Docetaxel-Pharmex

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DOCEXEL-FARMEK (DOCETAXEL-PHARMEX)

Composición:

Principio activo: docetaxel;

1 ml de concentrado contiene 40 mg de docetaxel (equivalente a docetaxel trihidrato calculado como docetaxel anhidro);

Sustancias auxiliares: polisorbato 80; ácido cítrico, monohidrato;

Solvente: etanol 96 %; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas:

Concentrado para solución para perfusión: solución aceitosa transparente, de color amarillo a amarillo marronáceo;

Solvente: solución incolora transparente.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Alcaloides vegetales y otros productos naturales. Taxanos. Docetaxel. Código ATC L01C D02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Docetaxel es un medicamento antineoplásico cuyo mecanismo de acción se basa en favorecer la asociación de la tubulina en microtúbulos estables e inhibir su descomposición, lo que conduce a una reducción significativa del nivel de tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera la cantidad de protofilamentos.

Estudios in vitro han demostrado que docetaxel interfiere con la red microtubular, que desempeña un papel importante en la realización de funciones celulares esenciales tanto durante la mitosis como en la interfase.

El análisis clonogénico in vitro mostró la citotoxicidad de docetaxel frente a diversas líneas celulares tumorales de ratón y humanas, así como frente a células de tumores humanos recién extirpados. Docetaxel alcanza concentraciones significativas en el líquido intersticial y proporciona una alta supervivencia celular. Además, docetaxel muestra actividad frente a ciertas líneas celulares que expresan la glucoproteína P, codificada por el gen de resistencia multidroga. En estudios in vivo, se observó que la acción de docetaxel no depende del régimen de administración y se manifiesta en una amplia gama de modelos experimentales de actividad antitumoral frente a tumores comunes, tanto en tumores experimentales en ratones como en tumores humanos xenoinjertados.

Eficacia y seguridad clínicas.

Cáncer de mama.

Docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida — terapia adyuvante.

Pacientes con cáncer de mama operable con metástasis en ganglios linfáticos (estudio TAX 316). Los datos obtenidos en un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico, respaldan el uso de docetaxel como terapia adyuvante en pacientes mujeres de 18 a 70 años con cáncer de mama operable con metástasis en ganglios linfáticos y un índice de Karnofsky (KPS) ≥ 80 %. Tras la estratificación según el número de ganglios linfáticos afectados (1–3, 4+), 1491 pacientes fueron aleatorizadas en dos grupos: uno que recibió 75 mg/m² de docetaxel una hora después de la administración de 50 mg/m² de doxorubicina y 500 mg/m² de ciclofosfamida (grupo TAC), y otro que recibió 50 mg/m² de doxorubicina seguido de 500 mg/m² de fluorouracilo y 500 mg/m² de ciclofosfamida (grupo FAC). Ambos regímenes se administraron cada 3 semanas, durante un total de 6 ciclos. Docetaxel se administró mediante infusión de 1 hora, y todos los demás medicamentos se administraron por vía intravenosa en bolo el día 1 de cada ciclo de tratamiento. A las pacientes que desarrollaron neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección) se les administró factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) para profilaxis secundaria. Las pacientes del grupo TAC recibieron profilaxis antibiótica con ciprofloxacino (500 mg por vía oral dos veces al día durante 10 días, comenzando el día 5 de cada ciclo de tratamiento) o un fármaco análogo. Tras el último ciclo de quimioterapia, las pacientes de ambos grupos cuyos tumores expresaban receptores de estrógeno y/o progesterona recibieron tamoxifeno a una dosis de 20 mg una vez al día durante un período de hasta 5 años. La radioterapia adyuvante se aplicó según las recomendaciones vigentes en los centros participantes y fue administrada al 69 % de las pacientes en el grupo TAC y al 72 % en el grupo FAC.

Se realizaron dos análisis intermedios y un análisis final. El primer análisis intermedio estaba previsto para realizarse a los 3 años desde la fecha en que se incluyó la mitad del número requerido de participantes en el estudio. El segundo análisis intermedio se realizó tras registrar un total de 400 eventos de supervivencia libre de recidiva (SLR), lo que determinó una mediana de seguimiento de 55 meses. El análisis final se llevó a cabo cuando todos los pacientes completaron su visita a los 10 años de seguimiento (excepto aquellos en quienes previamente se había registrado un evento de SLR o que se perdieron durante el seguimiento). El punto final primario de eficacia fue la supervivencia libre de recidiva (SLR); el punto final secundario fue la supervivencia global (SG).

El análisis final se realizó con una mediana de seguimiento de 96 meses. Los resultados mostraron que la supervivencia libre de recidiva en el grupo TAC fue estadísticamente significativamente más prolongada que en el grupo FAC. La frecuencia de recidivas durante 10 años en las pacientes del grupo TAC fue menor que en las del grupo FAC (39 % frente a 45 %, respectivamente), lo que representa una reducción absoluta del riesgo del 6 % (p = 0,0043). La supervivencia global a los 10 años en el grupo TAC también fue estadísticamente significativamente mayor que en el grupo FAC (76 % frente a 69 %, respectivamente), lo que representa una reducción absoluta del riesgo de muerte del 7 % (p = 0,002). Dado que las ventajas observadas en pacientes con metástasis en 4 o más ganglios linfáticos no fueron estadísticamente significativas para SLR ni para SG, en el análisis final no se demostró plenamente una relación beneficio/riesgo positiva del régimen TAC en pacientes con metástasis en 4 o más ganglios linfáticos.

En general, los resultados del estudio demostraron una relación beneficio/riesgo positiva para el régimen TAC en comparación con el régimen FAC.

Se realizó un análisis de cada subgrupo de pacientes que recibieron tratamiento con el régimen TAC, según factores pronósticos principales definidos prospectivamente (ver tabla 1).

Tabla 1

Resultados del análisis por subgrupos según factores pronósticos principales definidos prospectivamente en pacientes con cáncer de mama operable con metástasis en ganglios linfáticos que recibieron tratamiento con el régimen TAC (estudio TAX 316)

		Supervivencia libre de recaída			Supervivencia global
Subgrupo de pacientes	Número de pacientes	Relación de riesgos*	IC 95 % [intervalo de confianza]	p	Relación de riesgos*	IC 95 %	p
Número de ganglios linfáticos afectados por metástasis
Total	745	0,80	0,68–0,93	0,0043	0,74	0,61–0,90	0,0020
1–3	467	0,72	0,58–0,91	0,0047	0,62	0,46–0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70–1,09	0,2290	0,87	0,67–1,12	0,2746

* Una razón de riesgo inferior a 1 indica que el régimen terapéutico TAC se asoció con una mayor supervivencia libre de recidiva y supervivencia global en comparación con el régimen terapéutico FAC.

Pacientes con cáncer de mama operable sin metástasis en ganglios linfáticos que requieren quimioterapia (estudio GEICAM 9805). Los datos procedentes de un estudio aleatorizado, abierto y multicéntrico confirmaron la conveniencia del uso de docetaxel como terapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama operable sin metástasis en ganglios linfáticos, en quienes puede indicarse quimioterapia. Un total de 1060 pacientes fueron aleatorizadas en dos grupos: para recibir docetaxel a una dosis de 75 mg/m² mediante infusión intravenosa durante 1 hora, tras la administración de doxorubicina a 50 mg/m² y ciclofosfamida a 500 mg/m² (grupo TAC, 539 pacientes), o para recibir doxorubicina a 50 mg/m² seguida de fluorouracilo a 500 mg/m² y ciclofosfamida a 500 mg/m² (grupo FAC, 521 pacientes), como terapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama operable sin metástasis en ganglios linfáticos y con alto riesgo de recidiva según los criterios del Consenso de Saint Gallen del año 1998 (tamaño del tumor > 2 cm y/o ausencia de receptores de estrógenos (ER) y progesterona (PR), y/o alto grado de polimorfismo nuclear/diferenciación histológica (grados 2-3), y/o edad inferior a 35 años). Ambos regímenes se administraron cada 3 semanas, con un total de 6 ciclos. Docetaxel se administró como infusión de 1 hora, y todos los demás medicamentos se administraron por vía intravenosa en el día 1 de cada ciclo cada 3 semanas. Tras la aleatorización, en 230 pacientes del grupo TAC se hizo obligatoria la profilaxis primaria con G-CSF. La frecuencia de neutropenia grado IV, neutropenia febril e infección neutropénica fue menor en las pacientes que recibieron profilaxis primaria con G-CSF (véase la sección «Reacciones adversas»). En ambos grupos, tras el último ciclo de quimioterapia, las pacientes cuyos tumores expresaban receptores de estrógenos (ER+) y/o progesterona (PgR+) recibieron tamoxifeno a una dosis de 20 mg una vez al día durante un período de hasta 5 años. De acuerdo con las recomendaciones vigentes en los centros participantes en el estudio, la radioterapia adyuvante se administró al 57,3 % de las pacientes en el grupo TAC y al 51,2 % en el grupo FAC.

Se realizaron un análisis primario y un análisis basado en datos actualizados. El análisis primario se llevó a cabo cuando todos los pacientes tuvieron un seguimiento posterior superior a 5 años (la mediana de seguimiento fue de 77 meses). El análisis con datos actualizados se realizó cuando todas las pacientes completaron sus visitas a los 10 años de seguimiento (la mediana de seguimiento fue de 10 años y 5 meses), excepto aquellas en quienes previamente se había registrado un evento de SLR o que se perdieron durante el seguimiento. El criterio principal de eficacia fue la supervivencia libre de recidiva (SLR); el criterio secundario de eficacia fue la supervivencia global (SG).

Tras un seguimiento con mediana de 77 meses, se demostró que la supervivencia libre de recidiva en el grupo TAC fue estadísticamente significativa y más prolongada que en el grupo FAC. En las pacientes del grupo TAC, el riesgo de recidiva se redujo en un 32 % en comparación con las del grupo FAC (razón de riesgos 0,68; IC del 95 %: 0,49–0,93; p = 0,01). Tras un seguimiento con mediana de 10 años y 5 meses, el riesgo de recidiva en las pacientes del grupo TAC se redujo en un 16,5 % en comparación con las del grupo FAC (razón de riesgos 0,84; IC del 95 %: 0,65–1,08; p = 0,1646). Los datos sobre SLR no fueron estadísticamente significativos, pero mostraron una tendencia positiva a favor del grupo TAC.

Tras un seguimiento con mediana de 77 meses, la supervivencia global (SG) en el grupo TAC también fue más prolongada, observándose una reducción del 24 % en el riesgo de muerte en las pacientes del grupo TAC en comparación con las del grupo FAC (razón de riesgos 0,76; IC del 95 %: 0,46–1,26; p = 0,29). Sin embargo, la diferencia en SG no fue estadísticamente significativa entre ambos grupos.

Tras un seguimiento con mediana de 10 años y 5 meses, el riesgo de muerte en las pacientes del grupo TAC se redujo en un 9 % en comparación con las del grupo FAC (razón de riesgos 0,91; IC del 95 %: 0,63–1,32).

A los 8 años de seguimiento, la tasa de supervivencia fue del 93,7 % en el grupo TAC y del 91,4 % en el grupo FAC; a los 10 años de seguimiento, fue del 91,3 % en el grupo TAC y del 89 % en el grupo FAC.

La relación beneficio-riesgo favorable a favor del grupo TAC frente al grupo FAC se mantuvo invariable.

En el marco del análisis primario (tras un seguimiento con mediana de 77 meses), se evaluaron subgrupos específicos de pacientes que recibieron el régimen TAC según factores pronósticos principales definidos prospectivamente (véase la tabla 2).

Tabla 2

Resultados del análisis por subgrupos según factores pronósticos principales definidos prospectivamente en pacientes con cáncer de mama sin metástasis en ganglios linfáticos que recibieron tratamiento con el régimen TAC (análisis de todos los pacientes aleatorizados; ITT [Intención de Tratar]) (estudio GEICAM 9805)

		Supervivencia libre de recaídas
Subgrupo de pacientes	Número de pacientes en el grupo TAC	Relación de riesgos*	IC del 95 %
Total	539	0,68	0,49–0,93
Categoría por edad 1
< 50 años	260	0,67	0,43–1,05
≥ 50 años	279	0,67	0,43–1,05
Categoría por edad 2
< 35 años	42	0,31	0,11–0,89
≥ 35 años	497	0,73	0,52–1,01
Estado de expresión de receptores hormonales
Negativo	195	0,7	0,45–1,1
Positivo	344	0,62	0,4–0,97
Tamaño del tumor
≤ 2 cm	285	0,69	0,43–1,1
> 2 cm	254	0,68	0,45–1,04
Grado de diferenciación histológica
Grado 1 (incluyendo grado desconocido)	64	0,79	0,24–2,6
Grado 2	216	0,77	0,46–1,3
Grado 3	259	0,59	0,39–0,9
Estado menopáusico
Premenopausia	285	0,64	0,40–1
Postmenopausia	254	0,72	0,47–1,12

* Una razón de riesgos (TAC/FAC) inferior a 1 indica que el tratamiento con el régimen TAC se asoció con una mayor duración de la supervivencia libre de recidiva en comparación con el régimen FAC.

Se realizaron análisis exploratorios en diferentes subgrupos para evaluar la supervivencia libre de recidiva en pacientes que cumplían con los criterios de la Conferencia de Consenso de San Galo de 2009 respecto a la quimioterapia (población ITT); los resultados de estos análisis se presentan en la tabla 3.

Tabla 3

Resultados de los análisis exploratorios en diferentes subgrupos para evaluar la supervivencia libre de recidiva en pacientes que cumplían con los criterios de la Conferencia de Consenso de San Galo de 2009 respecto a la quimioterapia (análisis de datos de todos los pacientes aleatorizados; Intención de Tratar) (estudio GEICAM 9805)

Subgrupos	TAC (n = 539)	FAC (n = 521)	Relación de riesgos (TAC/FAC)	valor p
			(IC 95 %)
Concordancia con la indicación relativa para la realización de quimioterapiaa
No	18/214 (8,4 %)	26/227 (11,5 %)	0,796 (0,434–1,459)	0,4593
Sí	48/325 (14,8 %)	69/294 (23,5 %)	0,606 (0,42–0,877)	0,0072

TAC — docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida.

FAC — 5-fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida.

IC — intervalo de confianza.

ER — receptores de estrógenos.

PR — receptores de progesterona.

a Ausencia de receptores ER/PR o grado 3, o tamaño del tumor > 5 cm.

La razón de riesgos calculada se determinó mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox, utilizando los grupos de tratamiento como referencia.

Docetaxel como monoterapia.

Se realizaron dos estudios comparativos aleatorizados de Fase III que incluyeron pacientes con cáncer de mama metastásico: 326 pacientes con terapia previa ineficaz con agentes alquilantes y 392 pacientes con terapia previa ineficaz con antraciclinas. Los pacientes recibieron docetaxel en la dosis y esquema recomendados, es decir, 100 mg/m² cada 3 semanas.

En pacientes con terapia previa ineficaz con agentes alquilantes, el docetaxel se comparó con doxorubicina (75 mg/m² cada 3 semanas). Aunque no hubo impacto sobre la supervivencia global (de 15 meses en el grupo de docetaxel frente a 14 meses en el grupo de doxorubicina, p = 0,38) ni sobre el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (27 semanas en el grupo de docetaxel frente a 23 semanas en el grupo de doxorubicina, p = 0,54), el docetaxel aumentó la tasa de respuesta al tratamiento (52 % frente a 37 %, p = 0,01) y redujo el tiempo hasta la respuesta (12 semanas frente a 23 semanas, p = 0,007). En 3 pacientes (2 %) que recibieron docetaxel, el tratamiento se interrumpió debido a retención de líquidos, y en 15 pacientes (9 %) que recibieron doxorubicina, el tratamiento se interrumpió por cardiotoxicidad (se observaron 3 casos de insuficiencia cardíaca congestiva con desenlace letal).

En pacientes con terapia previa ineficaz con antraciclinas, la eficacia del docetaxel se comparó con la combinación de mitomicina C y vinblastina (12 mg/m² cada 6 semanas y 6 mg/m² cada 3 semanas). El docetaxel aumentó la tasa de respuesta al tratamiento (33 % frente a 12 %, p < 0,0001), prolongó el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (19 semanas frente a 11 semanas, p = 0,0004) y prolongó la supervivencia global (11 meses frente a 9 meses, p = 0,01).

Durante estos dos estudios de Fase III, el perfil de seguridad del docetaxel fue coherente con los resultados de los estudios de Fase II (véase la sección «Reacciones adversas»).

Se realizó un estudio abierto, multicéntrico y aleatorizado de Fase III para comparar la monoterapia con docetaxel frente a paclitaxel en pacientes con cáncer de mama avanzado cuya terapia previa incluyó antraciclinas. En total, 449 pacientes participaron en el estudio y fueron aleatorizadas en dos grupos: uno que recibió monoterapia con docetaxel a una dosis de 100 mg/m² mediante infusión de 1 hora, y otro que recibió monoterapia con paclitaxel a una dosis de 175 mg/m² mediante infusión de 3 horas. Ambos fármacos se administraron cada 3 semanas.

Aunque no se observó diferencia significativa en el punto final primario, es decir, la tasa global de respuesta al tratamiento (32 % frente a 25 %, p = 0,10), el docetaxel prolongó la mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad (24,6 semanas frente a 15,6 semanas; p < 0,01) y la mediana de supervivencia (15,3 meses frente a 12,7 meses; p = 0,03).

En el grupo de monoterapia con docetaxel se observaron más eventos adversos de grado III/IV (55,4 %) en comparación con el grupo tratado con paclitaxel (23,0 %).

Docetaxel en combinación con doxorubicina.

Se realizó un amplio estudio aleatorizado de Fase III con 429 pacientes con cáncer metastásico que no habían recibido previamente terapia antineoplásica. En este estudio, los pacientes recibieron bien doxorubicina (50 mg/m²) en combinación con docetaxel (75 mg/m²) (grupo AT), bien doxorubicina (60 mg/m²) en combinación con ciclofosfamida (600 mg/m²) (grupo AC). Ambos regímenes se administraron el día 1 de cada ciclo cada 3 semanas.

• El tiempo hasta la progresión (TTP) fue estadísticamente significativamente más largo en el grupo AT que en el grupo AC, p = 0,0138. La mediana del TTP fue de 37,3 semanas (IC del 95 %: 33,4–42,1) en el grupo AT y de 31,9 semanas (IC del 95 %: 27,4–36,0) en el grupo AC.
• La tasa global de respuesta (TGR) fue estadísticamente significativamente mayor en el grupo AT que en el grupo AC, p = 0,009. La TGR fue del 59,3 % (IC del 95 %: 52,8–65,9) en el grupo AT frente al 46,5 % (IC del 95 %: 39,8–53,2) en el grupo AC.

En este estudio, en el grupo AT se observaron con mayor frecuencia que en el grupo AC casos de neutropenia grave (90 % frente a 68,6 %), neutropenia febril (33,3 % frente a 10 %), infecciones (8 % frente a 2,4 %), diarrea (7,5 % frente a 1,4 %), astenia (8,5 % frente a 2,4 %) y dolor (2,8 % frente a 0 %). Por otro lado, en el grupo AC, en comparación con el grupo AT, se observó una mayor frecuencia de anemia grave (15,8 % frente a 8,5 %) y una mayor frecuencia de reacciones cardiotoxícicas graves: insuficiencia cardíaca congestiva (3,8 % frente a 2,8 %), disminución absoluta de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 20 % (13,1 % frente a 6,1 %) y disminución absoluta de la FEVI ≥ 30 % (6,2 % frente a 1,1 %). Las reacciones tóxicas relacionadas con el medicamento provocaron el fallecimiento de 1 paciente en el grupo AT (por insuficiencia cardíaca congestiva) y de 4 pacientes en el grupo AC (1 por shock séptico y 3 por insuficiencia cardíaca congestiva).

El nivel de calidad de vida, evaluado mediante el cuestionario de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC), fue similar en ambos grupos y permaneció estable tanto durante el período de tratamiento como durante el seguimiento posterior.

Docetaxel en combinación con trastuzumab.

La eficacia del docetaxel en combinación con trastuzumab se evaluó en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 que no habían recibido previamente quimioterapia por la enfermedad metastásica. En el estudio participaron 186 pacientes aleatorizadas en dos grupos: uno que recibió docetaxel (100 mg/m²) en combinación con trastuzumab y otro sin trastuzumab; el 60 % de las pacientes habían recibido previamente quimioterapia adyuvante con antraciclinas. El docetaxel en combinación con trastuzumab demostró ser eficaz independientemente de si se había administrado o no terapia adyuvante con antraciclinas previamente. El método principal para determinar la expresión de HER2 en este estudio fundamental fue la inmunohistoquímica (IHQ). En un pequeño número de pacientes se utilizó la hibridación fluorescente in situ (FISH). En este estudio, el 87 % de las pacientes presentaron sobreexpresión de HER2 con resultado IHQ 3+ y el 95 % de las pacientes incluidas en el estudio tenían sobreexpresión de HER2 IHQ 3+ y/o resultados positivos en FISH. Los datos sobre eficacia se resumen en la tabla 4.

Tabla 4

Resultados de la evaluación de la eficacia del tratamiento del cáncer de mama metastásico con docetaxel en combinación con trastuzumab o sin trastuzumab

Parámetro	Docetaxel + trastuzumab1 n = 92	Docetaxel1 n = 94
Tasa de respuesta al tratamiento (IC del 95 %)	61 % (50–71)	34 % (25–45)
Duración mediana de la respuesta al tratamiento (meses) (IC del 95 %)	11,4 (9,2–15,0)	5,1 (4,4–6,2)
Mediana de TTP (meses) (IC del 95 %)	10,6 (7,6–12,9)	5,7 (5,0–6,5)
Supervivencia mediana (meses) (IC del 95 %)	30,52 (26,8–NA)	22,12 (17,6–28,9)

PDP — tiempo hasta la progresión de la enfermedad.

NO — el parámetro no evaluable o aún no alcanzado.

1 Población completa para el análisis (población ITT).

2 Mediana de supervivencia calculada.

Docetaxel en combinación con capecitabina.

Los datos procedentes de un estudio clínico aleatorizado, controlado, multicéntrico, de Fase III, respaldan el uso de docetaxel en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras una quimioterapia citotóxica previa que incluyó antraciclinas. En este estudio, 255 pacientes fueron aleatorizadas para recibir bien docetaxel (75 mg/m² como perfusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas), bien capecitabina (1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una pausa de 1 semana). Otras 256 pacientes fueron aleatorizadas para recibir docetaxel como monoterapia (100 mg/m² como perfusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia fue mayor en el grupo que recibió docetaxel en combinación con capecitabina (p = 0,0126). La mediana de supervivencia fue de 442 días (docetaxel + capecitabina) frente a 352 días (monoterapia con docetaxel). La tasa general de respuesta objetiva en toda la población aleatorizada (evaluada por el investigador) fue del 41,6 % (docetaxel + capecitabina) frente al 29,7 % (monoterapia con docetaxel); p = 0,0058. El tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue más prolongado en el grupo que recibió docetaxel en combinación con capecitabina (p < 0,0001). La mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue de 186 días (docetaxel + capecitabina) frente a 128 días (monoterapia con docetaxel).

Cáncer de pulmón no microcítico.

Pacientes previamente tratados con quimioterapia con o sin radioterapia.

En un estudio de Fase III con pacientes que habían recibido tratamiento previo por su enfermedad, los tiempos hasta la progresión de la enfermedad (12,3 semanas frente a 7 semanas) y la supervivencia global en los pacientes que recibieron docetaxel a una dosis de 75 mg/m² fueron estadísticamente significativos en comparación con los pacientes que recibieron el mejor tratamiento sintomático (BSC). La tasa de supervivencia a 1 año en el grupo que recibió docetaxel (40 %) también fue estadísticamente significativa en comparación con el grupo que recibió BSC (16 %).

En comparación con los pacientes del grupo BSC, los pacientes que recibieron docetaxel (75 mg/m²) utilizaron menos analgésicos opioides (p < 0,01), analgésicos no opioides (p < 0,01), otros medicamentos utilizados en relación con esta enfermedad (p = 0,06) y radioterapia (p < 0,01).

La tasa general de respuesta al tratamiento en los pacientes evaluables fue del 6,8 %, y la mediana de duración de la respuesta fue de 26,1 semanas.

Docetaxel en combinación con agentes de platino en pacientes previamente no tratados con quimioterapia.

En un estudio de Fase III, 1218 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) irresecable en estadio IIIB o IV y un índice KPS del 70 % o superior, que no habían recibido previamente quimioterapia por esta enfermedad, fueron aleatorizados en tres grupos: para recibir cada 3 semanas docetaxel (T) 75 mg/m² como perfusión de 1 hora, seguido inmediatamente por cisplatino (Cis) 75 mg/m² durante 30–60 minutos (esquema de tratamiento TCis); o bien docetaxel 75 mg/m² como perfusión de 1 hora cada 3 semanas en combinación con carboplatino (AUC = 6 mg/ml × min) durante 30–60 minutos; o bien vinorelbina (V) 25 mg/m² durante 6–10 minutos en los días 1, 8, 15 y 22 del tratamiento, seguida de cisplatino 100 mg/m² en el día 1 de cada ciclo terapéutico, con ciclos repetidos cada 4 semanas (esquema de tratamiento VCis).

Los datos sobre supervivencia, la mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad y la tasa de respuesta al tratamiento en los dos grupos estudiados se presentan en la Tabla 5.

Tabla 5

Resultados de la evaluación de la eficacia del tratamiento del CPNM irresecable en estadio IIIB o IV con docetaxel en combinación con cisplatino (esquema TCis) o vinorelbina en combinación con cisplatino (esquema VCis)

Indicador	TCis n = 408	VCis n = 404	Análisis estadístico
Supervivencia global (punto final primario): mediana de supervivencia (meses) supervivencia a 1 año (%) supervivencia a 2 años (%)	11,3 46 21	10,1 41 14	Relación de riesgos: 1,122 [IC del 97,2 %: 0,937; 1,342]* Diferencia entre grupos de tratamiento: 5,4 % [IC del 95 %: –1,1; 12,0] Diferencia entre grupos de tratamiento: 6,2 % [IC del 95 %: 0,2; 12,3]
Mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad (semanas)	22,0	23,0	Relación de riesgos: 1,032 [IC del 95 %: 0,876; 1,216]
Frecuencia total de respuesta al tratamiento (%)	31,6	24,5	Diferencia entre grupos de tratamiento: 7,1 % [IC del 95 %: 0,7; 13,5]

* Datos ajustados para comparaciones múltiples, con correcciones por factores de estratificación (estadio de la enfermedad y región donde se realizó el tratamiento), y presentados para toda la población evaluada.

Los puntos finales secundarios incluían el cambio en el dolor, el índice general de calidad de vida según el cuestionario EuroQoL-5D, el puntaje en la escala de evaluación de síntomas del cáncer de pulmón, así como los cambios en el estado funcional general según el índice de Karnofsky. Los resultados obtenidos para estos puntos finales confirmaron los hallazgos correspondientes determinados para los puntos finales primarios.

No fue posible demostrar que la combinación de docetaxel/carboplatino fuera equivalente o al menos no inferior en eficacia, en comparación con la combinación de referencia (VCis).

Cáncer de próstata.

Cáncer de próstata resistente a la castración metastásico.

La seguridad y eficacia del docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, de fase III (TAH 327). En total, participaron en el estudio 1006 pacientes con un KPS ≥ 60, que fueron aleatorizados a los siguientes grupos de tratamiento:

• Docetaxel 75 mg/m² cada 3 semanas; 10 ciclos en total.
• Docetaxel 30 mg/m² semanalmente durante las primeras 5 semanas de un ciclo de tratamiento de 6 semanas; 5 ciclos en total.
• Mitoxantrona 12 mg/m² cada 3 semanas; 10 ciclos en total.

En los tres regímenes de tratamiento, los medicamentos se administraron en combinación con prednisona o prednisolona continua a una dosis de 5 mg dos veces al día.

En los pacientes que recibieron docetaxel cada tres semanas, se observó una supervivencia global estadísticamente significativa más prolongada en comparación con los pacientes que recibieron mitoxantrona. El aumento en la supervivencia en los pacientes que recibieron docetaxel semanalmente no fue estadísticamente significativo en comparación con el grupo control que recibió mitoxantrona. Los puntos finales de eficacia para los grupos de pacientes que recibieron docetaxel, en comparación con el grupo control, se resumen en la Tabla 6.

Tabla 6

Resultados de la evaluación de la eficacia del tratamiento del cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas con docetaxel a una dosis de 75 mg/m² cada 3 semanas, docetaxel a una dosis de 30 mg/m² semanalmente o mitoxantrona a una dosis de 12 mg/m² cada 3 semanas

Punto final	Docetaxel cada 3 semanas	Docetaxel semanal	Mitoxantrona cada 3 semanas
Número de pacientes Mediana de supervivencia (meses) IC 95 % Relación de riesgos IC 95 % Valor p†*	335 18,9 (17,0–21,2) 0,761 (0,619–0,936) 0,0094	334 17,4 (15,7–19,0) 0,912 (0,747–1,113) 0,3624	337 16,5 (14,4–18,6) -- -- --
Número de pacientes Frecuencia de respuesta al tratamiento según niveles de PSA** (%) IC 95 % Valor p*	291 45,4 (39,5–51,3) 0,0005	282 47,9 (41,9–53,9) < 0,0001	300 31,7 (26,4–37,3) --
Número de pacientes Frecuencia de respuesta al tratamiento según dolor (%) IC 95 % Valor p*	153 34,6 (27,1–42,7) 0,0107	154 31,2 (24,0–39,1) 0,0798	157 21,7 (15,5–28,9) --
Número de pacientes Frecuencia de respuesta tumoral al tratamiento (%) IC 95 % Valor p*	141 12,1 (7,2–18,6) 0,1112	134 8,2 (4,2–14,2) 0,5853	137 6,6 (3,0–12,1) --

† Prueba de rango logarítmico estratificada.
* Umbral de significación estadística 0,0175.

**PSA — antígeno prostático específico.

Dado que el perfil de seguridad del fármaco con la administración semanal de docetaxel fue ligeramente mejor que con la administración cada 3 semanas, algunos pacientes podrían obtener más beneficios con la administración semanal de docetaxel.

No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos estudiados en cuanto a la evaluación de la calidad de vida general.

Cáncer de próstata hormonosensible metastásico.

Estudio STAMPEDE. La seguridad y eficacia de docetaxel administrado simultáneamente con el tratamiento estándar (terapia deprivadora de andrógenos — TDA) en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado o metastásico hormonosensible con alto riesgo, se evaluaron en un ensayo aleatorizado, multicéntrico, de múltiples brazos y múltiples etapas (MAMS), con transición continua entre las fases II/III (STAMPEDE – MRC PR08). En total, 1776 pacientes de sexo masculino fueron asignados a los grupos de tratamiento requeridos:

• Tratamiento estándar + docetaxel 75 mg/m² administrado cada 3 semanas durante 6 ciclos.
• Tratamiento estándar como monoterapia.

El régimen de tratamiento con docetaxel se administró en combinación con prednisona o prednisolona a 5 mg dos veces al día de forma continua.

De los 1776 pacientes aleatorizados, 1086 (61 %) tenían enfermedad metastásica; 362 fueron aleatorizados al grupo de tratamiento con docetaxel en combinación con el tratamiento estándar, y 724 recibieron el tratamiento estándar como monoterapia.

En estos pacientes con cáncer de próstata metastásico, la mediana de supervivencia global fue significativamente mayor en los grupos tratados con docetaxel en comparación con el grupo que recibió el tratamiento estándar como monoterapia, siendo la mediana de supervivencia global 19 meses más larga al añadir docetaxel al tratamiento estándar (HR 0,76, IC del 95 %: 0,62–0,92, p = 0,005).

Los resultados de eficacia en pacientes con cáncer de próstata metastásico para el grupo de tratamiento con docetaxel en comparación con el grupo control se resumen en la Tabla 7.

Tabla 7

Eficacia de docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona y el tratamiento estándar en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata hormonosensible metastásico (estudio STAMPEDE)

Punto final	Docetaxel + tratamiento estándar	Tratamiento estándar como monoterapia
Número de pacientes con cáncer de próstata metastásico	362	724
Mediana de supervivencia global (meses)	62	43
IC del 95 %	51–73	40–48
Relación de riesgos corregida	0,76
IC del 95 %	(0,62–0,92)
Valor de pa	0,005
Supervivencia libre de fracaso terapéuticob	20,4	12
Mediana (meses)
IC del 95 %	16,8–25,2	9,6–12
Relación de riesgos corregida	0,66
IC del 95 %	(0,57–0,76)
Valor de pa	<0,001

a Valor de p calculado basado en el criterio de razón de verosimilitud, ajustado por todos los factores de estratificación (excepto el centro y la terapia hormonal planificada) y estratificado por período del ensayo.

b Supervivencia libre de fracaso del tratamiento: tiempo desde la aleatorización hasta la primera observación de al menos uno de los siguientes eventos: fracaso bioquímico (definido como un aumento del 50 % por encima del nadir [máxima reducción del nivel inducida por la quimioterapia] durante las 24 semanas y por encima de 4 ng/ml, confirmado mediante análisis repetido o tratamiento); progresión de la enfermedad: progresión local (ganglios linfáticos) o aparición de metástasis a distancia; complicaciones óseas; o muerte por cáncer de próstata.

Estudio CHAARTED. La seguridad y eficacia del docetaxel administrado al inicio de la terapia de privación androgénica (ADT) en pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas fue evaluada en un ensayo aleatorizado, multicéntrico, de Fase III (CHAARTED). Un total de 790 pacientes hombres fueron asignados aleatoriamente a dos grupos de tratamiento:

• ADT + docetaxel 75 mg/m² al inicio de la ADT, administrado cada 3 semanas durante 6 ciclos;
• ADT como monoterapia.

La mediana de supervivencia global fue significativamente mayor en el grupo tratado con docetaxel en comparación con el grupo que recibió ADT como monoterapia, siendo la mediana de supervivencia global 13,6 meses más larga al añadir docetaxel a la ADT (razón de riesgos [RR] = 0,61, intervalo de confianza del 95 % [IC] 0,47–0,80, p = 0,0003).

Los resultados del estudio de eficacia o comparación entre el grupo que recibió docetaxel y el grupo control se resumen en la Tabla 8.

Tabla 8

Eficacia del docetaxel y la ADT en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas (estudio CHAARTED)

Punto final	Docetaxel + TAD	TAD como monoterapia
Número de pacientes	397	393
Mediana de supervivencia global (meses)
Todos los pacientes	57,6	44,0
IC del 95 % Relación de riesgos corregida	49,1–72,8	34,4–49,1
	0,61	--
IC del 95 %	(0,47–0,80)	--
Valor de pa	0,0003	--
Supervivencia libre de progresión	19,8	11,6
Mediana (meses)
IC del 95 %	16,7–22,8	10,8–14,3
Relación de riesgos corregida	0,60	--
IC del 95 %	0,51–0,72	--
Valor de p*	P < 0,0001	--
Respuesta según niveles de PSA** a los 6 meses, N (%)	127 (32,0)	77 (19,6)
Valor de pa*	<0,0001	--
Respuesta según niveles de PSA** a los 12 meses, N (%)	110 (27,7)	66 (16,8)
Valor de pa*	<0,0001	--
Tiempo hasta el cáncer de próstata resistente a la castraciónb	20,2	11,7
Mediana (meses)
IC del 95 %	(17,2–23,6)	(10,8–14,7)
Relación de riesgos corregida	0,61	--
IC del 95 %	(0,51–0,72)	--
Valor de pa*	<0,0001	--
Tiempo hasta la progresión clínicac	33,0	19,8
Mediana (meses)
IC del 95 %	(27,3–41,2)	(17,9–22,8)
Relación de riesgos corregida	0,61	--
IC del 95 %	(0,50–0,75)	--
Valor de pa*	<0,0001	--

a Variables de tiempo hasta el evento: prueba log-rang estratificada. Variables de frecuencia de respuesta: prueba exacta de Fisher.

* valor p para fines ilustrativos.

** Respuesta según el nivel de antígeno prostático específico: nivel de PSA < 0,2 ng/ml, determinado en dos mediciones consecutivas con un intervalo no menor de 4 semanas.

b Tiempo hasta el cáncer de próstata resistente a la castración = tiempo desde la aleatorización hasta el aumento del nivel de PSA o progresión clínica (es decir, empeoramiento de metástasis óseas sintomáticas, progresión según los criterios RECIST [Criterios de Evaluación de la Respuesta a los Tumores Sólidos] o deterioro clínico debido al cáncer, según criterio del investigador), lo que ocurra primero.

c El tiempo hasta la progresión clínica es el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión clínica (es decir, empeoramiento de los síntomas de metástasis óseas, progresión según los criterios RECIST o deterioro clínico debido al cáncer, según criterio del investigador).

Adenocarcinoma gástrico.

Para evaluar la seguridad y eficacia del docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluyendo el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no habían recibido previamente quimioterapia por la enfermedad metastásica, se realizó un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico. En total, participaron 445 pacientes con KPS > 70, que fueron aleatorizados en dos grupos: uno para recibir docetaxel (T) (75 mg/m² en el día 1 del tratamiento) en combinación con cisplatino (C) (75 mg/m² en el día 1 del tratamiento) y 5-fluorouracilo (F) (750 mg/m² por día durante 5 días), o cisplatino (100 mg/m² en el día 1) y 5-fluorouracilo (1000 mg/m² por día durante 5 días). La duración del ciclo de tratamiento fue de 3 semanas en el grupo TCF y de 4 semanas en el grupo CF. La mediana del número de ciclos por paciente fue de 6 (rango: 1 a 16) en el grupo TCF frente a 4 (rango: 1 a 12) en el grupo CF. Como punto final primario se consideró el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP). En el grupo TCF se observó una reducción del riesgo de progresión del 32,1 %, junto con un TTP significativamente más prolongado (p = 0,0004). La supervivencia global también fue significativamente más prolongada (p = 0,0201) en el grupo TCF, con una reducción del 22,7 % en el riesgo de muerte. Los datos sobre eficacia se resumen en la Tabla 9.

Tabla 9

Eficacia del docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (esquema TCF) en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico en comparación con la combinación de cisplatino y 5-fluorouracilo (esquema CF)

Punto final	TCF n = 221	CF n = 224
Mediana TTP (meses)	5,6	3,7
(IC del 95 %)	(4,86–5,91)	(3,45–4,47)
Relación de riesgos (IC del 95 %)	1,473 (1,189–1,825)
*valor p	(1,189–1,825)
Mediana de supervivencia (meses)	9,2 (8,38–10,58)	8,6 (7,16–9,46)
(IC del 95 %)
Tasa estimada de supervivencia a 2 años (%)	18,4	8,8
Relación de riesgos	1,293
(IC del 95 %)	(1,041–1,606)
*valor p	0,0201
Tasa total de respuesta al tratamiento (respuesta completa + respuesta parcial) (%)	36,7	25,4
valor p	0,0106
Progresión de la enfermedad como mejor respuesta global al tratamiento (%)	16,7	25,9

* Prueba de rango logarítmico no estratificada.

Los análisis por subgrupos según edad, sexo y raza respaldaron consistentemente el régimen TCF frente al régimen CF.

Un análisis actualizado de supervivencia con un seguimiento adicional cuya mediana fue de 41,6 meses ya no mostró una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos estudiados, aunque continuó indicando ventajas a favor del régimen TCF, evidenciando que la ventaja del régimen TCF frente al régimen CF fue claramente notable entre los meses 18 y 30 del seguimiento.

En general, los resultados de la evaluación de la calidad de vida y la eficacia clínica indicaron de forma consistente una mejora en el grupo TCF. En los pacientes tratados con el régimen TCF se observó un tiempo más prolongado hasta el deterioro irreversible del estado general de salud en un 5 % según el cuestionario QLQ-C30 (p = 0,0121) y un tiempo más prolongado hasta el deterioro irreversible del estado funcional según el índice de Karnofsky (p = 0,0088) en comparación con los pacientes que recibieron tratamiento según el régimen CF.

Cáncer de cabeza y cuello.

• Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (estudio TAX 323).

La seguridad y eficacia del docetaxel como tratamiento de inducción en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC) fue evaluada en un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico de Fase III (TAX 323). En este estudio participaron 358 pacientes con CCECC localmente avanzado no resecable y estado funcional 0 o 1 según la escala de la OMS, que fueron aleatorizados en dos grupos. Los pacientes del grupo de tratamiento con docetaxel recibieron 75 mg/m² de docetaxel (T), seguido de 75 mg/m² de cisplatino (P) y posterior infusión continua de 5-fluorouracilo (F) a una dosis de 750 mg/m²/día durante 5 días. Este esquema se administró cada 3 semanas durante 4 ciclos, siempre que tras dos ciclos se observara al menos una respuesta leve al tratamiento (reducción del tamaño del tumor ≥ 25 % en dos dimensiones). Entre 4 y 7 semanas tras finalizar la quimioterapia, los pacientes sin progresión de la enfermedad recibieron radioterapia (RT) durante 7 semanas según las recomendaciones vigentes en los centros tratantes (esquema de tratamiento TPF/RT). Los pacientes del grupo de comparación recibieron 100 mg/m² de cisplatino (P), seguido de 5-fluorouracilo (F) a una dosis de 1000 mg/m²/día durante 5 días. Este esquema se administró cada 3 semanas durante 4 ciclos, siempre que tras dos ciclos se observara al menos una respuesta leve al tratamiento (reducción del tamaño del tumor ≥ 25 % en dos dimensiones). Entre 4 y 7 semanas tras finalizar la quimioterapia, los pacientes sin progresión de la enfermedad recibieron radioterapia (RT) durante 7 semanas según las recomendaciones vigentes en los centros tratantes (esquema de tratamiento PF/RT). La radioterapia locorregional se realizó con fraccionamiento estándar (1,8–2,0 Gy una vez al día, 5 días por semana hasta alcanzar una dosis total de irradiación de 66–70 Gy) o con fraccionamiento acelerado/hiperfraccionamiento (dos veces al día con un intervalo mínimo de 6 horas entre fracciones, 5 días por semana). Para los regímenes de fraccionamiento acelerado, la dosis total recomendada fue de 70 Gy, y para los regímenes de hiperfraccionamiento, de 74 Gy. Tras la quimioterapia se permitió la resección quirúrgica del tumor (antes o después de la radioterapia). Los pacientes del grupo TPF recibieron profilaxis antibiótica con ciprofloxacino (500 mg por vía oral dos veces al día durante 10 días, comenzando el día 5 de cada ciclo de tratamiento) o un fármaco análogo. El punto final primario de este estudio, la supervivencia libre de progresión (SLP), fue estadísticamente significativamente más prolongada en el grupo TPF que en el grupo PF; p = 0,0042 (mediana de SLP de 11,4 meses frente a 8,3 meses, respectivamente), con una mediana de seguimiento total de 33,7 meses. La mediana de supervivencia global en el grupo TPF también fue estadísticamente significativamente más prolongada que en el grupo PF (mediana de SG de 18,6 meses frente a 14,5 meses, respectivamente), con una reducción del 28 % en el riesgo de muerte, p = 0,0128. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 10.

Tabla 10

Eficacia del docetaxel como tratamiento de inducción en pacientes con CCECC localmente avanzado no resecable (análisis de todos los pacientes aleatorizados; Intención de tratar)

Punto final	Docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo n = 177	Cisplatino + 5-fluorouracilo n = 181
Mediana de supervivencia libre de progresión (meses) (IC del 95 %)	11,4 (10,1–14,0)	8,3 (7,4–9,1)
Relación de riesgos corregida (IC del 95 %) *valor p	0,70 (0,55–0,89) 0,0042
Mediana de supervivencia (meses) (IC del 95 %)	18,6 (15,7–24,0)	14,5 (11,6–18,7)
Relación de riesgos (IC del 95 %) **valor p	0,72 (0,56–0,93) 0,0128
Respuesta general óptima al tratamiento quimioterápico (%) (IC del 95 %)	67,8 (60,4–74,6)	53,6 (46,0–61,0)
***valor p	0,006
Respuesta general óptima al tratamiento en estudio [quimioterapia ± radioterapia] (%) (IC del 95 %)	72,3 (65,1–78,8)	58,6 (51,0–65,8)
***valor p	0,006
Mediana de duración de la respuesta a la quimioterapia ± radioterapia (meses) (IC del 95 %)	n = 128 15,7 (13,4–24,6)	n = 106 11,7 (10,2–17,4)
Relación de riesgos (IC del 95 %) **valor p	0,72 (0,52–0,99) 0,0457

La relación de riesgos inferior a 1 indica a favor del empleo del régimen de docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo.

* Modelo de Cox (ajustado por localización del tumor primario, estadios clínicos del tumor según los parámetros T y N de la clasificación TNM y estado funcional según la escala OMS).

** Prueba logarítmica de rangos.

*** Prueba χ² (chi-cuadrado).

Indicadores de calidad de vida. En los pacientes tratados con el régimen TPF, se observó una menor disminución estadísticamente significativa en la calidad de vida según la escala de estado de salud general en comparación con los pacientes tratados con el régimen PF (p = 0,01, utilizando la escala EORTC QLQ-C30).

Indicadores de beneficio clínico. Los indicadores según la escala de evaluación del estado funcional (utilizando subescalas para cabeza y cuello (PSS-HN), desarrolladas para determinar la capacidad de comprensión del habla del paciente, su habilidad para comer en público y la normalidad de su dieta) mostraron una ventaja estadísticamente significativa del régimen TPF frente al régimen PF.

La mediana del tiempo hasta el primer deterioro del estado funcional según los criterios de la OMS fue estadísticamente significativamente más prolongada en el grupo TPF que en el grupo PF. En ambos grupos, durante el tratamiento, se mejoró el indicador de intensidad del dolor, lo que indica un control adecuado del síndrome doloroso.

• Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia concomitante (estudio TAX 324).

La seguridad y eficacia del docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma de células escamosas localmente avanzado de cabeza y cuello (CCECC) se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto de Fase III (TAX 323). Participaron 501 pacientes con CCECC localmente avanzado y estado funcional 0 u 1 según la escala OMS, que fueron aleatorizados en dos grupos. La población del estudio incluyó pacientes con tumores técnicamente irresecables, con baja probabilidad de eficacia del tratamiento quirúrgico, así como pacientes para quienes se eligió una estrategia de conservación de órganos. La evaluación de eficacia y seguridad se realizó exclusivamente según indicadores de supervivencia, mientras que el éxito de la conservación de órganos no fue evaluado formalmente. Los pacientes del grupo que recibieron docetaxel recibieron 75 mg/m² de docetaxel (T) mediante infusión intravenosa el día 1 del tratamiento, seguido de 100 mg/m² de cisplatino (P) mediante infusión intravenosa de 30 minutos a 3 horas, y posteriormente 5-fluorouracilo (F) a una dosis de 1000 mg/m²/día mediante infusión intravenosa continua del día 1 al día 4. Estos ciclos se repitieron cada 3 semanas, con un total de 3 ciclos. Todos los pacientes sin progresión de la enfermedad recibieron radioterapia concomitante (CRT) según el protocolo (esquema de tratamiento TPF/CRT). Los pacientes del grupo de comparación recibieron 100 mg/m² de cisplatino (P) mediante infusión intravenosa de 30 minutos a 3 horas el día 1 del tratamiento, seguido de 5-fluorouracilo (F) a 1000 mg/m²/día mediante infusión intravenosa continua del día 1 al día 5. Estos ciclos se repitieron cada 3 semanas, con un total de 3 ciclos. Todos los pacientes sin progresión de la enfermedad recibieron radioterapia concomitante (CRT) según el protocolo (esquema de tratamiento PF/CRT).

Entre 3 semanas y 8 semanas después del inicio del último ciclo de quimioterapia de inducción (del día 22 al día 56 del último ciclo), los pacientes de ambos grupos debían recibir un curso de CRT de 7 semanas de duración. Durante la radioterapia, se administró semanalmente una infusión intravenosa de 1 hora de carboplatino (AUC 1,5), con un máximo de 7 dosis. La radiación se realizó mediante equipo megavoltaje, con fracciones de 2 Gy una vez al día, 5 días por semana durante 7 semanas, hasta alcanzar una dosis total de radiación de 70–72 Gy. En cualquier momento tras finalizar el CRT, podía recomendarse cirugía en el sitio del tumor primario y/o en la región del cuello. Todos los pacientes del grupo que recibieron docetaxel recibieron antibióticos profilácticos. El punto final primario utilizado para evaluar la eficacia en este estudio, la supervivencia global (SG), fue estadísticamente significativamente más prolongada en el grupo que recibió docetaxel (prueba logarítmica de rangos, p = 0,0058) en comparación con el grupo PF (mediana de SG de 70,6 meses frente a 30,1 meses, respectivamente), con una reducción del 30 % en el riesgo de muerte en el grupo TPF respecto al grupo PF (relación de riesgos (RR) 0,70; intervalo de confianza (IC) del 95 %: 0,54–0,90), con una mediana de seguimiento total de 41,9 meses. Los resultados de la evaluación del punto final secundario, definido como la supervivencia libre de progresión (SLP), mostraron una reducción del 29 % en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en el grupo TPF, así como un aumento en este grupo de la mediana de SLP de 22 meses (35,5 meses en el grupo TPF frente a 13,1 meses en el grupo PF). Esta diferencia también fue estadísticamente significativa (RR = 0,71; IC del 95 %: 0,56–0,90; prueba logarítmica de rangos, p = 0,004). Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 11.

Tabla 11

Eficacia del docetaxel en el tratamiento de inducción en pacientes
con CCECC localmente avanzado (análisis de todos los pacientes aleatorizados; Intención de tratar)

Punto final	Docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo n = 255	Cisplatino + 5-fluorouracilo n = 246
Mediana de supervivencia global (meses) (IC 95 %)	70,6 (49,0–NA)	30,1 (20,9–51,5)
Relación de riesgos (IC 95 %) *valor p	0,70 (0,54–0,90) 0,0058
Mediana de TFS (meses) (IC 95 %)	35,5 (19,3–NA)	13,1 (10,6–20,2)
Relación de riesgos (IC 95 %) **valor p	0,71 (0,56–0,90) 0,004
Respuesta global mejor (respuesta completa + respuesta parcial) al tratamiento quimioterápico (%) (IC 95 %)	71,8 (65,8–77,2)	64,2 (57,9–70,2)
***valor p	0,070
Respuesta global mejor (respuesta completa + respuesta parcial) al tratamiento en estudio [quimioterapia ± quimiorradiación] (%) (IC 95 %)	76,5 (70,8–81,5)	71,5 (65,5–77,1)
***valor p	0,209

La relación de riesgos inferior a 1 indica a favor de la utilización del esquema docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo.

* Prueba de rango logarítmico no corregida.

** Prueba de rango logarítmico no corregida sin ajuste para comparaciones múltiples.

*** Prueba χ2 (chi-cuadrado) sin ajuste para comparaciones múltiples.

NZ — no aplicable.

Población pediátrica.

La Agencia Europea de Medicamentos ha dispensado el requisito de presentar resultados de estudios con docetaxel en todas las subpoblaciones pediátricas con cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, carcinoma gástrico y cáncer de cabeza y cuello, excepto en el carcinoma de nasofaringe de bajo grado de diferenciación tipos II y III (los datos sobre el uso del medicamento en niños se encuentran en la sección «Niños»).

Farmacocinética.

Absorción. La farmacocinética del docetaxel se ha estudiado en estudios clínicos de Fase I en pacientes con cáncer, tras la administración de dosis de 20-115 mg/m² del medicamento. El perfil farmacocinético del docetaxel es independiente de la dosis y se ajusta a un modelo farmacocinético de tres compartimentos, con periodos de semivida para las fases α, β y γ de 4 minutos, 36 minutos y 11,1 horas, respectivamente. Esta duración del periodo en la última fase se debe parcialmente a una eliminación relativamente lenta desde el compartimento periférico.

Distribución. Tras la administración de una dosis de 100 mg/m², administrada mediante infusión durante 1 hora, la concentración máxima media del medicamento en plasma fue de 3,7 µg/ml, con un área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) correspondiente de 4,6 µg·h/ml. Los valores medios de aclaramiento total y volumen de distribución en estado estacionario fueron de 21 l/m²/h y 113 l, respectivamente.

Las diferencias interindividuales en el aclaramiento total del docetaxel alcanzaron aproximadamente el 50 %. El docetaxel se une a las proteínas plasmáticas en más del 95 %.

Eliminación. En tres pacientes con cáncer se realizó un estudio utilizando docetaxel marcado con radioisótopo 14C. Tras el metabolismo oxidativo del grupo éter ter-butilo mediado por el citocromo P450, el docetaxel se eliminó tanto por orina como por heces durante 7 días; la excreción urinaria representó el 6 % y la fecal el 75 % de la cantidad total de radioisótopo administrado. Aproximadamente el 80 % del isótopo presente en las heces se eliminó durante las primeras 48 horas, principalmente como un metabolito principal inactivo, tres metabolitos secundarios y una cantidad muy pequeña del principio activo sin cambios.

Grupos especiales de pacientes.

Edad y sexo. Se realizó un análisis farmacocinético poblacional del docetaxel en 577 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos estimados mediante este modelo fueron muy similares a los obtenidos en estudios clínicos de Fase I. La farmacocinética del medicamento no se vio afectada ni por la edad ni por el sexo de los pacientes.

Disfunción hepática. En un número reducido de pacientes (n = 23) con alteraciones leves a moderadas de la función hepática según análisis bioquímicos (niveles de alanina aminotransferasa [ALT] y aspartato aminotransferasa [AST] ≥ 1,5 veces por encima del límite superior normal [LSN], junto con un aumento de la fosfatasa alcalina ≥ 2,5 veces por encima del LSN), el aclaramiento total del medicamento se redujo en promedio un 27 % (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Retención de líquidos. El aclaramiento del docetaxel no se modificó en pacientes con retención de líquidos leve o moderada; no existen datos sobre el aclaramiento del docetaxel en pacientes con retención de líquidos grave.

Tratamiento combinado. Cuando se utiliza en combinación con otros medicamentos, el docetaxel no afecta al aclaramiento de la doxorrubicina ni a los niveles plasmáticos de doxorrubicina (ni de sus metabolitos). La farmacocinética del docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida no se modifica cuando se administran conjuntamente.

Un estudio clínico de Fase I que evaluó el efecto mutuo entre capecitabina y docetaxel no mostró ningún efecto de la capecitabina sobre la farmacocinética del docetaxel (Cmáx y AUC), ni del docetaxel sobre la farmacocinética del metabolito correspondiente de la capecitabina, el 5’-DFUR (5'-desoxi-5-fluorouridina).

El aclaramiento del docetaxel cuando se administra en combinación con cisplatino fue similar al observado durante la monoterapia con docetaxel. El perfil farmacocinético del cisplatino, administrado inmediatamente después de la infusión de docetaxel, es similar al observado durante la monoterapia con cisplatino.

La administración combinada de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo en 12 pacientes con tumores sólidos no alteró la farmacocinética de ninguno de estos medicamentos.

El efecto de la prednisona sobre la farmacocinética del docetaxel tras la premedicación estándar con dexametasona se estudió en 42 pacientes. No se observó ningún efecto de la prednisona sobre la farmacocinética del docetaxel.

Datos preclínicos de seguridad.

No se ha estudiado el potencial carcinogénico del docetaxel.

Se ha demostrado que el docetaxel es genotóxico, mediante un mecanismo aneugénico en el ensayo de micronúcleos y de aberraciones cromosómicas in vitro en células CHO-K1, y en el ensayo de micronúcleos in vivo en ratones.

Sin embargo, no indujo mutagenicidad en la prueba de Ames ni en el análisis de mutación del gen CHO/HGPRT.

Estos resultados son coherentes con la actividad farmacológica del docetaxel.

Los efectos adversos observados en los testículos en estudios de toxicidad en roedores indican que el docetaxel podría afectar negativamente a la fertilidad masculina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de mama.

Docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con:

• cáncer de mama operable con afectación ganglionar;
• cáncer de mama operable sin afectación ganglionar.

A los pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar se debe administrar tratamiento adyuvante si se consideran candidatos a quimioterapia según criterios internacionales aceptados para el tratamiento primario del cáncer de mama en estadios iniciales.

Docetaxel en combinación con doxorubicina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que no hayan recibido previamente terapia citotóxica por esta condición.

Docetaxel como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras una terapia citotóxica previa ineficaz que incluyera un antraciclino o un agente alquilante.

Docetaxel en combinación con trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 en las células tumorales que no hayan recibido previamente quimioterapia por las metástasis.

Docetaxel en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras un tratamiento previo ineficaz que incluyera un antraciclino.

Cáncer de pulmón no microcítico.

Docetaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico tras una quimioterapia previa ineficaz.

Docetaxel en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico inoperable, localmente avanzado o metastásico, cuando no se haya administrado previamente quimioterapia por esta condición.

Cáncer de próstata.

Docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas.

Adenocarcinoma gástrico.

Docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no hayan recibido previamente quimioterapia por las metástasis.

Cáncer de cabeza y cuello.

Docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para la terapia de inducción de pacientes con carcinoma escamoso localmente avanzado de cabeza y cuello.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier excipiente. Nivel basal de neutrófilos < 1500 células/mm³. Alteraciones graves de la función hepática (véase las secciones «Vía de administración y dosis» y «Precauciones de uso»).

También deben tenerse en cuenta las contraindicaciones de otros medicamentos que se administren en combinación con docetaxel.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La cantidad de alcohol presente en este medicamento puede influir en los efectos de otros fármacos.

Estudios in vitro han demostrado que el metabolismo de docetaxel puede verse alterado cuando se administra simultáneamente con medicamentos que inducen, inhiben o son metabolizados por la enzima citocromo P450-3A (y por tanto pueden causar su inhibición competitiva), tales como ciclosporina, terfenadina, ketoconazol, eritromicina y troleandomicina. Por ello, debe tenerse precaución al administrar conjuntamente estos medicamentos, considerando el riesgo de interacciones clínicamente relevantes.

Cuando se administra en combinación con inhibidores de CYP3A4, puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas de docetaxel debido a la reducción de su metabolismo. Si no es posible evitar la administración simultánea de docetaxel con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol), se recomienda realizar una estrecha vigilancia clínica y ajustar la dosis de docetaxel durante el tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4 (véase la sección «Precauciones de uso»).

En un estudio farmacocinético realizado en pacientes que recibieron simultáneamente ketoconazol y docetaxel, se demostró que la administración conjunta de docetaxel con el potente inhibidor de CYP3A4 ketoconazol provoca una reducción del 49 % en el aclaramiento de docetaxel. Esto puede conducir a una peor tolerabilidad de docetaxel incluso con dosis más bajas.

La farmacocinética de docetaxel al administrarse conjuntamente con prednisona fue estudiada en pacientes con cáncer de próstata metastásico. Docetaxel es metabolizado por la enzima CYP3A4, y la prednisona es un conocido inductor de esta enzima. No se observó un efecto estadísticamente significativo de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.

Docetaxel se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 95 %). Aunque las interacciones de este medicamento con otros fármacos administrados simultáneamente no se han estudiado formalmente in vivo, los datos in vitro indican que los medicamentos que también tienen un alto grado de unión a proteínas plasmáticas (como eritromicina, difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilatos, sulfametoxazol y valproato sódico) no empeoran la unión de docetaxel a las proteínas plasmáticas. Además, la dexametasona no empeora la unión de docetaxel a las proteínas plasmáticas. Docetaxel no afecta la unión a proteínas plasmáticas de la digoxina.

La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se modificó cuando se administraron conjuntamente. Existen datos limitados procedentes de un único estudio no controlado que sugieren la posibilidad de una interacción entre docetaxel y carboplatino. Al administrar esta combinación, el aclaramiento de carboplatino fue casi un 50 % superior a los niveles observados durante la monoterapia con carboplatino en estudios previos.

Características de uso.

En pacientes con cáncer de mama o cáncer de pulmón no microcítico, en ausencia de contraindicaciones, la premedicación con corticosteroides orales, como dexametasona 16 mg/día (por ejemplo, 8 mg dos veces al día) durante 3 días, comenzando 1 día antes de la administración de docetaxel, puede reducir la frecuencia y gravedad de la retención de líquidos y reacciones de hipersensibilidad. En pacientes con cáncer de próstata, la premedicación se realiza con dexametasona oral a una dosis de 8 mg, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes del inicio de la infusión de docetaxel.

Cambios hematológicos con el uso del medicamento

La reacción adversa más frecuente durante el tratamiento con docetaxel es la neutropenia. Los niveles más bajos de neutrófilos se observaron generalmente al día 7 del tratamiento, aunque el tiempo para alcanzar el pico de neutropenia puede ser más corto en pacientes que previamente han recibido múltiples ciclos de terapia antineoplásica. Todos los pacientes que reciben docetaxel deben someterse a un monitoreo cuidadoso del perfil sanguíneo periférico. La administración repetida de docetaxel en un nuevo ciclo de quimioterapia solo debe realizarse tras la recuperación del recuento de neutrófilos a ≥ 1500 células/ml³ tras la finalización del ciclo anterior.

Si durante el tratamiento con docetaxel se desarrolla neutropenia grave (< 500 células/ml³ durante 7 días o más), se recomienda reducir la dosis del medicamento en el siguiente ciclo de quimioterapia o aplicar el tratamiento sintomático adecuado.

En pacientes que recibieron terapia combinada con docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), la neutropenia febril y las infecciones neutropénicas ocurrieron con menor frecuencia cuando se administró G-CSF. Los pacientes tratados con TCF deben recibir G-CSF profiláctico para reducir el riesgo de neutropenias complicadas (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infecciones neutropénicas). Los pacientes tratados con TCF deben estar bajo observación cuidadosa (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»).

En pacientes que recibieron tratamiento con docetaxel en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC), la neutropenia febril y/o infección neutropénica ocurrieron con menor frecuencia si los pacientes recibieron profilaxis primaria con G-CSF. Para pacientes que reciben terapia adyuvante TAC por cáncer de mama, se debe considerar la posibilidad de profilaxis primaria con G-CSF para reducir el riesgo de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciben tratamiento con el esquema TAC deben estar bajo observación cuidadosa (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»).

Reacciones gastrointestinales.

Se recomienda precaución en pacientes con neutropenia, especialmente si existe un riesgo elevado de complicaciones gastrointestinales. Aunque la mayoría de estos casos ocurrieron durante el primer o segundo ciclo de quimioterapia con esquema que incluye docetaxel, la enterocolitis puede desarrollarse en cualquier momento y puede provocar un resultado fatal el primer día tras su aparición. Los pacientes deben ser observados cuidadosamente para detectar signos tempranos de reacciones tóxicas graves del tracto gastrointestinal (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Características de uso» y «Reacciones adversas»).

Reacciones de hipersensibilidad.

Es necesario controlar cuidadosamente el estado de los pacientes por posibles reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante la primera y segunda infusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden desarrollarse en los primeros minutos tras el inicio de la infusión de docetaxel; por lo tanto, deben estar disponibles todos los medios necesarios para tratar la hipotensión arterial y el broncoespasmo. Una reacción de hipersensibilidad con síntomas leves, como enrojecimiento o reacciones cutáneas localizadas, no requiere interrupción del tratamiento. Sin embargo, reacciones graves, como hipotensión arterial marcada, broncoespasmo o erupciones generalizadas/eritema, o en casos muy raros anafilaxia, que puede tener consecuencias fatales, requieren la suspensión inmediata de la administración de docetaxel y el tratamiento adecuado. No se recomienda la readministración de docetaxel en pacientes que hayan experimentado una reacción de hipersensibilidad grave.

Los pacientes que previamente hayan tenido una reacción de hipersensibilidad a paclitaxel tienen un riesgo aumentado de desarrollar una reacción de hipersensibilidad a docetaxel, incluyendo reacciones más graves. Estos pacientes deben ser observados cuidadosamente al inicio del tratamiento con docetaxel.

Reacciones cutáneas.

Se han observado casos de eritema localizado en la piel de las extremidades (palmas y plantas), acompañado de edema y posterior descamación epitelial. También se han notificado casos de síntomas graves, como erupciones cutáneas extensas con posterior descamación epitelial, que obligaron a interrumpir o suspender completamente el tratamiento con docetaxel.

Retención de líquidos.

Es necesario controlar cuidadosamente el estado de los pacientes con retención significativa de líquidos, por ejemplo, derrame pleural, pericárdico o ascitis.

Alteraciones respiratorias.

Se han notificado casos de síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad intersticial pulmonar, fibrosis pulmonar e insuficiencia respiratoria, que pueden ser fatales. En pacientes que recibieron radioterapia concomitante, se han observado casos de neumonitis por radiación.

Ante la aparición de nuevos síntomas pulmonares o el empeoramiento de los ya existentes, se debe garantizar una observación estrecha del paciente, evaluación inmediata y tratamiento adecuado. Hasta que se establezca el diagnóstico, se recomienda suspender el tratamiento con docetaxel. La aplicación temprana de medidas de soporte puede ayudar a mejorar el estado del paciente. Se debe evaluar cuidadosamente el beneficio de reanudar el tratamiento con docetaxel.

Pacientes con alteración de la función hepática.

Los pacientes con niveles elevados de transaminasas (ALT y/o AST) más de 1,5 veces por encima de los valores normales y fosfatasa alcalina más de 2,5 veces por encima de los valores normales durante la monoterapia con docetaxel a 100 mg/m² tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves, como resultado letal debido a la toxicidad del fármaco, incluyendo sepsis y hemorragia gastrointestinal, así como neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por ello, la dosis recomendada de docetaxel en pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas es de 75 mg/m²; los niveles de enzimas hepáticas deben determinarse antes del inicio del tratamiento y antes de cada nuevo ciclo de quimioterapia (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En pacientes con niveles séricos elevados de bilirrubina (> valores normales) y/o ALT y AST más de 3,5 veces por encima de los valores normales, acompañado de un aumento de la fosfatasa alcalina más de 6 veces por encima de los valores normales, no se recomienda la reducción de la dosis, pero no se debe administrar docetaxel a menos que exista una necesidad urgente.

En un ensayo clínico pivotal, los criterios de exclusión para pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo por adenocarcinoma gástrico incluyeron niveles elevados de ALT y/o AST más de 1,5 veces por encima de los valores normales, fosfatasa alcalina más de 2,5 veces por encima de los valores normales y bilirrubina superior a los valores normales; por lo tanto, en estos pacientes no se puede recomendar la reducción de la dosis de docetaxel y el medicamento no debe administrarse a menos que exista una necesidad urgente. No existen datos sobre el uso de docetaxel en terapia combinada para otras indicaciones en pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes con alteración de la función renal.

No existen datos sobre el tratamiento con docetaxel en pacientes con alteraciones graves de la función renal.

Neurotoxicidad.

La aparición de fenómenos neurotóxicos periféricos graves requiere la reducción de la dosis del medicamento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Cardiotoxicidad.

En pacientes que recibieron docetaxel en combinación con trastuzumab, especialmente si previamente habían recibido antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina), se observaron casos de insuficiencia cardíaca. Esta insuficiencia cardíaca puede ser moderada o grave y está asociada con un alto riesgo de resultado fatal. Si es necesario administrar docetaxel en combinación con trastuzumab, se debe evaluar el estado del sistema cardiovascular antes del inicio del tratamiento. Durante el tratamiento con estos medicamentos, es necesario controlar regularmente la función cardíaca (por ejemplo, cada 3 meses), lo que ayudará a identificar a los pacientes en los que pueda desarrollarse disfunción cardíaca. Información más detallada se encuentra en el prospecto del medicamento trastuzumab.

En pacientes que recibieron docetaxel en esquemas combinados con doxorrubicina, 5-fluorouracilo y/o ciclofosfamida, se han observado casos de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular (a veces fatal) (ver sección «Reacciones adversas»). Se recomienda realizar una evaluación cardiológica antes del inicio del tratamiento.

Alteraciones oculares.

En pacientes que recibieron docetaxel, se han observado casos de edema macular en forma de espícula (EME). Si un paciente desarrolla alteraciones visuales, se debe realizar una evaluación oftalmológica urgente y completa. Si se diagnostica EME, se debe suspender docetaxel e iniciar el tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).

Segundo tumor maligno primario.

Durante el tratamiento con docetaxel en combinación con agentes antineoplásicos que pueden estar asociados con el desarrollo de un segundo tumor maligno primario, se han observado casos de este tipo de tumores. El segundo tumor maligno primario (incluyendo leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico y linfoma no Hodgkin) puede desarrollarse meses o años después del tratamiento con docetaxel. Los pacientes deben ser observados cuidadosamente por la posible aparición de un segundo tumor maligno primario (ver sección «Reacciones adversas»).

Síndrome de lisis tumoral.

Se ha notificado la aparición del síndrome de lisis tumoral tras el primer o segundo ciclo de tratamiento con docetaxel (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe controlar cuidadosamente el estado de los pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral (por ejemplo, pacientes con alteración de la función renal, hiperuricemia, tumores voluminosos, progresión rápida). Antes del inicio del tratamiento, se recomienda corregir la deshidratación y los niveles elevados de ácido úrico.

Otras advertencias.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante 2 meses tras la finalización del tratamiento con docetaxel. Los hombres deben usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante 4 meses tras la finalización del tratamiento con docetaxel (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Se debe evitar la administración concomitante de docetaxel con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Advertencias adicionales sobre el uso de docetaxel en terapia adyuvante del cáncer de mama.

Neutropenia complicada.

En pacientes que desarrollen neutropenia complicada (neutropenia prolongada, neutropenia febril o infecciones), se debe considerar la conveniencia de usar G-CSF y reducir la dosis de docetaxel.

Reacciones gastrointestinales.

Síntomas como dolor abdominal temprano, sensibilidad y dolor abdominal a la palpación, fiebre y diarrea (con o sin neutropenia) pueden ser signos tempranos de toxicidad gastrointestinal grave y requieren evaluación y tratamiento inmediatos.

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).

Se debe observar el estado de los pacientes para detectar posibles síntomas de ICC durante el tratamiento y el seguimiento posterior. Se ha demostrado que en pacientes que reciben tratamiento con el esquema TAC por cáncer de mama con metástasis en ganglios linfáticos, el riesgo de desarrollar ICC aumenta durante el primer año tras el tratamiento (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»).

Pacientes con metástasis en ≥ 4 ganglios linfáticos.

Dado que los beneficios observados en pacientes con metástasis en 4 o más ganglios linfáticos no fueron estadísticamente significativos en cuanto a supervivencia libre de recidiva (SLR) y supervivencia global (SG), en el análisis final no se demostró plenamente la relación beneficio/riesgo positiva del esquema TAC para estos pacientes (ver sección «Farmacodinámica»).

Pacientes de edad avanzada.

El análisis de datos de seguridad en pacientes de 60 años o más que recibieron la combinación de docetaxel + capecitabina mostró un aumento en la frecuencia de eventos adversos de grado 3-4, eventos adversos graves y la suspensión temprana del medicamento debido a efectos adversos en comparación con pacientes menores de 60 años.

Advertencias sobre el uso durante la terapia adyuvante del cáncer de mama.

No existen datos sobre el uso de docetaxel en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida en pacientes mayores de 70 años.

Advertencias sobre el uso en cáncer de próstata resistente a la castración.

De los 333 pacientes que recibieron docetaxel cada tres semanas en el estudio de cáncer de próstata (TAH327), 209 tenían más de 65 años y 68 tenían 75 años o más. Con la administración de docetaxel cada tres semanas, los cambios relacionados con el tratamiento en las uñas se registraron en pacientes de 65 años o más con una frecuencia ≥ 10 % mayor que en pacientes más jóvenes. Los casos de fiebre, diarrea, pérdida de apetito y edemas periféricos ocurrieron en pacientes de 75 años o más con una frecuencia ≥ 10 % mayor que en pacientes menores de 65 años.

Advertencias sobre el uso en cáncer de próstata sensible a hormonas.

De los 545 pacientes que recibieron docetaxel cada 3 semanas en el estudio de cáncer de próstata sensible a hormonas (STAMPEDE [Terapia sistémica para cáncer de próstata progresivo o metastásico: evaluación de la eficacia de medicamentos]), 296 tenían más de 65 años y 48 tenían 75 años o más. En pacientes mayores de 65 años en el grupo de docetaxel, fueron más frecuentes la reacción de hipersensibilidad, neutropenia, anemia, retención de líquidos, disnea y cambios en las uñas. Sin embargo, el aumento en la frecuencia de ninguna de estas reacciones alcanzó el 10 % en comparación con pacientes menores de 65 años. En pacientes de 75 años o más en comparación con pacientes más jóvenes, la neutropenia, anemia, diarrea, disnea e infección de las vías respiratorias superiores se registraron con mayor frecuencia (al menos 10 % más frecuentes).

Advertencias sobre el uso en adenocarcinoma gástrico.

De los 300 pacientes (221 pacientes en la parte del estudio de fase III y 79 pacientes en la parte del estudio de fase II del estudio clínico del medicamento) que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en el estudio de cáncer gástrico, 74 tenían 65 años o más y 4 tenían 75 años o más. La frecuencia de efectos adversos graves fue mayor en pacientes de edad avanzada que en pacientes más jóvenes. En pacientes de 65 años o más, los efectos adversos (todos los grados) como letargo, estomatitis e infección neutropénica ocurrieron con una frecuencia ≥ 10 % mayor que en pacientes más jóvenes.

Durante la administración de la combinación TCF, se debe garantizar una observación cuidadosa de los pacientes de edad avanzada.

Advertencias sobre excipientes.

Este medicamento contiene etanol en una cantidad que representa el 50 % del volumen total del concentrado, es decir, hasta 0,395 g (0,5 ml) por vial; en términos de contenido de alcohol, esto equivale a 10 ml de cerveza o 4 ml de vino.

El medicamento es perjudicial para pacientes que padecen alcoholismo.

Debe tenerse en cuenta el contenido de alcohol en el medicamento al prescribirlo a mujeres embarazadas o en lactancia, así como a niños y pacientes con condiciones de alto riesgo, por ejemplo, pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.

Debe considerarse el posible efecto del medicamento sobre el sistema nervioso central.

Medidas de seguridad en el manejo del medicamento.

Docetaxel-Farmex pertenece a los medicamentos antineoplásicos y, como cualquier otro agente potencialmente tóxico, requiere el cumplimiento de medidas de seguridad en su manejo, especialmente durante la preparación de soluciones. Al trabajar con docetaxel, se deben usar guantes médicos de goma. Si el concentrado, la solución semielaborada o la solución para infusión entra en contacto con la piel, esta debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua y jabón. Si el concentrado, la solución semielaborada o la solución para infusión entra en contacto con membranas mucosas, la zona afectada debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua.

Preparación de la solución semielaborada.

1. Tomar la cantidad necesaria de viales del medicamento Docetaxel-Farmex (asegurarse de que los viales permanezcan a temperatura ambiente durante 5 minutos si se almacenaron en refrigerador).
2. Con una jeringa, extraer asépticamente todo el diluyente del vial de diluyente incluido en el mismo envase que el concentrado de Docetaxel-Farmex.

Introducir todo el diluyente en el vial con el concentrado de Docetaxel-Farmex.

1. Tras retirar la jeringa con la aguja del vial, mezclar durante 45 segundos la mezcla obtenida de diluyente y concentrado, girando el vial.

NO AGITAR. Se obtiene la solución semielaborada del medicamento Docetaxel-Farmex.

1. Dejar el vial con la solución semielaborada a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego verificar la homogeneidad y transparencia de la solución (la presencia de espuma incluso después de 5 minutos es normal, ya que el medicamento contiene polisorbato 80).

La solución semielaborada que contiene 10 mg/ml de docetaxel debe usarse inmediatamente después de su preparación. Sin embargo, la estabilidad físico-química de la solución lista para usar se mantiene durante 8 horas si se almacena a una temperatura de +2 a +8 °C o a temperatura ambiente.

Preparación de la solución para infusión.

1. Al preparar la solución para infusión, debe tenerse en cuenta que 1 ml de solución semielaborada contiene 10 mg de docetaxel.
2. Aspirar con la jeringa el volumen necesario de solución semielaborada e introducirla en un vial con 250 ml de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. Si la dosis de Docetaxel-Farmex necesaria supera los 200 mg, debe usarse un volumen mayor de líquido para infusión para que la concentración de docetaxel no exceda 0,74 mg/ml.
3. Mezclar el contenido del vial con la solución para infusión mediante movimientos circulares.
4. La solución inyectable de Docetaxel-Farmex debe usarse dentro de las siguientes 4 horas y administrarse mediante infusión durante 1 hora, en condiciones asépticas, con iluminación normal y a temperatura ambiente.
5. Si al examinar la solución semielaborada o la solución para infusión se observan precipitados [sedimento o partículas], no se debe administrar la solución y debe destruirse.

Eliminación de residuos.

El medicamento no utilizado o los materiales desechables deben destruirse según lo establecido.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción en hombres y mujeres. A las mujeres en edad fértil y a los hombres que toman docetaxel se les debe recomendar evitar el embarazo. Las mujeres deben informar inmediatamente a su médico si se embarazan.

Debido al riesgo genotóxico (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»), las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 2 meses tras la finalización del tratamiento con docetaxel. Los hombres deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 4 meses tras la finalización del tratamiento con docetaxel.

Embarazo. No existen datos sobre el uso de docetaxel en mujeres embarazadas. En estudios en animales, docetaxel mostró efectos embriotóxicos y fetotóxicos. Como otros medicamentos citotóxicos, docetaxel puede tener efectos perjudiciales sobre el feto si se administra durante el embarazo. Por ello, docetaxel no debe administrarse durante el embarazo, salvo que exista una necesidad urgente.

Lactancia. Docetaxel es una sustancia lipófila, pero no se sabe si penetra en la leche materna. Por lo tanto, considerando el riesgo de efectos adversos en lactantes amamantados, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con docetaxel.

Fertilidad. Estudios en animales mostraron que docetaxel puede afectar la fertilidad masculina (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»). Por lo tanto, los hombres deben consultar sobre la conservación del esperma antes del inicio del tratamiento con docetaxel.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto de docetaxel sobre la capacidad para conducir vehículos o manipular mecanismos.

El contenido de alcohol en este medicamento y los efectos adversos de este fármaco pueden alterar la capacidad para conducir vehículos o manipular mecanismos (ver secciones «Características de uso» y «Reacciones adversas»). Por ello, los pacientes deben ser advertidos sobre el posible efecto del contenido de alcohol y los efectos adversos de este medicamento sobre su capacidad para conducir vehículos o manipular mecanismos, y se les debe recomendar no conducir vehículos ni manipular mecanismos si experimentan estos efectos adversos durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis.

La administración de docetaxel debe realizarse en unidades especializadas en quimioterapia citotóxica. Docetaxel debe administrarse únicamente bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Dosis recomendadas.

En el tratamiento del cáncer de mama, cáncer no microcítico de pulmón, cáncer gástrico y cáncer de cabeza y cuello, en ausencia de contraindicaciones, puede administrarse una premedicación con corticosteroides por vía oral, tales como dexametasona 16 mg/día (por ejemplo, 8 mg dos veces al día) durante 3 días, con la primera dosis administrada un día antes de la administración del medicamento Docetaxel-Farmex (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). Para reducir el riesgo de toxicidad hematológica, puede administrarse profilácticamente factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).

En el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, el régimen recomendado de premedicación con dexametasona oral, considerando la administración concomitante de prednisona o prednisolona, incluye la administración de 8 mg del fármaco 12 horas, 3 horas y 1 hora antes del inicio de la primera infusión de docetaxel (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

En el tratamiento del cáncer de próstata sensible a hormonas metastásico, el régimen recomendado de premedicación con dexametasona oral, independientemente de la administración concomitante de prednisona o prednisolona, incluye la administración de 8 mg del fármaco 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la infusión de docetaxel (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Para reducir el riesgo de efectos hematológicos tóxicos de docetaxel, puede administrarse profilácticamente factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).

Docetaxel se administra por infusión intravenosa durante una hora cada 3 semanas.

Riesgo de mama. En el tratamiento adyuvante del cáncer de mama operable con o sin afectación ganglionar, la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m², que debe administrarse una hora después de la administración de doxorubicina (50 mg/m²) y ciclofosfamida (500 mg/m²) cada 3 semanas, durante un total de 6 ciclos (ver también el apartado «Ajuste de dosis durante el tratamiento» más adelante).

Para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, la dosis recomendada de docetaxel en monoterapia es de 100 mg/m².

En combinación con doxorubicina (a dosis de 50 mg/m²), docetaxel debe administrarse a dosis de 75 mg/m² como terapia de primera línea.

En combinación con trastuzumab (administrado semanalmente), docetaxel debe administrarse a la dosis recomendada de 100 mg/m² cada 3 semanas. En estudios clínicos, la primera infusión de docetaxel se administró al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab. Las siguientes dosis de docetaxel se administraron inmediatamente después de finalizar la infusión de trastuzumab, siempre que el paciente hubiera tolerado bien la dosis reciente de trastuzumab. Las instrucciones especiales sobre la dosificación y vía de administración de trastuzumab se detallan en la ficha técnica del medicamento trastuzumab.

En combinación con capecitabina, se recomienda administrar docetaxel a la dosis recomendada de 75 mg/m² cada 3 semanas; capecitabina debe administrarse a dosis de 1250 mg/m² dos veces al día (no más de 30 minutos después de las comidas) durante 2 semanas, seguido de una semana de descanso. Las instrucciones especiales para el cálculo de la dosis de capecitabina según la superficie corporal se detallan en la ficha técnica del medicamento capecitabina.

Cáncer no microcítico de pulmón. En el tratamiento de pacientes con cáncer no microcítico de pulmón que no hayan recibido previamente quimioterapia, se recomienda la administración de docetaxel a dosis de 75 mg/m², seguido inmediatamente por cisplatino a dosis de 75 mg/m² durante 30–60 minutos. Para el tratamiento de pacientes en quienes la quimioterapia previa basada en platino no fue exitosa, se recomienda monoterapia con docetaxel a dosis de 75 mg/m².

Cáncer de próstata.

Cáncer de próstata resistente a la castración metastásico. La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m². Asimismo, debe administrarse prednisona o prednisolona de forma continua a dosis de 5 mg dos veces al día por vía oral (ver sección «Farmacodinámica»).

Cáncer de próstata sensible a hormonas metastásico. La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m² cada 3 semanas durante 6 ciclos. Prednisona o prednisolona puede administrarse de forma continua a dosis de 5 mg por vía oral dos veces al día.

Adenocarcinoma gástrico. La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m², que se administra mediante infusión intravenosa durante 1 hora, seguido inmediatamente por cisplatino a dosis de 75 mg/m² mediante infusión intravenosa durante 1–3 horas (ambos medicamentos solo el primer día del ciclo), y tras finalizar la infusión de cisplatino, se inicia la infusión de 5-fluorouracilo a dosis de 750 mg/m²/día, que continúa de forma continua durante 5 días. Este ciclo se repite cada 3 semanas. Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada (mantener una ingesta suficiente de líquidos) durante la administración de cisplatino. Para reducir el riesgo de efectos hematológicos tóxicos de la quimioterapia, debe administrarse profilácticamente G-CSF (ver también el apartado «Ajuste de dosis durante el tratamiento» más adelante).

Cáncer de cabeza y cuello. Debe administrarse premedicación con agentes antieméticos e hidratación adecuada (antes y después de la administración de cisplatino). Para reducir el riesgo de toxicidad hematológica, puede administrarse profilácticamente G-CSF. Todos los pacientes en los grupos de docetaxel en los estudios TAH 323 y TAH 324 recibieron antibióticos con fines profilácticos.

• Quimioterapia de inducción, seguida de radioterapia (según datos del estudio TAX 323). Para la quimioterapia de inducción de carcinoma de células escamosas localmente avanzado no operable de cabeza y cuello (CCECC), la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m², administrada mediante infusión durante 1 hora, seguida inmediatamente en el día 1 del ciclo por cisplatino a dosis de 75 mg/m² mediante infusión intravenosa durante 1–3 horas; inmediatamente después de finalizar la infusión de cisplatino, se inicia la infusión de 5-fluorouracilo (750 mg/m²/día), que continúa de forma continua durante 5 días. Este régimen se administra cada 3 semanas durante 4 ciclos. Tras la quimioterapia, los pacientes deben recibir radioterapia.
• Quimioterapia de inducción, seguida de quimiorradioterapia (según datos del estudio TAX 324). Para la quimioterapia de inducción del CCECC localmente avanzado (técnicamente irresecable, con baja probabilidad de cirugía o necesidad de un enfoque de conservación de órganos), la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m², administrada mediante infusión durante 1 hora, seguida inmediatamente en el día 1 del ciclo por cisplatino a dosis de 100 mg/m² mediante infusión intravenosa durante 0,5–3 horas; inmediatamente después de finalizar la infusión de cisplatino, se inicia la infusión de 5-fluorouracilo (1000 mg/m²/día), que continúa de forma continua durante 4 días. Este régimen se administra cada 3 semanas durante 5 ciclos. Tras la quimioterapia, los pacientes deben recibir quimiorradioterapia.

Las instrucciones especiales sobre el ajuste de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo se detallan en las fichas técnicas correspondientes de estos medicamentos.

Ajuste de dosis durante el tratamiento.

Principios generales. Docetaxel debe administrarse a pacientes con un recuento de neutrófilos superior a 1500/mm³. Si durante el tratamiento con docetaxel se desarrolla neutropenia febril, o el recuento de neutrófilos es inferior a 500/mm³ durante más de una semana, o se presentan reacciones cutáneas agudas graves o reacciones acumulativas progresivas, o neuropatía periférica severamente manifiesta, la dosis de docetaxel debe reducirse de 100 mg/m² a 75 mg/m² y/o de 75 mg/m² a 60 mg/m². Si tales reacciones ocurren incluso con la dosis de 60 mg/m², el medicamento debe suspenderse.

Terapia adyuvante del cáncer de mama. En pacientes que reciben terapia adyuvante con docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (esquema TAC), debe considerarse la profilaxis primaria con G-CSF. En pacientes que desarrollen neutropenia febril y/o infección neutropénica, la dosis de docetaxel debe reducirse a 60 mg/m² en todos los ciclos posteriores de tratamiento (ver secciones «Instrucciones especiales de uso» y «Reacciones adversas»). En pacientes que desarrollen estomatitis de grado 3 o 4, debe reducirse la dosis de docetaxel a 60 mg/m².

En combinación con cisplatino. En pacientes en quienes durante el curso anterior con docetaxel 75 mg/m² en combinación con cisplatino el pico de descenso del recuento leucocitario fue < 25.000 células/mm³, en pacientes que desarrollen neutropenia febril, y en pacientes con manifestaciones serias de toxicidad no hematológica del fármaco, en los siguientes ciclos debe reducirse la dosis de docetaxel a 65 mg/m². Las instrucciones especiales sobre el ajuste de dosis de cisplatino se detallan en la ficha técnica del medicamento cisplatino.

En combinación con capecitabina. Las instrucciones especiales sobre el ajuste de dosis de capecitabina se detallan en el prospecto del medicamento capecitabina.

• En pacientes que presenten por primera vez manifestaciones de toxicidad de grado II que persistan en el momento de la siguiente administración de docetaxel/capecitabina, el tratamiento debe interrumpirse hasta que la toxicidad disminuya a grado 0–I, y luego reanudarse con el 100 % de la dosis inicial de los fármacos.
• En pacientes que presenten por segunda vez manifestaciones de toxicidad de grado II en cualquier momento del ciclo de tratamiento, o que presenten por primera vez manifestaciones de toxicidad de grado III, el tratamiento debe interrumpirse hasta que la toxicidad disminuya a grado 0–I, y luego reanudarse con docetaxel a dosis de 55 mg/m².
• Si reaparecen manifestaciones tóxicas o si se presentan manifestaciones de toxicidad de grado IV, el tratamiento con docetaxel debe suspenderse.

Las instrucciones especiales sobre el ajuste de dosis de trastuzumab se detallan en la ficha técnica del medicamento trastuzumab.

En combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo. Si, a pesar del uso de G-CSF, el paciente presenta un episodio de neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección asociada a neutropenia, la dosis de docetaxel debe reducirse de 75 mg/m² a 60 mg/m². Si continúan ocurriendo episodios de neutropenia complicada, la dosis del fármaco se reduce de 60 a 45 mg/m². Si el paciente desarrolla un episodio de trombocitopenia de grado IV, la dosis de docetaxel debe reducirse de 75 mg/m² a 60 mg/m². No debe repetirse el ciclo de tratamiento en ciclos posteriores hasta que el recuento de neutrófilos en sangre regrese a > 1500 células/mm³ y el de plaquetas a > 100.000 células/mm³. Si los signos de toxicidad persisten tras estas medidas, debe suspenderse el tratamiento con docetaxel (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Tabla 12

Medidas recomendadas para el ajuste de dosis de los agentes quimioterápicos en pacientes que reciben la combinación de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo

Manifestaciones de toxicidad	Ajuste de dosis
Diárrhea de grado III	Primer episodio: reducir la dosis de 5-fluorouracilo en un 20 %. Segundo episodio: reducir la dosis de docetaxel en un 20 %.
Diárrhea de grado IV	Primer episodio: reducir las dosis de docetaxel y 5-fluorouracilo en un 20 %. Segundo episodio: suspender el tratamiento.
Estomatitis u otros procesos inflamatorios de las mucosas de grado III	Primer episodio: reducir la dosis de 5-fluorouracilo en un 20 %. Segundo episodio: suspender el 5-fluorouracilo en todos los ciclos siguientes del tratamiento. Tercer episodio: reducir la dosis de docetaxel en un 20 %.
Estomatitis u otros procesos inflamatorios de las mucosas de grado IV	Primer episodio: suspender el 5-fluorouracilo en todos los ciclos siguientes del tratamiento. Segundo episodio: reducir la dosis de docetaxel en un 20 %.

Las características de ajuste de la dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo se describen en las instrucciones correspondientes para uso médico.

En el estudio clínico de referencia con docetaxel, se recomendó el uso profiláctico de G-CSF (por ejemplo, del día 6 al día 15 del ciclo) en todos los ciclos posteriores de quimioterapia en pacientes que desarrollaron neutropenia complicada durante el tratamiento con QFEC (incluyendo neutropenia prolongada, neutropenia febril o infecciones).

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes con alteración de la función hepática. Según los datos del estudio de farmacocinética de docetaxel en monoterapia con una dosis de 100 mg/m², la dosis recomendada de docetaxel en pacientes con niveles elevados de transaminasas (ALT y/o AST) superiores a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), así como de fosfatasa alcalina superior a 2,5 veces el LSN, es de 75 mg/m². En pacientes con niveles séricos elevados de bilirrubina (>LSN) y/o con niveles de ALT y AST superiores a 3,5 veces el LSN, acompañados de un aumento de la fosfatasa alcalina superior a 6 veces el LSN, no se recomienda la reducción de la dosis, pero en general no debe administrarse docetaxel a menos que sea absolutamente necesario.

En el estudio clínico principal con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en pacientes con adenocarcinoma gástrico, entre los criterios de exclusión del estudio se incluyeron niveles elevados de ALT y/o AST superiores a 1,5 veces el LSN, fosfatasa alcalina superior a 2,5 veces el LSN y bilirrubina superior al LSN; por lo tanto, en tales pacientes no puede recomendarse la reducción de la dosis de docetaxel. El medicamento no debe administrarse a este grupo de pacientes a menos que sea absolutamente necesario.

No existen datos sobre el uso de docetaxel en terapia combinada en otras indicaciones en pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada. Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, no existen recomendaciones especiales sobre la administración del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Cuando se utiliza docetaxel en combinación con capecitabina, se recomienda reducir la dosis inicial de capecitabina al 75 % en pacientes de 60 años o más (véase la característica general del medicamento capecitabina).

Niños.

Docetaxel no se recomienda para su uso en niños debido a la limitada evidencia disponible sobre la seguridad y/o eficacia del medicamento en esta población.

No se han obtenido resultados de estudios sobre la eficacia y seguridad del uso de docetaxel para el tratamiento de niños.

La seguridad y eficacia de docetaxel para el tratamiento del carcinoma nasofaríngeo en niños de 1 mes a 18 años aún no han sido establecidas.

No existen datos relevantes sobre el uso de docetaxel en niños para el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, carcinoma gástrico ni cáncer de cabeza y cuello, excepto para el carcinoma nasofaríngeo indiferenciado de tipo II y III.

Sobredosis.

Existen varios informes sobre casos de sobredosis del medicamento. No se conoce actualmente un antídoto específico para docetaxel. En caso de sobredosis, el paciente debe ser hospitalizado en una unidad especializada y debe realizarse un monitoreo cuidadoso de las funciones vitales. Se espera que los efectos adversos del medicamento se intensifiquen. Principalmente, se prevé el desarrollo de trastornos como supresión de la médula ósea, trastornos neurotóxicos periféricos e inflamación de las membranas mucosas. Tras confirmar la sobredosis, se deben administrar lo antes posible dosis terapéuticas de G-CSF. Si es necesario, deben adoptarse otras medidas sintomáticas adecuadas.

Reacciones adversas.

Perfil de seguridad resumido del medicamento para todas las indicaciones. Los datos sobre reacciones adversas consideradas probablemente relacionadas con el uso de docetaxel se obtuvieron de estudios con participación de los siguientes pacientes:

• 1312 y 121 pacientes que recibieron docetaxel en monoterapia a dosis de 100 mg/m² y 75 mg/m², respectivamente;
• 258 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina;
• 406 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino;
• 92 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con trastuzumab;
• 255 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con capecitabina;
• 332 pacientes (TAX 327), que recibieron docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona (se indican reacciones adversas clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento);
• 1276 pacientes (744 y 532 pacientes en los estudios TAX 316 y GEICAM 9805, respectivamente), que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (se indican reacciones adversas clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento);
• 300 pacientes con adenocarcinoma gástrico (221 pacientes del estudio de Fase III y 79 pacientes del estudio de Fase II), que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se indican reacciones adversas clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento);
• 174 y 251 pacientes con cáncer de cabeza y cuello, que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se indican reacciones adversas clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento);
• 545 pacientes [estudio STAMPEDE], que recibieron docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona y terapia androgénica (ADT).

Estas reacciones se describieron utilizando los criterios generales de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. [National Cancer Institute, NCI] (G3 — grado 3; G3/4 — grados de severidad 3-4; G4 — grado de severidad 4), según COSTART [Coded Terms in the Side Effect Reporting System] y MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities].

La frecuencia de aparición de efectos adversos se determinó de la siguiente manera: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 y <1/10), poco frecuentes (>1/1000 y <1/100), raros (>1/10000 y <1/1000), muy raros (<1/10000), frecuencia desconocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).

Dentro de cada grupo, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de severidad.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas con la monoterapia de docetaxel fueron: neutropenia (de carácter reversible y no acumulativo; el pico de disminución del número de neutrófilos en sangre se observa generalmente en el día 7; la duración media de la neutropenia grave (<500 células/mm³) es de aproximadamente 7 días), anemia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y astenia. La intensidad de los efectos adversos provocados por docetaxel puede aumentar cuando el medicamento se combina con otros agentes quimioterapéuticos.

Cuando se utiliza la combinación de docetaxel con trastuzumab, se observaron efectos adversos (de cualquier grado) en ≥10% de los pacientes. En comparación con la monoterapia con docetaxel, esta combinación aumentó la frecuencia de efectos adversos graves (40 frente a 31%) y la frecuencia de efectos adversos de grado IV (34 frente a 23%).

Los efectos adversos más frecuentes (≥5%) de la combinación de docetaxel con capecitabina, observados en un estudio clínico de Fase III en pacientes con cáncer de mama en quienes el tratamiento previo con antraciclina fue ineficaz, se detallan en las instrucciones de uso médico de capecitabina.

Para la combinación con ADT y prednisona o prednisolona (estudio STAMPEDE), se indican los efectos adversos que ocurren durante los primeros 6 ciclos de tratamiento con docetaxel y que se registran al menos en un 2% más frecuentemente en el grupo tratado con docetaxel en comparación con el grupo control, utilizando la escala CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas con el uso de docetaxel se indican a continuación.

Trastornos del sistema inmunitario

Las reacciones de hipersensibilidad generalmente se desarrollaron en cuestión de minutos tras el inicio de la infusión de docetaxel y variaron en gravedad desde leves a moderadas. Los síntomas más frecuentemente notificados fueron enrojecimiento de la piel, erupción cutánea (con o sin picor), sensación de opresión en el pecho, dolor de espalda, disnea, fiebre o escalofríos. Las reacciones adversas graves se manifestaron como hipotensión arterial y/o broncoespasmo, o erupción generalizada/eritema (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del sistema nervioso

El desarrollo de reacciones neurológicas periféricas graves requiere una reducción de la dosis del medicamento (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»). Las manifestaciones de reacciones neurosensoriales de leve a moderada incluyen parestesia, disestesia o sensaciones dolorosas, incluyendo sensación de ardor. Las reacciones neuromotoras se manifestaron como debilidad generalizada.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Se observaron reacciones reversibles en la piel, generalmente de gravedad leve o moderada. Estas reacciones incluyeron erupciones cutáneas, localizadas especialmente en plantas de pies y palmas de manos (incluyendo el síndrome mano-pie grave), así como en brazos, cara o tórax, frecuentemente acompañadas de picor. La erupción cutánea generalmente aparecía dentro de la semana tras la infusión de docetaxel. Con menor frecuencia se presentaron manifestaciones graves, como erupciones seguidas de descamación epitelial, que a veces obligaron a interrumpir o suspender completamente el tratamiento con docetaxel (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»). Las lesiones ungueales graves se manifestaron como hipopigmentación o hiperpigmentación, y en algunos casos como dolor y onicolisis.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración

Las reacciones en el lugar de administración fueron principalmente leves y se manifestaron como hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis, hematomas y edema de la vena utilizada para la infusión.

Los casos de retención de líquidos incluyeron fenómenos como edemas periféricos, y con menor frecuencia, derrame pleural o pericárdico, ascitis y aumento de peso. Los edemas periféricos generalmente comenzaban en las extremidades inferiores y podían volverse generalizados, provocando un aumento del peso corporal de 3 kg o más. La retención de líquidos tiene un carácter acumulativo tanto en frecuencia de aparición como en gravedad (ver sección «Precauciones de uso»).

Reacciones adversas observadas en pacientes con cáncer de mama tratados con docetaxel como monoterapia a dosis de 100 mg/m².

Infecciones y parasitosis. Muy frecuentes: infecciones (G3/4: 5,7%; incluyendo sepsis y neumonía, fatales en 1,7% de los casos). Frecuentes: infecciones asociadas con neutropenia G4 (G3/4: 4,6%).

Trastornos de la sangre y sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G4: 76,4%); anemia (G3/4: 8,9%); neutropenia febril. Frecuentes: trombocitopenia (G4: 0,2%).

Trastornos del sistema inmunitario. Muy frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 5,3%).

Trastornos metabólicos y nutricionales. Muy frecuentes: anorexia.

Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: neuropatía sensorial periférica (G3: 4,1%); neuropatía motora periférica (G3/4: 4%); disgeusia (grave: 0,07%).

Trastornos cardíacos. Frecuentes: arritmia (G3/4: 0,7%). Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca.

Trastornos vasculares. Frecuentes: hipotensión arterial; hipertensión arterial; complicaciones hemorrágicas.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino. Muy frecuentes: disnea (grave: 2,7%).

Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: estomatitis (G3/4: 5,3%); diarrea (G3/4: 4%); náuseas (G3/4: 4%); vómitos (G3/4: 3%). Frecuentes: estreñimiento (grave: 0,2%); dolor abdominal (grave: 1%); hemorragias gastrointestinales (graves: 0,3%). Poco frecuentes: esofagitis (grave: 0,4%).

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia; reacciones cutáneas (G3/4: 5,9%); lesiones ungueales (graves: 2,6%).

Trastornos del aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo. Muy frecuentes: mialgia (grave: 1,4%). Frecuentes: artralgia.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: retención de líquidos (grave: 6,5%); astenia (grave: 11,2%); dolor. Frecuentes: reacciones locales tras la administración del medicamento; dolor no cardíaco en el pecho (grave: 0,4%).

Resultados de pruebas. Frecuentes: aumento del nivel de bilirrubina en sangre (G3/4: <5%); aumento del nivel de fosfatasa alcalina (G3/4: <4%); aumento del nivel de AST (G3/4: <3%); aumento del nivel de ALT (G3/4: <2%).

Descripción de reacciones adversas específicas observadas en pacientes con cáncer de mama tratados con docetaxel 100 mg/m² como monoterapia.

Trastornos de la sangre y sistema linfático. Raros: hemorragias o hematomas asociados con trombocitopenia grado III/IV.

Trastornos del sistema nervioso. Se dispone de datos sobre reversibilidad del proceso neurológico en el 35,3% de los pacientes en quienes se desarrolló tras la monoterapia con docetaxel a dosis de 100 mg/m². Estos trastornos desaparecieron espontáneamente en un plazo de 3 meses.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo. Muy raros: se ha notificado un caso de alopecia irreversible. Las reacciones cutáneas fueron reversibles y desaparecieron en un plazo de 21 días.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. La dosis acumulada media hasta la suspensión del medicamento fue superior a 1000 mg/m², y el tiempo medio hasta la reversión de la retención de líquidos fue de 16,4 semanas (de 0 a 42 semanas). El desarrollo de retención de líquidos de grado moderado y grave se observó más tarde en pacientes que recibieron premedicación (dosis acumulada media: 818,9 mg/m²) en comparación con pacientes sin premedicación (dosis acumulada media: 489,7 mg/m²); sin embargo, se notificaron varios casos de aparición de este efecto adverso durante los primeros ciclos de tratamiento.

Reacciones adversas observadas en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con docetaxel a dosis de 75 mg/m².

Infecciones y parasitosis. Muy frecuentes: infecciones (G3/4: 5%).

Trastornos de la sangre y sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G4: 54,2%); anemia (G3/4: 10,8%); trombocitopenia (G4: 1,7%). Frecuentes: neutropenia febril.

Trastornos del sistema inmunitario. Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (no hubo casos graves).

Trastornos metabólicos y nutricionales. Frecuentes: anorexia.

Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: neuropatía sensorial periférica (G3/4: 0,8%). Frecuentes: neuropatía motora periférica (G3/4: 2,5%).

Trastornos cardíacos. Frecuentes: arritmia (no hubo casos graves).

Trastornos vasculares. Frecuentes: hipotensión arterial.

Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: náuseas (G3/4: 3,3%); estomatitis (G3/4: 1,7%); vómitos (G3/4: 0,8%); diarrea (G3/4: 1,7%). Frecuentes: estreñimiento.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia; reacciones cutáneas (G3/4: 0,8%). Frecuentes: lesiones ungueales (graves: 0,8%).

Trastornos del aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo. Frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: astenia (grave: 12,4%); retención de líquidos (grave: 0,8%); dolor.

Resultados de pruebas. Frecuentes: aumento del nivel de bilirrubina en sangre (G3/4: <2%).

Reacciones adversas observadas en pacientes con cáncer de mama tratados con docetaxel a dosis de 75 mg/m² en combinación con doxorubicina.

Infecciones y parasitosis. Muy frecuentes: infecciones (G3/4: 7,8%).

Trastornos de la sangre y sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G4: 91,7%); anemia (G3/4: 9,4%); neutropenia febril; trombocitopenia (G4: 0,8%).

Trastornos del sistema inmunitario. Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 1,2%).

Trastornos metabólicos y nutricionales. Frecuentes: anorexia.

Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: neuropatía sensorial periférica (G3: 0,4%). Frecuentes: neuropatía motora periférica (G3/4: 0,4%).

Trastornos cardíacos. Frecuentes: insuficiencia cardíaca; arritmia (no hubo casos graves).

Trastornos vasculares. Poco frecuentes: hipotensión arterial.

Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: náuseas (G3/4: 5%); estomatitis (G3/4: 7,8%); diarrea (G3/4: 6,2%); vómitos (G3/4: 5%); estreñimiento.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia; lesiones ungueales (graves: 0,4%); reacciones cutáneas (no hubo casos graves).

Trastornos del aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo. Frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: astenia (grave: 8,1%); retención de líquidos (grave: 1,2%); dolor. Frecuentes: reacciones locales tras la administración del medicamento.

Resultados de pruebas. Frecuentes: aumento del nivel de bilirrubina en sangre (G3/4: <2,5%); aumento del nivel de fosfatasa alcalina (G3/4: <2,5%). Poco frecuentes: aumento del nivel de AST (G3/4: <1%); aumento del nivel de ALT (G3/4: <1%).

Reacciones adversas observadas en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con docetaxel a dosis de 75 mg/m² en combinación con cisplatino.

Infecciones y parasitosis. Muy frecuentes: infecciones (G3/4: 5,7%).

Trastornos de la sangre y sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G4: 51,5%); anemia (G3/4: 6,9%); trombocitopenia (G4: 0,5%). Frecuentes: neutropenia febril.

Trastornos del sistema inmunitario. Muy frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 2,5%).

Trastornos metabólicos y nutricionales. Muy frecuentes: anorexia.

Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: neuropatía sensorial periférica (G3: 3,7%); neuropatía motora periférica (G3/4: 2%).

Trastornos cardíacos. Frecuentes: arritmia (G3/4: 0,7%). Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca.

Trastornos vasculares. Frecuentes: hipotensión arterial (G3/4: 0,7%).

Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: náuseas (G3/4: 9,6%); vómitos (G3/4: 7,6%); diarrea (G3/4: 6,4%); estomatitis (G3/4: 2%). Frecuentes: estreñimiento.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia; lesiones ungueales (graves: 0,7%); reacciones cutáneas (G3/4: 0,2%).

Trastornos del aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo. Muy frecuentes: mialgia (grave: 0,5%).

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: astenia (grave: 9,9%); retención de líquidos (grave: 0,7%); fiebre (G3/4: 1,2%). Frecuentes: reacciones locales tras la administración del medicamento; dolor.

Resultados de pruebas. Frecuentes: aumento del nivel de bilirrubina en sangre (G3/4: 2,1%); aumento del nivel de ALT (G3/4: 1,3%). Poco frecuentes: aumento del nivel de AST (G3/4: 0,5%); aumento del nivel de fosfatasa alcalina (G3/4: 0,3%).

Reacciones adversas observadas en pacientes con cáncer de mama tratados con docetaxel a dosis de 100 mg/m² en combinación con trastuzumab.

Trastornos de la sangre y sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G3/4: 32%); neutropenia febril (incluyendo neutropenia asociada con fiebre y uso de antibióticos) o sepsis neutropénica.

Trastornos metabólicos y nutricionales. Muy frecuentes: anorexia.

Trastornos psiquiátricos. Muy frecuentes: insomnio.

Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: parestesia; cefalea; disgeusia; hipoestesia.

Trastornos cardíacos. Frecuentes: insuficiencia cardíaca.

Trastornos oculares. Muy frecuentes: lagrimeo excesivo, conjuntivitis.

Trastornos vasculares. Muy frecuentes: linfedema.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino. Muy frecuentes: epistaxis; dolor faringolaringeo; nasofaringitis; disnea; tos; rinorrea.

Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: náuseas; diarrea; vómitos; estreñimiento; estomatitis; dispepsia; dolor abdominal.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia; eritema; erupción cutánea; lesiones ungueales.

Trastornos del aparato musculoesquelético y tejido conjuntio. Muy frecuentes: mialgia; artralgia; dolor en extremidades; dolor óseo; dolor de espalda.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: astenia; edemas periféricos; fiebre; fatiga excesiva; inflamación de mucosas; dolor; infección respiratoria aguda; dolor en el pecho; escalofríos. Frecuentes: letargo.

Resultados de pruebas. Muy frecuentes: aumento de peso.

Descripción de reacciones adversas específicas observadas en pacientes con cáncer de mama tratados con docetaxel a dosis de 100 mg/m² en combinación con trastuzumab.

Trastornos de la sangre y sistema linfático. Muy frecuentes: la toxicidad hematológica de la terapia combinada con trastuzumab y docetaxel aumentó en comparación con la monoterapia con docetaxel (32% de casos de neutropenia grado III/IV frente al 22% utilizando los criterios NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria]). Debe tenerse en cuenta que la frecuencia de este efecto adverso en esta categoría de pacientes podría estar subestimada, ya que incluso con monoterapia con docetaxel a dosis de 100 mg/m², la neutropenia ocurre en el 97% de los pacientes, con el 76% de grado IV (según el descenso máximo del nivel de neutrófilos en sangre). La frecuencia de neutropenia febril o sepsis neutropénica también aumenta en pacientes que reciben la combinación de Herceptin y docetaxel (23% frente al 17% en pacientes con monoterapia con docetaxel).

Trastornos cardíacos. Se detectó insuficiencia cardíaca sintomática en pacientes que recibieron la combinación de trastuzumab y docetaxel en comparación con pacientes en monoterapia. En el grupo de estudio que recibió la combinación de docetaxel y trastuzumab, el 64% de los pacientes habían recibido antraciclinas como terapia adyuvante en ciclos previos, mientras que en el grupo con monoterapia con docetaxel, el 55% habían recibido antraciclinas.

Reacciones adversas observadas en pacientes con cáncer de mama tratados con docetaxel a dosis de 75 mg/m² en combinación con capecitabina.

Infecciones y parasitosis. Frecuentes: candidiasis de la mucosa oral (G3/4: <1%).

Trastornos de la sangre y sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G3/4: 63%); anemia (G3/4: 10%). Frecuentes: trombocitopenia (G3/4: 3%).

Trastornos metabólicos y nutricionales. Muy frecuentes: anorexia (G3/4: 1%); pérdida de apetito. Frecuentes: deshidratación (G3/4: 2%).

Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: disgeusia (G3/4: <1%); parestesia (G3/4: <1%). Frecuentes: vértigo; cefalea (G3/4: <1%); neuropatía periférica.

Trastornos oculares. Muy frecuentes: lagrimeo excesivo.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino. Muy frecuentes: dolor faringolaringeo (G3/4: 2%). Frecuentes: disnea (G3/4: 1%); tos (G3/4: <1%); epistaxis (G3/4: <1%).

Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: estomatitis (G3/4: 18%); diarrea (G3/4: 14%); náuseas (G3/4: 6%); vómitos (G3/4: 4%); estreñimiento (G3/4: 1%); dolor abdominal (G3/4: 2%); dispepsia. Frecuentes: dolor en la parte superior del abdomen; sequedad de boca.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo. Muy frecuentes: síndrome mano-pie (G3/4: 24%); alopecia (G3/4: 6%); lesiones ungueales (G3/4: 2%). Frecuentes: dermatitis; erupciones eritematosas (G3/4: <1%); cambio de color de uñas; onicolisis (G3/4: 1%).

Trastornos del aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo. Muy frecuentes: mialgia (G3/4: 2%); artralgia (G3/4: 1%). Frecuentes: dolor en extremidades (G3/4: <1%); dolor de espalda (G3/4: 1%).

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: astenia (G3/4: 3%); fiebre (G3/4: 1%); fatiga excesiva / debilidad generalizada (G3/4: 5%); edemas periféricos (G3/4: 1%). Frecuentes: letargo; dolor.

Resultados de pruebas. Frecuentes: pérdida de peso; aumento del nivel de bilirrubina en sangre (G3/4: 9%).

Reacciones adversas observadas en pacientes con cáncer de próstata tratados con docetaxel a dosis de 75 mg/m² en combinación con prednisona o prednisolona.

Infecciones y parasitosis. Muy frecuentes: infecciones (G3/4: 3,3%).

Trastornos de la sangre y sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G3/4: 32%); anemia (G3/4: 4,9%). Frecuentes: trombocitopenia (G3/4: 0,6%); neutropenia febril.

Trastornos del sistema inmunitario. Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 0,6%).

Trastornos metabólicos y nutricionales. Muy frecuentes: anorexia (G3/4: 0,6%).

Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: neuropatía sensorial periférica (G3/4: 1,2%); disgeusia (G3/4: 0%). Frecuentes: neuropatía motora periférica (G3/4: 0%).

Trastornos oculares. Frecuentes: lagrimeo excesivo (G3/4: 0,6%).

Trastornos cardíacos. Frecuentes: deterioro de la función del ventrículo izquierdo (G3/4: 0,3%).

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino. Frecuentes: epistaxis (G3/4: 0%); disnea (G3/4: 0,6%); tos (G3/4: 0%).

Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: náuseas (G3/4: 2,4%); diarrea (G3/4: 1,2%); estomatitis/faringitis (G3/4: 0,9%); vómitos (G3/4: 1,2%).

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia; lesiones ungueales (no hubo casos graves). Frecuentes: erupción con descamación (G3/4: 0,3%).

Trastornos del aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo. Frecuentes: artralgia (G3/4: 0,3%); mialgia (G3/4: 0,3%).

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: fatiga excesiva (G3/4: 3,9%); retención de líquidos.

Reacciones adversas observadas en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado o metastásico con alto riesgo, tratados con docetaxel a dosis de 75 mg/m² en combinación con prednisona o prednisolona y terapia androgénica (ADT) (estudio STAMPEDE).

Trastornos de la sangre y sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G3–4: 12%), anemia, neutropenia febril (G3–4: 15%).

Trastornos del sistema inmunitario. Frecuentes: hipersensibilidad (G3–4: 1%).

Trastornos del sistema endocrino. Frecuentes: diabetes mellitus (G3–4: 1%).

Trastornos del metabolismo y nutrición. Frecuentes: pérdida de apetito.

Trastornos psiquiátricos. Muy frecuentes: insomnio (G3: 1%).

Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: neuropatía sensorial periférica (≥ G3: 2%)a, cefalea. Frecuentes: vértigo.

Trastornos oculares. Frecuentes: visión borrosa.

Trastornos cardíacos. Frecuentes: hipotensión (G3: 0%).

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino. Muy frecuentes: disnea (G3: 1%), tos (G3: 0%), infección de vías respiratorias superiores (G3: 1%). Frecuentes: faringitis (G3: 0%).

Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: diarrea (G3: 3%), estomatitis (G3: 0%), estreñimiento (G3: 0%), náuseas (G3: 1%), dispepsia, dolor abdominal (G3: 0%), meteorismo. Frecuentes: vómitos (G3: 1%).

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos. Muy frecuentes: alopecia (G3: 3%)a, cambios en uñas (G3: 1%). Frecuentes: erupción cutánea.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo. Muy frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: letargo (G3–4: 2%), síntomas similares a la gripe (G3: 0%), astenia (G3: 0%), retención de líquidos. Frecuentes: fiebre (G3: 1%), candidiasis oral, hipocalcemia (G3: 0%), hipofosfatemia (G3–4: 1%), hipokalemia (G3: 0%).

Reacciones adversas observadas con el uso de docetaxel a dosis de 75 mg/m² en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida como terapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama con metástasis en ganglios linfáticos (estudio TAX 316) y sin metástasis (estudio GEICAM 9805) — datos resumidos.

Infecciones y parasitosis. Muy frecuentes: infecciones (G3/4: 2,4%); infecciones neutropénicas (G3/4: 2,6%).

Trastornos de la sangre y sistema linfático. Muy frecuentes: anemia (G3/4: 3%); neutropenia (G3/4: 59,2%); trombocitopenia (G3/4: 1,6%); neutropenia febril (G3/4: no aplicable).

Trastornos del sistema inmunitario. Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 0,6%).

Trastornos metabólicos y nutricionales. Muy frecuentes: anorexia (G3/4: 1,5%).

Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: disgeusia (G3/4: 0,6%); neuropatía sensorial periférica (G3/4: <0,1%). Frecuentes: neuropatía motora periférica (G3/4: 0%). Poco frecuentes: síncope (G3/4: 0%); manifestaciones de neurotoxicidad (G3/4: 0%); somnolencia (G3/4: 0%).

Trastornos oculares. Muy frecuentes: conjuntivitis (G3/4: <0,1%). Frecuentes: lagrimeo excesivo (G3/4: <0,1%).

Trastornos cardíacos. Frecuentes: arritmia (G3/4: 0,2%).

Trastornos vasculares. Muy frecuentes: sensación de sofocos (G3/4: 0,5%). Frecuentes: hipotensión arterial (G3/4: 0%); flebitis (G3/4: 0%). Poco frecuentes: linfedema (G3/4: 0%).

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino. Frecuentes: tos (G3/4: 0%).

Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: náuseas (G3/4: 5,0%); estomatitis (G3/4: 6,0%); vómitos (G3/4: 4,2%); diarrea (G3/4: 3,4%); estreñimiento (G3/4: 0,5%). Frecuentes: dolor abdominal (G3/4: 0,4%).

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia (persistente: <3%); manifestaciones cutáneas de toxicidad (G3/4: 0,6%); lesiones ungueales (G3/4: 0,4%).

Trastornos del aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo. Muy frecuentes: mialgia (G3/4: 0,7%); artralgia (G3/4: 0,2%).

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: astenia (G3/4: 10%); fiebre (G3/4: no aplicable); edemas periféricos (G3/4: 0,2%).

Trastornos del sistema reproductivo y glándulas mamarias. Muy frecuentes: amenorrea (G3/4: no aplicable).

Resultados de pruebas. Frecuentes: aumento de peso (G3/4: 0%); pérdida de peso (G3/4: 0,2%).

Descripción de reacciones adversas específicas observadas con el uso de docetaxel a dosis de 75 mg/m² en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida como terapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama con metástasis en ganglios linfáticos (estudio TAX 316) y sin metástasis (estudio GEICAM 9805).

Trastornos del sistema nervioso. En el estudio TAX316, la neuropatía sensorial periférica comenzó durante el período de tratamiento y persistió durante el seguimiento posterior en 84 pacientes (11,3%) en el grupo TAC y en 15 pacientes (2%) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (mediana de duración del seguimiento: 8 años), la neuropatía sensorial periférica persistió en 10 pacientes (1,3%) en el grupo TAC y en 2 pacientes (0,3%) en el grupo FAC.

En el estudio GEICAM 9805, la neuropatía sensorial periférica que comenzó durante el período de tratamiento persistió durante el seguimiento posterior en 10 pacientes (1,9%) en el grupo TAC y en 4 pacientes (0,8%) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (mediana de duración del seguimiento: 10 años y 5 meses), la neuropatía sensorial periférica persistió en 3 pacientes (0,6%) en el grupo TAC y en 1 paciente (0,2%) en el grupo FAC.

Trastornos cardíacos. En el estudio TAX 316, 26 pacientes (3,5%) en el grupo TAC y 17 pacientes (2,3%) en el grupo FAC desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). En todos los pacientes, excepto uno en cada grupo, la ICC se diagnosticó más de 30 días después del inicio del tratamiento. Dos pacientes en el grupo TAC y cuatro en el grupo FAC murieron por insuficiencia cardíaca.

En el estudio GEICAM 9805, durante el período de seguimiento posterior, 3 pacientes (0,6%) en el grupo TAC y 3 pacientes (0,6%) en el grupo FAC desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva.

Al final del período de seguimiento (mediana real de duración del seguimiento: 10 años y 5 meses), ningún paciente en el grupo TAC presentó insuficiencia cardíaca congestiva, y 1 paciente en el grupo TAC murió por miocardiopatía dilatada, mientras que en el grupo FAC persistió insuficiencia cardíaca congestiva en 1 paciente (0,2%).

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo. En el estudio TAX316, la alopecia que persistió durante el período de seguimiento se observó en 687 de 744 pacientes (92,3%) en el grupo TAC y en 645 de 736 pacientes (87,6%) en el grupo FAC.

Al final del período de seguimiento (mediana real de duración del seguimiento: 8 años), la alopecia persistió en 29 pacientes (3,9%) en el grupo TAC y en 16 pacientes (2,2%) en el grupo FAC.

En el estudio GEICAM 9805, la alopecia que comenzó durante el período de tratamiento y persistió durante el seguimiento posterior se observó en 49 pacientes (9,2%) en el grupo TAC y en 35 pacientes (6,7%) en el grupo FAC. La alopecia relacionada con el medicamento investigado comenzó o empeoró durante el período de seguimiento posterior en 42 pacientes (7,9%) en el grupo TAC y en 30 pacientes (5,8%) en el grupo FAC.

Al final del período de seguimiento (mediana de duración del seguimiento: 10 años y 5 meses), la alopecia persistió en 3 pacientes (0,6%) en el grupo TAC y en 1 paciente (0,2%) en el grupo FAC.

Trastornos del sistema reproductivo y glándulas mamarias. En el estudio TAX316, la amenorrea que comenzó durante el período de tratamiento y persistió durante el seguimiento posterior tras finalizar la quimioterapia se observó en 202 de 744 pacientes (27,2%) en el grupo TAC y en 125 de 736 pacientes (17,0%) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (mediana de duración del seguimiento: 8 años), la amenorrea persistió en 121 de 744 pacientes (16,3%) en el grupo TAC y en 86 pacientes (11,7%) en el grupo FAC.

En el estudio GEICAM 9805, la amenorrea que comenzó durante el período de tratamiento y persistió durante el seguimiento posterior se observó en 18 pacientes (3,4%) en el grupo TAC y en 5 pacientes (1,0%) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (mediana de duración del seguimiento: 10 años y 5 meses), la amenorrea persistió en 7 pacientes (1,3%) en el grupo TAC y en 4 pacientes (0,8%) en el grupo FAC.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. En el estudio TAX316, los edemas periféricos que comenzaron durante el período de tratamiento y persistieron durante el seguimiento posterior tras finalizar la quimioterapia se observaron en 119 de 744 pacientes (16,0%) en el grupo TAC y en 23 de 736 pacientes (3,1%) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (mediana real de duración del seguimiento: 8 años), los edemas periféricos persistieron en 19 pacientes (2,6%) en el grupo TAC y en 4 pacientes (0,5%) en el grupo FAC.

En el estudio TAX316, los edemas linfáticos que comenzaron durante el período de tratamiento y persistieron durante el seguimiento posterior tras finalizar la quimioterapia se observaron en 11 de 744 pacientes (1,5%) en el grupo TAC y en 1 de 736 pacientes (0,1%) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (mediana real de duración del seguimiento: 8 años), los edemas linfáticos persistieron en 6 pacientes (0,8%) en el grupo TAC y en 1 paciente (0,1%) en el grupo FAC.

En el estudio TAX316, la astenia que comenzó durante el período de tratamiento y persistió durante el seguimiento posterior tras finalizar la quimioterapia se observó en 236 de 744 pacientes (31,7%) en el grupo TAC y en 180 de 736 pacientes (24,5%) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (mediana real de duración del seguimiento: 8 años), la astenia persistió en 29 pacientes (3,9%) en el grupo TAC y en 16 pacientes (2,2%) en el grupo FAC.

En el estudio GEICAM 9805, los edemas periféricos que comenzaron durante el período de tratamiento y persistieron durante el seguimiento posterior se observaron en 4 pacientes (0,8%) en el grupo TAC y en 2 pacientes (0,4%) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (mediana de duración del seguimiento: 10 años y 5 meses), ningún paciente (0%) en el grupo TAC presentó edemas periféricos, y en el grupo FAC persistieron en 1 paciente (0,2%). Los edemas linfáticos que comenzaron durante el período de tratamiento persistieron durante el seguimiento posterior en 5 pacientes (0,9%) en el grupo TAC y en 2 pacientes (0,4%) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento, los edemas linfáticos persistieron en 4 pacientes (0,8%) en el grupo TAC y en 1 paciente (0,2%) en el grupo FAC.

La astenia que comenzó durante el período de tratamiento y persistió durante el seguimiento posterior se observó en 12 pacientes (2,3%) en el grupo TAC y en 4 pacientes (0,8%) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento, la astenia persistió en 2 pacientes (0,4%) en el grupo TAC y en 2 pacientes (0,4%) en el grupo FAC.

Leucemia aguda / síndrome mielodisplásico. Durante 10 años de seguimiento en el estudio TAX 316, se detectó leucemia aguda en 3 de 744 pacientes (0,4%) en el grupo TAC y en 1 de 736 pacientes (0,1%) en el grupo FAC. Durante el período de seguimiento (mediana de duración del seguimiento: 8 años), 1 paciente (0,1%) en el grupo TAC y 1 paciente (0,1%) en el grupo FAC murieron por leucemia mieloide aguda. El síndrome mielodisplásico se diagnosticó en 2 de 744 pacientes (0,3%) en el grupo TAC y en 1 de 736 pacientes (0,1%) en el grupo FAC.

Después de 10 años de seguimiento en el estudio GEICAM 9805, la leucemia aguda ocurrió en 1 de 532 (0,2%) pacientes en el grupo TAC. En el grupo FAC no se observaron casos. En ningún paciente de los grupos de tratamiento se diagnosticó síndrome mielodisplásico.

Complicaciones neutropénicas. En la Tabla 13 se muestra que la frecuencia de neutropenia grado IV, neutropenia febril e infección neutropénica en pacientes que recibieron profilaxis primaria con G-CSF disminuyó tras hacerse obligatoria dicha profilaxis en el grupo TAC del estudio GEICAM.

Tabla 13

Complicaciones neutropénicas en pacientes que recibieron TAC con o sin profilaxis primaria con G-CSF (estudio GEICAM 9805)

Complicaciones	Sin profilaxis primaria con G-CSF (n = 111) n (%)	Con profilaxis primaria con G-CSF (n = 421) n (%)
Neutropenia (grado IV)	104 (93,7)	135 (32,1)
Neutropenia febril	28 (25,2)	23 (5,5)
Infección neutropénica	14 (12,6)	21 (5,0)
Infección neutropénica (grados III-IV)	2 (1,8)	5 (1,2)

Reacciones adversas que se produjeron en pacientes con adenocarcinoma gástrico al administrar docetaxel a una dosis de 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.

Enfermedades infecciosas y parasitarias. Muy frecuentes: infecciones neutrófilas, enfermedades infecciosas (G3/4: 11,7 %).

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: anemia (G3/4: 20,9 %), neutropenia (G3/4: 83,2 %), trombocitopenia (G3/4: 8,8 %); neutropenia febril.

Alteraciones del sistema inmunitario. Muy frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 1,7 %).

Alteraciones metabólicas y nutricionales. Muy frecuentes: anorexia (G3/4: 11,7 %).

Alteraciones del sistema nervioso. Muy frecuentes: neuropatía sensorial periférica (G3/4: 8,7 %). Frecuentes: vértigo (G3/4: 2,3 %); neuropatía motora periférica (G3/4: 1,3 %).

Alteraciones oculares. Frecuentes: lagrimeo excesivo (G3/4: 0 %).

Alteraciones del oído y del equilibrio. Frecuentes: deterioro auditivo (G3/4: 0 %).

Alteraciones cardíacas. Frecuentes: arritmia (G3/4: 1,0 %).

Alteraciones gastrointestinales. Muy frecuentes: diarrea (G3/4: 19,7 %), náuseas (G3/4: 16 %), estomatitis (G3/4: 23,7 %), vómitos (G3/4: 14,3 %). Frecuentes: estreñimiento (G3/4: 1,0 %), dolor abdominal (G3/4: 1,0 %), esofagitis/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,7 %).

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia (G3/4: 4,0 %). Frecuentes: erupción con picazón (G3/4: 0,7 %), alteraciones ungueales (G3/4: 0,7 %), descamación excesiva del epitelio cutáneo (G3/4: 0 %).

Alteraciones generales y en el lugar de administración. Muy frecuentes: letargo (G3/4: 19,0 %), fiebre (G3/4: 2,3 %), retención de líquidos en el organismo (grave/peligrosa para la vida: 1 %).

Descripción de reacciones adversas individuales registradas en pacientes con adenocarcinoma gástrico al administrar docetaxel a una dosis de 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático. La neutropenia febril y las infecciones neutrófilas se desarrollaron en el 17,2 % y 13,5 % de los pacientes, respectivamente, sin tener en cuenta si se administró o no G-CSF. El G-CSF se administró con fines de profilaxis secundaria en el 19,3 % de los pacientes (10,7 % de todos los ciclos de quimioterapia administrados). La neutropenia febril y las infecciones neutrófilas se desarrollaron en el 12,1 % y 3,4 % de los pacientes que recibieron G-CSF, y en el 15,6 % y 12,9 % de los pacientes que no recibieron profilaxis con G-CSF (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de cabeza y cuello al administrar docetaxel a una dosis de 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.

Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (estudio TAX 323).

Enfermedades infecciosas y parasitarias. Muy frecuentes: enfermedades infecciosas (G3/4: 6,3 %), infecciones neutrófilas.

Tumores benignos, malignos e inespecíficos (incluidos quistes y pólipos). Frecuentes: dolor causado por tumor maligno (G3/4: 0,6 %).

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G3/4: 76,3 %), anemia (G3/4: 9,2 %), trombocitopenia (G3/4: 5,2 %). Frecuentes: neutropenia febril.

Alteraciones del sistema inmunitario. Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (no hubo casos graves).

Alteraciones metabólicas y nutricionales. Muy frecuentes: anorexia (G3/4: 0,6 %).

Alteraciones del sistema nervioso. Muy frecuentes: disgeusia/parosmia, neuropatía sensorial periférica (G3/4: 0,6 %). Frecuentes: vértigo.

Alteraciones oculares. Frecuentes: lagrimeo excesivo, conjuntivitis.

Alteraciones del oído y del equilibrio. Frecuentes: deterioro auditivo.

Alteraciones cardíacas. Frecuentes: isquemia miocárdica (G3/4: 1,7 %). Poco frecuentes: arritmia (G3/4: 0,6 %).

Alteraciones vasculares. Frecuentes: lesión venosa (G3/4: 0,6 %).

Alteraciones gastrointestinales. Muy frecuentes: náuseas (G3/4: 0,6 %), estomatitis (G3/4: 4,0 %), diarrea (G3/4: 2,9 %), vómitos (G3/4: 0,6 %). Frecuentes: estreñimiento, esofagitis/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,6 %), dolor abdominal; dispepsia; hemorragias gastrointestinales (G3/4: 0,6 %).

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia (G3/4: 10,9 %). Frecuentes: erupción con picazón, sequedad excesiva de la piel, descamación excesiva del epitelio cutáneo (G3/4: 0,6 %).

Alteraciones del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo. Frecuentes: mialgia (G3/4: 0,6 %). Alteraciones generales y en el lugar de administración. Muy frecuentes: letargo (G3/4: 3,4 %), fiebre (G3/4: 0,6 %), retención de líquidos en el organismo, edemas.

Resultados de pruebas. Frecuentes: aumento de peso.

Quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia (estudio TAX 324).

Enfermedades infecciosas y parasitarias. Muy frecuentes: enfermedades infecciosas (G3/4: 3,6 %). Frecuentes: infecciones neutrófilas.

Tumores benignos, malignos e inespecíficos (incluidos quistes y pólipos). Frecuentes: dolor causado por tumor maligno (G3/4: 1,2 %).

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G3/4: 83,5 %), anemia (G3/4: 12,4 %), trombocitopenia (G3/4: 4,0 %), neutropenia febril.

Alteraciones del sistema inmunitario. Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad.

Alteraciones metabólicas y nutricionales. Muy frecuentes: anorexia (G3/4: 12,0 %).

Alteraciones del sistema nervioso. Muy frecuentes: disgeusia/parosmia (G3/4: 0,4 %); neuropatía sensorial periférica (G3/4: 1,2 %). Frecuentes: vértigo (G3/4: 2,0 %); neuropatía motora periférica (G3/4: 0,4 %).

Alteraciones oculares. Frecuentes: lagrimeo excesivo. Poco frecuentes: conjuntivitis.

Alteraciones del oído y del equilibrio. Muy frecuentes: deterioro auditivo (G3/4: 1,2 %).

Alteraciones cardíacas. Frecuentes: arritmia (G3/4: 2,0 %). Poco frecuentes: isquemia miocárdica.

Alteraciones vasculares. Poco frecuentes: lesión venosa.

Alteraciones gastrointestinales. Muy frecuentes: náuseas (G3/4: 13,9 %), estomatitis (G3/4: 20,7 %), vómitos (G3/4: 8,4 %), diarrea (G3/4: 6,8 %), esofagitis/disfagia/odinofagia (G3/4: 12,0 %), estreñimiento (G3/4: 0,4 %). Frecuentes: dispepsia (G3/4: 0,8 %), dolor gástrico e intestinal (G3/4: 1,2), hemorragias gastrointestinales (G3/4: 0,4 %).

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia (G3/4: 4,0 %), erupción con picazón. Frecuentes: sequedad excesiva de la piel, descamación excesiva del epitelio cutáneo.

Alteraciones del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo. Frecuentes: mialgia (G3/4: 0,4 %).

Alteraciones generales y en el lugar de administración. Muy frecuentes: letargo (G3/4: 4,0 %), fiebre (G3/4: 3,6 %), retención de líquidos en el organismo (G3/4: 1,2 %), edemas (G3/4: 1,2 %).

Resultados de pruebas. Muy frecuentes: pérdida de peso. Poco frecuentes: aumento de peso.

Datos de la vigilancia poscomercialización.

Tumores benignos, malignos e inespecíficos (incluidos quistes y pólipos). La administración de docetaxel en combinación con otros agentes antineoplásicos que pueden estar asociados con el desarrollo de un segundo tumor maligno primario se ha relacionado con casos de aparición de un segundo tumor maligno primario (frecuencia desconocida), incluyendo leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico y linfoma no Hodgkin. En estudios clínicos clave en pacientes con cáncer de mama tratados con el régimen TAC se han observado casos de leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico (frecuencia desconocida).

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático. Se han notificado casos de supresión de la médula ósea y otros efectos adversos hematológicos. También se han notificado casos de desarrollo del síndrome de coagulación intravascular diseminada, a menudo asociado con sepsis o fallo multiorgánico.

Alteraciones del sistema inmunitario. Se han notificado casos aislados de shock anafiláctico, a veces letal.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad (frecuencia desconocida) en pacientes que previamente habían presentado reacciones de hipersensibilidad a paclitaxel.

Alteraciones del sistema nervioso. La administración de docetaxel ha provocado casos raros de convulsiones o pérdida transitoria de conciencia. Estas reacciones a veces se observaron durante la infusión del fármaco.

Alteraciones oculares. Se han notificado casos muy raros de trastornos visuales transitorios (destellos, centelleo de luz ante los ojos, escotomas), que generalmente se desarrollaron durante la infusión del fármaco y se asociaron con reacciones de hipersensibilidad. Estos trastornos desaparecieron espontáneamente tras interrumpir la infusión. Se han notificado casos raros de lagrimeo excesivo, con o sin conjuntivitis asociada, debido a obstrucción del conducto lagrimal, lo que provocó lagrimeo excesivo.

En pacientes que recibieron docetaxel se han observado casos de edema macular en forma de quiste (EMC).

Alteraciones del oído y del equilibrio. Se han notificado casos raros de ototoxicidad, empeoramiento y/o pérdida auditiva.

Alteraciones cardíacas. Se han notificado casos raros de infarto de miocardio.

En pacientes que recibieron docetaxel en esquemas combinados junto con doxorubicina, 5-fluorouracilo y/o ciclofosfamida, se han producido casos de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular (frecuencia desconocida), a veces letales.

Alteraciones vasculares. Se han notificado casos raros de trastornos tromboembólicos venosos.

Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino. Se han notificado casos raros de síndrome de distrés respiratorio agudo, neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar e insuficiencia respiratoria, que a veces fueron letales. En pacientes que recibieron radioterapia concomitante, se han observado casos raros de neumonitis por radiación.

Alteraciones gastrointestinales. Se han notificado casos raros de enterocolitis, incluyendo colitis, colitis isquémica y enterocolitis neutrófila, con posible resultado letal (frecuencia desconocida).

Se conocen casos raros de deshidratación como consecuencia de trastornos gastrointestinales, incluyendo enterocolitis, perforación del tracto gastrointestinal, colitis isquémica, colitis de otra etiología y enterocolitis asociada a neutropenia. Se han notificado casos raros de obstrucción intestinal y tránsito intestinal obstruido.

Alteraciones hepatobiliares. Se han notificado casos muy raros de hepatitis, a veces letal (principalmente en pacientes con disfunción hepática previa al inicio de la quimioterapia).

Alteraciones renales y urinarias. Se han notificado casos de disfunción renal e insuficiencia renal. Aproximadamente en el 20 % de estos casos no se identificaron factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia renal aguda, tales como la administración concomitante de fármacos nefrotóxicos o trastornos gastrointestinales.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo. Se han notificado casos muy raros de lupus eritematoso sistémico asociado al uso de docetaxel, así como casos de reacciones cutáneas adversas graves, tales como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y exantema pustuloso agudo generalizado. En algunos casos, factores concomitantes podrían haber contribuido al desarrollo de estas reacciones adversas. También se han notificado casos de lesiones similares a esclerodermia asociadas al uso de docetaxel, que generalmente fueron precedidas por edema linfático periférico. Se han notificado casos de alopecia persistente (frecuencia desconocida).

Alteraciones generales y en el lugar de administración. Se han notificado casos raros de fenómeno de reactivación de la reacción por radiación (reacciones agudas por radiación durante la quimioterapia administrada semanas, meses o años después de la radioterapia).

Se han notificado casos de reacción recurrente en el sitio de inyección (recurrencia de reacción cutánea en un sitio previamente afectado por extravasación, tras la administración de docetaxel en otro sitio) (frecuencia desconocida).

La retención de líquidos en el organismo no se asoció con episodios agudos de oliguria o hipotensión arterial.

Se han notificado casos raros de deshidratación y edema pulmonar.

Alteraciones metabólicas y nutricionales. Se han notificado casos de alteraciones del equilibrio electrolítico, hiponatremia, principalmente asociada con deshidratación, vómitos y neumonía. Se observaron hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, generalmente asociadas con trastornos gastrointestinales, especialmente diarrea. Se ha notificado el síndrome de lisis tumoral, potencialmente letal (frecuencia desconocida).

Alteraciones del aparato musculoesquelético. Se ha notificado miositis asociada al uso de docetaxel (frecuencia desconocida).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Esto permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Plazo de caducidad. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

No administrar con otros disolventes distintos de los indicados en la sección «Instrucciones especiales de uso».

Envase.

Docetaxel-Farmex, 20 mg / 0,5 ml

0,5 ml (20 mg) de concentrado en un frasco de vidrio, 1 frasco de concentrado (20 mg / 0,5 ml) y 1 frasco de disolvente (1,5 ml) en envase blíster, 1 envase blíster por caja de cartón.

Docetaxel-Farmex, 80 mg / 2 ml

2 ml (80 mg) de concentrado en un frasco de vidrio, 1 frasco de concentrado (80 mg / 2 ml) y 1 frasco de disolvente (6 ml) en envase blíster, 1 envase blíster por caja de cartón.

Docetaxel-Farmex, 120 mg / 3 ml

3 ml (120 mg) de concentrado en un frasco de vidrio, 1 frasco de concentrado (120 mg / 3 ml) y 1 frasco de disolvente (9 ml) en envase blíster, 1 envase blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.L. «FARMEKS GROUP».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Boryspil, calle Shevchenko, 100.