Docetaxel-Pharmex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE DOCETAXEL-PHARMEX

Composizione:

principio attivo: docetaxel;

1 ml di concentrato contiene 40 mg di docetaxel triidrato, calcolato come docetaxel anidro;

eccipienti: polisorbato 80; acido citrico monoidrato;

solvente: etanolo 96 %, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

concentrato per soluzione per infusione: soluzione oleosa limpida, di colore giallo fino a giallo ambrato;

solvente: soluzione limpida incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Medicinali antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Alcaloidi vegetali ed altri prodotti naturali. Taxani. Docetaxel. Codice ATC L01C D02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Docetaxel è un agente medicinale antineoplastico il cui meccanismo d'azione si basa sul favorire l'unione della tubulina in microtubuli stabili e sull'inibire la loro degradazione, portando a una significativa riduzione del livello di tubulina libera. Il legame di docetaxel con i microtubuli non altera il numero di protofilamenti.

Studi in vitro hanno dimostrato che docetaxel altera la rete microtubulare, che svolge un ruolo importante nell'esecuzione delle funzioni cellulari vitali sia durante la mitosi che in interfase.

L'analisi clonogenica in vitro ha mostrato la citotossicità di docetaxel nei confronti di diverse linee cellulari tumorali di topo e uomo, nonché nei confronti di cellule provenienti da tumori umani appena asportati. Docetaxel raggiunge concentrazioni significative nel liquido interstiziale e assicura un'elevata sopravvivenza cellulare. Inoltre, docetaxel mostra attività contro alcune linee cellulari in cui si osserva l'espressione della glicoproteina-p, codificata dal gene della resistenza multidroga. Studi in vivo hanno evidenziato che l'effetto di docetaxel è indipendente dal regime di somministrazione e si manifesta in una vasta gamma di modelli sperimentali di attività antitumorale, sia contro tumori sperimentali del topo che contro tumori umani trapiantati.

Efficacia e sicurezza clinica.

Carcinoma mammario.

Docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide — terapia adiuvante.

Pazienti con carcinoma mammario operabile con metastasi ai linfonodi (studio TAX 316). I dati di uno studio multicentrico, aperto e randomizzato indicano l'opportunità di utilizzare docetaxel nella terapia adiuvante di pazienti di età compresa tra 18 e 70 anni con carcinoma mammario operabile con metastasi ai linfonodi ed indice di Karnofsky (KPS) ≥ 80%. Dopo stratificazione in base al numero di linfonodi interessati (1–3, 4+), 1491 pazienti sono state randomizzate in due gruppi: uno che riceveva 75 mg/m² di docetaxel dopo 1 ora dall'infusione di 50 mg/m² di doxorubicina e 500 mg/m² di ciclofosfamide (gruppo TAC), e l'altro che riceveva 50 mg/m² di doxorubicina seguiti da 500 mg/m² di fluorouracile e 500 mg/m² di ciclofosfamide (gruppo FAC). Entrambi i regimi terapeutici sono stati somministrati ogni 3 settimane per un totale di 6 cicli. Docetaxel è stato somministrato come infusione di 1 ora, mentre tutti gli altri farmaci sono stati somministrati per via endovenosa in bolo nel primo giorno di ogni ciclo. Ai pazienti che sviluppavano neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione) è stato somministrato un fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) per profilassi secondaria. Le pazienti del gruppo TAC hanno ricevuto profilassi antibiotica con ciprofloxacina (500 mg per via orale due volte al giorno per 10 giorni, a partire dal 5° giorno di ogni ciclo) o un farmaco analogo. Dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia, le pazienti i cui tumori esprimevano recettori per gli estrogeni e/o progesterone hanno ricevuto tamoxifene 20 mg una volta al giorno per un periodo fino a 5 anni. La radioterapia adiuvante è stata applicata in accordo con le raccomandazioni dei centri partecipanti allo studio ed è stata prescritta al 69% delle pazienti nel gruppo TAC e al 72% nel gruppo FAC.

Sono stati effettuati due analisi intermedie e un'analisi finale. La prima analisi intermedia era pianificata dopo 3 anni dalla data in cui metà del numero previsto di partecipanti era stato arruolato nello studio. La seconda analisi intermedia è stata condotta dopo la registrazione complessiva di 400 eventi di sopravvivenza libera da recidive (DFS), con una mediana di follow-up di 55 mesi. L'analisi finale è stata eseguita quando tutti i pazienti avevano completato la visita prevista a 10 anni di follow-up (esclusi coloro che avevano già avuto un evento DFS o erano stati persi al follow-up). Il punto primario di efficacia era la sopravvivenza libera da recidive (DFS), mentre il punto secondario era la sopravvivenza globale (OS).

L'analisi finale è stata condotta con una mediana di follow-up di 96 mesi. I risultati hanno mostrato che la sopravvivenza libera da recidive nel gruppo TAC era statisticamente più lunga rispetto al gruppo FAC. L'incidenza di recidive entro 10 anni nelle pazienti del gruppo TAC è risultata inferiore rispetto a quelle del gruppo FAC (rispettivamente 39% vs 45%), con una riduzione assoluta del rischio del 6% (p = 0,0043). La sopravvivenza globale a 10 anni nel gruppo TAC è risultata statisticamente significativamente superiore rispetto al gruppo FAC (rispettivamente 76% vs 69%), con una riduzione assoluta del rischio di morte del 7% (p = 0,002). Poiché i vantaggi osservati nei pazienti con metastasi in 4 o più linfonodi non sono risultati statisticamente significativi per DFS e OS, nell'analisi finale non è stato pienamente dimostrato un rapporto beneficio/rischio positivo per il regime TAC in pazienti con metastasi in 4 o più linfonodi.

Nel complesso, i risultati dello studio hanno dimostrato un rapporto beneficio/rischio positivo per il regime TAC rispetto al regime FAC.

È stato effettuato un'analisi di ciascuna sottogruppo di pazienti trattate con il regime TAC, in base ai principali fattori prognostici definiti in modo prospettico (vedi tabella 1).

Tabella 1

Risultati dell'analisi per sottogruppi in base ai principali fattori prognostici definiti prospetticamente in pazienti con carcinoma mammario operabile con metastasi ai linfonodi trattate con il regime TAC (studio TAX 316)

		Survival libera da recidive			Sopravvivenza globale
Sottogruppo di pazienti	Numero di pazienti	Rapporto dei rischi*	95 % IC [intervallo di confidenza]	p	Rapporto dei rischi*	95 % IC	p
Numero di linfonodi interessati da metastasi
Totale	745	0,80	0,68–0,93	0,0043	0,74	0,61–0,90	0,0020
1–3	467	0,72	0,58–0,91	0,0047	0,62	0,46–0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70–1,09	0,2290	0,87	0,67–1,12	0,2746

* Un rapporto dei rischi inferiore a 1 indica che lo schema terapeutico TAC è stato associato a una sopravvivenza libera da recidive e a una sopravvivenza globale più lunghe rispetto allo schema terapeutico FAC.

Pazienti con carcinoma mammario operabile senza metastasi ai linfonodi, che richiedono chemioterapia (studio GEICAM 9805). I dati ottenuti da uno studio randomizzato, aperto, multicentrico confermano l'opportunità di utilizzare docetaxel come terapia adiuvante in pazienti con carcinoma mammario operabile senza metastasi ai linfonodi, per le quali è indicata la chemioterapia. 1060 pazienti sono state randomizzate in due gruppi: per ricevere 75 mg/m² di docetaxel in infusione di 1 ora dopo la somministrazione di 50 mg/m² di doxorubicina e 500 mg/m² di ciclofosfamide (gruppo TAC, 539 pazienti) oppure per ricevere 50 mg/m² di doxorubicina seguiti da 500 mg/m² di fluorouracile e 500 mg/m² di ciclofosfamide (gruppo FAC, 521 pazienti), come terapia adiuvante per pazienti con carcinoma mammario operabile senza metastasi ai linfonodi e con alto rischio di recidiva secondo i criteri della Conferenza di Consenso di San Gallo del 1998 (dimensione del tumore > 2 cm e/o assenza di recettori per gli estrogeni (ER) e progesterone (PR), e/o alto grado di polimorfismo nucleare/differenziazione istologica (gradi 2–3), e/o età inferiore a 35 anni). Entrambi gli schemi terapeutici sono stati somministrati ogni 3 settimane, per un totale di 6 cicli. Docetaxel è stato somministrato come infusione di 1 ora, mentre tutti gli altri farmaci sono stati somministrati per via endovenosa il primo giorno di trattamento ogni 3 settimane. Dopo la randomizzazione, in 230 pazienti del gruppo TAC è stata effettuata profilassi primaria obbligatoria con G-CSF. L'incidenza di neutropenia di grado IV, neutropenia febbrile e infezioni neutropeniche è risultata inferiore nelle pazienti che hanno ricevuto profilassi primaria con G-CSF (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In entrambi i gruppi, dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia, le pazienti con tumori esprimenti recettori per gli estrogeni (ER+) e/o progesterone (PgR+) hanno ricevuto tamoxifene 20 mg una volta al giorno per un periodo fino a 5 anni. In accordo con le raccomandazioni vigenti negli istituti partecipanti allo studio, la radioterapia adiuvante è stata somministrata al 57,3% delle pazienti nel gruppo TAC e al 51,2% nel gruppo FAC.

Sono stati effettuati un'analisi primaria e un'analisi basata su dati aggiornati. L'analisi primaria è stata condotta quando la durata del follow-up in tutte le pazienti superava i 5 anni (la mediana della durata del follow-up era di 77 mesi). L'analisi basata su dati aggiornati è stata effettuata quando tutte le pazienti avevano completato la visita prevista a 10 anni di follow-up (la mediana della durata del follow-up era di 10 anni e 5 mesi) (a eccezione di quelle in cui era già stato registrato un evento di SLR o che erano andate perse al follow-up). Il punto finale primario di efficacia era la sopravvivenza libera da recidive (SLR), mentre il punto finale secondario era la sopravvivenza globale (SG).

Nei risultati del follow-up con mediana di 77 mesi, si è dimostrato che la sopravvivenza libera da recidive nel gruppo TAC era statisticamente più lunga rispetto al gruppo FAC. Nel gruppo TAC il rischio di recidiva è risultato ridotto del 32% rispetto al gruppo FAC (rapporto dei rischi 0,68, IC 95%: 0,49–0,93, p = 0,01). Nei risultati del follow-up con mediana di 10 anni e 5 mesi, il rischio di recidiva nel gruppo TAC è risultato ridotto del 16,5% rispetto al gruppo FAC (rapporto dei rischi 0,84, IC 95%: 0,65–1,08, p = 0,1646). I dati relativi alla SLR non sono risultati statisticamente significativi, ma hanno comunque mostrato una tendenza positiva a favore del gruppo TAC.

Nei risultati del follow-up con mediana di 77 mesi, la sopravvivenza globale (SG) nel gruppo TAC è risultata anch'essa più lunga, con una riduzione del rischio di morte del 24% nel gruppo TAC rispetto al gruppo FAC (rapporto dei rischi 0,76, IC 95%: 0,46–1,26, p = 0,29). Tuttavia, la differenza nella SG non è risultata statisticamente significativa tra i due gruppi di pazienti.

Nei risultati del follow-up con mediana di 10 anni e 5 mesi, il rischio di morte nel gruppo TAC è risultato ridotto del 9% rispetto al gruppo FAC (rapporto dei rischi 0,91, IC 95%: 0,63–1,32).

Dopo 8 anni di follow-up, il tasso di sopravvivenza era del 93,7% nel gruppo TAC e del 91,4% nel gruppo FAC; dopo 10 anni di follow-up, era del 91,3% nel gruppo TAC e dell'89% nel gruppo FAC.

Il rapporto beneficio/rischio positivo a favore del gruppo TAC rispetto al gruppo FAC è rimasto invariato.

Nell'ambito dell'analisi primaria (risultati del follow-up con mediana di 77 mesi), sono state analizzate sottogruppi specifici di pazienti trattate con lo schema TAC in base a fattori prognostici principali definiti in modo prospettico (vedere tabella 2).

Tabella 2

Risultati dell'analisi per sottogruppi in base ai principali fattori prognostici definiti in modo prospettico in pazienti con carcinoma mammario senza metastasi ai linfonodi trattate con lo schema TAC (analisi dei dati di tutti i pazienti randomizzati; ITT [Intent-to-Treat]) (studio GEICAM 9805)

		Sopravvivenza libera da recidive
Sottogruppo di pazienti	Numero di pazienti nel gruppo TAC	Rapporto dei rischi*	IC 95 %
Totale	539	0,68	0,49–0,93
Classe d'età 1
< 50 anni	260	0,67	0,43–1,05
≥ 50 anni	279	0,67	0,43–1,05
Classe d'età 2
< 35 anni	42	0,31	0,11–0,89
≥ 35 anni	497	0,73	0,52–1,01
Stato di espressione dei recettori ormonali
negativo	195	0,7	0,45–1,1
positivo	344	0,62	0,4–0,97
Dimensione del tumore
≤ 2 cm	285	0,69	0,43–1,1
> 2 cm	254	0,68	0,45–1,04
Grado di differenziazione istologica
grado 1 (incluso grado sconosciuto)	64	0,79	0,24–2,6
grado 2	216	0,77	0,46–1,3
grado 3	259	0,59	0,39–0,9
Stato menopausico
premenopausa	285	0,64	0,40–1
postmenopausa	254	0,72	0,47–1,12

* Un rapporto rischio (TAC/FAC) inferiore a 1 indica che lo schema terapeutico TAC è stato associato a una sopravvivenza libera da recidive più lunga rispetto allo schema terapeutico FAC.

Sono stati effettuati analisi esplorative per sottogruppi diversi, con valutazione della sopravvivenza libera da recidive nei pazienti che soddisfano i criteri della Conferenza di Consenso di San Gallo del 2009 riguardo alla chemioterapia (popolazione Intent-to-Treat); i risultati di tali analisi sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Risultati delle analisi esplorative per diversi sottogruppi con valutazione della sopravvivenza libera da recidive nei pazienti che soddisfano i criteri della Conferenza di Consenso di San Gallo del 2009 riguardo alla chemioterapia (analisi dei dati di tutti i pazienti randomizzati; Intent-to-Treat) (studio GEICAM 9805)

Sottogruppi	TAC (n = 539)	FAC (n = 521)	Rapporto di rischio (TAC/FAC)	Valore p
			(95 % IC)
Conformità all'indicazione relativa per la chemioterapiaa
No	18/214 (8,4 %)	26/227 (11,5 %)	0,796 (0,434–1,459)	0,4593
Sì	48/325 (14,8 %)	69/294 (23,5 %)	0,606 (0,42–0,877)	0,0072

TAC — docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide.

FAC — 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide.

IC — intervallo di confidenza.

ER — recettori per gli estrogeni.

PR — recettori per il progesterone.

a Assenza di recettori ER/PR o grado 3, o dimensione del tumore > 5 cm.

Il rapporto di rischio calcolato è stato determinato mediante il modello di rischio proporzionale di Cox, utilizzando i gruppi di trattamento come riferimento.

Docetaxel come monoterapia.

Sono stati condotti due studi randomizzati di confronto di fase III che hanno coinvolto pazienti con carcinoma mammario metastatico: 326 pazienti nei quali la terapia con agenti alchilanti si era dimostrata inefficace e 392 pazienti nei quali la terapia con antracicline si era dimostrata inefficace. I pazienti hanno ricevuto docetaxel alla dose e secondo lo schema raccomandati, cioè 100 mg/m² ogni 3 settimane.

Nei pazienti nei quali la terapia con agenti alchilanti si era dimostrata inefficace, il docetaxel è stato confrontato con la doxorubicina (75 mg/m² ogni 3 settimane). Sebbene non abbia avuto effetto sulla sopravvivenza globale (di 15 mesi nel gruppo docetaxel rispetto a 14 mesi nel gruppo doxorubicina, p = 0,38) né sul tempo alla progressione della malattia (27 settimane nel gruppo docetaxel rispetto a 23 settimane nel gruppo doxorubicina, p = 0,54), il docetaxel ha aumentato la frequenza di risposta al trattamento (52 % rispetto al 37 %, p = 0,01) e ridotto il tempo alla risposta (12 settimane rispetto a 23 settimane, p = 0,007). In 3 pazienti (2 %) trattati con docetaxel, il trattamento è stato interrotto a causa di ritenzione idrica, mentre in 15 pazienti (9 %) trattati con doxorubicina, il trattamento è stato interrotto a causa di cardiotossicità (sono stati osservati 3 casi di insufficienza cardiaca congestizia con esito fatale).

Nei pazienti nei quali la terapia con antracicline si era dimostrata inefficace, l'effetto del docetaxel è stato confrontato con quello della combinazione di mitomicina C e vinblastina (12 mg/m² ogni 6 settimane e 6 mg/m² ogni 3 settimane). Il docetaxel ha aumentato la frequenza di risposta al trattamento (33 % rispetto al 12 %, p < 0,0001), prolungato il tempo alla progressione della malattia (19 settimane rispetto a 11 settimane, p = 0,0004) e prolungato la sopravvivenza globale (11 mesi rispetto a 9 mesi, p = 0,01).

Durante questi due studi di fase III, il profilo di sicurezza del docetaxel era coerente con quanto osservato negli studi di fase II (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

È stato condotto uno studio aperto, multicentrico, randomizzato di fase III per confrontare la monoterapia con docetaxel e quella con paclitaxel in pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato, la cui terapia precedente aveva incluso un’antibiotico-antraciclinica. Complessivamente, 449 pazienti sono stati arruolati nello studio e randomizzati in due gruppi: per ricevere monoterapia con docetaxel alla dose di 100 mg/m² come infusione di 1 ora oppure monoterapia con paclitaxel alla dose di 175 mg/m² come infusione di 3 ore. Entrambi i farmaci sono stati somministrati ogni 3 settimane.

Sebbene non abbia avuto effetto sul punto finale primario, cioè sulla frequenza globale di risposta al trattamento (32 % rispetto al 25 %, p = 0,10), il docetaxel ha prolungato la mediana del tempo alla progressione della malattia (24,6 settimane rispetto a 15,6 settimane; p < 0,01) e la mediana della sopravvivenza (15,3 mesi rispetto a 12,7 mesi; p = 0,03).

Nel gruppo di monoterapia con docetaxel si sono verificati più eventi avversi di grado III/IV (55,4 %) rispetto al gruppo trattato con paclitaxel (23,0 %).

Docetaxel in combinazione con doxorubicina.

È stato condotto un ampio studio randomizzato di fase III che ha coinvolto 429 pazienti con carcinoma metastatico ai quali non era stata precedentemente somministrata terapia antineoplastica; in questo studio, i pazienti hanno ricevuto o doxorubicina (50 mg/m²) in combinazione con docetaxel (75 mg/m²) (gruppo AT), oppure doxorubicina (60 mg/m²) in combinazione con ciclofosfamide (600 mg/m²) (gruppo AC). Entrambi gli schemi di trattamento sono stati somministrati il giorno 1 del ciclo ogni 3 settimane.

• Il tempo alla progressione della malattia (TTP) nel gruppo AT è risultato statisticamente significativo più lungo rispetto al gruppo AC, p = 0,0138. La mediana del TTP è stata di 37,3 settimane (IC 95 %: 33,4–42,1) nel gruppo AT e di 31,9 settimane (IC 95 %: 27,4–36,0) nel gruppo AC.
• La frequenza globale di risposta al trattamento (ORR) nel gruppo AT è risultata statisticamente significativa più alta rispetto al gruppo AC, p = 0,009. L’ORR è stata del 59,3 % (IC 95 %: 52,8–65,9) nel gruppo AT rispetto al 46,5 % (IC 95 %: 39,8–53,2) nel gruppo AC.

In questo studio, nel gruppo AT si sono verificati più frequentemente rispetto al gruppo AC casi di neutropenia grave (90 % rispetto al 68,6 %), neutropenia febbrile (33,3 % rispetto al 10 %), infezioni (8 % rispetto al 2,4 %), diarrea (7,5 % rispetto all’1,4 %), astenia (8,5 % rispetto al 2,4 %) e dolore (2,8 % rispetto allo 0 %). D’altro canto, nel gruppo AC rispetto al gruppo AT si è osservata una maggiore frequenza di anemia grave (15,8 % rispetto all’8,5 %) e una maggiore incidenza di reazioni cardiotoossiche gravi: insufficienza cardiaca congestizia (3,8 % rispetto al 2,8 %), riduzione assoluta della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) di ≥ 20 % (13,1 % rispetto al 6,1 %), riduzione assoluta della FEVS di ≥ 30 % (6,2 % rispetto all’1,1 %). Le reazioni tossiche da farmaco hanno portato a esito fatale in 1 paziente nel gruppo AT (a causa di insufficienza cardiaca congestizia) e in 4 pazienti nel gruppo AC (in 1 per shock settico, in 3 per insufficienza cardiaca congestizia).

Il livello di qualità della vita, valutato mediante il questionario dell’Organizzazione Europea per la Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC), è risultato simile in entrambi i gruppi ed è rimasto stabile sia durante il periodo di trattamento che durante il successivo follow-up.

Docetaxel in combinazione con trastuzumab.

L’effetto del docetaxel in combinazione con trastuzumab è stato studiato nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico con sovraespressione di HER2, che non avevano precedentemente ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica. Nello studio sono stati arruolati 186 pazienti, randomizzati in due gruppi: per ricevere docetaxel (100 mg/m²) in combinazione con trastuzumab o senza trastuzumab; il 60 % dei pazienti aveva precedentemente ricevuto chemioterapia adiuvante con antracicline. Il docetaxel in combinazione con trastuzumab si è dimostrato efficace indipendentemente dall’eventuale precedente trattamento adiuvante con antracicline. Il metodo principale per determinare l’espressione di HER2 in questo studio di base è stato l’immunohistochimica (IHC). In una piccola parte di pazienti è stata utilizzata la tecnica di ibridazione fluorescente in situ (FISH). In questo studio, l’87 % dei pazienti presentava sovraespressione di HER2 con punteggio IHC 3+, e il 95 % dei pazienti arruolati nello studio presentava sovraespressione di HER2 con punteggio IHC 3+ e/o risultati FISH positivi. I dati sull’efficacia sono riassunti nella tabella 4.

Tabella 4

Risultati della valutazione dell’efficacia del trattamento del carcinoma mammario metastatico con docetaxel in combinazione con trastuzumab o senza trastuzumab

Parametro	Docetaxel + trastuzumab1 n = 92	Docetaxel1 n = 94
Frequenza di risposta al trattamento (IC 95 %)	61 % (50–71)	34 % (25–45)
Mediana della durata della risposta al trattamento (mesi) (IC 95 %)	11,4 (9,2–15,0)	5,1 (4,4–6,2)
Mediana del TTP (mesi) (IC 95 %)	10,6 (7,6–12,9)	5,7 (5,0–6,5)
Mediana della sopravvivenza (mesi) (IC 95 %)	30,52 (26,8–NA)	22,12 (17,6–28,9)

TTP — tempo alla progressione della malattia.

NE — valore non stimabile o non ancora raggiunto.

1 Popolazione totale analizzata (popolazione ITT).

2 Mediana della sopravvivenza calcolata.

Docetaxel in combinazione con capecitabina.

Dati provenienti da uno studio clinico randomizzato, controllato, multicentrico di fase III indicano che l'uso di docetaxel in combinazione con capecitabina è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo un trattamento chemioterapico citotossico fallito, comprendente un'antraciclina. In questo studio, 255 pazienti sono state randomizzate a ricevere o docetaxel (75 mg/m² come infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane) oppure capecitabina (1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una pausa di 1 settimana). 256 pazienti sono state randomizzate al gruppo di trattamento con docetaxel come monoterapia (100 mg/m² come infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza delle pazienti è risultata maggiore nel gruppo che riceveva docetaxel in combinazione con capecitabina (p = 0,0126). La mediana della sopravvivenza è stata di 442 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 352 giorni (monoterapia con docetaxel). La frequenza globale di risposta obiettiva nell'intera popolazione di pazienti randomizzati (valutata dall'investigatore) è stata del 41,6% (docetaxel + capecitabina) rispetto al 29,7% (monoterapia con docetaxel); p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è stato più lungo nel gruppo che riceveva docetaxel in combinazione con capecitabina (p < 0,0001). La mediana del tempo alla progressione della malattia è stata di 186 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 128 giorni (monoterapia con docetaxel).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Pazienti precedentemente trattati con chemioterapia con o senza radioterapia.

In uno studio di fase III su pazienti precedentemente trattati per la loro malattia, i valori di tempo alla progressione della malattia (12,3 settimane rispetto a 7 settimane) e di sopravvivenza globale nei pazienti trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² sono risultati statisticamente significativi rispetto ai pazienti trattati con la migliore terapia di supporto (MTS). La percentuale di sopravvivenza a 1 anno nel gruppo trattato con docetaxel (40%) è risultata anch'essa statisticamente significativa rispetto al gruppo MTS (16%).

Rispetto ai pazienti del gruppo MTS, i pazienti trattati con docetaxel (75 mg/m²) hanno assunto meno analgesici oppioidi (p < 0,01), analgesici non oppioidi (p < 0,01), altri farmaci utilizzati per la malattia (p = 0,06) e radioterapia (p < 0,01).

La frequenza globale di risposta terapeutica nei pazienti valutabili è stata del 6,8%, con una mediana della durata della risposta di 26,1 settimane.

Docetaxel in combinazione con agenti a base di platino in pazienti mai trattati precedentemente con chemioterapia.

In uno studio di fase III, 1218 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) IIIB o IV stadio non resecabile, con indice KPS ≥ 70% e mai trattati precedentemente con chemioterapia per questa malattia, sono stati randomizzati in tre gruppi: per ricevere ogni 3 settimane docetaxel (T) 75 mg/m² come infusione di 1 ora, seguito immediatamente da cisplatino (Cis) 75 mg/m² per 30–60 minuti (regime TCis); oppure docetaxel 75 mg/m² come infusione di 1 ora ogni 3 settimane in combinazione con carboplatino (AUC = 6 mg/ml × min) per 30–60 minuti; oppure vinorelbina (V) 25 mg/m² per 6–10 minuti nei giorni 1, 8, 15 e 22, seguita da cisplatino 100 mg/m² nel giorno 1 di ogni ciclo di trattamento, ripetuto ogni 4 settimane (regime VCis).

I dati sulla sopravvivenza, la mediana del tempo alla progressione della malattia e la frequenza di risposta terapeutica nei due gruppi di studio sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5

Risultati della valutazione dell'efficacia del trattamento del CPNPC non resecabile stadio IIIB o IV con docetaxel in combinazione con cisplatino (regime TCis) o vinorelbina in combinazione con cisplatino (regime VCis)

Indice	TCis n = 408	VCis n = 404	Analisi statistica
Sopravvivenza globale (endpoint primario): mediana della sopravvivenza (mesi) sopravvivenza a 1 anno (%) sopravvivenza a 2 anni (%)	11,3 46 21	10,1 41 14	Rapporto dei rischi: 1,122 [IC 97,2 %: 0,937; 1,342]* Differenza tra i gruppi di trattamento: 5,4 % [IC 95 %: –1,1; 12,0] Differenza tra i gruppi di trattamento: 6,2 % [IC 95 %: 0,2; 12,3]
Mediana del tempo alla progressione della malattia (settimane)	22,0	23,0	Rapporto dei rischi: 1,032 [IC 95 %: 0,876; 1,216]
Frequenza globale di risposta al trattamento (%)	31,6	24,5	Differenza tra i gruppi di trattamento: 7,1 % [IC 95 %: 0,7; 13,5]

* Dati aggiustati per confronti multipli, con correzioni per i fattori di stratificazione (stadio della malattia e regione in cui è stato effettuato il trattamento), riportati per l'intera popolazione valutabile.

Gli endpoint secondari includevano il cambiamento del dolore, il punteggio complessivo della qualità della vita secondo il questionario EuroQoL-5D, il punteggio del questionario per la valutazione dei sintomi del cancro del polmone e i cambiamenti dello stato funzionale generale secondo l'indice di Karnofsky. I risultati ottenuti per questi endpoint confermavano i risultati corrispondenti determinati per gli endpoint primari.

Non è stato possibile dimostrare che la combinazione docetaxel/carboplatino fosse efficace in modo equivalente o comunque non inferiore rispetto alla combinazione di confronto (VCis).

Cancro della prostata.

Cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione.

La sicurezza e l'efficacia del docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone in pazienti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione sono state valutate in uno studio randomizzato multicentrico di Fase III (TAX 327). Complessivamente, 1006 pazienti con KPS ≥ 60 sono stati randomizzati nei seguenti gruppi di trattamento:

• Docetaxel 75 mg/m² ogni 3 settimane; complessivamente 10 cicli.
• Docetaxel 30 mg/m² settimanale per le prime 5 settimane di un ciclo di trattamento di 6 settimane; complessivamente 5 cicli.
• Mitoxantrone 12 mg/m² ogni 3 settimane; complessivamente 10 cicli.

In tutti e tre questi regimi terapeutici, i farmaci sono stati somministrati in combinazione con assunzione continua di prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno.

Nei pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, la sopravvivenza globale è risultata statisticamente significativa più lunga rispetto ai pazienti trattati con mitoxantrone. L'aumento della sopravvivenza nei pazienti trattati con docetaxel settimanale non è risultato statisticamente significativo rispetto al gruppo di controllo che assumeva mitoxantrone. Gli endpoint di efficacia per i gruppi di pazienti trattati con docetaxel, rispetto al gruppo di controllo, sono riassunti nella Tabella 6.

Tabella 6

Risultati della valutazione dell'efficacia del trattamento del cancro della prostata metastatico ormono-refrattario con docetaxel 75 mg/m² ogni 3 settimane, docetaxel 30 mg/m² settimanale o mitoxantrone 12 mg/m² ogni 3 settimane

Endpoint	Docetaxel-Pharmex ogni 3 settimane	Docetaxel-Pharmex settimanalmente	Mitoxantrone ogni 3 settimane
Numero di pazienti Mediana della sopravvivenza (mesi) 95 % CI Rapporto dei rischi 95 % CI valore p†*	335 18,9 (17,0–21,2) 0,761 (0,619–0,936) 0,0094	334 17,4 (15,7–19,0) 0,912 (0,747–1,113) 0,3624	337 16,5 (14,4–18,6) -- -- --
Numero di pazienti Frequenza di risposta terapeutica in base al livello di PSA** (%) 95 % CI valore p*	291 45,4 (39,5–51,3) 0,0005	282 47,9 (41,9–53,9) < 0,0001	300 31,7 (26,4–37,3) --
Numero di pazienti Frequenza di risposta al dolore (%) 95 % CI valore p*	153 34,6 (27,1–42,7) 0,0107	154 31,2 (24,0–39,1) 0,0798	157 21,7 (15,5–28,9) --
Numero di pazienti Frequenza di risposta tumorale alla terapia (%) 95 % CI valore p*	141 12,1 (7,2–18,6) 0,1112	134 8,2 (4,2–14,2) 0,5853	137 6,6 (3,0–12,1) --

† Test del rango logaritmico stratificato.
* Soglia di significatività statistica 0,0175.

**PSA – antigene specifico prostatico.

Poiché il profilo di sicurezza del farmaco con somministrazione settimanale di docetaxel risultava leggermente migliore rispetto alla somministrazione ogni 3 settimane, alcuni pazienti potrebbero trarre maggior beneficio dal trattamento settimanale con docetaxel.

In base alla valutazione della qualità complessiva della vita, non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi in studio.

Carcinoma della prostata ormono-sensibile metastatico.

Studio STAMPEDE. La sicurezza e l'efficacia del docetaxel somministrato contemporaneamente al trattamento standard (terapia di privazione androgenica – ADT) in pazienti con carcinoma della prostata localmente avanzato o metastatico ormono-sensibile ad alto rischio sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, multibraccio, a più fasi (MAMS) con transizione continua tra fasi II e III (STAMPEDE – MRC PR08). Complessivamente, 1776 pazienti di sesso maschile sono stati assegnati ai gruppi di trattamento previsti:

• Trattamento standard + docetaxel 75 mg/m² somministrato ogni 3 settimane per 6 cicli.
• Trattamento standard come monoterapia.

Il regime di trattamento con docetaxel era previsto in combinazione con prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno in modo continuativo.

Dei 1776 pazienti randomizzati, 1086 (61 %) presentavano malattia metastatica; 362 sono stati randomizzati al gruppo trattamento con docetaxel in combinazione al trattamento standard, mentre 724 hanno ricevuto il trattamento standard come monoterapia.

In questi pazienti con carcinoma della prostata metastatico, la mediana della sopravvivenza globale è risultata significativamente più alta nei gruppi trattati con docetaxel rispetto al gruppo che riceveva il trattamento standard come monoterapia, con una mediana della sopravvivenza globale più lunga di 19 mesi aggiungendo docetaxel al trattamento standard (HR 0,76, IC 95 %: 0,62–0,92, p = 0,005).

I risultati dell'efficacia dello studio nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico, per il gruppo trattato con docetaxel rispetto al gruppo di controllo, sono riassunti nella tabella 7.

Tabella 7

Efficacia del docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone e trattamento standard nel trattamento di pazienti con carcinoma della prostata ormono-sensibile metastatico (studio STAMPEDE)

Endpoint	Docetaxel-Pharmex + trattamento standard	Trattamento standard come monoterapia
Numero di pazienti con carcinoma prostatico metastatico	362	724
Mediana della sopravvivenza globale (mesi)	62	43
IC 95 %	51–73	40–48
Rapporto dei rischi aggiustato	0,76
IC 95 %	(0,62–0,92)
Valore pa	0,005
Sopravvivenza libera da fallimento terapeuticob	20,4	12
Mediana (mesi)
IC 95 %	16,8–25,2	9,6–12
Rapporto dei rischi aggiustato	0,66
IC 95 %	(0,57–0,76)
Valore pa	<0,001

a Valore di p calcolato in base al criterio del rapporto di verosimiglianza, aggiustato per tutti i fattori di stratificazione (esclusi centro e terapia ormonale pianificata) e stratificato per periodo dello studio.

b Sopravvivenza libera da fallimento del trattamento: tempo dal momento della randomizzazione al primo evento di almeno uno dei seguenti eventi: fallimento biochimico (definito come un aumento del livello di PSA superiore del 50% rispetto al nadir (riduzione massima del livello indotta dalla chemioterapia) entro 24 settimane e superiore a 4 ng/ml, confermato da un ulteriore test o dal trattamento); progressione della malattia: progressione locale (linfonodi) o comparsa di metastasi a distanza; complicanze scheletriche; o morte dovuta al carcinoma della prostata.

Studio CHAARTED. La sicurezza e l'efficacia del docetaxel somministrato all'inizio della terapia di privazione androgenica (ADT) in pazienti con carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni è stata valutata in uno studio randomizzato multicentrico di Fase III (CHAARTED). 790 pazienti di sesso maschile sono stati assegnati a due gruppi di trattamento:

• ADT + docetaxel 75 mg/m² all'inizio dell'ADT, somministrato ogni 3 settimane per 6 cicli;
• ADT come monoterapia.

La mediana della sopravvivenza globale è risultata significativamente più elevata nel gruppo trattato con docetaxel rispetto al gruppo che riceveva ADT come monoterapia, con una mediana della sopravvivenza globale più lunga di 13,6 mesi aggiungendo il docetaxel all'ADT (rapporto dei rischi [HR] = 0,61, intervallo di confidenza [CI] al 95% 0,47–0,80, p = 0,0003).

I risultati relativi all'efficacia, ovvero il confronto tra il gruppo trattato con docetaxel e il gruppo di controllo, sono riassunti nella Tabella 8.

Tabella 8

Efficacia del docetaxel in associazione all'ADT nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni (studio CHAARTED)

Punto finale	Docetaxel-Pharmex + TAD	TAD come monoterapia
Numero di pazienti	397	393
Mediana della sopravvivenza globale (mesi)
Tutti i pazienti	57,6	44,0
IC 95 % Rapporto dei rischi aggiustato	49,1–72,8	34,4–49,1
	0,61	--
IC 95 %	(0,47–0,80)	--
Valore pa	0,0003	--
Sopravvivenza libera da progressione	19,8	11,6
Mediana (mesi)
IC 95 %	16,7–22,8	10,8–14,3
Rapporto dei rischi aggiustato	0,60	--
IC 95 %	0,51–0,72	--
Valore p*	P < 0,0001	--
Risposta secondo livello di PSA** a 6 mesi, N (%)	127 (32,0)	77 (19,6)
Valore pa*	<0,0001	--
Risposta secondo livello di PSA** a 12 mesi, N (%)	110 (27,7)	66 (16,8)
Valore pa*	<0,0001	--
Tempo fino al carcinoma prostatico resistente alla castrazioneb	20,2	11,7
Mediana (mesi)
IC 95 %	(17,2–23,6)	(10,8–14,7)
Rapporto dei rischi aggiustato	0,61	--
IC 95 %	(0,51–0,72)	--
Valore pa*	<0,0001	--
Tempo fino alla progressione clinicac	33,0	19,8
Mediana (mesi)
IC 95 %	(27,3–41,2)	(17,9–22,8)
Rapporto dei rischi aggiustato	0,61	--
IC 95 %	(0,50–0,75)	--
Valore pa*	<0,0001	--

a Tempo per evento: test log-rank stratificato. Frequenze di risposta: test esatto di Fisher.

* valore p per riferimento.

** Risposta in base al livello di antigene specifico prostatico: livello di PSA < 0,2 ng/ml, determinato in due misurazioni consecutive con intervallo non inferiore a 4 settimane.

b Tempo per il carcinoma della prostata resistente alla castrazione = tempo dalla randomizzazione all'aumento del livello di PSA o alla progressione clinica (ossia peggioramento delle metastasi sintomatiche ossee, progressione secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) o peggioramento clinico dovuto al cancro, secondo l'opinione dello sperimentatore), a seconda di quale evento si verifichi prima.

c Il tempo alla progressione clinica è il tempo dalla randomizzazione alla progress游戏副本

Punto finale	TCF n = 221	CF n = 224
Mediana TTP (mesi)	5,6	3,7
(IC 95 %)	(4,86–5,91)	(3,45–4,47)
Rapporto di rischio (IC 95 %)	1,473 (1,189–1,825)
*valore p	(1,189–1,825)
Mediana sopravvivenza (mesi)	9,2 (8,38–10,58)	8,6 (7,16–9,46)
(IC 95 %)
Stima della sopravvivenza a 2 anni (%)	18,4	8,8
Rapporto di rischio	1,293
(IC 95 %)	(1,041–1,606)
*valore p	0,0201
Tasso di risposta globale al trattamento (risposta completa + risposta parziale) (%)	36,7	25,4
valore p	0,0106
Progressione della malattia come miglior risposta globale al trattamento (%)	16,7	25,9

* Test log-rank non stratificato.

Gli analisi per sottogruppi in base a età, sesso e razza hanno coerentemente indicato un vantaggio a favore del regime TCF rispetto al regime CF.

Un'analisi aggiornata della sopravvivenza con un follow-up mediano di 41,6 mesi non ha più mostrato una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi studiati, sebbene abbia continuato a indicare un beneficio a favore del regime TCF, evidenziando che il vantaggio del regime TCF rispetto al regime CF era chiaramente evidente nel periodo compreso tra 18 e 30 mesi di follow-up.

Nel complesso, i risultati della valutazione della qualità della vita e dell'efficacia clinica hanno coerentemente indicato un miglioramento nel gruppo TCF. Nei pazienti trattati con il regime TCF si è osservato un tempo più lungo fino al peggioramento irreversibile dello stato generale di salute del 5% secondo il questionario QLQ-C30 (p = 0,0121) e un tempo più lungo fino al peggioramento irreversibile dello stato funzionale secondo l'indice di Karnofsky (p = 0,0088), rispetto ai pazienti trattati con il regime CF.

Cancro della testa e del collo.

• Chemioterapia induttiva seguita da radioterapia (studio TAX 323).

La sicurezza e l'efficacia del docetaxel nella terapia induttiva di pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) è stata valutata in uno studio multicentrico randomizzato in aperto di Fase III (TAX 323). In questo studio hanno partecipato 358 pazienti con SCCHN localmente avanzato non operabile e uno stato funzionale 0 o 1 secondo la scala OMS, che sono stati randomizzati in due gruppi. I pazienti del gruppo trattati con docetaxel hanno ricevuto 75 mg/m² di docetaxel (T), seguito da 75 mg/m² di cisplatino (P) e successivamente da 5-fluorouracile (F) alla dose di 750 mg/m² al giorno come infusione continua per 5 giorni. Questo regime terapeutico è stato somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli, purché dopo due cicli si fosse osservata almeno una risposta minima alla terapia (riduzione delle dimensioni del tumore ≥ 25% in due misurazioni). Da non meno di 4 settimane a non più di 7 settimane dopo la fine della chemioterapia, i pazienti senza progressione della malattia hanno ricevuto radioterapia (RT) per 7 settimane, secondo le raccomandazioni in vigore nei rispettivi centri clinici (regime di trattamento TPF/RT). I pazienti del gruppo di confronto hanno ricevuto 100 mg/m² di cisplatino (P), seguito da 5-fluorouracile (F) alla dose di 1000 mg/m² al giorno per 5 giorni. Questo regime terapeutico è stato somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli, purché dopo due cicli si fosse osservata almeno una risposta minima alla terapia (riduzione delle dimensioni del tumore ≥ 25% in due misurazioni). Da non meno di 4 settimane a non più di 7 settimane dopo la fine della chemioterapia, i pazienti senza progressione della malattia hanno ricevuto radioterapia (RT) per 7 settimane, secondo le raccomandazioni in vigore nei rispettivi centri clinici (regime di trattamento PF/RT). La radioterapia locoregionale è stata eseguita con frazionamento standard (1,8–2,0 Gy una volta al giorno, 5 giorni alla settimana fino a una dose totale di 66–70 Gy) o con frazionamento accelerato/iperfrazionamento (due volte al giorno con un intervallo minimo tra le frazioni di 6 ore, 5 giorni alla settimana). Per i regimi di frazionamento accelerato, la dose totale raccomandata era di 70 Gy, mentre per i regimi di iperfrazionamento era di 74 Gy. Dopo la chemioterapia era consentita l'esecuzione di resezione chirurgica del tumore (prima o dopo la radioterapia). I pazienti del gruppo TPF hanno ricevuto profilassi antibiotica con ciprofloxacina (500 mg per via orale due volte al giorno per 10 giorni, a partire dal 5° giorno di ogni ciclo di trattamento) o un farmaco analogo. Il punto finale primario di questo studio, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), è risultato statisticamente più lungo nel gruppo TPF rispetto al gruppo PF; p = 0,0042 (PFS mediana di 11,4 mesi rispetto a 8,3 mesi, rispettivamente), con una mediana del tempo totale di follow-up di 33,7 mesi. Anche la sopravvivenza globale mediana nel gruppo TPF è risultata statisticamente più lunga rispetto al gruppo PF (sopravvivenza globale mediana di 18,6 mesi rispetto a 14,5 mesi, rispettivamente), con una riduzione del rischio di morte del 28%, p = 0,0128. I risultati relativi all'efficacia sono riportati nella Tabella 10.

Tabella 10

Efficacia dell'uso del docetaxel nella terapia induttiva di pazienti con SCCHN localmente avanzato non operabile (analisi dei dati di tutti i pazienti randomizzati; Intent-to-Treat)

Endpoint finale	Docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracile n = 177	Cisplatino + 5-fluorouracile n = 181
Mediana della sopravvivenza libera da progressione (mesi) (95 % CI)	11,4 (10,1–14,0)	8,3 (7,4–9,1)
Rapporto di rischio corretto (95 % CI) *valore p	0,70 (0,55–0,89) 0,0042
Mediana della sopravvivenza (mesi) (95 % CI)	18,6 (15,7–24,0)	14,5 (11,6–18,7)
Rapporto di rischio (95 % CI) **valore p	0,72 (0,56–0,93) 0,0128
Risposta globale migliore alla chemioterapia (%) (95 % CI)	67,8 (60,4–74,6)	53,6 (46,0–61,0)
***valore p	0,006
Risposta globale migliore al trattamento in studio [chemioterapia ± radioterapia] (%) (95 % CI)	72,3 (65,1–78,8)	58,6 (51,0–65,8)
***valore p	0,006
Mediana della durata della risposta alla chemioterapia ± radioterapia (mesi) (95 % CI)	n = 128 15,7 (13,4–24,6)	n = 106 11,7 (10,2–17,4)
Rapporto di rischio (95 % CI) **valore p	0,72 (0,52–0,99) 0,0457

Il rapporto dei rischi inferiore a 1 indica un vantaggio a favore dello schema docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracile.

* Modello di Cox (aggiustato per localizzazione del tumore primitivo, stadio clinico del tumore secondo i parametri T e N della classificazione TNM e stato funzionale secondo la scala OMS).

** Test del log-rank.

*** Test χ2 (chi-quadrato).

Indici di qualità della vita. Nei pazienti trattati con lo schema TPF si è osservato un peggioramento statisticamente significativo minore della qualità della vita, misurata mediante la scala dello stato generale di salute, rispetto ai pazienti trattati con lo schema PF (p = 0,01, utilizzando il questionario EORTC QLQ-C30).

Indici di beneficio clinico. I parametri valutati mediante la scala dello stato funzionale (utilizzando sottoscale specifiche per testa e collo (PSS-HN), sviluppate per valutare la capacità di comprensione del linguaggio del paziente, la sua abilità di mangiare in pubblico e la normalità della sua dieta) hanno mostrato un vantaggio statisticamente significativo dello schema TPF rispetto allo schema PF.

La mediana del tempo fino al primo peggioramento dello stato funzionale secondo la scala OMS è risultata statisticamente significativa più lunga nel gruppo TPF rispetto al gruppo PF. In entrambi i gruppi, durante il trattamento, si è osservato un miglioramento dell'intensità del dolore, indicando un adeguato controllo del sintomo doloroso.

• Chemioterapia induttiva seguita da chemioradioterapia (studio TAX 324).

La sicurezza e l'efficacia del docetaxel nella terapia induttiva di pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato di testa e collo (SCCHN) sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, aperto di fase III (TAX 323). In questo studio sono stati arruolati 501 pazienti con SCCHN localmente avanzato e stato funzionale 0 o 1 secondo la scala OMS; i pazienti sono stati randomizzati in due gruppi. La popolazione dello studio includeva pazienti con tumori tecnicamente non resecabili, con bassa probabilità di successo dell'intervento chirurgico, nonché pazienti per i quali era stata scelta una strategia di conservazione dell'organo. La valutazione dell'efficacia e della sicurezza è stata effettuata esclusivamente in base alla sopravvivenza, mentre il successo della conservazione dell'organo non è stato formalmente valutato. I pazienti nel gruppo trattato con docetaxel hanno ricevuto 75 mg/m² di docetaxel (T) per infusione endovenosa il giorno 1, seguiti da 100 mg/m² di cisplatino (P) per infusione endovenosa della durata da 30 minuti a 3 ore, seguiti da 5-fluorouracile (F) alla dose di 1000 mg/m² al giorno per infusione endovenosa continua dal giorno 1 al giorno 4. Questi cicli sono stati ripetuti ogni 3 settimane, per un totale di 3 cicli. Tutti i pazienti nei quali non si è verificato un progressione della malattia hanno ricevuto chemioradioterapia (CRT) secondo il protocollo (schema di trattamento TPF/CRT). I pazienti nel gruppo di confronto hanno ricevuto 100 mg/m² di cisplatino (P) per infusione endovenosa della durata da 30 minuti a 3 ore il giorno 1, seguiti da 5-fluorouracile (F) alla dose di 1000 mg/m² al giorno per infusione endovenosa continua dal giorno 1 al giorno 5. Questi cicli sono stati ripetuti ogni 3 settimane, per un totale di 3 cicli. Tutti i pazienti nei quali non si è verificato un progressione della malattia hanno ricevuto chemioradioterapia (CRT) secondo il protocollo (schema di trattamento PF/CRT).

Entro un periodo non inferiore a 3 settimane e non superiore a 8 settimane dall'inizio dell'ultimo ciclo di chemioterapia induttiva (dal giorno 22 al giorno 56 dell'ultimo ciclo), i pazienti di entrambi i gruppi dovevano iniziare un ciclo di CRT della durata di 7 settimane. Durante la radioterapia, ogni settimana veniva somministrata un'infusione endovenosa di carboplatino (AUC 1,5) della durata di 1 ora, per un massimo di 7 dosi. La radioterapia è stata eseguita con apparecchiatura megavoltica, con frazioni di 2 Gy una volta al giorno, 5 giorni alla settimana, per 7 settimane, fino a raggiungere una dose totale di radiazione di 70–72 Gy. In qualsiasi momento dopo il completamento della CRT poteva essere raccomandato un intervento chirurgico sul sito del tumore primitivo e/o nell'area del collo. Tutti i pazienti nel gruppo trattato con docetaxel hanno ricevuto antibiotici profilattici. Il punto finale primario utilizzato per valutare l'efficacia in questo studio, la sopravvivenza globale (OS), è risultato statisticamente significativo più lungo nel gruppo trattato con docetaxel rispetto al gruppo PF (test log-rank, p = 0,0058), con una mediana OS di 70,6 mesi nel gruppo TPF rispetto a 30,1 mesi nel gruppo PF, e una riduzione del rischio di morte del 30% nel gruppo TPF rispetto al gruppo PF (hazard ratio (HR) 0,70; intervallo di confidenza al 95% (CI): 0,54–0,90), con una mediana della durata totale del follow-up di 41,9 mesi. I risultati della valutazione del punto finale secondario, rappresentato dal tempo libero da progressione della malattia (PFS), hanno mostrato una riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte del 29% nel gruppo TPF, nonché un aumento della mediana del PFS di 22 mesi (35,5 mesi nel gruppo TPF e 13,1 mesi nel gruppo PF). Tale differenza è risultata anch'essa statisticamente significativa (HR 0,71; 95% CI: 0,56–0,90; test log-rank, p = 0,004). I risultati relativi all'efficacia sono riportati nella Tabella 11.

Tabella 11

Efficacia del docetaxel nella terapia induttiva di pazienti con SCCHN localmente avanzato (analisi dei dati di tutti i pazienti randomizzati; analisi Intent-to-Treat)

Punto finale	Docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracile n = 255	Cisplatino + 5-fluorouracile n = 246
Mediana della sopravvivenza globale (mesi) (95 % IC)	70,6 (49,0–NM)	30,1 (20,9–51,5)
Rapporto dei rischi (95 % IC) *valore p	0,70 (0,54–0,90) 0,0058
Mediana del tempo libero da progressione (mesi) (95 % IC)	35,5 (19,3–NM)	13,1 (10,6–20,2)
Rapporto dei rischi (95 % IC) **valore p	0,71 (0,56–0,90) 0,004
Risposta globale migliore (risposta completa + risposta parziale) alla chemioterapia (%) (95 % IC)	71,8 (65,8–77,2)	64,2 (57,9–70,2)
***valore p	0,070
Risposta globale migliore (risposta completa + risposta parziale) al trattamento in studio [chemioterapia ± chemioradioterapia] (%) (95 % IC)	76,5 (70,8–81,5)	71,5 (65,5–77,1)
***valore p	0,209

Il rapporto rischi inferiore a 1 indica un effetto favorevole dell’utilizzo dello schema docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracile.

* Test logaritmico di rango non aggiustato.

** Test logaritmico di rango non aggiustato senza correzione per confronti multipli.

*** Test χ2 (chi-quadrato) senza correzione per confronti multipli.

NS — non applicabile.

Popolazione pediatrica.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi sul docetaxel per tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica affetti da cancro al seno, cancro non a piccole cellule del polmone, cancro alla prostata, carcinoma gastrico e cancro della testa e del collo, ad eccezione del carcinoma differenziato di tipo II e III della nasofaringe (per i dati sull’uso del medicinale nei bambini, vedere la sezione «Bambini»).

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il profilo farmacocinetico del docetaxel è stato studiato negli studi clinici di Fase I in pazienti affetti da cancro, dopo somministrazione di dosi comprese tra 20 e 115 mg/m². Il profilo farmacocinetico del docetaxel è indipendente dalla dose ed è descritto da un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con emivite delle fasi α, β e γ rispettivamente di 4 minuti, 36 minuti e 11,1 ore. Questa lunga emivite dell’ultima fase è in parte dovuta al lento efflusso dal compartimento periferico.

Distribuzione. Dopo somministrazione di una dose di 100 mg/m² per infusione nell’arco di 1 ora, la concentrazione plasmatica media massima del farmaco è stata di 3,7 µg/ml, con un’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) corrispondente di 4,6 µg/ml/ora. I valori medi di clearance totale e volume di distribuzione allo stato stazionario sono stati rispettivamente di 21 l/m²/ora e 113 l.

Le variazioni interindividuo della clearance totale raggiungono circa il 50%. Il docetaxel è legato alle proteine plasmatiche per oltre il 95%.

Eliminazione. In tre pazienti affetti da cancro è stato condotto uno studio con l’utilizzo del radioisotopo 14C-docetaxel. Dopo il metabolismo ossidativo del gruppo etere ter-butilico mediato dal citocromo P450, il docetaxel è stato escreto sia con le urine che con le feci entro 7 giorni; l’escrezione urinaria è stata pari al 6% e quella fecale al 75% della radioattività somministrata. Circa l’80% dell’isotopo presente nelle feci è stato escreto entro le prime 48 ore sotto forma di un principale metabolita inattivo, di tre metaboliti secondari e di una quantità minima di farmaco invariato.

Gruppi di pazienti particolari.

Età e sesso. È stato effettuato un’analisi farmacocinetica di popolazione del docetaxel su 577 pazienti. I parametri farmacocinetici stimati con questo modello sono risultati molto simili a quelli ottenuti negli studi clinici di Fase I. L’età e il sesso dei pazienti non hanno avuto alcun impatto sulla farmacocinetica del farmaco.

Disfunzione epatica. In un numero limitato di pazienti (n = 23), con alterazioni lievi o moderate della funzionalità epatica evidenziate dagli esami ematici biochimici (livelli di alanina aminotransferasi [ALT] e aspartato aminotransferasi [AST] ≥ 1,5 volte superiori al limite superiore della norma [LSN], insieme a un aumento della fosfatasi alcalina ≥ 2,5 volte superiore al LSN), la clearance totale del farmaco è risultata ridotta in media del 27% (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Ritenzione idrica. La clearance del docetaxel non è modificata nei pazienti con ritenzione idrica lieve o moderata; non sono disponibili dati sulla clearance del docetaxel nei pazienti con ritenzione idrica grave.

Terapia combinata. Quando utilizzato in combinazione con altri farmaci, il docetaxel non ha influenzato la clearance della doxorubicina né i livelli plasmatici di doxorubicina (e dei suoi metaboliti). La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non è modificata quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente.

Uno studio clinico di Fase I che ha valutato l’effetto della capecitabina sulla farmacocinetica del docetaxel e viceversa non ha evidenziato alcun effetto della capecitabina sulla farmacocinetica del docetaxel (Cmax e AUC), né alcun effetto del docetaxel sulla farmacocinetica del metabolita corrispondente della capecitabina, il 5’-DFUR (5'-desossi-5-fluorouridina).

La clearance del docetaxel somministrato in combinazione con il cisplatino è risultata simile a quella osservata con la monoterapia con docetaxel. Il profilo farmacocinetico del cisplatino, somministrato immediatamente dopo l’infusione di docetaxel, è simile a quello osservato con la monoterapia con cisplatino.

La somministrazione combinata di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile in 12 pazienti con tumori solidi non ha modificato la farmacocinetica di nessuno di questi medicinali.

L’effetto della prednisone sulla farmacocinetica del docetaxel dopo la premedicazione standard con desametasone è stato studiato in 42 pazienti. Non è stato osservato alcun effetto della prednisone sulla farmacocinetica del docetaxel.

Dati preclinici di sicurezza.

Il potenziale cancerogeno del docetaxel non è stato studiato.

È stato dimostrato che il docetaxel è genotossico, mediante un meccanismo aneugenico, nel test dei micronuclei e delle aberrazioni cromosomiche in vitro su cellule CHO-K1 e nel test dei micronuclei in vivo nei topi.

Tuttavia, non ha indotto mutagenicità nel test di Ames né nell’analisi della mutazione del gene CHO/HGPRT.

Questi risultati sono coerenti con l’attività farmacologica del docetaxel.

L’effetto collaterale osservato sui testicoli negli studi di tossicità sugli animali indica che il docetaxel può compromettere la fertilità maschile.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Carcinoma della mammella.

Docetaxel-Pharmex in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide è indicato per la terapia adiuvante di pazienti con:

• carcinoma della mammella operabile con interessamento linfonodale;
• carcinoma della mammella operabile senza interessamento linfonodale.

Nei pazienti con carcinoma della mammella operabile senza interessamento linfonodale, la terapia adiuvante deve essere effettuata se i pazienti sono candidati alla chemioterapia secondo i criteri internazionali accettati per la terapia primaria dei tumori della mammella in stadio precoce.

Docetaxel-Pharmex in associazione con doxorubicina è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico che non hanno precedentemente ricevuto terapia citotossica per questa condizione.

Docetaxel-Pharmex come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo un fallimento della terapia citotossica che abbia incluso un agente antraciclinico o alchilante.

Docetaxel-Pharmex in associazione con trastuzumab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella metastatico con sovraespressione di HER2 da parte delle cellule tumorali, che non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia per le metastasi.

Docetaxel-Pharmex in associazione con capecitabina è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo un fallimento della terapia che abbia incluso un agente antraciclinico.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone.

Docetaxel-Pharmex è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico dopo un fallimento della chemioterapia.

Docetaxel-Pharmex in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone non operabile, localmente avanzato o metastatico, che non hanno ricevuto precedente chemioterapia per questa condizione.

Carcinoma della prostata.

Docetaxel-Pharmex in associazione con prednisone o prednisolone è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario.

Carcinoma gastrico adenocarcinoma.

Docetaxel-Pharmex in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, inclusa l’adenocarcinoma del giunto gastroesofageo, che non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia per le metastasi.

Carcinoma della testa e del collo.

Docetaxel-Pharmex in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per la terapia induttiva di pazienti con carcinoma squamocellulare localmente avanzato della testa e del collo.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente. Livello iniziale di neutrofili < 1500 cellule/mm³. Gravi alterazioni della funzionalità epatica (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Occorre inoltre considerare le controindicazioni relative all’uso di altri medicinali somministrati in associazione con docetaxel.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La quantità di alcol contenuta in questo medicinale può influenzare gli effetti di altri medicinali.

Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo di docetaxel può essere alterato quando somministrato contemporaneamente a farmaci che inducono il citocromo P450-3A, lo inibiscono o sono da esso metabolizzati (e quindi possono causarne un’inibizione competitiva), come ciclosporina, terfenadina, ketoconazolo, eritromicina e troleandomicina. Pertanto, si raccomanda cautela nell’assunzione contemporanea di questi medicinali, considerando il rischio di interazioni clinicamente significative.

Quando somministrato in combinazione con inibitori del CYP3A4, può aumentare la frequenza delle reazioni avverse di docetaxel a causa della riduzione del suo metabolismo. Se non è possibile evitare la somministrazione contemporanea di docetaxel con inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo), si raccomanda un attento monitoraggio clinico e un’eventuale aggiustamento della dose di docetaxel durante il trattamento con inibitori potenti del CYP3A4 (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

In uno studio farmacocinetico su pazienti che ricevevano contemporaneamente ketoconazolo e docetaxel, è stato dimostrato che la somministrazione di docetaxel con l’inibitore potente del CYP3A4 ketoconazolo determina una riduzione del 49 % della clearance di docetaxel. Ciò può portare a una ridotta tollerabilità di docetaxel anche a dosi più basse.

La farmacocinetica di docetaxel in associazione con prednisone è stata studiata in pazienti con carcinoma della prostata metastatico. Docetaxel è metabolizzato dall’enzima CYP3A4, mentre prednisone è un noto induttore di questo enzima. Non è stato osservato un effetto statisticamente significativo di prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

Docetaxel si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (> 95 %). Sebbene le interazioni di questo farmaco con altri medicinali somministrati contemporaneamente non siano state formalmente studiate in vivo, studi in vitro hanno dimostrato che farmaci che presentano anch’essi un elevato legame alle proteine plasmatiche (come eritromicina, difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametossazolo e valproato di sodio) non riducono il legame di docetaxel alle proteine plasmatiche. Inoltre, docetaxel non è influenzato dal legame alle proteine plasmatiche da parte della desametasone. Docetaxel non influenza il legame alle proteine plasmatiche della digossina.

La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non risulta alterata quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente. Esistono dati limitati provenienti da uno studio non controllato che suggeriscono la possibile esistenza di un’interazione tra docetaxel e carboplatino. Quando somministrati in combinazione, la clearance del carboplatino è risultata quasi il 50 % superiore rispetto ai livelli osservati con la monoterapia con carboplatino in studi precedenti.

Caratteristiche d'uso.

Nei pazienti con carcinoma della mammella o carcinoma polmonare non a piccole cellule, in assenza di controindicazioni, la premedicazione con corticosteroidi per via orale, come desametasone 16 mg al giorno (ad esempio 8 mg due volte al giorno) per 3 giorni, a partire da 1 giorno prima della somministrazione di docetaxel, può ridurre la frequenza e la gravità della ritenzione idrica e delle reazioni di ipersensibilità. Nei pazienti con carcinoma della prostata, la premedicazione viene effettuata con desametasone per via orale alla dose di 8 mg 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell'inizio dell'infusione di docetaxel.

Modifiche ematologiche con l'uso del medicinale

La reazione avversa più comune con il trattamento a base di docetaxel è la neutropenia. I livelli più bassi di neutrofili si sono verificati in media al giorno 7 del trattamento, ma il tempo per raggiungere il picco di neutropenia poteva essere più breve nei pazienti precedentemente sottoposti a ripetuti cicli di terapia antitumorale. In tutti i pazienti che assumono docetaxel è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio dell'ematocrito periferico. Il docetaxel può essere somministrato nuovamente in un nuovo ciclo di chemioterapia solo dopo che il conteggio dei neutrofili si è ripristinato a ≥ 1500 cellule/mm³ al termine del ciclo precedente.

Se durante il trattamento con docetaxel si sviluppa una neutropenia grave (< 500 cellule/mm³ per 7 giorni o più), si raccomanda di ridurre la dose del medicinale nel ciclo successivo di chemioterapia o di applicare un trattamento sintomatico appropriato.

Nei pazienti trattati con terapia combinata di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile (TCF), la neutropenia febbrile e le infezioni neutropeniche si sono verificate meno frequentemente quando è stato somministrato G-CSF. Ai pazienti trattati con TCF deve essere somministrato G-CSF profilattico per ridurre il rischio di neutropenie complicate (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezioni neutropeniche). I pazienti trattati con TCF devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti trattati con docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide (TAC), la neutropenia febbrile e/o l'infezione neutropenica si sono verificate meno frequentemente se i pazienti hanno ricevuto profilassi primaria con G-CSF. Per i pazienti sottoposti a terapia adiuvante TAC per carcinoma della mammella, si raccomanda di considerare la profilassi primaria con G-CSF per ridurre il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). I pazienti trattati con lo schema TAC devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Effetti indesiderati»).

Reazioni a carico del tratto gastrointestinale.

Si raccomanda cautela nei pazienti con neutropenia, specialmente in presenza di un rischio aumentato di complicanze gastrointestinali. Sebbene la maggior parte di questi casi si siano verificati durante il primo o secondo ciclo di chemioterapia con docetaxel, l'enterocolite può svilupparsi in qualsiasi momento ed essere potenzialmente fatale già nel primo giorno successivo all'insorgenza. I pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni precoci di gravi reazioni tossiche a carico del tratto gastrointestinale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Caratteristiche d'uso» e «Effetti indesiderati»).

Reazioni di ipersensibilità.

È necessario monitorare attentamente i pazienti per possibili reazioni di ipersensibilità, specialmente durante la prima e la seconda infusione. Le reazioni di ipersensibilità possono svilupparsi nei primi minuti dopo l'inizio dell'infusione di docetaxel; pertanto, devono essere disponibili tutti i mezzi necessari per il trattamento dell'ipotensione arteriosa e dello spasmo bronchiale. Una reazione di ipersensibilità con sintomi lievi, come arrossamento o reazioni cutanee localizzate, non richiede l'interruzione della terapia. Tuttavia, reazioni gravi, come ipotensione arteriosa marcata, broncospasmo o eruzioni cutanee generalizzate/eritema, o nei casi molto rari anafilassi, potenzialmente letali, richiedono l'immediata interruzione della somministrazione di docetaxel e l'attuazione di un trattamento appropriato. Il riutilizzo di docetaxel non è indicato nei pazienti che hanno avuto una reazione di ipersensibilità grave.

I pazienti che in precedenza hanno avuto una reazione di ipersensibilità al paclitaxel hanno un rischio aumentato di sviluppare una reazione di ipersensibilità al docetaxel, inclusa una reazione di ipersensibilità più grave. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati all'inizio della terapia con docetaxel.

Reazioni a carico della cute.

Sono stati segnalati casi di eritema cutaneo localizzato agli arti (su palmi e piante dei piedi), accompagnato da edema e successiva desquamazione epiteliale. Sono stati inoltre riportati casi di sintomi gravi, come eruzioni cutanee estese con successiva desquamazione epiteliale, che hanno richiesto l'interruzione temporanea o la sospensione definitiva del trattamento con docetaxel.

Ritenzione idrica.

È necessario monitorare attentamente i pazienti con ritenzione idrica significativa, ad esempio versamento pleurico, pericardico o ascite.

Disturbi respiratori.

Sono stati riportati casi di sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale/pneumonite, malattia interstiziale polmonare, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria, che possono essere letali. Nei pazienti sottoposti a radioterapia concomitante sono stati osservati casi di pneumonite da radiazioni.

In caso di comparsa di nuovi sintomi polmonari o di peggioramento di sintomi preesistenti, è necessario garantire un monitoraggio rigoroso, un esame immediato e un trattamento adeguato. Si raccomanda di sospendere temporaneamente la terapia con docetaxel fino a quando non viene stabilita una diagnosi. L'uso precoce di terapie di supporto può aiutare a migliorare le condizioni del paziente. È necessario valutare attentamente i benefici derivanti dalla ripresa della terapia con docetaxel.

Pazienti con compromissione della funzione epatica.

I pazienti nei quali, durante la monoterapia con docetaxel 100 mg/m², si osservano livelli elevati di transaminasi (ALT e/o AST) superiori a 1,5 volte il LSN e fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte il LSN, hanno un rischio maggiore di sviluppare reazioni avverse gravi, come esiti letali dovuti alla tossicità del farmaco, inclusi sepsi e sanguinamento gastrointestinale, nonché neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite e astenia. Per questo motivo, la dose raccomandata di docetaxel per i pazienti con livelli elevati di enzimi epatici è di 75 mg/m²; i livelli di enzimi epatici devono essere determinati prima dell'inizio del trattamento e prima di ogni nuovo ciclo di chemioterapia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Per i pazienti con aumento del livello sierico di bilirubina (> LSN) e/o ALT e AST superiori a 3,5 volte il LSN, associato a un aumento della fosfatasi alcalina superiore a 6 volte il LSN, non è raccomandata la riduzione della dose, ma l'uso di docetaxel non deve essere effettuato, a meno che non vi sia un'assoluta necessità.

In uno studio clinico di riferimento, l'uso di docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile in pazienti con adenocarcinoma gastrico ha escluso tra i criteri di esclusione i pazienti con livelli elevati di ALT e/o AST superiori a 1,5 volte il LSN, fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte il LSN, bilirubina superiore al LSN; pertanto, per questi pazienti non è raccomandabile la riduzione della dose di docetaxel e il farmaco non deve essere somministrato a questa categoria di pazienti, a meno che non vi sia un'assoluta necessità. Non sono disponibili dati sull'uso di docetaxel in terapia combinata per altre indicazioni in pazienti con compromissione della funzione epatica.

Pazienti con compromissione della funzione renale.

Non sono disponibili dati sul trattamento con docetaxel in pazienti con grave compromissione della funzione renale.

Neurotossicità.

L'insorgenza di gravi manifestazioni neurotossiche periferiche richiede la riduzione della dose del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Cardiotoxicità.

Nei pazienti trattati con docetaxel in combinazione con trastuzumab, specialmente se nei cicli precedenti di chemioterapia è stato somministrato un antraciclinico (doxorubicina o epirubicina), sono stati osservati casi di insufficienza cardiaca. Tale insufficienza cardiaca può essere moderata o grave e associata a un elevato rischio di esito letale. Se necessario somministrare docetaxel in combinazione con trastuzumab, si raccomanda di valutare lo stato del sistema cardiovascolare prima dell'inizio della terapia. Durante il trattamento con questi farmaci è necessario monitorare regolarmente la funzione cardiaca (ad esempio ogni 3 mesi), al fine di identificare i pazienti nei quali potrebbe svilupparsi una disfunzione cardiaca. Ulteriori informazioni sono riportate nel foglio illustrativo del medicinale trastuzumab.

Nei pazienti trattati con docetaxel in schemi combinati con doxorubicina, 5-fluorouracile e/o ciclofosfamide, si sono verificati casi di aritmie ventricolari, inclusa tachicardia ventricolare (talvolta letale) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di effettuare un esame cardiologico prima dell'inizio del trattamento.

Disturbi degli organi della vista.

Nei pazienti trattati con docetaxel sono stati osservati casi di edema maculare cistoide (EMC). In caso di alterazioni della vista nel paziente, è necessario effettuare immediatamente un esame oftalmologico completo. In caso di diagnosi di EMC, è necessario sospendere docetaxel e iniziare un trattamento appropriato (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Secondo tumore maligno primario.

Durante il trattamento con docetaxel in combinazione con agenti antitumorali che possono essere associati allo sviluppo di un secondo tumore maligno primario, sono stati osservati casi di sviluppo di un secondo tumore maligno primario. Un secondo tumore maligno primario (inclusi leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica e linfoma non-Hodgkin) può svilupparsi alcuni mesi o anni dopo il trattamento con docetaxel. I pazienti devono essere monitorati per la possibile insorgenza di un secondo tumore maligno primario (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome da lisi tumorale.

È stato riportato lo sviluppo della sindrome da lisi tumorale dopo il primo o il secondo ciclo di trattamento con docetaxel (vedi sezione «Effetti indesiderati»). È necessario monitorare attentamente i pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale (ad esempio pazienti con compromissione della funzione renale, iperuricemia, tumori voluminosi, rapida progressione). Prima dell'inizio del trattamento si raccomanda la correzione della disidratazione e dell'elevato livello di acido urico.

Altre precauzioni.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi durante il trattamento e per 2 mesi dopo l'interruzione del trattamento con docetaxel. Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi durante il trattamento e per 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento con docetaxel (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

È necessario evitare la somministrazione concomitante di docetaxel con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio chetoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Precauzioni aggiuntive per l'uso di docetaxel nella terapia adiuvante del carcinoma della mammella.

Neutropenia complicata.

Nei pazienti che sviluppano neutropenia complicata (neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezioni), si raccomanda di considerare l'opportunità di utilizzare G-CSF e di ridurre la dose di docetaxel.

Reazioni a carico del tratto gastrointestinale.

Sintomi come dolore addominale precoce, sensibilità e dolore alla palpazione, febbre e diarrea (con o senza neutropenia) possono essere segni precoci di tossicità gastrointestinale grave e richiedono un esame immediato e un trattamento.

Insufficienza cardiaca congestizia (ICC).

I pazienti devono essere monitorati per la possibile insorgenza di sintomi di insufficienza cardiaca congestizia durante il trattamento e nel corso del successivo monitoraggio. È stato dimostrato che nei pazienti sottoposti a terapia con lo schema TAC per carcinoma della mammella con metastasi ai linfonodi, il rischio di sviluppare ICC aumenta durante il primo anno dopo il trattamento (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

Pazienti con metastasi in ≥ 4 linfonodi.

Poiché i vantaggi osservati nei pazienti con metastasi in 4 o più linfonodi non sono stati statisticamente significativi per la sopravvivenza libera da recidive (SLR) e la sopravvivenza globale (SG), l'analisi finale non ha pienamente dimostrato un rapporto beneficio/rischio positivo dello schema terapeutico TAC per questi pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti anziani.

L'analisi dei dati sulla sicurezza nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni che hanno ricevuto la combinazione docetaxel + capecitabina ha mostrato un aumento degli eventi avversi di grado 3-4, degli eventi avversi gravi e delle interruzioni precoci del farmaco a causa di effetti indesiderati rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni.

Precauzioni per l'uso durante la terapia adiuvante del carcinoma della mammella.

Non sono disponibili dati sull'uso di docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide in pazienti di età superiore a 70 anni.

Precauzioni per l'uso nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione.

Dei 333 pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni tre settimane nello studio sul carcinoma prostatico (TAH327), 209 pazienti avevano più di 65 anni e 68 pazienti avevano più di 75 anni. Con l'uso di docetaxel ogni tre settimane, le alterazioni ungueali nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono state registrate con una frequenza ≥ 10% maggiore rispetto ai pazienti più giovani. Gli episodi di aumento della temperatura corporea, diarrea, perdita di appetito e edema periferico si sono verificati nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni con una frequenza ≥ 10% maggiore rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni.

Precauzioni per l'uso nel carcinoma prostatico ormono-sensibile.

Dei 545 pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni 3 settimane nello studio sul carcinoma prostatico ormono-sensibile (STAMPEDE [Terapia sistemica per il carcinoma prostatico progressivo o metastatico: valutazione dell'efficacia dei farmaci]), 296 pazienti avevano più di 65 anni e 48 pazienti avevano più di 75 anni. Nei pazienti di età superiore a 65 anni nel gruppo trattato con docetaxel si sono verificate più frequentemente reazioni di ipersensibilità, neutropenia, anemia, ritenzione idrica, dispnea e alterazioni ungueali. Tuttavia, l'aumento della frequenza di nessuna di queste reazioni ha raggiunto il 10% rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, rispetto ai pazienti più giovani, neutropenia, anemia, diarrea, dispnea e infezioni delle vie respiratorie superiori sono state registrate più frequentemente (almeno il 10% in più).

Precauzioni per l'uso nell'adenocarcinoma gastrico.

Dei 300 pazienti (221 pazienti nella parte dello studio di fase III e 79 pazienti nella parte dello studio di fase II della sperimentazione clinica del farmaco), che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile nello studio sul carcinoma gastrico, 74 pazienti avevano più di 65 anni e 4 pazienti avevano più di 75 anni. La frequenza degli effetti indesiderati gravi nei pazienti di età avanzata è stata più alta rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, gli effetti indesiderati (tutti i gradi di gravità) si sono verificati con una frequenza ≥ 10% maggiore rispetto ai pazienti più giovani: letargia, stomatite, infezione neutropenica.

Nel caso di somministrazione della combinazione TCF, è necessario garantire un rigoroso monitoraggio dei pazienti anziani.

Precauzioni relative agli eccipienti.

Questo medicinale contiene alcol etilico, la cui quantità corrisponde al 50% del volume totale del concentrato, ovvero fino a 0,395 g (0,5 ml) per flaconcino; in termini di contenuto alcolico, ciò equivale a 10 ml di birra o 4 ml di vino.

Il farmaco è dannoso per i pazienti affetti da alcolismo.

È necessario considerare il contenuto di alcol nel farmaco quando viene somministrato a donne in gravidanza o in allattamento, nonché a bambini e pazienti appartenenti a gruppi a rischio elevato, come pazienti con malattie epatiche o epilessia.

È necessario considerare l'eventuale impatto del medicinale sul sistema nervoso centrale.

Misure di sicurezza nella manipolazione del medicinale.

Docetaxel-Pharmex appartiene ai farmaci antineoplastici e, come qualsiasi altro agente potenzialmente tossico, richiede il rispetto di misure di sicurezza nella manipolazione, in particolare durante la preparazione delle soluzioni. Durante il lavoro con docetaxel è necessario utilizzare guanti medici in gomma. In caso di contatto del concentrato, della soluzione semipronta o della soluzione per infusione con la pelle, questa deve essere immediatamente e accuratamente lavata con acqua e sapone. Se il concentrato, la soluzione semipronta o la soluzione per infusione entra in contatto con le mucose, la zona interessata deve essere immediatamente e accuratamente risciacquata con acqua.

Preparazione della soluzione semipronta .

1. Prelevare il numero necessario di flaconcini del medicinale Docetaxel-Pharmex (assicurarsi che i flaconcini rimangano a temperatura ambiente per 5 minuti, se conservati in frigorifero).
2. Con una siringa, prelevare asetticamente tutto il solvente dal flaconcino contenente il solvente incluso in un'unica confezione con il concentrato Docetaxel-Pharmex.

Introdurre tutto il solvente nel flaconcino contenente il concentrato Docetaxel-Pharmex.

1. Dopo aver rimosso la siringa con l'ago dal flaconcino, mescolare per 45 secondi la miscela ottenuta di solvente e concentrato capovolgendo il flaconcino.

NON AGITARE! Si ottiene la soluzione semipronta del medicinale Docetaxel-Pharmex.

1. Lasciare il flaconcino con la soluzione semipronta a temperatura ambiente per 5 minuti, quindi verificare l'omogeneità e la trasparenza della soluzione (la presenza di schiuma anche dopo 5 minuti è normale, poiché il medicinale contiene polisorbato 80).

La soluzione semipronta, contenente 10 mg/ml di docetaxel, deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Tuttavia, la stabilità chimico-fisica della soluzione pronta è mantenuta per 8 ore se conservata a una temperatura compresa tra +2 e +8 °C o a temperatura ambiente.

Preparazione della soluzione pronta per infusione .

1. Preparando la soluzione per infusione, si deve ricordare che 1 ml di soluzione semipronta contiene 10 mg di docetaxel.
2. Prelevare con la siringa il volume necessario di soluzione semipronta e introdurlo in un flaconcino contenente 250 ml di soluzione fisiologica 0,9% di sodio cloruro o soluzione glucosata al 5%. Se la dose di Docetaxel-Pharmex richiesta supera i 200 mg, si deve utilizzare un volume maggiore di liquido per infusione, in modo che la concentrazione di docetaxel non superi 0,74 mg/ml.
3. Mescolare il contenuto del flaconcino con la soluzione per infusione con movimenti circolari.
4. La soluzione di Docetaxel-Pharmex per iniezione deve essere utilizzata entro le successive 4 ore e somministrata per infusione della durata di 1 ora, in condizioni asettiche, con illuminazione normale dell'ambiente e a temperatura ambiente.
5. Se durante l'ispezione della soluzione semipronta o della soluzione per infusione si osservano precipitati [sedimento o qualsiasi particella (inclusioni)], la soluzione non deve essere somministrata e deve essere distrutta.

Smaltimento dei rifiuti.

Il medicinale non utilizzato o i materiali di consumo devono essere distrutti secondo le modalità previste.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Contraccezione negli uomini e nelle donne. Alle donne in età fertile e agli uomini che assumono docetaxel deve essere raccomandato di evitare il concepimento. Le donne devono informare immediatamente il medico in caso di insorgenza di gravidanza.

A causa del rischio genotossico (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»), le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 2 mesi dopo l'interruzione del trattamento con docetaxel. Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento con docetaxel.

Gravidanza. Non sono disponibili dati sull'uso di docetaxel in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali, docetaxel ha mostrato effetti embriotossici e fetotossici. Come altri farmaci citotossici, docetaxel può avere effetti dannosi sul feto se somministrato durante la gravidanza. Pertanto, docetaxel non deve essere somministrato durante la gravidanza, salvo in casi di assoluta necessità.

Allattamento. Docetaxel è una sostanza lipofila, ma non è noto se penetri nel latte materno. Pertanto, considerando il rischio di sviluppo di effetti indesiderati nei neonati allattati al seno, durante il trattamento con docetaxel si deve interrompere l'allattamento.

Fertilità. Studi sugli animali hanno dimostrato che docetaxel può influire sulla fertilità maschile (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Pertanto, agli uomini si raccomanda di consultare un medico per la conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento con docetaxel.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di docetaxel sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

Il contenuto di alcol in questo medicinale e gli effetti indesiderati di questo farmaco possono alterare la capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari complessi (vedi sezioni «Caratteristiche d'uso» e «Effetti indesiderati»). Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti del possibile effetto del contenuto di alcol e degli effetti indesiderati di questo farmaco sulla capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari complessi e si raccomanda loro di non guidare veicoli né lavorare con macchinari complessi se durante il trattamento manifestano tali effetti indesiderati.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

L’uso del docetaxel deve essere effettuato in reparti specializzati in chemioterapia citotossica. Il docetaxel deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nella terapia chemioterapica antitumorale.

Dosi raccomandate.

Nel trattamento del carcinoma mammario, del carcinoma non a piccole cellule del polmone, del carcinoma gastrico e del carcinoma della testa e del collo, in assenza di controindicazioni, si può effettuare una premedicazione con corticosteroidi per uso orale, come desametasone 16 mg/giorno (ad esempio 8 mg due volte al giorno) per 3 giorni, assumendo la prima dose un giorno prima della somministrazione del medicinale Docetaxel-Pharmex (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Per ridurre il rischio di ematotossicità, si può somministrare profilatticamente il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

Nel trattamento del carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione, il regime raccomandato di premedicazione con desametasone per via orale, considerando l’assunzione concomitante di prednisone o prednisolone, prevede l’assunzione di 8 mg del farmaco 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’inizio della prima infusione di docetaxel (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Nel trattamento del carcinoma della prostata metastatico sensibile agli ormoni, il regime raccomandato di premedicazione con desametasone per via orale, indipendentemente dall’assunzione concomitante di prednisone o prednisolone, prevede l’assunzione di 8 mg del farmaco 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Per ridurre il rischio di manifestazioni ematologiche di tossicità del docetaxel, si può somministrare profilatticamente il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

Il docetaxel viene somministrato per infusione endovenosa nell’arco di un’ora ogni 3 settimane.

Rosso del seno. Nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario operabile con o senza coinvolgimento linfonodale, la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², da somministrare 1 ora dopo la somministrazione di doxorubicina (50 mg/m²) e ciclofosfamide (500 mg/m²) ogni 3 settimane, per un totale di 6 cicli (vedere anche il sottosezione «Adeguamento del dosaggio durante il trattamento» più avanti).

Per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, la dose raccomandata di docetaxel per monoterapia è di 100 mg/m².

In combinazione con doxorubicina (dose di 50 mg/m²), il docetaxel deve essere somministrato alla dose di 75 mg/m² come terapia di prima linea.

In combinazione con trastuzumab (somministrato settimanalmente), il docetaxel deve essere somministrato alla dose raccomandata di 100 mg/m² ogni 3 settimane. Negli studi clinici, la prima infusione di docetaxel è stata programmata il giorno successivo alla prima dose di trastuzumab. Le dosi successive di docetaxel sono state somministrate immediatamente dopo il completamento dell’infusione di trastuzumab, se l’ultima somministrazione era stata ben tollerata dal paziente. Le particolarità del dosaggio e della modalità di somministrazione di trastuzumab sono descritte nella scheda tecnica del medicinale trastuzumab.

In combinazione con capecitabina, si raccomanda di somministrare il docetaxel alla dose raccomandata di 75 mg/m² ogni 3 settimane; la capecitabina deve essere somministrata alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno (non più tardi di 30 minuti dopo il pasto) per 2 settimane, seguite da una pausa di 1 settimana. Le particolarità del calcolo della dose di capecitabina in base alla superficie corporea sono descritte nella scheda tecnica del medicinale capecitabina.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone. Nel trattamento di pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone mai trattati in precedenza con chemioterapia, si raccomanda la somministrazione di docetaxel alla dose di 75 mg/m², seguita immediatamente da cisplatino alla dose di 75 mg/m² per 30–60 minuti. Per il trattamento di pazienti nei quali la chemioterapia precedente a base di platino non ha avuto successo, si raccomanda la monoterapia con docetaxel alla dose di 75 mg/m².

Carcinoma della prostata.

Carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione. La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m². Inoltre, deve essere somministrato in modo continuativo prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno per via orale (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Carcinoma della prostata metastatico sensibile agli ormoni. La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m² ogni 3 settimane per 6 cicli. Prednisone o prednisolone possono essere assunti continuativamente alla dose di 5 mg per via orale due volte al giorno.

Adenocarcinoma gastrico. La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², da somministrare per infusione endovenosa nell’arco di 1 ora, seguita immediatamente da cisplatino 75 mg/m² per infusione endovenosa nell’arco di 1–3 ore (entrambi i farmaci devono essere somministrati solo il primo giorno del ciclo). Immediatamente dopo il completamento dell’infusione di cisplatino, deve iniziare l’infusione di 5-fluorouracile 750 mg/m²/giorno, somministrata in modo continuo per 5 giorni. Questo ciclo si ripete ogni 3 settimane. I pazienti devono ricevere una premedicazione con farmaci antiemetici e adeguata idratazione (assunzione sufficiente di liquidi) durante la somministrazione di cisplatino. Per ridurre il rischio di manifestazioni ematologiche di tossicità della chemioterapia, è necessario somministrare profilatticamente il G-CSF (vedere anche il sottosezione «Adeguamento del dosaggio durante il trattamento» più avanti).

Carcinoma della testa e del collo. Deve essere effettuata una premedicazione con farmaci antiemetici e adeguata idratazione (prima e dopo la somministrazione di cisplatino). Per ridurre il rischio di tossicità ematologica, si può somministrare profilatticamente il G-CSF. Tutti i pazienti nei gruppi trattati con docetaxel negli studi TAX 323 e TAX 324 hanno ricevuto antibiotici a scopo profilattico.

• Chemioterapia induttiva, seguita da radioterapia (secondo i dati dello studio TAX 323). Per la chemioterapia induttiva del carcinoma squamocellulare localmente avanzato non operabile della testa e del collo (SCCHN), la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², somministrata per infusione nell’arco di 1 ora, seguita immediatamente da cisplatino 75 mg/m² il primo giorno del ciclo per infusione nell’arco di 1–3 ore; immediatamente dopo il completamento dell’infusione di cisplatino, deve iniziare l’infusione di 5-fluorouracile (750 mg/m²/giorno), somministrata in modo continuo per 5 giorni. Questo regime deve essere ripetuto ogni 3 settimane per 4 cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono ricevere radioterapia.
• Chemioterapia induttiva, seguita da chemioradioterapia (secondo i dati dello studio TAX 324). Per la chemioterapia induttiva del carcinoma squamocellulare localmente avanzato della testa e del collo (SCCHN) (tecnicamente non resecabile, con bassa probabilità di intervento chirurgico o necessità di un approccio organo-salvaguardante), la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², somministrata per infusione nell’arco di 1 ora, seguita immediatamente da cisplatino 100 mg/m² il primo giorno del ciclo per infusione nell’arco di 0,5–3 ore; immediatamente dopo il completamento dell’infusione di cisplatino, deve iniziare l’infusione di 5-fluorouracile (1000 mg/m²/giorno), somministrata in modo continuo per 4 giorni. Questo regime deve essere ripetuto ogni 3 settimane per 5 cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono ricevere chemioradioterapia.

Le particolarità dell’adeguamento delle dosi di cisplatino e 5-fluorouracile sono descritte nelle rispettive schede tecniche dei medicinali.

Adeguamento del dosaggio durante il trattamento.

Principi generali. Il docetaxel deve essere somministrato a pazienti con un conteggio di neutrofili superiore a 1500/mm³. Se durante il trattamento con docetaxel si sviluppa neutropenia febbrile, o il conteggio di neutrofili è inferiore a 500/mm³ per più di una settimana, o si verificano reazioni cutanee acute gravi o reazioni cumulative progressive, o neuropatia periferica marcatamente evidente, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 100 mg/m² a 75 mg/m² e/o da 75 mg/m² a 60 mg/m². Se tali reazioni si verificano anche alla dose di 60 mg/m², il farmaco deve essere sospeso.

Trattamento adiuvante del carcinoma mammario. Per i pazienti sottoposti a terapia adiuvante con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (schema TAC), si deve valutare l’opportunità di una profilassi primaria con G-CSF. Nei pazienti che sviluppano neutropenia febbrile e/o infezione neutropenica, la dose di docetaxel deve essere ridotta a 60 mg/m² in tutti i cicli successivi (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»). Nei pazienti che sviluppano stomatite di grado 3 o 4, la dose di docetaxel deve essere ridotta a 60 mg/m².

In combinazione con cisplatino. Nei pazienti nei quali, nel ciclo precedente con docetaxel 75 mg/m² in combinazione con cisplatino, il picco di riduzione dei leucociti è stato < 25.000 cellule/mm³, nei pazienti che hanno sviluppato neutropenia febbrile e nei pazienti che hanno manifestato gravi effetti tossici non ematologici del farmaco, la dose di docetaxel deve essere ridotta a 65 mg/m² nei cicli successivi. Le particolarità dell’adeguamento della dose di cisplatino sono descritte nella scheda tecnica del medicinale cisplatino.

In combinazione con capecitabina. Le particolarità dell’adeguamento della dose di capecitabina sono descritte nel foglio illustrativo di capecitabina.

• Nei pazienti che sviluppano per la prima volta manifestazioni di tossicità di grado II che persistono al momento della successiva somministrazione di docetaxel/capecitabina, il trattamento deve essere sospeso finché le manifestazioni di tossicità non si riducono a grado 0–I, quindi ripreso con il 100% della dose iniziale dei farmaci.
• Nei pazienti che sviluppano per la seconda volta manifestazioni di tossicità di grado II in qualsiasi momento del ciclo di trattamento o manifestazioni di tossicità di grado III per la prima volta, la terapia deve essere sospesa finché le manifestazioni di tossicità non si riducono a grado 0–I, quindi ripresa con docetaxel alla dose di 55 mg/m².
• In caso di ulteriore comparsa di effetti tossici o manifestazioni di tossicità di grado IV, il trattamento con docetaxel deve essere sospeso.

Le particolarità dell’adeguamento della dose di trastuzumab sono descritte nella scheda tecnica del medicinale trastuzumab.

In combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile. Se, nonostante l’uso di G-CSF, il paziente presenta un episodio di neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione in presenza di neutropenia, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 mg/m² a 60 mg/m². Se continuano a verificarsi episodi di neutropenia complicata, la dose del farmaco deve essere ulteriormente ridotta da 60 a 45 mg/m². Se il paziente sviluppa un episodio di trombocitopenia di grado IV, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 mg/m² a 60 mg/m². Non si deve ripetere il ciclo di trattamento nei cicli successivi finché il conteggio dei neutrofili non ritorni a > 1500 cellule/mm³ e quello delle piastrine a > 100.000 cellule/mm³. Se le manifestazioni di tossicità persistono anche dopo queste misure, è necessario sospendere il trattamento con docetaxel (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Tabella 12

Misure raccomandate per l’adeguamento della dose dei farmaci chemioterapici nei pazienti che assumono la combinazione di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile

Manifestazioni di tossicità	Correzione del dosaggio
Diarrhea di grado III	Primo episodio: ridurre la dose di 5-fluorouracile del 20%. Secondo episodio: ridurre la dose di Docetaxel-Pharmex del 20%.
Diarrhea di grado IV	Primo episodio: ridurre la dose di Docetaxel-Pharmex e di 5-fluorouracile del 20%. Secondo episodio: interrompere il trattamento.
Stomatite o altre infiammazioni delle mucose di grado III	Primo episodio: ridurre la dose di 5-fluorouracile del 20%. Secondo episodio: interrompere il 5-fluorouracile in tutti i cicli successivi di trattamento. Terzo episodio: ridurre la dose di Docetaxel-Pharmex del 20%.
Stomatite o altre infiammazioni delle mucose di grado IV	Primo episodio: interrompere il 5-fluorouracile in tutti i cicli successivi di trattamento. Secondo episodio: ridurre la dose di Docetaxel-Pharmex del 20%.

Le modalità di aggiustamento della dose di cisplatino e 5-fluorouracile sono descritte nelle rispettive istruzioni per l'uso.

Nello studio clinico di riferimento con docetaxel, ai pazienti che sviluppavano neutropenia complicata (compresa neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezioni) durante il trattamento con CHT, era raccomandato l'uso profilattico di G-CSF (ad esempio dal 6° al 15° giorno del ciclo) in tutti i cicli successivi di chemioterapia.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Sulla base dei dati di farmacocinetica di docetaxel in monoterapia alla dose di 100 mg/m², la dose raccomandata di docetaxel nei pazienti con livelli elevati di transaminasi (ALT e/o AST) superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma (LSN) e fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte il LSN è di 75 mg/m². Nei pazienti con aumento della bilirubina sierica (>LSN) e/o aumento dei livelli di ALT e AST superiore a 3,5 volte il LSN, associato ad aumento della fosfatasi alcalina superiore a 6 volte il LSN, non è raccomandata la riduzione della dose, ma l'uso di docetaxel deve essere evitato del tutto, salvo in caso di assoluta necessità.

Nello studio clinico di riferimento con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile in pazienti con adenocarcinoma gastrico, tra i criteri di esclusione figuravano livelli elevati di ALT e/o AST superiori a 1,5 volte il LSN, fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte il LSN e bilirubina superiore al LSN; pertanto, in tali pazienti non può essere raccomandata alcuna riduzione della dose di docetaxel. Il farmaco non deve essere somministrato a questa categoria di pazienti, salvo in caso di assoluta necessità.

Non sono disponibili dati sull'uso di docetaxel in terapia combinata in altre indicazioni nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Pazienti anziani. Sulla base dei dati di analisi farmacocinetica di popolazione, non vi sono indicazioni particolari per l'uso del farmaco nei pazienti anziani.

Nel caso di somministrazione combinata di docetaxel con capecitabina, nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni si raccomanda di ridurre la dose iniziale di capecitabina al 75% (vedere la scheda tecnica del medicinale capecitabina).

Bambini.

Docetaxel non è raccomandato per l'uso nei bambini a causa della limitata disponibilità di dati di efficacia e/o sicurezza in questa categoria di pazienti.

Non sono disponibili risultati di studi sull'efficacia e la sicurezza di docetaxel nel trattamento dei bambini.

L'efficacia e la sicurezza di docetaxel nel trattamento del carcinoma della nasofaringe nei bambini di età compresa tra 1 mese e 18 anni non sono ancora state stabilite.

Non esistono dati significativi sull'uso di docetaxel nei bambini per il trattamento del carcinoma mammario, del carcinoma polmonare non a piccole cellule, del carcinoma della prostata, del carcinoma gastrico e dei tumori della testa e del collo, ad eccezione del carcinoma differenziato di tipo II e III della nasofaringe.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio. Non esiste un antidoto specifico per docetaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato in una struttura specializzata e deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio delle funzioni vitali. Si prevede un'intensificazione degli effetti indesiderati del farmaco. In particolare, si possono verificare depressione del midollo osseo, neurotossicità periferica e infiammazione delle mucose. Non appena diagnosticato il sovradosaggio, devono essere somministrate tempestivamente dosi terapeutiche di G-CSF. Se necessario, devono essere adottate altre misure sintomatiche appropriate.

Effetti indesiderati.

Dati riassuntivi sul profilo di sicurezza del medicinale per tutte le indicazioni. I dati sugli effetti indesiderati considerati probabilmente correlati all’uso di docetaxel sono stati ottenuti da studi condotti su pazienti:

• 1312 e 121 pazienti trattati con docetaxel in monoterapia alle dosi di 100 mg/m² e
  75 mg/m² rispettivamente;
• 258 pazienti trattati con docetaxel in combinazione con doxorubicina;
• 406 pazienti trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino;
• 92 pazienti trattati con docetaxel in combinazione con trastuzumab;
• 255 pazienti trattati con docetaxel in combinazione con capecitabina;
• 332 pazienti (TAX 327) trattati con docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone (sono riportati gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti correlati al trattamento);
• 1276 pazienti (744 e 532 pazienti negli studi TAX 316 e GEICAM 9805 rispettivamente) trattati con docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide (sono riportati gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti correlati al trattamento);
• 300 pazienti con adenocarcinoma gastrico (221 pazienti nella parte dello studio di Fase III e 79 pazienti nella parte di Fase II dello studio clinico), trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (sono riportati gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti correlati al trattamento);
• 174 e 251 pazienti con carcinoma della testa e del collo, trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (sono riportati gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti correlati al trattamento);
• 545 pazienti [studio STAMPEDE], trattati con docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone e ADT.

Questi effetti sono stati descritti utilizzando i criteri generali di tossicità del National Cancer Institute (NCI) degli Stati Uniti [National Cancer Institute, NCI] (G3 — grado 3; G3/4 — gradi di gravità 3–4; G4 — grado di gravità 4), in conformità con COSTART [Coded Terms in the Side Effect Dictionary] e MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities].

La frequenza degli effetti indesiderati è stata definita come segue: molto comune (>1/10), comune (>1/100 e <1/10), non comune (>1/1000 e <1/100), raro (>1/10000 e <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

All’interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati con la monoterapia a base di docetaxel sono: neutropenia (di carattere reversibile e non cumulativo; il picco di riduzione dei neutrofili nel sangue si verifica mediamente al 7° giorno; la durata media della neutropenia grave (<500 cellule/mm³) è di circa 7 giorni), anemia, alopecia, nausea, vomito, stomatite, diarrea, astenia. L’intensità degli effetti indesiderati indotti da docetaxel può aumentare quando il medicinale viene somministrato in combinazione con altri agenti chemioterapici.

Con l’associazione di docetaxel e trastuzumab, gli effetti indesiderati (di qualsiasi grado) sono stati osservati in ≥10% dei pazienti. Rispetto alla monoterapia con docetaxel, questa combinazione ha aumentato la frequenza degli effetti indesiderati gravi (40% contro 31%) e la frequenza degli effetti indesiderati di grado IV (34% contro 23%).

Gli effetti indesiderati più comuni (≥5%) della combinazione di docetaxel e capecitabina, osservati in uno studio clinico di Fase III in pazienti con carcinoma mammario in cui il trattamento precedente con antracicline si era dimostrato inefficace, sono riportati nel foglio illustrativo di capecitabina.

Per la combinazione con ADT e prednisone o prednisolone (studio STAMPEDE), sono riportati gli effetti indesiderati che si verificano entro i primi 6 cicli di trattamento con docetaxel e che si manifestano almeno nel 2% in più nel gruppo trattato con docetaxel rispetto al gruppo di controllo, utilizzando la scala CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati con docetaxel sono riportati di seguito.

Disturbi del sistema immunitario

Le reazioni di ipersensibilità si sviluppano generalmente entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione di docetaxel e variano da lievi a moderate. I sintomi più frequentemente segnalati includono arrossamento cutaneo, eruzioni cutanee (con o senza prurito), sensazione di oppressione toracica, dolore alla schiena, dispnea, febbre o brividi. Le reazioni gravi si manifestano come ipotensione arteriosa e/o broncospasmo o eruzione cutanea generalizzata/eritema (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi del sistema nervoso

Lo sviluppo di gravi reazioni neurotossiche periferiche richiede una riduzione della dose del medicinale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Effetti indesiderati»). Le manifestazioni neurosensoriali di lieve e moderata intensità includono parestesia, disestesia o sensazioni dolorose, compreso il senso di bruciore. Le reazioni neuromotorie si manifestano con debolezza generale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono state osservate reazioni cutanee reversibili, generalmente di lieve o moderata gravità. Tali reazioni si manifestano con eruzioni cutanee, localizzate spesso a mani e piedi (incluso il grave sindrome mano-piede), nonché alle braccia, al viso o al torace, spesso accompagnate da prurito. L’eruzione cutanea si verifica più frequentemente entro una settimana dall’infusione di docetaxel. Raramente si verificano manifestazioni gravi, come eruzioni cutanee seguite da desquamazione epiteliale, che talvolta richiedono l’interruzione o l’interruzione definitiva del trattamento con docetaxel (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Le lesioni ungueali gravi si manifestano con ipo- o iperpigmentazione e, in alcuni casi, dolore e onicolisi.

Disturbi generali e reazioni locali

Le reazioni nel sito di somministrazione del medicinale erano prevalentemente lievi e si manifestavano con iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento o secchezza cutanea, flebite o emorragie e gonfiore della vena utilizzata per l’infusione.

I casi di ritenzione idrica comprendono fenomeni come edemi periferici, più raramente versamento pleurico o pericardico, ascite e aumento di peso. Gli edemi periferici iniziano solitamente dagli arti inferiori e possono diventare generalizzati, causando un aumento del peso corporeo di almeno 3 kg. La ritenzione idrica ha un carattere cumulativo sia per frequenza di insorgenza che per gravità (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Effetti indesiderati osservati nei pazienti con carcinoma mammario trattati con docetaxel in monoterapia alla dose di 100 mg/m².

Infezioni e parassitosi. Molto comune: infezioni (G3/4: 5,7%; inclusi sepsi e polmonite, con esiti letali nel 1,7% dei casi). Comune: infezioni associate a neutropenia G4 (G3/4: 4,6%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G4: 76,4%); anemia (G3/4: 8,9%); neutropenia febbrile. Comune: trombocitopenia (G4: 0,2%).

Disturbi del sistema immunitario. Molto comune: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 5,3%).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto comune: anoressia.

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (G3: 4,1%); neuropatia motoria periferica (G3/4: 4%); disgeusia (grave: 0,07%).

Disturbi cardiaci. Comune: aritmia (G3/4: 0,7%). Non comune: insufficienza cardiaca.

Disturbi vascolari. Comune: ipotensione arteriosa; ipertensione arteriosa; complicanze emorragiche.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Molto comune: dispnea (grave: 2,7%).

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto comune: stomatite (G3/4: 5,3%); diarrea (G3/4: 4%);
nausea (G3/4: 4%); vomito (G3/4: 3%). Comune: stitichezza (grave: 0,2%); dolore addominale (grave: 1%); emorragie gastrointestinali (gravi: 0,3%). Non comune: esofagite (grave: 0,4%).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia; reazioni cutanee (G3/4: 5,9%); lesioni ungueali (gravi: 2,6%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia (grave: 1,4%). Comune: artralgia.

Disturbi generali e reazioni locali. Molto comune: ritenzione idrica (grave: 6,5%); astenia (grave: 11,2%); dolore. Comune: reazioni locali dopo somministrazione del medicinale; dolore toracico non cardiaco (grave: 0,4%).

Risultati degli esami. Comune: aumento del livello ematico di bilirubina (G3/4: <5%); aumento del livello di fosfatasi alcalina (G3/4: <4%); aumento del livello di AST (G3/4: <3%); aumento del livello di ALT (G3/4: <2%).

Descrizione di singoli effetti indesiderati osservati nei pazienti con carcinoma mammario trattati con docetaxel 100 mg/m² in monoterapia.

Del sangue e del sistema linfatico. Raro: emorragie o ematomi in seguito a trombocitopenia di grado III/IV.

Del sistema nervoso. Sono disponibili dati sulla reversibilità del danno neurologico nel 35,3% dei pazienti in cui si è sviluppato dopo monoterapia con docetaxel alla dose di 100 mg/m². Tali disturbi scompaiono spontaneamente entro 3 mesi.

Del sistema cutaneo e del tessuto sottocutaneo. Molto raro: è stato riportato un singolo caso di alopecia irreversibile. Le reazioni cutanee sono reversibili e scompaiono entro 21 giorni.

Disturbi generali e reazioni locali. La dose cumulativa media al momento dell’interruzione del medicinale era superiore a 1000 mg/m², e il tempo medio per la reversibilità della ritenzione idrica era di 16,4 settimane (da 0 a 42 settimane). L’insorgenza di ritenzione idrica di grado medio o grave si è verificata più tardi nei pazienti sottoposti a premedicazione (dose cumulativa media: 818,9 mg/m²) rispetto ai pazienti non premedicati (dose cumulativa media: 489,7 mg/m²); tuttavia, sono stati riportati alcuni casi di tale effetto indesiderato già nei primi cicli di terapia.

Effetti indesiderati osservati nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m².

Infezioni e parassitosi. Molto comune: infezioni (G3/4: 5%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G4: 54,2%); anemia (G3/4: 10,8%); trombocitopenia (G4: 1,7%). Comune: neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni di ipersensibilità (non gravi).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Comune: anoressia.

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,8%). Comune: neuropatia motoria periferica (G3/4: 2,5%).

Disturbi cardiaci. Comune: aritmia (non grave).

Disturbi vascolari. Comune: ipotensione arteriosa.

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto comune: nausea (G3/4: 3,3%); stomatite (G3/4: 1,7%); vomito (G3/4: 0,8%); diarrea (G3/4: 1,7%). Comune: stitichezza.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia; reazioni cutanee (G3/4: 0,8%). Comune: lesioni ungueali (gravi: 0,8%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia.

Disturbi generali e reazioni locali. Molto comune: astenia (grave: 12,4%); ritenzione idrica (grave: 0,8%); dolore.

Risultati degli esami. Comune: aumento del livello ematico di bilirubina (G3/4: <2%).

Effetti indesiderati osservati nei pazienti con carcinoma mammario trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in combinazione con doxorubicina.

Infezioni e parassitosi. Molto comune: infezioni (G3/4: 7,8%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G4: 91,7%); anemia (G3/4: 9,4%); neutropenia febbrile; trombocitopenia (G4: 0,8%).

Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 1,2%).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Comune: anoressia.

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (G3: 0,4%). Comune: neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%).

Disturbi cardiaci. Comune: insufficienza cardiaca; aritmia (non grave).

Disturbi vascolari. Non comune: ipotensione arteriosa.

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto comune: nausea (G3/4: 5%); stomatite (G3/4: 7,8%);
diarrea (G3/4: 6,2%); vomito (G3/4: 5%); stitichezza.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia; lesioni ungueali (gravi: 0,4%); reazioni cutanee (non gravi).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia.

Disturbi generali e reazioni locali. Molto comune: astenia (grave: 8,1%); ritenzione idrica (grave: 1,2%); dolore. Comune: reazioni locali dopo somministrazione del medicinale.

Risultati degli esami. Comune: aumento del livello ematico di bilirubina (G3/4: <2,5%); aumento del livello di fosfatasi alcalina (G3/4: <2,5%). Non comune: aumento del livello di AST (G3/4: <1%); aumento del livello di ALT (G3/4: <1%).

Effetti indesiderati osservati nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in combinazione con cisplatino.

Infezioni e parassitosi. Molto comune: infezioni (G3/4: 5,7%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G4: 51,5%); anemia (G3/4: 6,9%); trombocitopenia (G4: 0,5%). Comune: neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Molto comune: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 2,5%).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto comune: anoressia.

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (G3: 3,7%); neuropatia motoria periferica (G3/4: 2%).

Disturbi cardiaci. Comune: aritmia (G3/4: 0,7%). Non comune: insufficienza cardiaca.

Disturbi vascolari. Comune: ipotensione arteriosa (G3/4: 0,7%).

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto comune: nausea (G3/4: 9,6%); vomito (G3/4: 7,6%); diarrea (G3/4: 6,4%); stomatite (G3/4: 2%). Comune: stitichezza.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia; lesioni ungueali (gravi: 0,7%); reazioni cutanee (G3/4: 0,2%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia (grave: 0,5%).

Disturbi generali e reazioni locali. Molto comune: astenia (grave: 9,9%); ritenzione idrica (grave: 0,7%); febbre (G3/4: 1,2%). Comune: reazioni locali dopo somministrazione del medicinale; dolore.

Risultati degli esami. Comune: aumento del livello ematico di bilirubina (G3/4: 2,1%); aumento del livello di ALT (G3/4: 1,3%). Non comune: aumento del livello di AST (G3/4: 0,5%); aumento del livello di fosfatasi alcalina (G3/4: 0,3%).

Effetti indesiderati osservati nei pazienti con carcinoma mammario trattati con docetaxel alla dose di 100 mg/m² in combinazione con trastuzumab.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G3/4: 32%); neutropenia febbrile (inclusa neutropenia associata a febbre e assunzione di antibiotici) o sepsi neutropenica.

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto comune: anoressia.

Disturbi psichici. Molto comune: insonnia.

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: parestesia; cefalea; disgeusia; ipoestesia.

Disturbi cardiaci. Comune: insufficienza cardiaca.

Disturbi della vista. Molto comune: lacrimazione eccessiva, congiuntivite.

Disturbi vascolari. Molto comune: linfedema.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Molto comune: epistassi; dolore faringo-laringeo; nasofaringite; dispnea; tosse; rinorrea.

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto comune: nausea; diarrea; vomito; stitichezza; stomatite; dispepsia; dolore addominale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia; eritema; eruzione cutanea; lesioni ungueali.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia; artralgia; dolore agli arti; dolore osseo; dolore alla schiena.

Disturbi generali e reazioni locali. Molto comune: astenia; edemi periferici; febbre; affaticamento eccessivo; infiammazione delle mucose; dolore; infezione respiratoria acuta; dolore toracico; brividi. Comune: letargia.

Risultati degli esami. Molto comune: aumento di peso.

Descrizione di singoli effetti indesiderati osservati nei pazienti con carcinoma mammario trattati con docetaxel alla dose di 100 mg/m² in combinazione con trastuzumab.

Del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: la tossicità ematologica della terapia combinata con trastuzumab e docetaxel aumenta rispetto alla monoterapia con docetaxel (32% di neutropenia di grado III/IV rispetto al 22%, secondo i criteri NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria]). Si noti che la frequenza di questo effetto indesiderato in questa categoria di pazienti potrebbe essere sottostimata, poiché anche con la monoterapia con docetaxel alla dose di 100 mg/m² la neutropenia si verifica nel 97% dei pazienti, di cui il 76% di grado IV (in base al livello minimo di neutrofili nel sangue). La frequenza di neutropenia febbrile o sepsi neutropenica aumenta anche nei pazienti trattati con la combinazione di Herceptin e docetaxel (23% contro 17% rispetto ai pazienti in monoterapia con docetaxel).

Del cuore. L’insufficienza cardiaca sintomatica è stata osservata nei pazienti trattati con la combinazione di trastuzumab e docetaxel rispetto ai pazienti in monoterapia. Nel gruppo di studio che ha ricevuto la combinazione di docetaxel e trastuzumab, il 64% dei pazienti aveva ricevuto antracicline come terapia adiuvante in precedenti cicli di trattamento, mentre nel gruppo in monoterapia con docetaxel il 55% dei pazienti aveva ricevuto antracicline.

Effetti indesiderati osservati nei pazienti con carcinoma mammario trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in combinazione con capecitabina.

Infezioni e parassitosi. Comune: candidosi della mucosa orale (G3/4: <1%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G3/4: 63%); anemia (G3/4: 10%). Comune: trombocitopenia (G3/4: 3%).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto comune: anoressia (G3/4: 1%); riduzione dell’appetito. Comune: disidratazione (G3/4: 2%).

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: disgeusia (G3/4: <1%); parestesia (G3/4: <1%). Comune: capogiri; cefalea (G3/4: <1%); neuropatia periferica.

Disturbi della vista. Molto comune: lacrimazione eccessiva.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Molto comune: dolore faringo-laringeo (G3/4: 2%). Comune: dispnea (G3/4: 1%); tosse (G3/4: <1%); epistassi (G3/4: <1%).

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto comune: stomatite (G3/4: 18%); diarrea (G3/4: 14%); nausea (G3/4: 6%); vomito (G3/4: 4%); stitichezza (G3/4: 1%); dolore addominale (G3/4: 2%); dispepsia. Comune: dolore nell’alto addome; secchezza orale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: sindrome mano-piede (G3/4: 24%); alopecia (G3/4: 6%); lesioni ungueali (G3/4: 2%). Comune: dermatite; eruzioni eritematose (G3/4: <1%); cambiamento del colore delle unghie; onicolisi (G3/4: 1%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia (G3/4: 2%); artralgia (G3/4: 1%). Comune: dolore agli arti (G3/4: <1%); dolore alla schiena (G3/4: 1%).

Disturbi generali e reazioni locali. Molto comune: astenia (G3/4: 3%); febbre (G3/4: 1%); affaticamento eccessivo / debolezza generale (G3/4: 5%); edemi periferici (G3/4: 1%). Comune: letargia; dolore.

Risultati degli esami. Comune: perdita di peso; aumento del livello ematico di bilirubina (G3/4: 9%).

Effetti indesiderati osservati nei pazienti con carcinoma della prostata trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in combinazione con prednisone o prednisolone.

Infezioni e parassitosi. Molto comune: infezioni (G3/4: 3,3%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G3/4: 32%); anemia (G3/4: 4,9%). Comune: trombocitopenia (G3/4: 0,6%); neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 0,6%).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto comune: anoressia (G3/4: 0,6%).

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%); disgeusia (G3/4: 0%). Comune: neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%).

Disturbi della vista. Comune: lacrimazione eccessiva (G3/4: 0,6%).

Disturbi cardiaci. Comune: peggioramento della funzione del ventricolo sinistro (G3/4: 0,3%).

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Comune: epistassi (G3/4: 0%); dispnea (G3/4: 0,6%); tosse (G3/4: 0%).

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto comune: nausea (G3/4: 2,4%); diarrea (G3/4: 1,2%); stomatite/faringite (G3/4: 0,9%); vomito (G3/4: 1,2%).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia; lesioni ungueali (non gravi). Comune: eruzione con desquamazione (G3/4: 0,3%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia (G3/4: 0,3%); mialgia (G3/4: 0,3%).

Disturbi generali e reazioni locali. Molto comune: affaticamento eccessivo (G3/4: 3,9%); ritenzione idrica (grave: 0,6%).

Effetti indesiderati osservati nei pazienti con carcinoma della prostata localmente avanzato o metastatico ormono-sensibile ad alto rischio trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in combinazione con prednisone o prednisolone e ADT (studio STAMPEDE).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G3–4: 12%), anemia, neutropenia febbrile (G3–4: 15%).

Disturbi del sistema immunitario. Comune: ipersensibilità (G3–4: 1%).

Disturbi del sistema endocrino. Comune: diabete mellito (G3–4: 1%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: perdita di appetito.

Disturbi psichici. Molto comune: insonnia (G3: 1%).

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (≥ G3: 2%)a, cefalea. Comune: capogiri.

Disturbi della vista. Comune: visione offuscata.

Disturbi cardiaci. Comune: ipotensione (G3: 0%).

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici. Molto comune: dispnea (G3: 1%), tosse (G3: 0%), infezione delle vie respiratorie superiori (G3: 1%). Comune: faringite (G3: 0%).

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto comune: diarrea (G3: 3%), stomatite (G3: 0%), stitichezza (G3: 0%), nausea (G3: 1%), dispepsia, dolore addominale (G3: 0%), meteorismo. Comune: vomito (G3: 1%).

Disturbi della cute e dei tessuti sottocutanei. Molto comune: alopecia (G3: 3%)a, alterazioni ungueali (G3: 1%). Comune: eruzione cutanea.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione. Molto comune: letargia (G3–4: 2%), sintomi simil-influenzali (G3: 0%), astenia (G3: 0%), ritenzione idrica. Comune: febbre (G3: 1%), candidosi orale, ipocalcemia (G3: 0%), ipofosfatemia (G3–4: 1%), ipokaliemia (G3: 0%).

Effetti indesiderati osservati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide come terapia adiuvante in pazienti con carcinoma mammario con metastasi linfonodali (studio TAX 316) e senza (studio GEICAM 9805) — dati riassuntivi.

Infezioni e parassitosi. Molto comune: infezioni (G3/4: 2,4%); infezioni neutropeniche (G3/4: 2,6%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: anemia (G3/4: 3%); neutropenia (G3/4: 59,2%); trombocitopenia (G3/4: 1,6%); neutropenia febbrile (G3/4: non applicabile).

Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 0,6%).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto comune: anoressia (G3/4: 1,5%).

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: disgeusia (G3/4: 0,6%); neuropatia sensoriale periferica (G3/4: <0,1%). Comune: neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%). Non comune: sincope (G3/4: 0%); manifestazioni di neurotossicità (G3/4: 0%); sonnolenza (G3/4: 0%).

Disturbi della vista. Molto comune: congiuntivite (G3/4: <0,1%). Comune: lacrimazione eccessiva (G3/4: <0,1%).

Disturbi cardiaci. Comune: aritmia (G3/4: 0,2%).

Disturbi vascolari. Molto comune: sensazione di vampate (G3/4: 0,5%). Comune: ipotensione arteriosa (G3/4: 0%); flebite (G3/4: 0%). Non comune: linfedema (G3/4: 0%).

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Comune: tosse (G3/4: 0%).

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto comune: nausea (G3/4: 5,0%); stomatite (G3/4: 6,0%); vomito (G3/4: 4,2%); diarrea (G3/4: 3,4%); stitichezza (G3/4: 0,5%). Comune: dolore addominale (G3/4: 0,4%).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia (persistente: <3%); manifestazioni cutanee di tossicità (G3/4: 0,6%); lesioni ungueali (G3/4: 0,4%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia (G3/4: 0,7%); artralgia (G3/4: 0,2%).

Disturbi generali e reazioni locali. Molto comune: astenia (G3/4: 10%); febbre (G3/4: non applicabile); edemi periferici (G3/4: 0,2%).

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Molto comune: amenorrea (G3/4: non applicabile).

Risultati degli esami. Comune: aumento di peso (G3/4: 0%); perdita di peso (G3/4: 0,2%).

Descrizione di singoli effetti indesiderati osservati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide come terapia adiuvante in pazienti con carcinoma mammario con metastasi linfonodali (studio TAX 316) e senza (studio GEICAM 9805).

Del sistema nervoso. Nello studio TAX316, la neuropatia sensoriale periferica è insorta durante il periodo di trattamento e persisteva durante il follow-up in 84 pazienti (11,3%) nel gruppo TAC e in 15 pazienti (2%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up: 8 anni), la neuropatia sensoriale periferica persisteva in 10 pazienti (1,3%) nel gruppo TAC e in 2 pazienti (0,3%) nel gruppo FAC.

Nello studio GEICAM 9805, la neuropatia sensoriale periferica insorta durante il periodo di trattamento persisteva durante il follow-up in 10 pazienti (1,9%) nel gruppo TAC e in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up: 10 anni e 5 mesi), la neuropatia sensoriale periferica persisteva in 3 pazienti (0,6%) nel gruppo TAC e in 1 paziente (0,2%) nel gruppo FAC.

Del cuore. Nello studio TAX 316, l’insufficienza cardiaca congestizia (ICC) si è sviluppata in 26 pazienti (3,5%) nel gruppo TAC e in 17 pazienti (2,3%) nel gruppo FAC. In tutti i pazienti, tranne uno in ciascun gruppo, l’ICC è stata diagnosticata oltre 30 giorni dall’inizio del trattamento. 2 pazienti nel gruppo TAC e 4 nel gruppo FAC sono deceduti per insufficienza cardiaca.

Nello studio GEICAM 9805, durante il periodo di follow-up, l’insufficienza cardiaca congestizia si è sviluppata in 3 pazienti (0,6%) nel gruppo TAC e in 3 pazienti (0,6%) nel gruppo FAC.

Alla fine del periodo di follow-up (mediana effettiva della durata del follow-up: 10 anni e 5 mesi), nessun paziente nel gruppo TAC presentava insufficienza cardiaca congestizia e 1 paziente nel gruppo TAC è deceduto per cardiomiopatia dilatativa, mentre nel gruppo FAC l’insufficienza cardiaca congestizia persisteva in 1 paziente (0,2%).

Del sistema cutaneo e del tessuto sottocutaneo. Nello studio TAX316, l’alopecia persistita durante il follow-up è stata osservata in 687 su 744 pazienti (92,3%) nel gruppo TAC e in 645 su 736 pazienti (87,6%) nel gruppo FAC.

Alla fine del periodo di follow-up (mediana effettiva della durata del follow-up: 8 anni), l’alopecia persisteva in 29 pazienti (3,9%) nel gruppo TAC e in 16 pazienti (2,2%) nel gruppo FAC.

Nello studio GEICAM 9805, l’alopecia insorta durante il periodo di trattamento e persistita durante il follow-up è stata osservata in 49 pazienti (9,2%) nel gruppo TAC e in 35 pazienti (6,7%) nel gruppo FAC. L’alopecia, associata all’uso del medicinale sperimentale, è insorta o peggiorata durante il follow-up in 42 pazienti (7,9%) nel gruppo TAC e in 30 pazienti (5,8%) nel gruppo FAC.

Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up: 10 anni e 5 mesi), l’alopecia persisteva in 3 pazienti (0,6%) nel gruppo TAC e in 1 paziente (0,2%) nel gruppo FAC.

Del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Nello studio TAX316, l’amenorrea insorta durante il periodo di trattamento e persistita durante il follow-up dopo la fine della chemioterapia è stata osservata in 202 su 744 pazienti (27,2%) nel gruppo TAC e in 125 su 736 pazienti (17,0%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up: 8 anni), l’amenorrea persisteva in 121 su 744 pazienti (16,3%) nel gruppo TAC e in 86 pazienti (11,7%) nel gruppo FAC.

Nello studio GEICAM 9805, l’amenorrea insorta durante il periodo di trattamento e persistita durante il follow-up è stata osservata in 18 pazienti (3,4%) nel gruppo TAC e in 5 pazienti (1,0%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up: 10 anni e 5 mesi), l’amenorrea persisteva in 7 pazienti (1,3%) nel gruppo TAC e in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo FAC.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione. Nello studio TAX316, gli edemi periferici insorti durante il periodo di trattamento e persistiti durante il follow-up dopo la fine della chemioterapia sono stati osservati in 119 su 744 pazienti (16,0%) nel gruppo TAC e in 23 su 736 pazienti (3,1%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana effettiva della durata del follow-up: 8 anni), gli edemi periferici persistevano in 19 pazienti (2,6%) nel gruppo TAC e in 4 pazienti (0,5%) nel gruppo FAC.

Nello studio TAX316, i linfedemi insorti durante il periodo di trattamento e persistiti durante il follow-up dopo la fine della chemioterapia sono stati osservati in 11 su 744 pazienti (1,5%) nel gruppo TAC e in 1 su 736 pazienti (0,1%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana effettiva della durata del follow-up: 8 anni), i linfedemi persistevano in 6 pazienti (0,8%) nel gruppo TAC e in 1 paziente (0,1%) nel gruppo FAC.

Nello studio TAX316, l’astenia insorta durante il periodo di trattamento e persistita durante il follow-up dopo la fine della chemioterapia è stata osservata in 236 su 744 pazienti (31,7%) nel gruppo TAC e in 180 su 736 pazienti (24,5%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana effettiva della durata del follow-up: 8 anni), l’astenia persisteva in 29 pazienti (3,9%) nel gruppo TAC e in 16 pazienti (2,2%) nel gruppo FAC.

Nello studio GEICAM 9805, gli edemi periferici insorti durante il periodo di trattamento e persistiti durante il follow-up sono stati osservati in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up: 10 anni e 5 mesi), nessun paziente (0%) nel gruppo TAC presentava edemi periferici, mentre nel gruppo FAC gli edemi periferici persistevano in 1 paziente (0,2%). I linfedemi insorti durante il periodo di trattamento persistevano durante il follow-up in 5 pazienti (0,9%) nel gruppo TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up, i linfedemi persistevano in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo TAC e in 1 paziente (0,2%) nel gruppo FAC.

L’astenia insorta durante il periodo di trattamento e persistita durante il follow-up è stata osservata in 12 pazienti (2,3%) nel gruppo TAC e in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up, l’astenia persisteva in 2 pazienti (0,4%) nel gruppo TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel gruppo FAC.

Leucemia acuta / sindrome mielodisplastica. Nel corso di 10 anni di follow-up nello studio TAX 316, la leucemia acuta è stata diagnosticata in 3 su 744 pazienti (0,4%) nel gruppo TAC e in 1 su 736 pazienti (0,1%) nel gruppo FAC. Durante il periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up: 8 anni), 1 paziente (0,1%) nel gruppo TAC e 1 paziente (0,1%) nel gruppo FAC sono deceduti per leucemia mieloide acuta. La sindrome mielodisplastica è stata diagnosticata in 2 su 744 pazienti (0,3%) nel gruppo TAC e in 1 su 736 pazienti (0,1%) nel gruppo FAC.

Dopo 10 anni di follow-up nello studio GEICAM 9805, la leucemia acuta si è verificata in 1 su 532 (0,2%) pazienti nel gruppo TAC. Nessun caso è stato osservato nel gruppo FAC. Nessun paziente in nessuno dei gruppi di trattamento ha sviluppato sindrome mielodisplastica.

Complicanze neutropeniche. Nella Tabella 13 si osserva che la frequenza di neutropenia di grado IV, neutropenia febbrile e infezione neutropenica nei pazienti sottoposti a profilassi primaria con G-CSF è diminuita dopo che tale profilassi è diventata obbligatoria nel gruppo TAC dello studio GEICAM.

Tabella 13

Complicanze neutropeniche nei pazienti trattati con TAC con o senza profilassi primaria con G-CSF (studio GEICAM 9805)

Complicazioni	Senza profilassi primaria con G-CSF (n = 111) n (%)	Con profilassi primaria con G-CSF (n = 421) n (%)
Neutropenia (grado IV)	104 (93,7)	135 (32,1)
Neutropenia febbrile	28 (25,2)	23 (5,5)
Infezione neutropenica	14 (12,6)	21 (5,0)
Infezione neutropenica (grado III–IV)	2 (1,8)	5 (1,2)

Reazioni avverse osservate nei pazienti con adenocarcinoma gastrico in seguito all’uso di docetaxel alla dose di 75 mg/m² in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile.

Infezioni e parassitosi. Molto frequenti: infezioni neutropeniche, infezioni (G3/4: 11,7 %).

Disturbi del sistema emolinfopoietico. Molto frequenti: anemia (G3/4: 20,9 %), neutropenia (G3/4: 83,2 %), trombocitopenia (G3/4: 8,8 %); neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Molto frequenti: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 1,7 %).

Disturbi metabolici e della nutrizione. Molto frequenti: anoressia (G3/4: 11,7 %).

Disturbi del sistema nervoso. Molto frequenti: neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 8,7 %). Frequenti: capogiri (G3/4: 2,3 %); neuropatia motoria periferica (G3/4: 1,3 %).

Disturbi della vista. Frequenti: lacrimazione aumentata (G3/4: 0 %).

Disturbi dell’udito e dell’equilibrio. Frequenti: perdita dell’udito (G3/4: 0 %).

Disturbi cardiaci. Frequenti: aritmia (G3/4: 1,0 %).

Disturbi gastrointestinali. Molto frequenti: diarrea (G3/4: 19,7 %), nausea (G3/4: 16 %), stomatite (G3/4: 23,7 %), vomito (G3/4: 14,3 %). Frequenti: costipazione (G3/4: 1,0 %), dolore addominale (G3/4: 1,0 %), esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,7 %).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto frequenti: alopecia (G3/4: 4,0 %). Frequenti: eruzioni cutanee con prurito (G3/4: 0,7 %), alterazioni ungueali (G3/4: 0,7 %), desquamazione cutanea aumentata (G3/4: 0 %).

Disturbi sistemici e condizioni locali. Molto frequenti: letargia (G3/4: 19,0 %), febbre (G3/4: 2,3 %), ritenzione idrica (grave/fatale: 1 %).

Descrizione delle singole reazioni avverse osservate nei pazienti con adenocarcinoma gastrico in seguito all’uso di docetaxel alla dose di 75 mg/m² in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile.

Disturbi del sistema emolinfopoietico. Neutropenia febbrile e infezioni neutropeniche si sono verificate rispettivamente nel 17,2 % e nel 13,5 % dei pazienti, indipendentemente dall’uso di G-CSF. Il G-CSF è stato somministrato per profilassi secondaria al 19,3 % dei pazienti (10,7 % di tutti i cicli di chemioterapia). Neutropenia febbrile e infezioni neutropeniche si sono sviluppate rispettivamente nell’12,1 % e nel 3,4 % dei pazienti trattati con G-CSF e nel 15,6 % e nel 12,9 % dei pazienti non sottoposti a profilassi con G-CSF (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni avverse osservate nei pazienti con tumori della testa e del collo in seguito all’uso di docetaxel alla dose di 75 mg/m² in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile.

Chemioterapia induttiva seguita da radioterapia (studio TAX 323).

Infezioni e parassitosi. Molto frequenti: infezioni (G3/4: 6,3 %), infezioni neutropeniche.

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi). Frequenti: dolore causato da tumore maligno (G3/4: 0,6 %).

Disturbi del sistema emolinfopoietico. Molto frequenti: neutropenia (G3/4: 76,3 %), anemia (G3/4: 9,2 %), trombocitopenia (G3/4: 5,2 %). Frequenti: neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Frequenti: reazioni di ipersensibilità (non gravi).

Disturbi metabolici e della nutrizione. Molto frequenti: anoressia (G3/4: 0,6 %).

Disturbi del sistema nervoso. Molto frequenti: disgeusia/parosmia, neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,6 %). Frequenti: capogiri.

Disturbi della vista. Frequenti: lacrimazione aumentata, congiuntivite.

Disturbi dell’udito e dell’equilibrio. Frequenti: perdita dell’udito.

Disturbi cardiaci. Frequenti: ischemia miocardica (G3/4: 1,7 %). Non frequenti: aritmia (G3/4: 0,6 %).

Disturbi vascolari. Frequenti: alterazioni venose (G3/4: 0,6 %).

Disturbi gastrointestinali. Molto frequenti: nausea (G3/4: 0,6 %), stomatite (G3/4: 4,0 %), diarrea (G3/4: 2,9 %), vomito (G3/4: 0,6 %). Frequenti: costipazione, esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,6 %), dolore addominale; dispepsia; emorragie gastrointestinali (G3/4: 0,6 %).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto frequenti: alopecia (G3/4: 10,9 %). Frequenti: eruzioni cutanee con prurito, pelle secca, desquamazione cutanea aumentata (G3/4: 0,6 %).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Frequenti: mialgia (G3/4: 0,6 %).

Disturbi sistemici e condizioni locali. Molto frequenti: letargia (G3/4: 3,4 %), febbre (G3/4: 0,6 %), ritenzione idrica, edemi.

Risultati degli esami. Frequenti: aumento di peso.

Chemioterapia induttiva seguita da chemioradioterapia (studio TAX 324).

Infezioni e parassitosi. Molto frequenti: infezioni (G3/4: 3,6 %). Frequenti: infezioni neutropeniche.

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi). Frequenti: dolore causato da tumore maligno (G3/4: 1,2 %).

Disturbi del sistema emolinfopoietico. Molto frequenti: neutropenia (G3/4: 83,5 %), anemia (G3/4: 12,4 %), trombocitopenia (G3/4: 4,0 %), neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Non frequenti: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi metabolici e della nutrizione. Molto frequenti: anoressia (G3/4: 12,0 %).

Disturbi del sistema nervoso. Molto frequenti: disgeusia/parosmia (G3/4: 0,4 %); neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2 %). Frequenti: capogiri (G3/4: 2,0 %); neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4 %).

Disturbi della vista. Frequenti: lacrimazione aumentata. Non frequenti: congiuntivite.

Disturbi dell’udito e dell’equilibrio. Molto frequenti: perdita dell’udito (G3/4: 1,2 %).

Disturbi cardiaci. Frequenti: aritmia (G3/4: 2,0 %). Non frequenti: ischemia miocardica.

Disturbi vascolari. Non frequenti: alterazioni venose.

Disturbi gastrointestinali. Molto frequenti: nausea (G3/4: 13,9 %), stomatite (G3/4: 20,7 %), vomito (G3/4: 8,4 %), diarrea (G3/4: 6,8 %), esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 12,0 %), costipazione (G3/4: 0,4 %). Frequenti: dispepsia (G3/4: 0,8 %), dolore gastrico e intestinale (G3/4: 1,2 %), emorragie gastrointestinali (G3/4: 0,4 %).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto frequenti: alopecia (G3/4: 4,0 %), eruzioni cutanee con prurito. Frequenti: pelle secca, desquamazione cutanea aumentata.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Frequenti: mialgia (G3/4: 0,4 %).

Disturbi sistemici e condizioni locali. Molto frequenti: letargia (G3/4: 4,0 %), febbre (G3/4: 3,6 %), ritenzione idrica (G3/4: 1,2 %), edemi (G3/4: 1,2 %).

Risultati degli esami. Molto frequenti: perdita di peso. Non frequenti: aumento di peso.

Dati provenienti dalla sorveglianza post-marketing.

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi). L’uso di docetaxel in combinazione con altri agenti antineoplastici associati al rischio di sviluppo di un secondo tumore primario maligno è stato correlato a casi di sviluppo di un secondo tumore primario maligno (frequenza sconosciuta), inclusi leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica e linfoma non-Hodgkin. Negli studi clinici di riferimento in pazienti con carcinoma mammario trattati con lo schema TAC sono stati osservati casi di leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica (frequenza sconosciuta).

Disturbi del sistema emolinfopoietico. Sono stati riportati casi di soppressione midollare e altri effetti ematologici avversi. Sono stati inoltre segnalati casi di sviluppo di sindrome da coagulazione intravascolare disseminata, spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano.

Disturbi del sistema immunitario. Sono stati riportati casi isolati di shock anafilattico, talvolta fatale.

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità (frequenza sconosciuta) in pazienti trattati con docetaxel che avevano precedentemente manifestato reazioni di ipersensibilità al paclitaxel.

Disturbi del sistema nervoso. La somministrazione di docetaxel ha causato rari casi di sviluppo di convulsioni o perdita transitoria di coscienza. Tali reazioni sono state talvolta osservate durante l’infusione del farmaco.

Disturbi della vista. Sono stati riportati casi molto rari di disturbi visivi transitori (lampi di luce, scintillazioni, scotomi), che si sviluppano generalmente durante l’infusione del farmaco e sono spesso associati a reazioni di ipersensibilità. Questi disturbi si risolvono spontaneamente dopo l’interruzione dell’infusione. Sono stati riportati casi rari di lacrimazione eccessiva, con o senza congiuntivite associata, dovuta a ostruzione del dotto lacrimale, che causa un aumento della lacrimazione.

Sono stati osservati casi di edema maculare cistoide in pazienti trattati con docetaxel.

Disturbi dell’udito e dell’equilibrio. Sono stati riportati casi rari di ototossicità, peggioramento e/o perdita dell’udito.

Disturbi cardiaci. Sono stati riportati casi rari di infarto miocardico.

In pazienti trattati con docetaxel in schemi combinati con doxorubicina, 5-fluorouracile e/o ciclofosfamide, sono stati osservati casi di aritmie ventricolari, inclusa tachicardia ventricolare (frequenza sconosciuta), talvolta fatale.

Disturbi vascolari. Sono stati riportati casi rari di tromboembolia venosa.

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino. Sono stati riportati casi rari di sviluppo di sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale/pneumonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria, talvolta fatale. In pazienti sottoposti a radioterapia concomitante sono stati osservati casi rari di sviluppo di pneumonite da radiazioni.

Disturbi gastrointestinali. Sono stati riportati casi rari di enterocolite, inclusa colite, colite ischemica e enterocolite neutropenica, con potenziale esito fatale (frequenza sconosciuta).

Sono noti casi rari di disidratazione come conseguenza di disturbi gastrointestinali, inclusi enterocolite, perforazione del tratto gastrointestinale, colite ischemica, colite di altra eziologia e enterocolite neutropenica. Sono stati riportati casi rari di sviluppo di ostruzione intestinale e ileo paralitico.

Disturbi epatobiliari. Sono stati riportati casi molto rari di epatite, talvolta fatale (soprattutto in pazienti con disfunzione epatica preesistente prima dell’inizio della chemioterapia).

Disturbi renali e urinari. Sono stati riportati casi di disfunzione renale e insufficienza renale. In circa il 20 % di questi casi non sono stati identificati fattori di rischio per insufficienza renale acuta, come l’uso concomitante di farmaci nefrotossici o disturbi gastrointestinali.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Sono stati riportati casi molto rari di lupus eritematoso sistemico e di gravi reazioni cutanee avverse, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e l’eruzione pustolosa esfoliativa acuta generalizzata, in seguito all’assunzione di docetaxel. In alcuni casi, lo sviluppo di tali effetti avversi potrebbe essere stato influenzato da fattori concomitanti. Sono stati riportati anche casi di lesioni sclerodermiformi in seguito all’assunzione di docetaxel, spesso precedute da edema linfatico periferico. Sono stati riportati casi di alopecia persistente (frequenza sconosciuta).

Disturbi sistemici e condizioni locali. Sono stati riportati casi rari di fenomeno di riattivazione della reazione da radiazioni (reazioni acute da radiazioni durante la chemioterapia, a distanza di settimane, mesi o anni dalla radioterapia).

Sono stati riportati casi di reazione recidivante nel sito di iniezione (recidiva della reazione cutanea in un sito precedentemente interessato da extravasazione, dopo somministrazione di docetaxel in un altro sito) (frequenza sconosciuta).

La ritenzione idrica non è stata associata a episodi acuti di oliguria o ipotensione arteriosa.

Sono stati riportati casi rari di sviluppo di disidratazione e edema polmonare.

Disturbi metabolici e della nutrizione. Sono stati riportati casi di squilibrio elettrolitico e iponatriemia, principalmente associati a disidratazione, vomito e polmonite. Sono state osservate ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia, solitamente in presenza di disturbi gastrointestinali, specialmente diarrea. È stato riportato il sindrome da lisi tumorale, potenzialmente fatale (frequenza sconosciuta).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico. È stato riportato miosite in seguito all’uso di docetaxel (frequenza sconosciuta).

Segnalazione di reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del prodotto. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

**Durata della conservazione. **2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Non utilizzare con altre soluzioni diverse da quelle indicate nella sezione «Istruzioni per l’uso».

Confezionamento.

Docetaxel-Pharmex, 20 mg / 0,5 ml

0,5 ml (20 mg) di concentrato in flaconcino di vetro, 1 flaconcino di concentrato (20 mg / 0,5 ml) e 1 flaconcino di solvente (1,5 ml) in confezione blister, 1 confezione blister in astuccio di cartone.

Docetaxel-Pharmex, 80 mg / 2 ml

2 ml (80 mg) di concentrato in flaconcino di vetro, 1 flaconcino di concentrato (80 mg / 2 ml) e 1 flaconcino di solvente (6 ml) in confezione blister, 1 confezione blister in astuccio di cartone.

Docetaxel-Pharmex, 120 mg / 3 ml

3 ml (120 mg) di concentrato in flaconcino di vetro, 1 flaconcino di concentrato (120 mg / 3 ml) e 1 flaconcino di solvente (9 ml) in confezione blister, 1 confezione blister in astuccio di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «PHARMEKS GROUP».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 08301, Oblast’ di Kiev, città di Boryspil’, via Ševčenka, 100.