Донемак 5

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства Донемак 5 (Donemac 5) Донемак 10 (Donemac 10)

Состав:

действующее вещество: донепезила гидрохлорид;

таблетки по 5 мг:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит донепезила гидрохлорида 5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

покрытие Opadry White 02H58708 / Instacoat Universal White A05D02075: гипромеллоза, пропиленгликоль, тальк, диоксид титана (Е 171);

таблетки по 10 мг:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит донепезила гидрохлорида 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

покрытие Opadry Yellow 02H82475 / Instacoat Universal Yellow A05D02076: гипромеллоза, пропиленгликоль, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с гравировкой «ML 89» с одной стороны и гладкой поверхностью с другой стороны;

таблетки по 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с гравировкой «ML 88» с одной стороны и гладкой поверхностью с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, применяемые при деменции. Ингибиторы холинэстеразы. Код АТХ N06D A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Донепезил — селективный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, который является основным типом холинэстеразы в головном мозге. Ингибируя холинэстеразу в головном мозге, донепезил блокирует распад ацетилхолина, осуществляющего передачу нервного возбуждения в центральной нервной системе (ЦНС). Донепезил ингибирует ацетилхолинэстеразу более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу, содержащуюся в структурах, расположенных преимущественно вне центральной нервной системы.

После однократного приема донепезила в дозах 5 мг или 10 мг степень подавления активности ацетилхолинэстеразы в мембранах эритроцитов составляет 63,6 % и 77,3 % соответственно.

Ингибирование ацетилхолинэстеразы в эритроцитах под действием донепезила коррелирует с изменениями по шкале ADAS-cog (шкала оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера).

Фармакокинетика.

Абсорбция. После перорального применения максимальная концентрация в плазме крови Cmax достигается примерно через 3–4 часа. Концентрация в плазме крови и площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) повышаются пропорционально дозе. Конечный период полувыведения составляет около 70 часов, поэтому многократное введение с частотой 1 раз в сутки приводит к постепенному достижению равновесной концентрации. Равновесная концентрация достигается примерно через 3 недели после начала лечения. После достижения равновесного состояния концентрация донепезила гидрохлорида и связанная с ней фармакодинамическая активность почти не изменяются в течение суток. Пища не влияет на абсорбцию донепезила гидрохлорида.

Распределение. Период полувыведения донепезила составляет около 70 часов, а средний видимый плазменный клиренс (Cl/F) — 0,13–0,19 л/ч/кг. После приема многократных доз донепезил накапливается в плазме крови, а равновесное состояние достигается в течение 15 дней. Стационарный объём распределения составляет 12–16 л/кг. Донепезил приблизительно на 96 % связывается с белками плазмы крови человека, преимущественно с альбуминами (около 75 %) и альфа-кислым гликопротеином (около 21 %) в диапазоне концентраций 2–1000 нг/мл.

Биотрансформация/элиминация. Донепезил гидрохлорид может как выделяться в неизменённом виде с мочой, так и подвергаться метаболическому распаду в печени с помощью изоферментов системы цитохрома P450 с образованием множества метаболитов, среди которых не все метаболиты были идентифицированы. После однократного введения 5 мг 14С-меченого донепезила гидрохлорида радиоактивность плазмы, выраженная как процент от введённой дозы, была обусловлена преимущественно интактным донепезилом гидрохлоридом (30 %), 6-O-десметилдонепезилом (11 %, единственный метаболит, проявляющий такую же активность, как и донепезил гидрохлорид), донепезил-цис-N-оксидом (9 %), 5-O-десметилдонепезилом (7 %) и глюкуронидным конъюгатом 5-O-десметилдонепезила (3 %). Приблизительно 57 % от общей введённой радиоактивности обнаруживали в моче (17 % — в виде неизменённого донепезила) и 14,5 % — в кале, что указывает на то, что основными путями выведения являются биотрансформация и экскреция с мочой. Признаков, указывающих на рекиркуляцию донепезила гидрохлорида и/или любых его метаболитов в энтерогепатической системе, не отмечалось.

Снижение концентрации донепезила в плазме крови происходит с периодом полувыведения около 70 часов.

Пол, раса и история курения не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию донепезила гидрохлорида в плазме крови. Фармакокинетику донепезила официально не изучали у здоровых добровольцев пожилого возраста или у пациентов с болезнью Альцгеймера или сосудистой деменцией. Однако средняя концентрация в плазме крови больных хорошо согласуется с концентрацией в плазме крови молодых здоровых добровольцев.

У пациентов со слабыми или умеренно выраженными нарушениями функции печени увеличивалась равновесная концентрация донепезила, при этом AUC увеличивалась на 48 %, а средняя Cmax — на 39 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Для симптоматического лечения деменции альцгеймеровского типа лёгкой и средней степени тяжести.

Противопоказания.

Лекарственное средство противопоказано пациентам с повышенной чувствительностью к гидрохлориду донепезила, производным пиперидина или к любой из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Гидрохлорид донепезила и/или его метаболиты не ингибируют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина у человека. Метаболизм гидрохлорида донепезила не изменяется при одновременном применении дигоксина или циметидина. Исследования in vitro показали, что в метаболизме донепезила участвуют изоферменты Р450 3А4 и в меньшей степени — 2D6 цитохрома Р450. Результаты исследований взаимодействия препарата in vitro свидетельствуют о том, что кетоконазол и хинидин, являющиеся ингибиторами СYР3А4 и 2D6 соответственно, ингибируют метаболизм донепезила. Поэтому эти и другие ингибиторы СYР3А4 (например, итраконазол, эритромицин), а также ингибиторы СYР2D6 (например, флуоксетин) могут подавлять метаболизм донепезила. В исследовании с участием здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила в плазме примерно на 30 %.

Индукторы ферментов (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, алкоголь) могут снижать уровни донепезила. Поскольку степень ингибирующего или индуцирующего эффекта неизвестна, такие комбинации препаратов следует применять с осторожностью.

Гидрохлорид донепезила может оказывать влияние на препараты с антихолинергической активностью. Кроме того, может проявляться синергическая активность при одновременном приёме таких препаратов, как сукцинилхолин, другие нейромышечные блокаторы, холинергические агонисты или бета-блокаторы, влияющие на проводимость сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях удлинения интервала QTc и torsade de pointes при применении донепезила. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении донепезила с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc; может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ). Ниже указаны примеры таких лекарственных средств:

• антиаритмические средства класса IA (например, хинидин);
• антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол);
• некоторые антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам, амитриптилин);
• другие антипсихотические средства (например, производные фенотиазина, сертиндол, пимозид, zipразидон);
• некоторые антибиотики (например, кларитромицин, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин).

Особенности применения.

Эффективность донепезила у пациентов с тяжелой деменцией при болезни Альцгеймера, с другими типами деменции и другими формами нарушения памяти (например, возрастное ухудшение когнитивной функции) не изучалась.

Анестезия. Как ингибитор холинэстеразы, донепезил способен усиливать миорелаксацию сукцинилхолинового типа во время анестезии.

Сердечно-сосудистые заболевания. Вследствие фармакологического действия ингибиторы холинэстеразы могут оказывать ваготоническое влияние на частоту сердечных сокращений (например, вызывать брадикардию). Возможность подобных нарушений имеет особое значение у пациентов с синдромом слабости синусового узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости сердца (например, при синоатриальной или атриовентрикулярной блокаде).

Сообщалось о случаях головокружения и судорожных припадков. При обследовании таких пациентов следует учитывать возможность возникновения сердечной блокады или длительных пауз в синусовом ритме.

Известно, что в пострегистрационный период сообщалось о удлинении интервала QTc и torsade de pointes (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Рекомендуется применять с осторожностью у пациентов, у которых ранее наблюдалось удлинение интервала QTc или в семейном анамнезе известно о удлинении интервала QTc, у пациентов, принимающих лекарственные средства, влияющие на интервал QTc, у пациентов с заболеваниями сердца (например, декомпенсированная сердечная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, брадиаритмия) или с электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипомагниемия). Может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ).

Желудочно-кишечные нарушения. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, у которых существует риск развития язвы, например, с язвенной болезнью в анамнезе или пациентами, получающими нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Однако в клинических исследованиях донепезила по сравнению с плацебо не было выявлено увеличения частоты образования пептических язв или желудочно-кишечных кровотечений.

Мочеполовая система. Холиномиметики могут вызывать нарушение оттока мочи из мочевого пузыря, хотя этот эффект не наблюдался в клинических исследованиях донепезила.

Неврологические нарушения. Считается, что холиномиметики обладают определённым потенциалом вызывать генерализованные судороги. Однако судорожная активность также может быть проявлением болезни Альцгеймера.

Холиномиметики могут усиливать или вызывать экстрапирамидные симптомы.

Заболевания лёгких. Ингибиторы холинэстеразы вследствие их холиномиметического действия следует назначать с осторожностью пациентам с бронхиальной астмой в анамнезе или с хронической обструктивной болезнью лёгких.

Донепезил не рекомендуется принимать одновременно с другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, агонистами или антагонистами холинергической системы.

Тяжелые нарушения функции печени. Данные по пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Смертность в клинических исследованиях с участием пациентов с сосудистой деменцией. Было проведено 3 клинических исследования продолжительностью по 6 месяцев с участием пациентов, соответствующих критериям NINDS-AIREN для вероятной или возможной сосудистой деменции. Критерии NINDS-AIREN были разработаны для выявления пациентов, у которых деменция может быть вызвана исключительно сосудистыми причинами, и для исключения пациентов с болезнью Альцгеймера. В первом исследовании частота летальных исходов составила 2/198 (1 %) при применении гидрохлорида донепезила в дозе 5 мг, 5/206 (2,4 %) — при применении гидрохлорида донепезила в дозе 10 мг и 7/199 (3,5 %) — при применении плацебо. Во втором исследовании частота летальных исходов составила 4/208 (1,9 %) при применении гидрохлорида донепезила в дозе 5 мг, 3/215 (1,4 %) — при применении гидрохлорида донепезила в дозе 10 мг и 1/193 (0,5 %) — при применении плацебо. В третьем исследовании частота летальных исходов составила 11/648 (1,7 %) при применении гидрохлорида донепезила в дозе 5 мг и 0/326 (0 %) — при применении плацебо. Во всех трёх исследованиях при сосудистой деменции частота летальных исходов в объединённой группе применения гидрохлорида донепезила (1,7 %) численно была выше, чем в группе применения плацебо (1,1 %), однако эта разница не была статистически значимой. Большинство летальных исходов у пациентов, принимавших как гидрохлорид донепезила, так и плацебо, было вызвано различными сосудистыми причинами, которые можно ожидать у пожилых людей с сосудистыми заболеваниями. При анализе всех серьёзных нелетальных и летальных сосудистых событий различий в частоте этих явлений между группами применения гидрохлорида донепезила и плацебо не отмечалось.

Во всех исследованиях при болезни Альцгеймера (n = 4146), а также при объединении исследований при болезни Альцгеймера с другими исследованиями при деменции, включая исследования при сосудистой деменции (всего n = 6888), частота летальных исходов в группах применения плацебо численно превышала частоту в группах применения гидрохлорида донепезила.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Имеется очень мало сообщений о ЗНС, вызванном донепезилом, в частности у пациентов, одновременно принимающих нейролептические средства. ЗНС — это опасное для жизни состояние, характеризующееся гипертермией, мышечной ригидностью, нарушениями со стороны вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровня креатинина, фосфокиназы в сыворотке крови. Дополнительные признаки могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Лечение следует прекратить при появлении у пациента симптомов, указывающих на ЗНС, или состояний с высокой температурой неизвестной этиологии без дополнительных клинических проявлений.

Особые предостережения относительно вспомогательных компонентов. Препарат Донемак содержит лактозу. Поэтому этот препарат не рекомендуется применять пациентам с редкими наследственными нарушениями в виде непереносимости фруктозы или галактозы, недостаточностью лактазы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы или дефицитом сахаразы-изомальтазы.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Достоверные данные о применении донепезила у беременных женщин отсутствуют.

В экспериментах на животных тератогенного эффекта не отмечалось, однако наблюдались признаки токсичности в перинатальный и постнатальный период. Потенциальный риск для человека остаётся неизвестным.

Донепезил не следует применять в течение периода беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Период лактации

Донепезил проникает в молоко крыс. Исследования с участием женщин в период лактации не проводились, поэтому остаётся неизвестным, проникает ли гидрохлорид донепезила в грудное молоко женщин. Следовательно, в период лечения донепезилом женщинам следует прекратить грудное вскармливание.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Донепезил оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Деменция может ухудшить способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Кроме того, донепезил может вызывать утомление, головокружение и мышечные спазмы, в основном в начале лечения и при увеличении дозы. Способность пациентов, принимающих донепезил, управлять автотранспортом или сложными механизмами должна оцениваться врачом в установленном порядке.

Способ применения и дозы.

Взрослые

Лечение начинают с дозы 5 мг в сутки (при применении 1 раз в сутки). Дозу 5 мг в сутки следует применять не менее 1 месяца, чтобы можно было оценить раннюю клиническую реакцию на лечение и достичь равновесных концентраций доценепезила в плазме крови. После клинической оценки лечения в дозе 5 мг в сутки в течение 1 месяца дозу препарата можно увеличить до 10 мг в сутки (при применении 1 раз в сутки). Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 10 мг. Дозы, превышающие 10 мг в сутки, не изучались в клинических исследованиях.

Лечение должен начинать и контролировать врач — специалист в области диагностики и лечения деменции при болезни Альцгеймера. Диагноз должен быть поставлен в соответствии с общепринятыми рекомендациями (например, DSM IV, МКБ-10). Лечение доценепезилом можно начинать только в том случае, если у пациента есть помощник, который будет регулярно контролировать прием этого препарата пациентом. Поддерживающее лечение можно продолжать, пока у пациента наблюдается терапевтический эффект. Поэтому необходимо регулярно повторно оценивать клинические преимущества лечения доценепезилом. Лечение следует прекращать, когда терапевтический эффект больше не наблюдается. Индивидуальную реакцию на доценепезил предсказать невозможно.

После прекращения лечения положительный эффект доценепезила постепенно уменьшается.

Нарушения функции почек и печени

Для пациентов с нарушениями функции почек можно применять ту же схему дозирования, поскольку такие нарушения не влияют на клиренс доценепезила гидрохлорида.

Из-за возможного увеличения системного действия при слабом или умеренном нарушении функции печени (см. раздел «Фармакокинетика») увеличивать дозу следует в зависимости от индивидуальной переносимости. Данные по пациентам с выраженными нарушениями функции печени отсутствуют.

Способ применения

Доценепезил гидрохлорид следует принимать внутрь вечером, непосредственно перед сном. В случае нарушений сна, включая необычные сновидения, кошмары или бессонницу (см. раздел «Побочные реакции»), можно рассмотреть возможность приема лекарственного средства утром.

Дети

Донемак не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку безопасность применения препарата детям не изучалась.

Передозировка.

Передозировка ингибиторов холинэстеразы может приводить к холинергическому кризису, который характеризуется сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, повышенным потоотделением, брадикардией, артериальной гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Может появляться мышечная слабость, которая может привести к летальному исходу, если будут поражены дыхательные мышцы.

Известно, что летальная разовая пероральная доза доценепезила гидрохлорида для мышей и крыс составляет в среднем 45 и 32 мг/кг соответственно, что приблизительно в 225 и 160 раз превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека (10 мг/сутки). У животных наблюдались дозозависимые признаки холинергической стимуляции, включавшие снижение спонтанной двигательной активности, положение лежа на животе, шаткость походки, слезотечение, клонические судороги, угнетение дыхания, слюнотечение, миоз, фасцикуляции и снижение температуры кожных покровов.

Как и в случае передозировки любого другого препарата, следует принять общие поддерживающие меры. При передозировке доценепезила гидрохлорида в качестве антидота можно применять третичные антихолинергические средства, например атропин. Рекомендуется внутривенное введение сульфата атропина в начальной дозе 1–2 мг с постепенным увеличением в зависимости от клинической реакции до достижения терапевтического эффекта. При применении других холиномиметиков, которые вводили вместе с четвертичными антихолинергическими препаратами, например гликопирролатом, отмечались атипичные изменения артериального давления и частоты сердечных сокращений. Неизвестно, выводится ли доценепезил гидрохлорид и/или его метаболиты при помощи диализа (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными явлениями являются диарея, судороги мышц, утомляемость, тошнота, рвота и бессонница.

Ниже приводятся побочные реакции, отмечавшиеся со стороны каждой системы органов. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: часто – простуда, насморк;

Со стороны обмена веществ и питания: часто – анорексия.

Со стороны психики: часто – галлюцинации**, ажитация**, агрессивное поведение**, нарушения сна, ночные кошмары**; частота неизвестна – повышение либидо, гиперсексуальность.

Со стороны нервной системы: часто – синкопе*, головокружение, бессонница; нечасто – судороги*; редко – экстрапирамидные расстройства; очень редко – злокачественный нейролептический синдром (ЗНС); частота неизвестна – плевротонус (синдром Пизы).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – брадикардия; редко – синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада; частота неизвестна – полиморфная желудочковая тахикардия, включая torsade de pointes, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота; часто – рвота, дискомфорт в животе; нечасто – желудочно-кишечное кровотечение, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперсаливация.

Печеночные и желчевыводящие нарушения: редко – дисфункция печени, включая гепатит***.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей: часто – мышечные судороги; очень редко – рабдомиолиз****.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – недержание мочи.

Системные нарушения и реакции в месте введения: очень часто – головная боль; часто – повышенная утомляемость, боль.

Результаты обследований: нечасто – незначительное повышение концентрации мышечной креатинкиназы в сыворотке крови.

Травмы и отравления: часто – несчастный случай, включая падения.

* При обследовании пациентов с синкопе или эпилептическим припадком необходимо учитывать возможность блокады проводимости или длительных пауз синусового узла (см. раздел «Особенности применения»).

** Сообщалось, что галлюцинации, ажитация и агрессивное поведение исчезали после снижения дозы или отмены лечения.

*** В случаях дисфункции печени неизвестной этиологии рекомендуется рассмотреть возможность прекращения применения донепезила.

**** О случаях рабдомиолиза сообщали независимо от ЗНС и при тесной временной связи с началом лечения донепезилом и повышением дозы.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 5 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия.