Диапенем 1000

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДИАПЕНЕМ 1000 (DIAPENEM 1000)

Состав:

действующее вещество: меропенем;

1 флакон содержит меропенема тригидрат в пересчете на меропенем 1000 мг;

вспомогательное вещество: натрия карбонат безводный.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: кристаллы или аморфный порошок от бесцветного до белого или светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противомикробные средства для системного применения. Карбапенемы. Код АТХ J01D H02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Меропенем оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза стенок бактериальных клеток у грамположительных и грамотрицательных бактерий за счет связывания с белками, связывающими пенициллин (PBP).

Как и для других β-лактамных антибактериальных средств, показатели времени, в течение которого концентрации меропенема превышали минимальные подавляющие концентрации (МПК) (Т>МПК), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. В доклинических моделях меропенем продемонстрировал активность при концентрациях в плазме крови, превышавших МПК для инфицирующих микроорганизмов примерно в течение 40 % интервала дозирования. Эта целевая величина не была установлена клинически.

Бактериальная резистентность к меропенему может возникать в результате:

• снижения проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий (в связи со снижением продукции поринов);
• снижения сродства к целевым PBP;
• повышенной экспрессии компонентов эффлюксных насосов;
• продукции β-лактамаз, способных гидролизовать карбапенемы.

В Европейском Союзе были зарегистрированы очаги инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми к карбапенемам.

Перекрестной резистентности между меропенемом и лекарственными средствами, относящимися к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, в отношении целевых микроорганизмов не наблюдается. Тем не менее, бактерии могут проявлять резистентность более чем к одному классу антибактериальных препаратов в случае, когда механизм действия включает непроницаемость клеточной мембраны и/или наличие эффлюксного(ых) насоса(ов).

Пороговые значения МПК, определенные в ходе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST), приведены ниже.

Микроорганизм	Чувствительный (S), (мг/л)	Резистентный (R), (мг/л)
Enterobacteriaceae	≤ 2	> 8
Виды Pseudomonas	≤ 2	> 8
Виды Acinetobacter	≤ 2	> 8
Streptococcus, группы А, В, C, G	примечание 6	примечание 6
Streptococcus pneumoniae1	≤ 2	> 2
Другие стрептококки2	≤ 2	> 2
Виды Enterococcus
Виды Staphylococcus	примечание 3	примечание 3
Haemophilus influenzae1,2 и Моraxella catarrhalis2	≤ 2	> 2
Neisseria meningitidis2,4	≤ 0,25	> 0,25
Грамположительные анаэробы, кроме Clostridium difficile	≤ 2	> 8
Грамотрицательные анаэробы	≤ 2	> 8
Listeria monocytogenes	≤ 0,25	> 0,25
Пограничные значения, не связанные с видами микроорганизмов5	≤ 2	> 8

1Граничные значения меропенема для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите составляют 0,25 мг/л (чувствительные) и 1 мг/л (резистентные).

2Штаммы микроорганизмов со значениями МИК, превышающими граничные значения S/R, являются очень редкими или на данный момент о них не сообщалось. Анализы по идентификации и определению чувствительности к антибиотикам в отношении любых таких изолятов необходимо повторить, и если результат подтверждается, изолят следует направить в экспертную лабораторию. До тех пор, пока имеются данные о клиническом ответе на подтвержденные изоляты с МИК, превышающими текущие граничные значения резистентности (выделены курсивом), изоляты следует регистрировать как устойчивые.

3Чувствительность стафилококков к карбапенемам прогнозируется на основании данных чувствительности к цефокситину.

4Граничные значения относятся только к менингиту.

5Граничные значения, не связанные с видами микроорганизмов, были определены в основном на основании фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных и не зависят от распределения МИК отдельных видов. Они предназначены для применения в отношении видов, не указанных в таблице и сносках. Граничные значения, не связанные с видами, основаны на следующих дозах: граничные значения EUCAST применяются к меропенему в дозе 1000 мг 3 раза в сутки внутривенно в течение 30 минут как к наименьшей дозе. Рассматривались дозы 2 г 3 раза в сутки при тяжелых инфекциях и при промежуточных/резистентных граничных значениях.

6Чувствительность β-лактамных стрептококков групп A, B, C и G прогнозируется на основании чувствительности к пенициллину.

«–» Проведение анализа по определению чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для лечения данным лекарственным средством. Изоляты могут быть определены как резистентные без предварительного тестирования.

Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространения резистентности микроорганизмов на местном уровне таков, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Ниже указаны патогенные микроорганизмы, исходя из клинического опыта и терапевтических протоколов лечения заболеваний.

Обычно чувствительные виды

Грамположительные аэробы

Enterococcus faecalis⁷

Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный)⁸

Виды Staphylococcus (метициллин-чувствительные), включая Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (группа В)

Группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius)

Streptoc游戏副本

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей в возрасте от 3 месяцев:

• пневмонии, включая внебольничную и госпитальную пневмонию;
• бронхолегочных инфекций при муковисцидозе;
• осложнённых инфекций мочевыводящих путей;
• осложнённых внутрибрюшных инфекций;
• инфекций во время родов и послеродовых инфекций;
• осложнённых инфекций кожи и мягких тканей;
• острого бактериального менингита.

Препарат может применяться для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.

Лечение пациентов с бактериемией, связанной или потенциально связанной с любой из вышеуказанных инфекций.

Следует учитывать официальные рекомендации по рациональному применению антибактериальных препаратов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Повышенная чувствительность к любому другому антибактериальному средству группы карбапенемов.

Тяжёлая повышенная чувствительность (например, анафилактические реакции, тяжёлые кожные реакции) к любому другому типу β-лактамных антибактериальных средств (например, пенициллинам или цефалоспоринам).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами, кроме пробенецида, не проводились.

Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию и, таким образом, подавляет почечную экскрецию меропенема, что приводит к увеличению периода полувыведения и повышению концентрации меропенема в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении пробенецида и меропенема.

Потенциальное влияние меропенема на связывание с белками других препаратов или их метаболизм не изучалось. Однако, поскольку связывание с белками крайне незначительно, взаимодействия с другими соединениями по данному механизму можно не ожидать.

При одновременном применении с карбапенемами отмечалось снижение уровней вальпроевой кислоты в крови, в результате чего снижение уровней вальпроевой кислоты в течение примерно 2 дней составляло 60–100 %. Из-за быстрого начала действия и степени снижения одновременное применение вальпроевой кислоты/натрия вальпроата/вальпромида и карбапенемов считается невозможным для коррекции, поэтому следует избегать такого взаимодействия (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты

Одновременное применение антибиотиков с варфарином может усиливать его антикоагулянтный эффект. Зафиксировано множество сообщений о повышении антикоагулянтного эффекта пероральных антикоагулянтов, включая варфарин, у пациентов, одновременно получающих антибактериальные препараты. Риск может варьировать в зависимости от типа основной инфекции, возраста и общего состояния пациента, вследствие чего оценить вклад антибактериальных препаратов в повышение уровней МНО (международного нормализованного отношения) затруднительно. Рекомендуется проводить частый контроль уровней МНО во время и сразу после одновременного применения антибиотиков с пероральным антикоагулянтом.

Дети

Все исследования лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых.

Особенности применения.

При выборе меропенема в качестве средства лечения следует учитывать целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемов, принимая во внимание такие факторы, как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам, а также риск отбора препаратом устойчивых к карбапенемам бактерий.

Резистентность Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter

В Европейском Союзе резистентность к пенемам Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter варьируется. При назначении препарата рекомендуется учитывать местную резистентность этих бактерий к пенемам.

Реакции гиперчувствительности

Как и при применении других β-лактамных антибиотиков, сообщалось о случаях тяжелых, а иногда и со смертельным исходом, реакций повышенной чувствительности (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Пациенты, у которых в анамнезе зарегистрированы случаи повышенной чувствительности к карбапенемам, пенициллинам или другим β-лактамным антибиотикам, могут также иметь повышенную чувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом следует тщательно опросить пациента о предыдущих реакциях повышенной чувствительности к β-лактамным антибиотикам.

При возникновении тяжелой аллергической реакции применение препарата следует прекратить и принять соответствующие меры.

Сообщалось о тяжелых побочных реакциях со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная аллергия с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), многоформная эритема и острый генерализованный экзантематозный пустулез у пациентов, получавших лечение меропенемом (см. раздел «Побочные реакции»). В случае появления признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, меропенем следует немедленно отменить и рассмотреть вопрос об альтернативной терапии.

Колит, связанный с применением антибиотиков

При применении практически всех антибактериальных препаратов, включая меропенем, регистрировались случаи колита, связанного с применением антибиотиков, и псевдомембранозного колита, тяжесть которых может варьировать от легкой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения меропенема развилась диарея (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения меропенемом и применении специфической терапии, направленной против Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, угнетающие перистальтику кишечника.

Судороги

При лечении карбапенемами, включая меропенем, редко сообщалось о судорогах (см. раздел «Побочные реакции»).

Контроль функции печени

В связи с риском развития печеночной токсичности (нарушение функции печени с холестазом и цитолизом) во время лечения меропенемом следует тщательно контролировать печеночные пробы (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение препарата пациентам с заболеваниями печени: при лечении меропенемом у пациентов с уже существующими заболеваниями печени следует тщательно контролировать функцию печени. Коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сероконверсия прямого антиглобулинового теста (реакция Кумбса)

Лечение меропенемом может привести к появлению положительной прямой/непрямой реакции Кумбса.

Одновременное применение меропенема и вальпроевой кислоты/натрия вальпроата/вальпромида не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препарат содержит около 4,0 ммоль натрия на 1 г дозы препарата, что необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Каждый флакон предназначен только для однократного использования.

При приготовлении раствора и во время его применения следует соблюдать стандартные асептические методы работы.

Раствор следует взбалтывать перед использованием.

Любой неиспользованный продукт или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Данные о применении меропенема у беременных женщин отсутствуют или их количество ограничено.

Исследования на животных не выявили прямых или опосредованных эффектов репродуктивной токсичности. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения меропенема в период беременности.

Грудное вскармливание

Небольшое количество меропенема проникает в грудное молоко человека. Меропенем можно применять в период грудного вскармливания только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.

При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возможность развития головной боли, парестезий или судорог, о которых сообщалось при применении меропенема.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Ниже приведены общие рекомендации по дозировке лекарственного средства.

Доза меропенема и продолжительность лечения зависят от вида возбудителя заболевания, тяжести заболевания и ответа на лечение.

Препарат при применении в дозе до 2 г три раза в сутки у взрослых и детей с массой тела более 50 кг, а также в дозе до 40 мг/кг три раза в сутки у детей может быть особенно целесообразен при лечении некоторых видов инфекций, вызванных менее чувствительными видами бактерий (например, виды Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter), или при очень тяжелых инфекциях.

Необходимо соблюдать дополнительные рекомендации по дозировке при лечении пациентов с нарушением функции почек (см. ниже).

Таблица 1 Рекомендуемые дозы для взрослых и детей с массой тела более 50 кг

Инфекция	Одноразовая доза для введения каждые 8 часов
Пневмония, включая внесетебольничную и госпитальную пневмонию	500 мг или 1 г
Бронхолегочные инфекции при муковисцидозе	2 г
Осложненные инфекции мочевыводящих путей	500 мг или 1 г
Осложненные интраабдоминальные инфекции	500 мг или 1 г
Инфекции во время родов и послеродовые инфекции	500 мг или 1 г
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей	500 мг или 1 г
Острый бактериальный менингит	2 г
Лечение пациентов с фебрильной нейтропенией	1 г

Препарат следует обычно применять в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 15 до 30 минут.

Кроме того, дозы препарата до 1 г можно вводить в виде внутривенной болюсной инъекции в течение приблизительно 5 минут. Данные о безопасности, подтверждающие введение взрослым препарата в дозе 2 г в виде внутривенной болюсной инъекции, ограничены.

Нарушение функции почек

Таблица 2 Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей с массой тела более 50 кг при клиренсе креатинина у пациентов менее 51 мл/мин

Клиренс креатинина (мл/мин)	Одноразовая доза (см. Таблицу 1)	Частота
26-50	полная одноразовая доза	каждые 12 часов
10-25	половина одноразовой дозы	каждые 12 часов
<10	половина одноразовой дозы	каждые 24 часа

Данные, подтверждающие применение указанных в Таблице 2 доз препарата, скорректированных на единицу дозы 2 г, ограничены.

Меропенем выводится при помощи гемодиализа и гемофильтрации, поэтому необходимую дозу препарата следует вводить после завершения процедуры гемодиализа.

Рекомендаций по установленной дозе препарата для пациентов, получающих перитонеальный диализ, не существует.

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел «Особенности применения»).

Дозирование для пациентов пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или со значениями клиренса креатинина выше 50 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Дети в возрасте до 3 месяцев

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности меропенема у детей в возрасте до 3 месяцев, и оптимальный режим дозирования не установлен. Существуют ограниченные фармакокинетические данные, обосновывающие применение дозы меропенема 20 мг/кг каждые 8 часов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблица 3 Рекомендуемые дозы препарата для детей в возрасте от 3 месяцев до 11 лет и с массой тела до 50 кг

Инфекция	Одноразовая доза для введения каждые 8 часов
Пневмония, включая негоспитальную и госпитальную пневмонию	10 или 20 мг/кг массы тела
Бронхолегочные инфекции при муковисцидозе	40 мг/кг массы тела
Осложненные инфекции мочевыводящих путей	10 или 20 мг/кг массы тела
Осложненные интраабдоминальные инфекции	10 или 20 мг/кг массы тела
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей	10 или 20 мг/кг массы тела
Острый бактериальный менингит	40 мг/кг массы тела
Лечение пациентов с фебрильной нейтропенией	20 мг/кг массы тела

Дети с массой тела более 50 кг

Следует применять дозу, как для взрослых пациентов.

Опыт применения препарата детям с нарушением функции почек отсутствует.

Способ применения

Препарат, как правило, следует применять в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 15 до 30 минут. Кроме того, дозы меропенема до 20 мг/кг могут быть введены в виде внутривенной болюсной инъекции в течение приблизительно 5 минут. Данные о безопасности, подтверждающие введение детям препарата в дозе 40 мг/кг в виде внутривенной болюсной инъекции, ограничены.

Проведение внутривенной болюсной инъекции

Раствор для болюсной инъекции следует готовить путём растворения лекарственного средства в воде для инъекций до получения концентрации 50 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для болюсной инъекции была продемонстрирована в течение 3 часов при температуре до 25 °С или 12 часов в холодильнике (2–8 °С).

С микробиологической точки зрения, если метод вскрытия/восстановления/разведения не исключает риск микробиологического загрязнения, лекарственное средство следует использовать немедленно.

Если лекарственное средство сразу не использовано, следует тщательно контролировать срок и условия хранения приготовленного раствора.

Проведение внутривенной инфузии

Раствор для инфузии следует готовить путём растворения лекарственного средства в 0,9 % растворе натрия хлорида для инфузий или в 5 % растворе глюкозы (декстрозы) для инфузий до получения концентрации 1–20 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для инфузии с использованием 0,9 % раствора натрия хлорида была продемонстрирована в течение 3 часов при температуре 25 °С или в течение 24 часов в холодильнике (2–8 °С). С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать немедленно. Если лекарственное средство сразу не использовано, следует тщательно контролировать срок и условия хранения приготовленного раствора.

Приготовленный с 5 % раствором глюкозы (декстрозы) раствор препарата следует использовать немедленно.

Не следует замораживать приготовленные растворы.

Дети.

Препарат применять детям в возрасте от 3 месяцев.

Передозировка.

Относительная передозировка возможна у пациентов с нарушением функции почек в случае, если доза препарата не корректируется, как описано в разделе «Способ применения и дозы». Ограниченный опыт поствыпускового применения препарата указывает на то, что если после передозировки возникают нежелательные реакции, они соответствуют профилю указанных побочных реакций, описанных в разделе «Побочные реакции», и, как правило, имеют лёгкую степень тяжести проявлений и исчезают после отмены препарата или снижения его дозы. Следует рассмотреть необходимость симптоматического лечения.

У лиц с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение препарата почками.

Гемодиализ выводит меропенем и его метаболиты из организма.

Побочные реакции.

При анализе данных по 4872 из 5026 пациентов, получавших лечение меропенемом, наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с применением меропенема, были диарея (2,3 %), сыпь (1,4 %), тошнота/рвота (1,4 %) и воспаление в месте введения инъекции (1,1 %). Наиболее частыми лабораторными отклонениями, о которых сообщалось и которые связаны с применением меропенема, были тромбоцитоз (1,6 %) и повышение уровней печеночных ферментов (1,5–4,3 %).

В приведенной ниже таблице все побочные реакции указаны по классу системы органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы частот побочные реакции перечислены в порядке убывания выраженности.

Инфекции и инвазии – нечасто: оральный и вагинальный кандидоз.

Со стороны крови и лимфатической системы – часто: тромбоцитемия; нечасто: эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы – нечасто: ангионевротический отек, анафилактическая реакция (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Со стороны психики – редко: делирий.

Со стороны нервной системы – часто: головная боль; нечасто: парестезии; редко: судороги (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта – часто: диарея, рвота, тошнота, боль в животе; нечасто: колит, ассоциированный с применением антибиотиков (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны печени и желчевыводящих путей – часто: повышение уровней трансаминаз, повышение уровней щелочной фосфатазы в крови, повышение уровней лактатдегидрогеназы в крови; нечасто: повышение уровней билирубина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей – часто: сыпь, зуд; нечасто: крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема (см. раздел «Особенности применения»); частота неизвестна: лекарственная аллергия с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыводящих путей – нечасто: повышение уровней креатинина в крови, повышение уровней мочевины в крови.

Общие нарушения и состояния в месте введения препарата – часто: воспаление, боль; нечасто: тромбофлебит, боль в месте инъекции.

Нет данных, свидетельствующих об увеличении риска побочных явлений у детей на основании ограниченного количества доступных данных. Все полученные сообщения соответствовали побочным реакциям, наблюдавшимся у взрослых пациентов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с законодательством.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать восстановленный раствор. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Препарат нельзя смешивать или добавлять к другим лекарственным средствам.

Препарат, предназначенный для болюсных внутривенных инъекций, следует восстанавливать стерильной водой для инъекций.

Меропенем во флаконах для внутривенных инфузий можно непосредственно восстанавливать в 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы для проведения инфузий.

Упаковка. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Брукс Стерисайенс Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-II, Виледж Мангледж, Нарешвар Роуд, Офф НХ-8, Талука-Карджан, Вадодара, Гуджарат, 391210, Индия.