<0,0001	--
Время до кастрационно-резистентного рака предстательной железыb	20,2	11,7
Медиана (месяцы)
95 % ДИ	(17,2–23,6)	(10,8–14,7)
Скорректированное отношение рисков	0,61	--
95 % ДИ	(0,51–0,72)	--
p-значениеa*	<0,0001	--
Время до клинического прогрессированияc	33,0	19,8
Медиана (месяцы)
95 % ДИ	(27,3–41,2)	(17,9–22,8)
Скорректированное отношение рисков	0,61	--
95% ДИ	(0,50–0,75)	--
p-значениеa*	<0,0001	--

a Переменные времени до наступления событий: стратифицированный лог-ранговый критерий. Переменные частоты ответа: точный критерий Фишера.

* p-значение для наглядности.

** Ответ по уровню простатспецифического антигена: уровень ПСА < 0,2 нг/мл, определявшийся в двух последовательных измерениях с интервалом не менее 4 недель.

b Время до кастрационно-резистентного рака предстательной железы = время от рандомизации до повышения уровня ПСА или клинической прогрессии (то есть увеличение симптоматических метастазов в костях, прогрессия по критериям оценки ответа солидных опухолей (RECIST) или клиническое ухудшение состояния вследствие рака по мнению исследователя), в зависимости от того, что наступает раньше.

c Время до клинической прогрессии — это время от рандомизации до клинической прогрессии (то есть усиление симптомов метастазов в костях; прогрессия по критериям RECIST; или клиническое ухудшение вследствие рака по мнению исследователя).

Аденокарцинома желудка.

Для оценки безопасности и эффективности доцетаксела при лечении пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному желудочно-пищеводного соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания, было проведено многоцентровое открытое рандомизированное исследование. Всего в исследовании приняли участие 445 пациентов с КПС > 70, которые были рандомизированы в 2 группы: для получения либо доцетаксела (T) (75 мг/м² в 1-й день лечения) в комбинации с цисплатином (С) (75 мг/м² в 1-й день лечения) и 5-фторурацилом (F) (750 мг/м² в сутки в течение 5 дней), либо цисплатина (100 мг/м² в 1-й день) и 5-фторурацила (1000 мг/м² в сутки в течение 5 дней). Продолжительность цикла лечения в группе TCF составляла 3 недели, а в группе CF — 4 недели. Медиана количества циклов на пациента составила 6 (диапазон от 1 до 16) в группе TCF по сравнению с 4 (диапазон от 1 до 12) в группе CF. В качестве первичной конечной точки рассматривалось время до прогрессирования заболевания (ВДП). В группе TCF было отмечено снижение риска прогрессирования на 32,1 %, а также статистически значимо более длительное ВДП (р = 0,0004). Общая выживаемость также была статистически значимо более длительной (р = 0,0201) в группе TCF, где риск смерти снизился на 22,7 %. Данные об эффективности представлены в таблице 9.

Таблица 9

Эффективность доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (режим TCF) при лечении пациентов с аденокарциномой желудка по сравнению с комбинацией цисплатина и 5-фторурацила (режим CF)

Конечная точка	TCF n = 221	CF n = 224
Медиана БПВ (месяцы)	5,6	3,7
(95 % ДИ)	(4,86–5,91)	(3,45–4,47)
Отношение рисков (95 % ДИ)	1,473 (1,189–1,825)
*p-значение	(1,189–1,825)
Медиана выживаемости (месяцы)	9,2 (8,38–10,58)	8,6 (7,16–9,46)
(95 % ДИ)
Рассчитанная выживаемость в течение 2 лет (%)	18,4	8,8
Отношение рисков	1,293
(95 % ДИ)	(1,041–1,606)
*p-значение	0,0201
Общая частота ответа на терапию (полный ответ + частичный ответ) (%)	36,7	25,4
p-значение	0,0106
Прогрессирование заболевания как наилучший общий ответ на терапию (%)	16,7	25,9

* Нестратифицированный логарифмический ранговый критерий.

Анализы по подгруппам в зависимости от возраста, пола и расовой принадлежности последовательно свидетельствовали в пользу схемы TCF по сравнению со схемой CF.

Уточнённый анализ выживаемости по результатам дальнейшего наблюдения со средней продолжительностью 41,6 месяца уже не демонстрировал статистически значимых различий между двумя исследуемыми группами, хотя продолжал указывать на преимущества в пользу схемы TCF и показал, что преимущество схемы TCF над схемой CF чётко выражено в период между 18 и 30 месяцами наблюдения.

В целом результаты оценки качества жизни и клинической эффективности последовательно указывали на улучшение в группе TCF. У пациентов, получавших лечение по схеме TCF, наблюдался более длительный период до необратимого ухудшения общего состояния здоровья на 5 % по опроснику QLQ-C30 (р = 0,0121) и более длительный период до необратимого ухудшения функционального состояния по индексу Карновского (р = 0,0088) по сравнению с пациентами, получавшими лечение по схеме CF.

Рак головы и шеи.

• Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (исследование TAX 323).

Безопасность и эффективность доцетаксела для индукционной терапии пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (ПКРГШ) оценивались в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании III фазы (TAX 323). В исследовании приняли участие 358 пациентов с неоперабельной местнораспространённой ПКРГШ и функциональным статусом 0 или 1 по шкале ВОЗ, которые были рандомизированы в две группы. Пациенты в группе лечения доцетакселом получали 75 мг/м² доцетаксела (Т) с последующим введением 75 мг/м² цисплатина (Р), после чего вводился 5-фторурацил (F) в дозе 750 мг/м² в сутки в виде непрерывной инфузии в течение 5 дней. Такая схема терапии назначалась каждые 3 недели в течение 4 циклов, если после двух циклов наблюдался хотя бы слабый ответ на терапию (уменьшение размера опухоли ≥ 25 % в двух измерениях). Через не менее чем 4 недели и не более чем 7 недель после окончания химиотерапии пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, в течение 7 недель получали лучевую терапию (RT) в соответствии с действующими в соответствующих лечебных учреждениях рекомендациями (схема лечения TPF/RT). Пациенты в группе сравнения получали 100 мг/м² цисплатина (Р) с последующим введением 5-фторурацила (F) в дозе 1000 мг/м² в сутки в течение 5 дней. Такая схема терапии назначалась каждые 3 недели в течение 4 циклов, если после двух циклов наблюдался хотя бы слабый ответ на терапию (уменьшение размера опухоли ≥ 25 % в двух измерениях). Через не менее чем 4 недели и не более чем 7 недель после окончания химиотерапии пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, в течение 7 недель получали лучевую терапию (RT) в соответствии с действующими в соответствующих лечебных учреждениях рекомендациями (схема лечения PF/RT). Локорегиональную лучевую терапию проводили в режиме стандартной фракционировки (1,8–2,0 Гр один раз в день 5 дней в неделю до достижения суммарной дозы облучения 66–70 Гр) или ускоренной фракционировки/гиперфракционирования (дважды в день с минимальным интервалом между фракциями не менее 6 часов 5 дней в неделю). Для режимов ускоренной фракционировки рекомендованная суммарная доза составляла 70 Гр, а для режимов гиперфракционирования — 74 Гр. После химиотерапии допускалось выполнение хирургической резекции опухоли (до или после лучевой терапии). Пациенты в группе TPF получали антибиотикопрофилактику ципрофлоксацином (500 мг перорально дважды в день в течение 10 дней, начиная с 5-го дня каждого цикла лечения) или аналогичным препаратом. Первичной конечной точкой в этом исследовании была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которая у пациентов группы TPF была статистически значимо более продолжительной, чем у пациентов группы PF; р = 0,0042 (медиана ВБП 11,4 месяца по сравнению с 8,3 месяца соответственно), медиана общей продолжительности наблюдения — 33,7 месяца. Медиана общей выживаемости в группе TPF также была статистически значимо более продолжительной, чем в группе PF (медиана ОВ 18,6 месяца по сравнению с 14,5 месяца соответственно), со снижением риска смерти на 28 %, р = 0,0128. Результаты по показателям эффективности приведены в таблице 10.

Таблица 10

Эффективность применения доцетаксела для индукционной терапии пациентов с неоперабельной местнораспространённой ПКРГШ (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; анализ по намерению лечить — Intent-to-Treat)

Конечная точка	Доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил n = 177	Цисплатин + 5-фторурацил n = 181
Медиана выживаемости без прогрессирования (месяцы) (95 % ДИ)	11,4 (10,1–14,0)	8,3 (7,4–9,1)
Скорректированное отношение рисков (95 % ДИ) *p-значение	0,70 (0,55–0,89) 0,0042
Медиана выживаемости (месяцы) (95 % ДИ)	18,6 (15,7–24,0)	14,5 (11,6–18,7)
Отношение рисков (95 % ДИ) **p-значение	0,72 (0,56–0,93) 0,0128
Лучший общий ответ на химиотерапию (%) (95 % ДИ)	67,8 (60,4–74,6)	53,6 (46,0–61,0)
***p-значение	0,006
Лучший общий ответ на исследуемое лечение [химиотерапия ± лучевая терапия] (%) (95 % ДИ)	72,3 (65,1–78,8)	58,6 (51,0–65,8)
***p-значение	0,006
Медиана продолжительности ответа на химиотерапию ± лучевую терапию (месяцы) (95 % ДИ)	n = 128 15,7 (13,4–24,6)	n = 106 11,7 (10,2–17,4)
Отношение рисков (95 % ДИ) **p-значение	0,72 (0,52–0,99) 0,0457

Отношение рисков менее 1 свидетельствует в пользу применения схемы доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил.

* Модель Кокса (с поправками на локализацию первичной опухоли, клинические стадии опухоли по параметрам T и N по классификации TNM и функциональный статус по шкале ВОЗ).

** Логарифмический ранговый критерий.

*** Критерий χ2 (хи-квадрат).

Показатели качества жизни. У пациентов, получавших лечение по схеме TPF, наблюдалось статистически значимое меньшее ухудшение качества жизни по шкале общего состояния здоровья по сравнению с пациентами, получавшими лечение по схеме PF (р = 0,01, по шкале EORTC QLQ-C30).

Показатели клинической пользы. Показатели по шкале оценки функционального статуса (с использованием субшкал для головы и шеи (PSS-HN), разработанных для определения способности пациента понимать речь, его возможности есть в общественных местах, стандартности его пищевого рациона) свидетельствовали о статистически значимом преимуществе схемы TPF над схемой PF.

Медиана времени до первого ухудшения функционального статуса по критериям ВОЗ в группе TPF была статистически значимо более продолжительной, чем в группе PF. В обеих группах в ходе лечения улучшился показатель интенсивности боли, что указывает на удовлетворительный контроль болевого синдрома.

• Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (исследование TAX 324).

Безопасность и эффективность доцетаксела для индукционной терапии пациентов с местнораспространённым плоскоклеточным раком головы и шеи (ПКРГШ) оценивались в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании III фазы (TAX 323). В исследовании приняли участие 501 пациент с местнораспространённым ПКРГШ и функциональным статусом 0 или 1 по шкале ВОЗ; пациенты были рандомизированы в две группы. Популяция участников исследования включала пациентов с технически нерезектабельными опухолями, с низкой вероятностью эффективности хирургического вмешательства, а также пациентов, для которых была выбрана органосохраняющая стратегия. Оценка эффективности и безопасности проводилась исключительно по показателям выживаемости, при этом успех органосохранения формально не оценивался. Пациенты в группе приёма доцетаксела получали 75 мг/м² доцетаксела (Т) внутривенно капельно в 1-й день лечения, затем 100 мг/м² цисплатина (Р) внутривенно капельно в течение от 30 минут до 3 часов, после чего пациентам вводили 5-фторурацил (F) в дозе 1000 мг/м²/сут в виде непрерывной внутривенной инфузии с 1-го по 4-й день лечения. Такие циклы повторялись каждые 3 недели, всего проводилось 3 цикла. Все пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, получали химиолучевую терапию (ХЛТ) в соответствии с протоколом (схема лечения TPF/ХЛТ). Пациенты в группе сравнения получали 100 мг/м² цисплатина (Р) внутривенно капельно в течение от 30 минут до 3 часов в 1-й день лечения, затем 1000 мг/м² 5-фторурацила (F) в сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии с 1-го по 5-й день лечения. Такие циклы повторялись каждые 3 недели, всего проводилось 3 цикла. Все пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, получали химиолучевую терапию (ХЛТ) в соответствии с протоколом (схема лечения PF/ХЛТ).

Через не менее чем 3 недели и не более чем 8 недель после начала последнего цикла индукционной химиотерапии (с 22-го по 56-й день последнего цикла) пациенты обеих групп должны были пройти курс ХЛТ продолжительностью 7 недель. Во время лучевой терапии еженедельно назначали 1-часовую внутривенную инфузию карбоплатина (AUC 1,5), максимально — 7 доз. Облучение проводилось с помощью мегавольтной аппаратуры фракциями по 2 Гр один раз в день, 5 дней в неделю, в течение 7 недель до достижения суммарной дозы облучения 70–72 Гр. В любое время после завершения ХЛТ могло быть рекомендовано хирургическое вмешательство на месте локализации первичной опухоли и/или в области шеи. Все пациенты в группе приёма доцетаксела профилактически получали антибиотики. Первичной конечной точкой, использовавшейся для оценки эффективности в этом исследовании, была общая выживаемость (ОВ), которая у пациентов группы приёма доцетаксела была статистически значимо более продолжительной (логарифмический ранговый критерий, р = 0,0058), чем у пациентов группы PF (медиана ОВ 70,6 месяца по сравнению с 30,1 месяцем соответственно), со снижением риска смерти в группе TPF на 30 % по сравнению с группой PF (отношение рисков (ОР) 0,70; 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,54–0,90) при медиане общей продолжительности последующего наблюдения 41,9 месяца. Результаты оценки вторичной конечной точки, в качестве которой была принята ВБП, показали снижение риска прогрессирования заболевания или смерти пациента в группе TPF на 29 %, а также увеличение медианы ВБП в этой группе на 22 месяца (35,5 месяца в группе TPF и 13,1 месяца в группе PF). Эта разница также была статистически значимой (ОР составило 0,71; 95 % ДИ: 0,56–0,90; логарифмический ранговый критерий, р = 0,004). Результаты по показателям эффективности приведены в таблице 11.

Таблица 11

Эффективность применения доцетаксела для индукционной терапии у пациентов
с местнораспространённым ПКРГШ (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; Intent-to-Treat)

Конечная точка	Доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил n = 255	Цисплатин + 5-фторурацил n = 246
Медиана общей выживаемости (месяцы) (95 % ДИ)	70,6 (49,0–НД)	30,1 (20,9–51,5)
Отношение рисков (95 % ДИ) *p-значение	0,70 (0,54–0,90) 0,0058
Медиана ВБП (месяцы) (95 % ДИ)	35,5 (19,3–НД)	13,1 (10,6–20,2)
Отношение рисков (95 % ДИ) **p-значение	0,71 (0,56–0,90) 0,004
Наилучший общий ответ (полный ответ + частичный ответ) на химиотерапию (%) (95 % ДИ)	71,8 (65,8–77,2)	64,2 (57,9–70,2)
***p-значение	0,070
Наилучший общий ответ (полный ответ + частичный ответ) на исследуемое лечение [химиотерапия ± химиолучевая терапия] (%) (95 % ДИ)	76,5 (70,8–81,5)	71,5 (65,5–77,1)
***p-значение	0,209

Отношение рисков менее 1 свидетельствует в пользу применения схемы доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил.

* Нескорректированный логарифмический ранговый критерий.

** Нескорректированный логарифмический ранговый критерий без поправки на множественные сравнения.

*** Критерий χ2 (хи-квадрат) без поправки на множественные сравнения.

НД — не применимо.

Популяция педиатрических пациентов.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от требования обязательного представления результатов исследований доцетаксела для всех подгрупп популяции педиатрических пациентов, больных раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких, раком предстательной железы, карциномой желудка и раком головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов (данные по применению препарата детям см. в разделе «Дети»).

Фармакокинетика.

Всасывание. Фармакокинетику доцетаксела изучали в клинических исследованиях I фазы у пациентов с онкологическими заболеваниями после назначения препарата в дозах 20–115 мг/м2. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трёхкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 минуты, 36 минут и 11,1 часа соответственно. Такая продолжительность последней фазы частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферической камеры.

Распределение. После введения дозы 100 мг/м2, вводимой внутривенно капельно в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата в плазме — 3,7 мкг/мл — была получена с соответствующей площадью под кривой «концентрация — время» (AUC) 4,6 мкг/мл/ч. Средние показатели общего клиренса и объёма распределения в равновесии составили соответственно 21 л/м2/ч и 113 л.

Межпациентские различия общего клиренса достигали приблизительно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95 %.

Элиминация. У трёх пациентов с онкологическими заболеваниями было проведено исследование с применением радиоизотопа 14С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутилового эфирного фрагмента под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составила 6 %, с калом — 75 % от введённой радиоактивной дозы. Около 80 % изотопа, содержащегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трёх второстепенных метаболитов и очень небольшого количества препарата в неизменённом виде.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол. Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводили у 577 пациентов. Фармакокинетические параметры, оценённые с помощью этой модели, были очень схожи с теми, которые были получены в клинических исследованиях I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов.

Печеночная дисфункция. У небольшого числа пациентов (n = 23), у которых по данным биохимического анализа крови имелись лёгкие и умеренные нарушения функции печени (уровни аланинаминотрансферазы [АЛТ], аспартатаминотрансферазы [АСТ] в ≥ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), вместе с повышением уровня щелочной фосфатазы в ≥ 2,5 раза выше ВГН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не изменялся у пациентов с лёгкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у пациентов с тяжёлой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия. При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном применении.

Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина — 5’-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридина).

Клиренс доцетаксела, применяемого в комбинации с цисплатином, был схож с тем, который наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого сразу после инфузии доцетаксела, схож с тем, который наблюдался при монотерапии цисплатином.

Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Влияние предназона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучали у 42 пациентов. Не наблюдалось никакого влияния предназона на фармакокинетику доцетаксела.

Доклинические данные по безопасности.

Канцерогенный потенциал доцетаксела не изучался.

Было показано, что доцетаксел является генотоксичным — посредством анеугенного механизма в тесте микроядер и хромосомных аббераций in vitro в клетках CHO-K1 и в тесте микроядер in vivo у мышей.

Однако он не вызывал мутагенности в тесте Эймса или в анализе мутации гена CHO/HGPRT.

Эти результаты согласуются с фармакологической активностью доцетаксела.

Побочное действие на семенники, наблюдавшееся в исследованиях токсичности на грызунах, свидетельствует о том, что доцетаксел может ухудшить мужскую фертильность.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы.

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии пациентов с:

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов;
• операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.

Пациентам с операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов адъювантную терапию следует проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию по поводу этого состояния.

Доцетаксел в виде монотерапии предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей антрациклин или алкилирующее средство.

Доцетаксел в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, включавшей антрациклин.

Немелкоклеточный рак легкого.

Доцетаксел предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого после неэффективной химиотерапии.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином предназначен для лечения пациентов с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, если ранее химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы.

Доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения пациентов с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагеального соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Исходный уровень нейтрофилов < 1500 клеток/мм³. Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Следует также учитывать противопоказания к применению других лекарственных препаратов, которые назначаются в комбинации с доцетакселом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Количество спирта, содержащегося в этом лекарственном средстве, может оказывать влияние на эффекты других лекарственных средств.

Исследования in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, вызывающих индукцию цитохрома P450-3A, ингибирующих его или метаболизирующихся под его действием (и, следовательно, способных вызывать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим следует с осторожностью применять одновременно эти лекарственные средства, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

При комбинированном применении с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных реакций доцетаксела вследствие снижения его метаболизма. Если невозможно избежать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом), рекомендуется осуществлять тщательный клинический мониторинг и коррекцию дозы доцетаксела во время лечения мощными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Особенности применения»).

В фармакокинетическом исследовании у пациентов, одновременно получавших кетоконазол и доцетаксел, было показано, что применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 — кетоконазолом — приводит к снижению клиренса доцетаксела на 49 %. Это может привести к ухудшению переносимости доцетаксела даже при более низких дозах.

Фармакокинетику доцетаксела при одновременном применении с преднизоном изучали у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется под действием фермента CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95 %). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном применении с другими лекарственными средствами формально не изучались in vivo, по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, дексаметазон не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном назначении этих препаратов. Имеются ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, позволяющие предполагать наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50 % превышал уровни этого показателя, определенные при монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Особливости применения.

У пациентов с раком молочной железы или недробно-клеточным раком легкого при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг дважды в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела, может уменьшить частоту и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком предстательной железы премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала инфузии доцетаксела.

Гематологические изменения при применении препарата

Наиболее частая побочная реакция при лечении доцетакселом — нейтропения. Наиболее низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, однако время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, ранее многократно получавших курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥ 1500 клеток/мл³.

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мл³ в течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применяли Г-КСФ. Пациентам, получающим лечение по схеме TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенических инфекций) необходимо получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, получающие лечение по схеме TCF, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если пациенты проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, получающих адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов с нейтропенией, особенно при наличии повышенного риска желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство таких случаев возникали во время первого или второго цикла химиотерапии по схеме с доцетакселом, энтероколит может развиться в любое время и способен привести к летальному исходу в первый день после возникновения. За пациентами необходимо тщательно наблюдать в целях выявления ранних признаков серьезных токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности.

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов на предмет возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные реакции со стороны кожи, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованные высыпания/эритема, а также в очень редких случаях анафилаксия, которая может иметь летальный исход, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела противопоказано.

Пациенты, у которых ранее наблюдалась реакция гиперчувствительности на паклитаксел, имеют повышенный риск развития реакции гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжелой реакции гиперчувствительности. За этими пациентами следует вести тщательное наблюдение в начале терапии доцетакселом.

Реакции со стороны кожи.

Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшейся отеком и последующей десквамацией эпителия. Также сообщали о случаях тяжелых симптомов, например, обширных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые приводили к необходимости прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

Задержка жидкости в организме.

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства.

Сообщали о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усугублении уже существующих необходимо обеспечить пристальное наблюдение за пациентом, неотложное обследование и соответствующее лечение. До установления диагноза рекомендуется прекратить терапию доцетакселом. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить целесообразность возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушением функции печени.

Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м² определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВНН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВНН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальный исход в результате токсического действия препарата, включая сепсис и желудочно-кишечное кровотечение, а также фебрильную нейтропению, инфекции, тромбоцитопению, стоматит и астению. В связи с этим рекомендованная доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг/м²; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВНН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВНН, сопровождающееся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВНН, уменьшение дозы не рекомендуется, однако доцетаксел вообще не следует применять, если нет острой необходимости.

В опорном клиническом исследовании применения доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВНН, щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВНН, билирубина — более ВНН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет острой необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у пациентов с нарушением функции печени нет.

Пациенты с нарушением функции почек.

Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.

Нейротоксичность.

Возникновение серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксичность.

У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском летального исхода. Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства трастузумаба.

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, возникали случаи желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию (иногда летальную) (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется выполнить кардиологическое обследование до начала лечения.

Расстройства со стороны органов зрения.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистозного отека макулы (КОМ). При возникновении у пациента нарушений зрения необходимо провести неотложное и полное офтальмологическое обследование. При диагностике КОМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Второе первичное злокачественное заболевание.

На фоне применения доцетаксела в комбинации с противоопухолевыми средствами, которые могут быть связаны с возникновением второго первичного злокачественного заболевания, наблюдались случаи развития второго первичного злокачественного заболевания. Второе первичное злокачественное заболевание (включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинскую лимфому) может возникнуть через несколько месяцев или лет после лечения с применением доцетаксела. За состоянием пациентов необходимо наблюдать на предмет возможного развития второго первичного злокачественного заболевания (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли.

Сообщалось о возникновении синдрома лизиса опухоли после первого или второго цикла лечения доцетакселом (см. раздел «Побочные реакции»). Следует тщательно контролировать состояние пациентов, у которых есть риск синдрома лизиса опухоли (например, пациентов с нарушением функции почек, гиперурикемией, объемными опухолями, быстрым прогрессированием). Перед началом лечения рекомендуется коррекция обезвоживания и высокого уровня мочевой кислоты.

Другие предупреждения.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать средства контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать средства контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения лечения доцетакселом (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительные предупреждения при применении доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы.

Осложненная нейтропения.

Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (продолжительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшения дозы доцетаксела.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Такие симптомы, как ранняя боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть ранними признаками серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН).

Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Установлено, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Пациенты с метастазами в ≥ 4 лимфатических узла.

Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и более лимфатических узлах, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в окончательном анализе не было полностью продемонстрировано положительное соотношение польза/риск схемы терапии TAC для таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста.

Анализ данных по безопасности для пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение количества случаев побочных явлений степени выраженности 3–4, серьезных побочных явлений и раннего прекращения препарата из-за побочных явлений по сравнению с пациентами моложе 60 лет.

Предупреждения при применении во время адъювантной терапии рака молочной железы.

Данных о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом пациентам в возрасте старше 70 лет нет.

Предупреждения при применении при кастрационно-резистентном раке предстательной железы.

Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании рака предстательной железы (ТАХ327), 209 пациентов были в возрасте старше 65 лет, а 68 пациентов — в возрасте от 75 лет. При применении доцетаксела каждые три недели связанные с лечением изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов. Случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10 % чаще, чем у пациентов моложе 65 лет.

Предупреждения при применении при гормончувствительном раке предстательной железы.

Из 545 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели в исследовании гормончувствительного рака предстательной железы (STAMPEDE [Системная терапия прогрессирующего или метастатического рака простаты: оценка эффективности лекарственных средств]), 296 пациентов были в возрасте старше 65 лет, а 48 пациентов — в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте старше 65 лет в группе применения доцетаксела чаще возникали реакция гиперчувствительности, нейтропения, анемия, задержка жидкости в организме, одышка и изменение ногтей. Однако увеличение частоты ни одной из этих реакций не достигло 10 % по сравнению с пациентами моложе 65 лет. У пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами нейтропения, анемия, диарея, одышка и инфекция верхних дыхательных путей регистрировались чаще (по крайней мере, на 10 % чаще).

Предупреждения при применении при аденокарциноме желудка.

Из 300 пациентов (221 пациент в части исследования III фазы и 79 пациентов в части исследования II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании рака желудка, 74 пациента были в возрасте от 65 лет, а 4 пациента — в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем у более молодых. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов, возникали такие побочные эффекты (всех степеней выраженности): летаргия, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Предупреждения относительно вспомогательных веществ.

Этот лекарственный препарат содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50 % от общего объема концентрата, то есть до 0,395 г (0,5 мл) на один флакон; по количеству спирта это эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина.

Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом.

Следует учитывать содержание спирта в препарате при назначении его беременным женщинам или женщинам, кормящим грудью, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например, пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией.

Необходимо учитывать возможное влияние лекарственного средства на центральную нервную систему.

Меры безопасности при обращении с лекарственным средством.

Доцетаксел-Фармекс относится к антинеопластическим препаратам и, как и любое другое потенциально токсичное средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним, в частности, при приготовлении растворов. При работе с доцетакселом следует использовать медицинские резиновые перчатки. В случае попадания концентрата, полуготового или инфузионного раствора на кожу ее следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Если концентрат, полуготовый раствор или инфузионный раствор попал на слизистые оболочки, пораженное место необходимо немедленно и тщательно промыть водой.

Приготовление полуготового раствора .

1. Взять необходимое количество флаконов лекарственного средства Доцетаксел-Фармекс (обеспечить 5-минутный период пребывания флаконов при комнатной температуре, если флаконы хранились в холодильнике).
2. С помощью шприца асептически отобрать весь растворитель из флакона с растворителем, входящего в одну упаковку с концентратом Доцетаксел-Фармекс.

Ввести весь растворитель во флакон с концентратом Доцетаксел-Фармекс.

1. Вынув шприц с иглой из флакона, перемешать в течение 45 с полученную смесь растворителя и концентрата, переворачивая флакон.

НЕ ВСТРЯХИВАТЬ! Вы получили полуготовый раствор лекарственного средства Доцетаксел-Фармекс.

1. Оставить флакон с полуготовым раствором при комнатной температуре на 5 минут, после чего проверить гомогенность и прозрачность раствора (наличие пены даже через 5 минут является нормой, поскольку в составе лекарственного средства содержится полисорбат 80).

Полуготовый раствор, содержащий 10 мг/мл доцетаксела, необходимо использовать сразу после приготовления. Однако химико-физическая стабильность готового раствора сохраняется в течение 8 часов, если хранить его при температуре от +2 до +8 °С или при комнатной температуре.

Приготовление готового раствора для инфузий .

1. Готовя инфузионный раствор, следует помнить, что в 1 мл полуготового раствора содержится 10 мг доцетаксела.
2. Набрать в шприц необходимый объем полуготового раствора и ввести во флакон с 250 мл 0,9 % натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Если необходимая доза Доцетаксел-Фармекс превышает 200 мг, следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл.
3. Перемешать круговыми движениями содержимое флакона с раствором для инфузии.
4. Раствор Доцетаксел-Фармекс для инъекций необходимо использовать в течение следующих 4 часов и ввести путем инфузии, длящейся 1 час, в асептических условиях, при нормальном освещении помещения и комнатной температуре.
5. Если при осмотре полуготового раствора или раствора для инфузии обнаружены преципитаты [осадок или любые частицы (включения)], вводить раствор запрещается и его необходимо уничтожить.

Утилизация отходов.

Неиспользованный препарат или отходные материалы подлежат уничтожению в установленном порядке.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у мужчин и женщин. Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать зачатия ребенка. Женщинам следует немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

Из-за генотоксического риска (см. раздел «Доклинические данные по безопасности») женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения лечения доцетакселом.

Беременность. Данных о применении доцетаксела у беременных нет. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксическое и фетотоксическое действие. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел при применении у беременных может оказывать вредное влияние на плод. В связи с этим доцетаксел не следует назначать в период беременности, за исключением случаев, когда для этого есть острая необходимость.

Кормление грудью. Доцетаксел является липофильным веществом, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, на период лечения доцетакселом следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. Исследования на животных показали, что доцетаксел может влиять на мужскую фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Поэтому мужчинам перед началом лечения доцетакселом следует обратиться за консультацией относительно консервации спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования относительно влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Содержание алкоголя в этом лекарственном средстве и побочные эффекты этого препарата могут нарушать способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В связи с этим пациентов следует предупредить о возможном влиянии содержания алкоголя и побочных эффектов этого препарата на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами и рекомендовать им не управлять транспортными средствами и не работать со сложными механизмами, если у них во время лечения возникают эти побочные эффекты.

Способ применения и дозы.

Применение доцетаксела следует проводить в отделениях, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел следует вводить исключительно под наблюдением врача, компетентного в проведении противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы.

При лечении рака молочной железы и немелкоклеточного рака лёгкого, рака желудка и рака головы и шеи, при отсутствии противопоказаний, можно применять премедикацию кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг/сут (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, первую дозу принимать за 1 день до применения лекарственного средства Доцетаксел-Фармекс (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематотоксичности можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном, с учётом одновременного применения преднизона или преднизолона, включает приём 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

При лечении метастатического гормончувствительного рака предстательной железы рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном, независимо от одновременного применения преднизона или преднизолона, включает приём 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

Доцетаксел вводится инфузионно в течение одного часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы. При проведении адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую следует вводить через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые 3 недели, всего 6 циклов (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения» ниже).

Для лечения пациентов с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м².

При комбинации с доксорубицином (в дозе 50 мг/м²) доцетаксел применяют в дозе 75 мг/м² как терапию первой линии.

В комбинации с трастузумабом (который вводится еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 100 мг/м² каждые 3 недели. В ходе клинических исследований первую инфузию доцетаксела назначали на следующий день после первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводили непосредственно после завершения инфузии трастузумаба, если только что введённый трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа применения трастузумаба изложены в общей характеристике лекарственного средства трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел рекомендуется применять в рекомендуемой дозе 75 мг/м² каждые 3 недели; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м² 2 раза в сутки (не позднее чем через 30 минут после еды) в течение 2 недель с последующей однотыжной паузой. Особенности расчёта дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложены в общей характеристике лекарственного средства капецитабина.

Немелкоклеточный рак лёгкого. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендуется применение доцетаксела в дозе 75 мг/м², сразу после чего вводят цисплатин в дозе 75 мг/м² в течение 30–60 минут. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неэффективной, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м².

Рак простаты.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м². При этом непрерывным курсом следует также назначать преднизон или преднизолон 5 мг дважды в сутки перорально (см. раздел «Фармакодинамика»).

Метастатический гормончувствительный рак предстательной железы. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м² каждые 3 недели в течение 6 циклов. Преднизон или преднизолон можно принимать непрерывно по 5 мг перорально дважды в сутки.

Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят путём внутривенной инфузии в течение 1 часа, сразу после чего вводят 75 мг/м² цисплатина путём внутривенной инфузии в течение 1–3 часов (оба препарата применяют только в первый день цикла), немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 750 мг/м²/сут 5-фторурацила, которая продолжается непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты получают премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточное количество жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии необходимо профилактически применять Г-КСФ (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения» ниже).

Рак головы и шеи. Следует проводить премедикацию противорвотными средствами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для снижения риска гематологической токсичности можно применять профилактическое введение Г-КСФ. Все пациенты в группах доцетаксела в исследованиях ТАХ 323 и ТАХ 324 получали антибиотики с целью профилактики.

• Индукционная химиотерапия, после которой следует назначать лучевую терапию (согласно данным исследования TAX 323). Для индукционной химиотерапии неоперабельной местнораспространённой плоскоклеточной карциномы головы и шеи (ПККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла вводят цисплатин 75 мг/м² инфузионно в течение 1–3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м²/сут), которая продолжается непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты применяют каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.
• Индукционная химиотерапия, после которой назначают химиолучевую терапию (согласно данным исследования TAX 324). Для индукционной химиотерапии местнораспространённой ПККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла вводят цисплатин 100 мг/м² инфузионно в течение 0,5–3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (1000 мг/м²/сут), которая продолжается непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 5 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиолучевую терапию.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих общих характеристиках лекарственного средства.

Коррекция дозы во время лечения.

Общие принципы. Доцетаксел следует вводить пациентам с показателем количества нейтрофилов более 1500/мм³. Если на фоне терапии доцетакселом развивается фебрильная нейтропения или количество нейтрофилов менее 500/мм³ более 1 недели, или со стороны кожи возникают острые тяжёлые реакции или постепенно нарастают кумулятивные реакции, или выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетаксела необходимо уменьшить с 100 мг/м² до 75 мг/м² и/или с 75 мг/м² до 60 мг/м². Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приёма дозы 60 мг/м², препарат следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы. Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС), следует рассмотреть целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м² во всех последующих циклах лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м².

В комбинации с цисплатином. Для пациентов, у которых в ходе предыдущего курса на фоне приёма доцетаксела 75 мг/м² в комбинации с цисплатином пик снижения уровня лейкоцитов был < 25 000 клеток/мм³, для пациентов, у которых на фоне приёма доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьёзные негематологические проявления токсичности препарата, следует в последующих курсах уменьшить дозу доцетаксела до 65 мг/м². Особенности коррекции дозы цисплатина изложены в общей характеристике лекарственного средства цисплатина.

В комбинации с капецитабином. Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в инструкции для медицинского применения капецитабина.

• Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняющиеся к моменту следующего введения доцетаксела/капецитабина, лечение следует прервать до снижения проявлений токсичности до 0–I степени, а затем возобновить с применением 100 % начальной дозы препаратов.
• Пациентам, у которых в любой момент в ходе цикла лечения вновь возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать до снижения проявлений токсичности до 0–I степени, а затем возобновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м².
• При последующем появлении токсических явлений или при возникновении проявлений токсичности IV степени лечение доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумаба изложены в общей характеристике лекарственного средства трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. Если, несмотря на применение Г-КСФ, у пациента наблюдаются эпизод фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, дозу доцетаксела следует снизить с 75 мг/м² до 60 мг/м². Если и далее развиваются эпизоды осложнённой нейтропении, дозу препарата снижают с 60 до 45 мг/м². В случае, если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 мг/м² до 60 мг/м². Нельзя повторять курс терапии в последующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернётся к уровню > 1500 клеток/мм³, тромбоцитов — к уровню > 100 000 клеток/мм³. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мер, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 12

Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов у пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила

Проявления токсичности	Коррекция доз
Диарея III степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозу 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: уменьшить дозу доцетаксела на 20 %.
Диарея IV степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозы доцетаксела и 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: отменить терапию.
Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек III степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозу 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: отменить 5-фторурацил во всех последующих циклах лечения. Третий эпизод: уменьшить дозу доцетаксела на 20 %.
Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек IV степени тяжести	Первый эпизод: отменить 5-фторурацил во всех последующих циклах лечения. Второй эпизод: уменьшить дозу доцетаксела на 20 %.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих инструкциях по применению.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии развивалась осложненная нейтропения (включая длительную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекционные заболевания), рекомендовалось применять профилактически Г-КСФ (например, с 6-го по 15-й день цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным исследования фармакокинетики доцетаксела при монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2, для пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), а также щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2. Для пациентов с повышенным уровнем билирубина сыворотки (>ВГН) и/или повышенным уровнем АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, сопровождающимся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, снижение дозы не рекомендуется, однако доцетаксел вообще не следует применять, если нет острой необходимости.

В базовом клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с аденокарциномой желудка среди критериев исключения из исследования были повышение уровня АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, билирубина — более чем ВГН; соответственно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять данной категории пациентов, если нет острой необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у пациентов с нарушением функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста. С учетом данных популяционного фармакокинетического анализа специальных указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином для пациентов в возрасте от 60 лет рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75 % (см. общую характеристику лекарственного средства капецитабин).

Дети.

Доцетаксел не рекомендуется для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных о безопасности и/или эффективности препарата для этой категории пациентов.

Результаты исследований по эффективности и безопасности применения доцетаксела для лечения детей не получены.

Безопасность и эффективность доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока не установлены.

Отсутствуют значимые доказательные данные о применении доцетаксела детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением недифференцированной карциномы носоглотки II и III типов.

Передозировка.

Имеется несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Специфический антидот доцетаксела до настоящего времени неизвестен. В случае передозировки необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. Прежде всего, предполагается развитие таких нарушений, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические расстройства и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки пациенту необходимо как можно скорее ввести терапевтические дозы Г-КСФ. При необходимости следует применять другие необходимые симптоматические меры.

Побочные реакции.

Сводные данные профиля безопасности препарата по всем показаниям. Данные о побочных реакциях, которые были расценены как вероятно связанные с применением доцетаксела, получены из исследований с участием следующих пациентов:

• 1312 и 121 пациент, получавших доцетаксел в виде монотерапии в дозах 100 мг/м² и
  75 мг/м² соответственно;
• 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;
• 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;
• 92 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом;
• 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;
• 332 пациента (TAX 327), получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 1276 пациентов (744 и 532 пациента в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент из части исследования III фазы и 79 пациентов из части исследования II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 174 и 251 пациент с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).
• 545 пациентов [исследование STAMPEDE], получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ.

Эти реакции были описаны с использованием общих критериев токсичности Национального онкологического института США [National Cancer Institute, NCI] (G3 — степень 3; G3/4 — степень выраженности 3–4; G4 — степень выраженности 4), в соответствии с COSTART [Условные обозначения тезауруса терминов побочных реакций] и MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности].

Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (>1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

В рамках каждой группы побочные эффекты представлены в порядке убывания тяжести.

Наиболее частые побочные реакции, возникающие при монотерапии доцетакселом: нейтропения (имеет обратимый и некумулятивный характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-е сутки; средняя продолжительность тяжелой нейтропении (< 500 клеток/мм³) в среднем составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени) наблюдались у ≥ 10 % пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31 %) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23 %).

Наиболее частые (≥ 5 %) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представлены в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Для комбинации с АДТ и с преднизоном или преднизолоном (исследование STAMPEDE) представлены побочные явления, возникающие в течение 6 циклов лечения доцетакселом и регистрируемые не менее чем на 2 % чаще в группе лечения доцетакселом по сравнению с контрольной группой, с использованием шкалы оценки CTCAE (Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций).

При применении доцетаксела наиболее часто наблюдались нижеперечисленные побочные реакции.

Расстройства со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести варьировали от легких до умеренных. Наиболее часто сообщали о таких симптомах, как покраснение кожи, высыпания (с зудом кожи или без него), ощущение сдавления в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма, или генерализованных высыпаний/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны нервной системы

Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы лекарственного средства (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, включая ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпаниями, в том числе локализованными на стопах и кистях рук (включая тяжелый пальмарно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которые часто сопровождались зудом. Наиболее часто высыпания появлялись в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже возникали тяжелые проявления, например высыпания с последующей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях — болью и онихолизисом.

Общие нарушения и местные реакции

Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоподтеками и отеком вены, через которую проводили инфузию препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже — плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер как по частоте развития этого побочного явления, так и по степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, возникающие у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в качестве монотерапии в дозе 100 мг/м².

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %; в том числе сепсис и пневмония, летальные — в 1,7 % случаев). Часто: инфекции, ассоциированные с нейтропенией G4 (G3/4: 4,6 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 76,4 %); анемия (G3/4: 8,9 %); фебрильная нейтропения. Часто: тромбоцитопения (G4: 0,2 %).

Расстройства со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 5,3 %).

Метаболические и пищевые расстройства. Очень часто: анорексия.

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4,1 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4 %); дисгевзия (тяжелая: 0,07 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,7 %). Нечасто: сердечная недостаточность.

Расстройства со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; геморрагические осложнения.

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: одышка (тяжелая: 2,7 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: стоматит (G3/4: 5,3 %); диарея (G3/4: 4 %);
тошнота (G3/4: 4 %); рвота (G3/4: 3 %). Часто: запоры (тяжелые: 0,2 %); боль в животе (тяжелая: 1 %); желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые: 0,3 %). Нечасто: эзофагит (тяжелый: 0,4 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 5,9 %); поражения ногтей (тяжелые: 2,6 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелая: 1,4 %). Часто: артралгия.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: задержка жидкости в организме (тяжелая: 6,5 %); астения (тяжелая: 11,2 %); боль. Часто: местные реакции после введения препарата; некардиальная боль в груди (тяжелая: 0,4 %).

Результаты исследований. Часто: повышенный уровень билирубина крови (G3/4: < 5 %); повышенный уровень щелочной фосфатазы (G3/4: < 4 %); повышенный уровень АСТ (G3/4: < 3 %); повышенный уровень АЛТ (G3/4: < 2 %).

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела 100 мг/м² в качестве монотерапии.

Со стороны крови и лимфатической системы. Редко: кровотечения или кровоподтеки на фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Со стороны нервной системы. Известны данные об обратимости процесса поражения нервной системы у 35,3 % пациентов, у которых он развился после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м². Эти расстройства спонтанно исчезали в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко: известен один случай развития необратимой алопеции. Реакции со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21 дня.

Общие нарушения и местные реакции. Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг/м², а среднее время до обратимого развития задержки жидкости в организме — 16,4 недели (от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени наблюдалось позже у пациентов, получавших премедикацию (средняя кумулятивная доза — 818,9 мг/м²), по сравнению с пациентами, которым премедикацию не проводили (средняя кумулятивная доза — 489,7 мг/м²); однако сообщали о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Побочные реакции, возникающие у пациентов с немелкоклеточным раком легкого при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м².

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 54,2 %); анемия (G3/4: 10,8 %); тромбоцитопения (G4: 1,7 %). Часто: фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжелых не было).

Метаболические и пищевые расстройства. Часто: анорексия.

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,8 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2,5 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (тяжелых не было).

Расстройства со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 3,3 %); стоматит (G3/4: 1,7 %); рвота (G3/4: 0,8 %); диарея (G3/4: 1,7 %). Часто: запоры.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 0,8 %). Часто: поражения ногтей (тяжелые: 0,8 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжелая: 12,4 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,8 %); боль.

Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови (< 2 %).

Побочные реакции, возникающие у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином.

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 7,8 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 91,7 %); анемия (G3/4: 9,4 %); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4: 0,8 %).

Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,2 %).

Метаболические и пищевые расстройства. Часто: анорексия.

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0,4 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность; аритмия (тяжелых не было).

Расстройства со стороны сосудов. Нечасто: артериальная гипотензия.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7,8 %);
диарея (G3/4: 6,2 %); рвота (G3/4: 5 %); запоры.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражения ногтей (тяжелые: 0,4 %); кожные реакции (тяжелых не было).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжелая: 8,1 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 1,2 %); боль. Часто: местные реакции после введения препарата.

Результаты исследований. Часто: повышенный уровень билирубина крови (G3/4: <2,5 %); повышенный уровень щелочной фосфатазы (G3/4: <2,5 %). Нечасто: повышенный уровень АСТ (G3/4: <1 %); повышенный уровень АЛТ (G3/4: <1 %).

Побочные реакции, возникающие у пациентов с немелкоклеточным раком легкого при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином.

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 51,5 %); анемия (G3/4: 6,9 %); тромбоцитопения (G4: 0,5 %). Часто: фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 2,5 %).

Метаболические и пищевые расстройства. Очень часто: анорексия.

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3,7 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,7 %). Нечасто: сердечная недостаточность.

Расстройства со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0,7 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 9,6 %); рвота (G3/4: 7,6 %); диарея (G3/4: 6,4 %); стоматит (G3/4: 2 %). Часто: запоры.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражения ногтей (тяжелые: 0,7 %); кожные реакции (G3/4: 0,2 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелая: 0,5 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжелая: 9,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,7 %); лихорадка (G3/4: 1,2 %). Часто: местные реакции после введения препарата; боль.

Результаты исследований. Часто: повышенный уровень билирубина крови (G3/4: 2,1 %), повышенный уровень АЛТ (G3/4: 1,3 %). Нечасто: повышенный уровень АСТ (G3/4: 0,5 %), повышенный уровень щелочной фосфатазы (G3/4: 0,3 %).

Побочные реакции, возникающие у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32 %); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис.

Метаболические и пищевые расстройства. Очень часто: анорексия.

Расстройства со стороны психики. Очень часто: бессонница.

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия.

Расстройства со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность.

Расстройства со стороны органов зрения. Очень часто: повышенное слезотечение, конъюнктивит.

Расстройства со стороны сосудов. Очень часто: лимфедема.

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: носовые кровотечения; фаринголарингеальная боль; назофарингит; одышка; кашель; ринорея.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота; диарея; рвота; запоры; стоматит; диспепсия; боль в животе.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; эритема; высыпания; поражения ногтей.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия; артралгия; боль в конечностях; боль в костях; боль в спине.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения; периферические отеки; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых оболочек; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб. Часто: летаргия.

Результаты исследований. Очень часто: увеличение массы тела.

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с такой при монотерапии доцетакселом. (32 % случаев развития нейтропении III/IV степени против 22 %, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² нейтропения, согласно существующим данным, возникает у 97 % пациентов, при этом у 76 % — IV степени (в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23 % против 17 % по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).

Со стороны сердца. Симптоматическая сердечная недостаточность была выявлена у пациентов, принимавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию. В исследовательской группе, где назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64 % пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины как адъювантную терапию, тогда как в группе, где назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55 % пациентов.

Побочные реакции, возникающие у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с капецитабином.

Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто: кандидоз слизистой оболочки полости рта (G3/4: < 1 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 63 %); анемия (G3/4: 10 %). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 3 %).

Метаболические и пищевые расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 1 %); снижение аппетита. Часто: обезвоживание (G3/4: 2 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: < 1 %); парестезия (G3/4: < 1 %). Часто: головокружение; головная боль (G3/4: < 1 %); периферическая нейропатия.

Расстройства со стороны органов зрения. Очень часто: повышенное слезотечение.

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: фаринголарингеальная боль (G3/4: 2 %). Часто: одышка (G3/4: 1 %); кашель (G3/4: < 1 %); носовые кровотечения (G3/4: < 1 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: стоматит (G3/4: 18 %); диарея (G3/4: 14 %); тошнота (G3/4: 6 %); рвота (G3/4: 4 %); запоры (G3/4: 1 %); боль в животе (G3/4: 2 %); диспепсия. Часто: боль в верхних отделах живота; сухость во рту.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: пальмарно-подошвенный синдром (G3/4: 24 %); алопеция (G3/4: 6 %); поражения ногтей (G3/4: 2 %). Часто: дерматит; эритематозные высыпания (G3/4: < 1 %); изменение цвета ногтей; онихолизис (G3/4: 1 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 2 %); артралгия (G3/4: 1 %). Часто: боль в конечностях (G3/4: < 1 %); боль в спине (G3/4: 1 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (G3/4: 3 %); лихорадка (G3/4: 1 %); повышенная утомляемость / общая слабость (G3/4: 5 %); периферические отеки (G3/4: 1 %). Часто: летаргия; боль.

Результаты исследований. Часто: снижение массы тела; повышенный уровень билирубина крови (G3/4: 9 %).

Побочные реакции, возникающие у пациентов с раком предстательной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном.

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3,3 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32 %); анемия (G3/4: 4,9 %). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 0,6 %); фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %).

Метаболические и пищевые расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %); дисгевзия (G3/4: 0 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: ухудшение функции левого желудочка (G3/4: 0,3 %).

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто: носовые кровотечения (G3/4: 0 %); одышка (G3/4: 0,6 %); кашель (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 2,4 %); диарея (G3/4: 1,2 %); стоматит/фарингит (G3/4: 0,9 %); рвота (G3/4: 1,2 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражения ногтей (тяжелых не было). Часто: высыпания со шелушением (G3/4: 0,3 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: артралгия (G3/4: 0,3 %); миалгия (G3/4: 0,3 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: повышенная утомляемость (G3/4: 3,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,6 %).

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с локально-распространенным или метастатическим гормонозависимым раком предстательной железы с высокой степенью риска при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ (исследование STAMPEDE).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3–4: 12 %), анемия, фебрильная нейтропения (G3–4: 15 %).

Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: гиперчувствительность (G3–4: 1 %).

Нарушения со стороны эндокринной системы. Часто: сахарный диабет (G3–4: 1 %).

Нарушения обмена веществ и питания. Часто: потеря аппетита.

Нарушения психики. Очень часто: бессонница (G3: 1 %).

Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (≥ G3:
2 %)a, головная боль. Часто: головокружение.

Нарушения со стороны органов зрения. Часто: нечеткость зрения.

Нарушения со стороны сердца. Часто: гипотензия (G3: 0 %).

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства. Очень часто: одышка (G3: 1 %), кашель (G3: 0 %), инфекция верхних дыхательных путей (G3:1 %). Часто: фарингит (G3: 0 %).

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея (G3: 3 %), стоматит (G3: 0 %), запор (G3: 0 %), тошнота (G3: 1 %), диспепсия, боль в животе (G3: 0 %), метеоризм. Часто: рвота (G3: 1 %).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: алопеция (G3: 3 %)a, изменения ногтей (G3: 1 %). Часто: высыпания.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия.

Общие расстройства и реакции в месте введения. Очень часто: летаргия (G3–4: 2 %), гриппоподобные симптомы (G3: 0 %), астения (G3: 0 %), задержка жидкости в организме. Часто: лихорадка (G3: 1 %), кандидоз полости рта, гипокальциемия (G3: 0 %), гипофосфатемия (G3–4: 1 %), гипокалиемия (G3: 0 %).

Побочные реакции, возникающие при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805) — сводные данные.

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 2,4 %); нейтропенические инфекции (G3/4: 2,6 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 3 %); нейтропения (G3/4: 59,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 1,6 %); фебрильная нейтропения (G3/4: не применимо).

Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %).

Метаболические и пищевые расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 1,5 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: 0,6 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: < 0,1 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %). Нечасто: синкопе (G3/4: 0 %); проявления нейротоксичности (G3/4: 0 %); сонливость (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны органов зрения. Очень часто: конъюнктивит (G3/4: < 0,1 %). Часто: повышенное слезотечение (G3/4: < 0,1 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,2 %).

Расстройства со стороны сосудов. Очень часто: ощущение приливов (G3/4: 0,5 %). Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0 %); флебит (G3/4: 0 %). Нечасто: лимфедема (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто: кашель (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 5,0 %); стоматит (G3/4: 6,0 %); рвота (G3/4: 4,2 %); диарея (G3/4: 3,4 %); запоры (G3/4: 0,5 %). Часто: боль в животе (G3/4: 0,4 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (стойкая: < 3 %); кожные проявления токсичности (G3/4: 0,6 %); поражения ногтей (G3/4: 0,4 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 0,7 %); артралгия (G3/4: 0,2 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (G3/4: 10 %); лихорадка (G3/4: не применимо); периферические отеки (G3/4: 0,2 %).

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Очень часто: аменорея (G3/4: не применимо).

Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела (G3/4: 0 %); снижение массы тела (G3/4: 0,2 %).

Описание отдельных побочных реакций, возникающих при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805).

Со стороны нервной системы. В исследовании TAX316 периферическая сенсорная нейропатия началась в период лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения у 84 пациенток (11,3 %) в группе применения схемы TAC и у 15 пациенток (2 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась у 10 пациенток (1,3 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,3 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия, начавшаяся в период лечения, сохранялась в течение последующего наблюдения у 10 пациенток (1,9 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC.

Со стороны сердца. В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3,5 %) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2,3 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН). У всех пациентов, кроме одного в каждой из групп, ЗСН была диагностирована более чем через 30 дней после начала лечения. 2 пациента в группе применения схемы TAC и 4 пациента в группе применения схемы FAC погибли от сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 в период последующего наблюдения у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность.

В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) у ни одного из пациентов в группе применения схемы TAC не наблюдалась застойная сердечная недостаточность и 1 пациентка в группе применения схемы TAC погибла от дилатационной кардиомиопатии, а в группе применения схемы FAC застойная сердечная недостаточность сохранялась у 1 пациентки (0,2 %).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. В исследовании TAX316 алопеция, сохранявшаяся в период последующего наблюдения, отмечалась у 687 из 744 пациенток (92,3 %) в группе применения схемы TAC и у 645 из 736 пациенток (87,6 %) в группе применения схемы FAC.

В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) алопеция сохранялась у 29 пациенток в группе применения схемы TAC (3,9 %) и у 16 пациенток в группе применения схемы FAC (2,2 %).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения, отмечалась у 49 пациенток (9,2 %) в группе применения схемы TAC и у 35 пациенток (6,7 %) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась в период последующего наблюдения у 42 пациенток (7,9 %) в группе применения схемы TAC и у 30 пациенток (5,8 %) в группе применения схемы FAC.

В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) алопеция сохранялась у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. В исследовании TAX316 аменорея, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 202 из 744 пациенток (27,2 %) в группе применения схемы TAC и у 125 из 736 пациенток (17,0 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) аменорея сохранялась у 121 из 744 пациенток (16,3 %) в группе применения схемы TAC и у 86 пациенток (11,7 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 аменорея, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения, отмечалась у 18 пациенток (3,4 %) в группе применения схемы TAC и у 5 пациенток (1,0 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) аменорея сохранялась у 7 пациенток (1,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC.

Общие расстройства и реакции в месте введения. В исследовании TAX316 периферические отеки, начавшиеся в период лечения и сохранявшиеся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечались у 119 из 744 пациенток (16,0 %) в группе применения схемы TAC и у 23 из 736 пациенток (3,1 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) периферические отеки сохранялись у 19 пациенток (2,6 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,5 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании TAX316 лимфатические отеки, начавшиеся в период лечения и сохранявшиеся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечались у 11 из 744 пациенток (1,5 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) лимфатические отеки сохранялись у 6 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,1 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании TAX316 астения, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 236 из 744 пациенток (31,7 %) в группе применения схемы TAC и у 180 из 736 пациенток (24,5 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) астения сохранялась у 29 пациенток (3,9 %) в группе применения схемы TAC и у 16 пациенток (2,2 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферические отеки, начавшиеся в период лечения, сохранялись в течение последующего наблюдения у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) ни у одной из пациенток (0 %) в группе применения схемы TAC не наблюдалось периферических отеков, а в группе применения схемы FAC периферические отеки сохранялись у 1 пациентки (0,2 %). Лимфатические отеки, начавшиеся в период лечения, сохранялись в течение последующего наблюдения у 5 пациенток (0,9 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения лимфатические отеки сохранялись у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC.

Астения, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения, отмечалась у 12 пациенток (2,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения астения сохранялась у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC.

Острый лейкоз / миелодиспластический синдром. В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был выявлен у 3 из 744 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC. В течение периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) от острого миелолейкоза погибли 1 пациентка (0,1 %) в группе применения схемы TAC и 1 пациентка (0,1 %) в группе применения схемы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациенток (0,3 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC.

После 10 лет последующего наблюдения в исследовании GEICAM 9805 острый лейкоз возник у 1 из 532 (0,2 %) пациенток в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC не было зарегистрировано ни одного случая. Ни у одного пациента из всех групп лечения не было диагностировано миелодиспластического синдрома.

Нейтропенические осложнения. В таблице 13 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции у пациентов, получавших первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследования GEICAM.

Таблица 13

Нейтропенические осложнения у пациентов, получавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики (исследование GEICAM 9805)

Осложнения	Без первичной профилактики с помощью Г-КСФ (n = 111) n (%)	С первичной профилактикой с помощью Г-КСФ (n = 421) n (%)
Нейтропения (IV степень)	104 (93,7)	135 (32,1)
Фебрильная нейтропения	28 (25,2)	23 (5,5)
Нейтропеническая инфекция	14 (12,6)	21 (5,0)
Нейтропеническая инфекция (III–IV степени)	2 (1,8)	5 (1,2)

Побочные реакции, возникавшие у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: нейтропенические инфекции, инфекционные заболевания (G3/4: 11,7 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 20,9 %), нейтропения (G3/4: 83,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 8,8 %); фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,7 %).

Метаболические и пищеварительные расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 11,7 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8,7 %). Часто: головокружение (G3/4: 2,3 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1,3 %).

Расстройства со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 1,0 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: диарея (G3/4: 19,7 %), тошнота (G3/4: 16 %), стоматит (G3/4: 23,7 %), рвота (G3/4: 14,3 %). Часто: запоры (G3/4: 1,0 %), боль в животе (G3/4: 1,0 %), эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,7 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4,0 %). Часто: сыпь со зудом (G3/4: 0,7 %), поражения ногтей (G3/4: 0,7 %), усиленное слущивание кожного эпителия (G3/4: 0 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летаргия (G3/4: 19,0 %), лихорадка (G3/4: 2,3 %), задержка жидкости в организме (тяжелая / угрожающая жизни: 1 %).

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17,2 % и 13,5 % пациентов соответственно, если не учитывать применение Г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики 19,3 % пациентов (10,7 % всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались соответственно у 12,1 % и 3,4 % пациентов, получавших Г-КСФ, и у 15,6 % и 12,9 % пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком головы и шеи при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.

Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (исследование TAX 323).

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 6,3 %), нейтропенические инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 76,3 %), анемия (G3/4: 9,2 %), тромбоцитопения (G3/4: 5,2 %). Часто: фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжелых не было).

Метаболические и пищеварительные расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия, периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,6 %). Часто: головокружение.

Расстройства со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение, конъюнктивит.

Поражения органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха.

Расстройства со стороны сердца. Часто: ишемия миокарда (G3/4: 1,7 %). Нечасто: аритмия (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны сосудов: Часто: поражения вен (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 0,6 %), стоматит (G3/4: 4,0 %), диарея (G3/4: 2,9 %), рвота (G3/4: 0,6 %). Часто: запоры, эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,6 %), боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 10,9 %). Часто: сыпь со зудом, повышенная сухость кожи, усиленное слущивание кожного эпителия (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто: миалгия (G3/4: 0,6 %).
Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летаргия (G3/4: 3,4 %), лихорадка (G3/4: 0,6 %), задержка жидкости в организме, отеки.

Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела.

Индукционная химиотерапия с последующим применением химиолучевой терапии (исследование TAX 324).

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3,6 %). Часто: нейтропенические инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 1,2 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 83,5 %), анемия (G3/4: 12,4 %), тромбоцитопения (G3/4: 4,0 %), фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Метаболические и пищеварительные расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 12,0 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия (G3/4: 0,4 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %). Часто: головокружение (G3/4: 2,0 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %).

Расстройства со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение. Нечасто: конъюнктивит.

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия. Очень часто: ухудшение слуха (G3/4: 1,2 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 2,0 %). Нечасто: ишемия миокарда.

Расстройства со стороны сосудов. Нечасто: поражения вен.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 13,9 %), стоматит (G3/4: 20,7 %), рвота (G3/4: 8,4 %), диарея (G3/4: 6,8 %), эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 12,0 %), запоры (G3/4: 0,4 %). Часто: диспепсия (G3/4: 0,8 %), боль в желудке и кишечнике (G3/4: 1,2), желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,4 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4,0 %), сыпь со зудом. Часто: повышенная сухость кожи, усиленное слущивание кожного эпителия.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто: миалгия (G3/4: 0,4 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летаргия (G3/4: 4,0 %), лихорадка (G3/4: 3,6 %), задержка жидкости в организме (G3/4: 1,2 %), отеки (G3/4: 1,2 %).

Результаты исследований. Очень часто: снижение массы тела. Нечасто: увеличение массы тела.

Данные постмаркетингового наблюдения.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы). Прием доцетаксела в комбинации с другими противоопухолевыми средствами лечения, которые могут быть связаны с развитием второго первичного злокачественного заболевания, ассоциировался со случаями развития второго первичного злокачественного заболевания (частота неизвестна), включая острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинскую лимфому. В опорных клинических исследованиях у пациенток с раком молочной железы при применении схемы TAC отмечались случаи возникновения острого миелолейкоза и миелодиспластического синдрома (частота неизвестна).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Сообщали о подавлении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Также были сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Расстройства со стороны иммунной системы. Сообщали о единичных случаях развития анафилактического шока, иногда летального.

Сообщали о реакциях гиперчувствительности (частота неизвестна) на фоне приема доцетаксела у пациентов, у которых ранее возникали реакции гиперчувствительности на паклитаксел.

Расстройства со стороны нервной системы. Назначение доцетаксела вызвало редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.

Расстройства со стороны органов зрения. Сообщали о очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мерцание света перед глазами, скотомы), которые, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях повышенного слезотечения с сопутствующим конъюнктивитом или без него, развивавшегося вследствие обструкции слезного протока, что, в свою очередь, вызывало усиленное слезотечение.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистозного отека макулы (КОМ).

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия. Сообщали о редких случаях развития ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха.

Расстройства со стороны сердца. Сообщали о редких случаях развития инфаркта миокарда.

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, возникали случаи развития желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию (частота неизвестна), иногда летальной.

Расстройства со стороны сосудов. Сообщали о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщали о редких случаях развития острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи развития лучевого пневмонита.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Сообщали о редких случаях энтероколита, включая колит, ишемический колит и нейтропенический энтероколит, с потенциально летальным исходом (частота неизвестна).

Известны о редких случаях развития обезвоживания как следствие расстройств желудочно-кишечного тракта, включая энтероколит, перфорации пищеварительного тракта, ишемический колит, колит другой этиологии и энтероколит на фоне нейтропении. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Печеночно-желчные расстройства. Сообщали о очень редких случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов, имевших печеночную дисфункцию еще до начала химиотерапии).

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщали о случаях дисфункции почек и почечной недостаточности. Приблизительно в 20 % этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или расстройства желудочно-кишечного тракта.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сообщалось о очень редких случаях развития на фоне приема доцетаксела системной красной волчанки и случаи тяжелых кожных побочных реакций, таких как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым обычно предшествовал периферический лимфатический отек. Сообщалось о случаях стойкой алопеции (частота неизвестна).

Общие нарушения и местные реакции. Сообщали о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Сообщали о случаях развития рецидивирующей реакции в месте инъекции (рецидив реакции кожи в месте, в котором ранее отмечалась экстравазация, после введения доцетаксела в другом месте) (частота неизвестна).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщали о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и пищеварительные расстройства. Сообщали о случаях нарушения электролитного баланса, гипонатриемии, главным образом ассоциированных с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокалиемия — как правило, при расстройствах желудочно-кишечного тракта, особенно при диарее. Сообщалось о синдроме лизиса опухоли, потенциально летальном (частота неизвестна).

Расстройства костно-мышечной системы. Сообщалось о миозите в связи с применением доцетаксела (частота неизвестна).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

**Срок годности. ** 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не применять с другими растворами, кроме указанных в разделе «Особенности применения».

Упаковка.

Доцетаксел-Фармекс, 20 мг / 0,5 мл

По 0,5 мл (20 мг) концентрата в флаконе из стекла, по 1 флакону концентрата (20 мг / 0,5 мл) и 1 флакону растворителя (1,5 мл) в контурной ячеечной упаковке, по 1 контурной ячеечной упаковке в картонной пачке.

Доцетаксел-Фармекс, 80 мг / 2 мл

По 2 мл (80 мг) концентрата в флаконе из стекла, по 1 флакону концентрата (80 мг / 2 мл) и 1 флакону растворителя (6 мл) в контурной ячеечной упаковке, по 1 контурной ячеечной упаковке в картонной пачке.

Доцетаксел-Фармекс, 120 мг / 3 мл

По 3 мл (120 мг) концентрата в флаконе из стекла, по 1 флакону концентрата (120 мг / 3 мл) и 1 флакону растворителя (9 мл) в контурной ячеечной упаковке, по 1 контурной ячеечной упаковке в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «ФАРМЕКС ГРУП».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100.