Donemac 5

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Donepec 5 (Donepec 5) Donepec 10 (Donepec 10)

Composizione:

principio attivo: cloridrato di donepezil;

compresse da 5 mg:

1 compressa rivestita con film contiene cloridrato di donepezil 5 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

rivestimento Opadry White 02H58708 / Instacoat Universal White A05D02075: ipromellosa, propilenglicole, talco, diossido di titanio (E 171);

compresse da 10 mg:

1 compressa rivestita con film contiene cloridrato di donepezil 10 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

rivestimento Opadry Yellow 02H82475 / Instacoat Universal Yellow A05D02076: ipromellosa, propilenglicole, talco, diossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 5 mg: compresse rotonde biconvesse rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, con incisione «ML 89» su un lato e superficie liscia sull'altro lato;

compresse da 10 mg: compresse rotonde biconvesse rivestite con film, di colore giallo, con incisione «ML 88» su un lato e superficie liscia sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti utilizzati nel trattamento della demenza. Inibitori della colinesterasi. Codice ATC N06D A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Donepezil è un inibitore selettivo e reversibile dell'acetilcolinesterasi, che rappresenta il principale tipo di colinesterasi nel cervello. Inibendo la colinesterasi nel cervello, il donepezil blocca la degradazione dell'acetilcolina, responsabile della trasmissione dell'eccitazione nervosa nel sistema nervoso centrale (SNC). Il donepezil inibisce l'acetilcolinesterasi più di 1000 volte più fortemente rispetto alla butirilcolinesterasi, presente principalmente in strutture al di fuori del sistema nervoso centrale.

Dopo somministrazione orale singola di donepezil alle dosi di 5 mg o 10 mg, il grado di inibizione dell'attività dell'acetilcolinesterasi misurato sulle membrane degli eritrociti risulta rispettivamente del 63,6% e del 77,3%.

L'inibizione dell'acetilcolinesterasi negli eritrociti indotta da donepezil si correla con i cambiamenti osservati nella scala ADAS-cog (scala di valutazione delle funzioni cognitive nella malattia di Alzheimer).

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta approssimativamente entro 3-4 ore. La concentrazione plasmatica e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano in modo proporzionale alla dose. Il periodo di emivita terminale è di circa 70 ore; pertanto, la somministrazione ripetuta una volta al giorno porta a un graduale raggiungimento della concentrazione di equilibrio. La concentrazione di equilibrio viene raggiunta entro circa 3 settimane dall'inizio del trattamento. Una volta raggiunto lo stato di equilibrio, la concentrazione di cloridrato di donepezil e l'attività farmacodinamica correlata rimangono praticamente costanti nell'arco delle 24 ore. Il cibo non influenza l'assorbimento del cloridrato di donepezil.

Distribuzione. Il periodo di emivita del donepezil è di circa 70 ore e la clearance plasmatica apparente media (Cl/F) è compresa tra 0,13 e 0,19 l/ora/kg. Dopo somministrazione ripetuta di dosi multiple, il donepezil si accumula nel plasma e lo stato di equilibrio viene raggiunto entro 15 giorni. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 12-16 l/kg. Il donepezil si lega per circa il 96% alle proteine plasmatiche umane, principalmente all'albumina (circa il 75%) e all'alfa-acido glicoproteina (circa il 21%), nell'intervallo di concentrazioni da 2 a 1000 ng/ml.

Bi trasformazione/Eliminazione. Il cloridrato di donepezil può essere escreto immodificato nelle urine oppure subire un metabolismo epatico tramite gli isoenzimi del sistema citocromo P450, con formazione di numerosi metaboliti, non tutti identificati. Dopo somministrazione singola di 5 mg di cloridrato di donepezil marcato con 14C, la radioattività nel plasma, espressa come percentuale della dose somministrata, era dovuta principalmente al cloridrato di donepezil intatto (30%), al 6-O-desmetildonepezil (11%, unico metabolita che mostra attività simile a quella del cloridrato di donepezil), al donepezil-cis-N-ossido (9%), al 5-O-desmetildonepezil (7%) e al coniugato glucuronico del 5-O-desmetildonepezil (3%). Circa il 57% della radioattività totale somministrata è stato recuperato nelle urine (17% come donepezil immodificato) e il 14,5% nelle feci, indicando che i principali percorsi di eliminazione sono la biotrasformazione e l'escrezione urinaria. Non sono state osservate evidenze di ricircolo enteroepatico del cloridrato di donepezil e/o dei suoi metaboliti.

La riduzione della concentrazione di donepezil nel plasma avviene con un'emivita di circa 70 ore.

Sesso, razza e storia di fumo non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sulla concentrazione plasmatica del cloridrato di donepezil. La farmacocinetica del donepezil non è stata formalmente studiata in volontari sani anziani né in pazienti con malattia di Alzheimer o demenza vascolare. Tuttavia, la concentrazione media nel plasma dei pazienti è risultata ben correlata con quella osservata in giovani volontari sani.

In pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, la concentrazione di equilibrio di donepezil aumenta, con un incremento dell'AUC del 48% e della Cmax media del 39% (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento sintomatico della demenza di tipo Alzheimer di lieve e moderata gravità.

Controindicazioni.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al cloridrato di donepezil, ai derivati della piperidina o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il cloridrato di donepezil e/o uno qualsiasi dei suoi metaboliti non inibiscono il metabolismo della teofillina, warfarin, cimetidina o digossina nell'uomo. Il metabolismo del cloridrato di donepezil non viene modificato dall'assunzione concomitante di digossina o cimetidina. Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del donepezil coinvolge gli isoenzimi CYP3A4 e, in minor misura, CYP2D6 del citocromo P450. I risultati degli studi in vitro sull'interazione del farmaco indicano che il chetocanazolo e la chinidina, rispettivamente inibitori di CYP3A4 e CYP2D6, inibiscono il metabolismo del donepezil. Pertanto, questi e altri inibitori di CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, eritromicina), così come gli inibitori di CYP2D6 (ad esempio fluoxetina) potrebbero inibire il metabolismo del donepezil. In uno studio condotto su volontari sani, il chetocanazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche medie di donepezil di circa il 30%.

Gli induttori enzimatici (ad esempio, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, alcol) possono ridurre i livelli di donepezil. Poiché il grado di effetto inibitorio o induttivo non è noto, tali associazioni devono essere utilizzate con cautela.

Il cloridrato di donepezil può influenzare i farmaci con attività anticolinergica. Inoltre, può manifestarsi un'attività sinergica con l'assunzione concomitante di farmaci come la succinilcolina, altri bloccanti neuromuscolari, agonisti colinergici o beta-bloccanti che influenzano la conduzione cardiaca (vedere la sezione «Speciali avvertenze per l'uso»).

Sono stati riportati casi di allungamento dell'intervallo QTc e di torsade de pointes con l'uso di donepezil. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di donepezil con altri medicinali che prolungano l'intervallo QTc; potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico (ECG). Di seguito sono riportati esempi di tali medicinali:

• farmaci antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo);
• alcuni antidepressivi (ad esempio citalopram, escitalopram, amitriptilina);
• altri farmaci antipsicotici (ad esempio derivati della fenotiazina, sertindolo, pimozide, ziprasidone);
• alcuni antibiotici (ad esempio claritromicina, eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina).

Caratteristiche particolari di impiego.

L’efficacia di donepezil in pazienti con demenza grave da morbo di Alzheimer, con altri tipi di demenza o con altri tipi di disturbi della memoria (ad esempio, deterioramento cognitivo legato all’età) non è stata studiata.

Anestesia. In quanto inibitore della colinesterasi, donepezil può potenziare il rilassamento muscolare di tipo succinilcolina durante l’anestesia.

Malattie cardiovascolari. A causa dell’azione farmacologica, gli inibitori della colinesterasi possono esercitare un effetto vagotropo sulla frequenza cardiaca (ad esempio, causare bradicardia). Tale possibilità assume particolare importanza nei pazienti con sindrome da bradicardia sinusale o con altri disturbi della conduzione sopraventricolare (ad esempio, blocco seno-atriale o atrioventricolare).

Sono stati riportati capogiri e crisi convulsive. Nell’esaminare tali pazienti, si deve considerare la possibilità di sviluppo di blocchi cardiaci o di pause prolungate del ritmo sinusale.

È noto che nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati allungamento dell’intervallo QTc e torsade de pointes (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda cautela nell’uso in pazienti con pregresso allungamento dell’intervallo QTc o con anamnesi familiare di allungamento dell’intervallo QTc, in pazienti che assumono medicinali che influenzano l’intervallo QTc, in pazienti con malattie cardiache (ad esempio, insufficienza cardiaca non compensata, recente infarto del miocardio, bradiaritmie) o con alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia, ipomagnesemia). Potrebbe rendersi necessario un monitoraggio clinico (ECG).

Disturbi gastrointestinali. È necessario osservare attentamente i pazienti a rischio di sviluppare ulcere, ad esempio quelli con anamnesi di ulcera peptica o che assumono farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Tuttavia, negli studi clinici con donepezil non è stato osservato un aumento della frequenza di ulcere peptiche o di emorragie gastrointestinali rispetto al placebo.

Sistema urinario. I colinomimetici possono causare disturbi dello svuotamento della vescica, anche se tale effetto non è stato osservato negli studi clinici con donepezil.

Disturbi neurologici. Si ritiene che i colinomimetici possano avere un certo potenziale di indurre convulsioni generalizzate. Tuttavia, l’attività convulsiva può anche essere una manifestazione del morbo di Alzheimer.

I colinomimetici possono potenziare o indurre sintomi extrapiramidali.

Malattie polmonari. Gli inibitori della colinesterasi, a causa del loro effetto colinomimetico, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con anamnesi di asma bronchiale o con malattia polmonare ostruttiva cronica.

Donepec 10 non deve essere assunto contemporaneamente ad altri inibitori dell’acetilcolinesterasi, agonisti o antagonisti del sistema colinergico.

Gravi alterazioni della funzionalità epatica. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica.

Mortalità negli studi clinici su pazienti con demenza vascolare. Sono stati condotti tre studi clinici della durata di 6 mesi ciascuno su pazienti che soddisfano i criteri NINDS-AIREN per una demenza vascolare probabile o possibile. I criteri NINDS-AIREN sono stati sviluppati per identificare pazienti in cui la demenza può essere causata esclusivamente da cause vascolari ed escludere pazienti con morbo di Alzheimer. Nel primo studio, la frequenza di eventi letali è stata del 2/198 (1%) con cloridrato di donepezil 5 mg, del 5/206 (2,4%) con cloridrato di donepezil 10 mg e del 7/199 (3,5%) con placebo. Nel secondo studio, la frequenza di eventi letali è stata del 4/208 (1,9%) con cloridrato di donepezil 5 mg, del 3/215 (1,4%) con cloridrato di donepezil 10 mg e dell’1/193 (0,5%) con placebo. Nel terzo studio, la frequenza di eventi letali è stata dell’11/648 (1,7%) con cloridrato di donepezil 5 mg e dello 0/326 (0%) con placebo. In tutti e tre gli studi, nei pazienti con demenza vascolare, la frequenza di eventi letali nel gruppo combinato di trattamento con cloridrato di donepezil (1,7%) è risultata numericamente superiore rispetto al gruppo placebo (1,1%), ma tale differenza non è risultata statisticamente significativa. La maggior parte degli eventi letali nei pazienti che assumevano cloridrato di donepezil o placebo è stata causata da diverse cause vascolari, prevedibili in soggetti anziani con patologia vascolare. Nell’analisi di tutti gli eventi vascolari gravi, sia letali che non letali, non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza tra i gruppi trattati con cloridrato di donepezil e quelli con placebo.

In tutti gli studi sul morbo di Alzheimer (n = 4146), così come nella combinazione degli studi sul morbo di Alzheimer con altri studi sulla demenza, inclusi quelli sulla demenza vascolare (totale n = 6888), la frequenza di eventi letali nei gruppi placebo è risultata numericamente superiore rispetto ai gruppi trattati con cloridrato di donepezil.

Sindrome neurolettica maligna (SNM). Sono stati riportati rarissimi casi di SNM indotta da donepezil, in particolare in pazienti che assumevano contemporaneamente farmaci neurolettici. La SNM è uno stato potenzialmente letale caratterizzato da ipertermia, rigidità muscolare, alterazioni del sistema nervoso autonomo, alterazioni della coscienza e aumento dei livelli sierici di creatina fosfochinasi. Altri segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di sintomi indicativi di SNM o di stati con febbre elevata di origine sconosciuta senza ulteriori manifestazioni cliniche.

Avvertenze particolari riguardo agli eccipienti. Il medicinale Donemak contiene lattosio. Pertanto, questo medicinale non è raccomandato per pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al fruttosio o al galattosio, carenza di lattasi, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati adeguati e ben controllati sull’uso di donepezil in donne in gravidanza.

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto teratogeno, ma sono stati rilevati segni di tossicità nel periodo peri- e postnatale. Il rischio potenziale nell’uomo rimane sconosciuto.

Donepec 10 non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi di assoluta necessità.

Allattamento

Donepezil penetra nel latte delle ratti. Non sono stati condotti studi su donne in allattamento, pertanto non è noto se il cloridrato di donepezil passi nel latte materno. Di conseguenza, durante il trattamento con donepezil le donne devono interrompere l’allattamento.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Donepec 10 ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

La demenza può compromettere la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Inoltre, donepezil può causare affaticamento, capogiri e crampi muscolari, soprattutto all’inizio del trattamento e con l’aumento della dose. La capacità dei pazienti che assumono donepezil di guidare veicoli a motore o macchinari complessi deve essere valutata dal medico in modo appropriato.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose di 5 mg al giorno deve essere mantenuta per almeno 1 mese, in modo da poter valutare una precoce risposta clinica al trattamento e raggiungere concentrazioni plasmatiche stazionarie di donepezil. Dopo una valutazione clinica del trattamento con dose di 5 mg al giorno per 1 mese, la dose del medicinale può essere aumentata a 10 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima raccomandata è di 10 mg. Dosi superiori a 10 mg al giorno non sono state studiate negli studi clinici.

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico specialista nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer. La diagnosi deve essere formulata in base alle raccomandazioni generalmente accettate (ad esempio DSM IV, ICD 10). Il trattamento con donepezil può essere avviato solo se il paziente ha un caregiver che assicuri un controllo regolare sull'assunzione del medicinale. Il trattamento di mantenimento può essere proseguito fintanto che si osserva un beneficio terapeutico. È pertanto necessario effettuare regolarmente una rivalutazione clinica dei vantaggi del trattamento con donepezil. Il trattamento deve essere interrotto quando non si osserva più alcun effetto terapeutico. La risposta individuale al donepezil non può essere prevista.

Dopo l'interruzione del trattamento, l'effetto positivo del donepezil diminuisce gradualmente.

Alterazioni della funzionalità renale ed epatica

Per i pazienti con alterazioni della funzionalità renale può essere utilizzata la stessa modalità di somministrazione, poiché tale alterazione non influenza il chiarimento del cloridrato di donepezil.

A causa del possibile aumento dell'effetto sistemico nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere sezione «Farmacocinetica»), l'aumento della dose deve essere effettuato in base alla tollerabilità individuale. Non sono disponibili dati per pazienti con grave compromissione epatica.

Modalità di somministrazione

Il cloridrato di donepezil deve essere assunto per via orale la sera, immediatamente prima di andare a dormire. In caso di disturbi del sonno, inclusi sogni insoliti, incubi o insonnia (vedere sezione «Effetti indesiderati»), si può prendere in considerazione la possibilità di assumere il medicinale al mattino.

Bambini

Donepec 10 non è raccomandato per l'uso nei bambini (sotto i 18 anni), poiché la sicurezza del medicinale non è stata studiata in questa popolazione.

Sovradosaggio.

Uno svradosaggio con inibitori della colinesterasi può causare una crisi colinergica, caratterizzata da intensa nausea, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione arteriosa, depressione respiratoria, collasso e convulsioni. Può manifestarsi debolezza muscolare, che può portare a esito letale se interessati i muscoli respiratori.

È noto che la dose orale letale singola di cloridrato di donepezil nei topi e nei ratti è mediamente di 45 e 32 mg/kg rispettivamente, circa 225 e 160 volte superiore alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo (10 mg/giorno). Negli animali sono stati osservati segni dose-dipendenti di stimolazione colinergica, tra cui riduzione dell'attività motoria spontanea, posizione prona, instabilità nell'andatura, lacrimazione, convulsioni cloniche, depressione respiratoria, salivazione, miosi, fascicolazioni e riduzione della temperatura cutanea.

Come in ogni caso di sovradosaggio con altri farmaci, devono essere adottate misure di supporto generali. In caso di sovradosaggio da cloridrato di donepezil, come antidoto possono essere utilizzati agenti anticolinergici terziari, come l'atropina. Si raccomanda l'amministrazione endovenosa di solfato di atropina in una dose iniziale di 1–2 mg, aumentando gradualmente la dose in base alla risposta clinica fino al raggiungimento dell'effetto terapeutico. Quando altri colinomimetici sono stati somministrati insieme ad agenti anticolinergici quaternari, come la glicopirrolato, sono stati osservati cambiamenti atipici della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Non è noto se il cloridrato di donepezil e/o i suoi metaboliti possano essere eliminati mediante dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale o emofiltrazione).

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni sono diarrea, crampi muscolari, affaticamento, nausea, vomito e insonnia.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati per ciascun apparato o sistema organico. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: comune – raffreddore, rinite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – anoressia.

Disturbi psichiatrici: comune – allucinazioni**, agitazione**, comportamento aggressivo**, disturbi del sonno, incubi**; frequenza non nota – aumento del libido, ipersessualità.

Disturbi del sistema nervoso: comune – sincope*, capogiri, insonnia; non comune – crisi epilettiche*; raro – disturbi extrapiramidali; molto raro – sindrome neurolettica maligna (SNM); frequenza non nota – pleurototonus (sindrome di Pisa).

Disturbi del sistema cardiaco: non comune – bradicardia; raro – blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare; frequenza non nota – tachicardia ventricolare polimorfa, inclusa torsade de pointes, allungamento dell'intervallo QT all'ECG.

Disturbi gastrointestinali: molto comune – diarrea, nausea; comune – vomito, malessere addominale; non comune – emorragia gastrointestinale, ulcere gastriche e duodenali, ipersalivazione.

Disturbi epatobiliari: raro – disfunzione epatica, inclusa epatite***.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee, prurito.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – crampi muscolari; molto raro – rabdomiolisi****.

Disturbi renali e delle vie urinarie: comune – incontinenza urinaria.

Disturbi sistemici e condizioni in sede di somministrazione: molto comune – cefalea; comune – affaticamento, dolore.

Esami diagnostici: non comune – lieve aumento della concentrazione ematica della creatinchinasi muscolare.

Traumi e avvelenamenti: comune – incidente, inclusa caduta.

* Nei pazienti con sincope o crisi epilettiche, si deve considerare la possibilità di un blocco di conduzione o di pause prolungate del nodo senoatriale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

** È stato riportato che allucinazioni, agitazione e comportamento aggressivo scompaiono dopo riduzione della dose o interruzione del trattamento.

*** Nei casi di disfunzione epatica di causa sconosciuta, si raccomanda di considerare la possibilità di interrompere il trattamento con donepezil.

**** Sono stati riportati casi di rabdomiolisi indipendentemente dalla SNM e con stretta correlazione temporale all'inizio del trattamento con donepezil e all'aumento della dose.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nella confezione originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 3 o 5 blister in un astuccio di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

MAKLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Village Theda, PO Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.