Депулокса

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЕПУЛОКСА (DEPULOXA)

Состав:

действующее вещество: дулоксетин (duloxetine);

1 капсула содержит 30 мг или 60 мг дулоксетина (в форме дулоксетина гидрохлорида);

вспомогательные вещества: сахар сферический, сахароза, карбоксиметилэтилцеллюлоза, гипромеллоза, кросповидон, повидон, тальк, Opadry White YS-1-7003 (состав: диоксид титана (E 171), гипромеллоза (E 464), полиэтиленгликоль (E 1521), полисорбат 80 (Е 433)).

Лекарственная форма. Капсулы гастрорезистентные.

Основные физико-химические свойства:

дозировка 30 мг: капсулы твердые желатиновые размером «3» с непрозрачным корпусом белого цвета и непрозрачной крышкой синего цвета, с маркировкой чернилами золотисто-желтого цвета «Н» на крышке и «191» — на корпусе, заполненные пеллетами от белого до почти белого цвета;

дозировка 60 мг: капсулы твердые желатиновые размером «1» с непрозрачным корпусом зеленого цвета и непрозрачной крышкой синего цвета, с маркировкой чернилами белого цвета «Н» на крышке и «192» — на корпусе, заполненные пеллетами от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Психоаналептики. Прочие антидепрессанты. Код АТХ N06А Х21.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дулоксетин является комбинированным ингибитором обратного захвата серотонина (5-HT) и норадреналина (NA). Он слабо подавляет обратный захват дофамина, не проявляя значительного сродства к гистаминергическим, допаминергическим, холинергическим и адренергическим рецепторам. Дулоксетин дозозависимо повышает внеклеточные уровни серотонина и норадреналина в различных участках мозга животных.

Дулоксетин нормализовал болевые пороги в нескольких доклинических моделях нейропатической и воспалительной боли и ослаблял болевое поведение в модели постоянной боли. Считается, что анальгезирующее действие дулоксетина обусловлено потенцированием нисходящих ингибиторных путей боли в центральной нервной системе.

Клиническая эффективность и безопасность

Большое депрессивное расстройство. Эффективность дулоксетина в рекомендованной дозе 60 мг 1 раз в сутки была продемонстрирована в трёх из трёх исследований с применением фиксированных доз у взрослых амбулаторных пациентов с большим депрессивным расстройством. В целом эффективность дулоксетина была продемонстрирована при суточных дозах от 60 до 120 мг в пяти из семи исследований с фиксированной дозой у взрослых амбулаторных пациентов с большим депрессивным расстройством.

Дулоксетин продемонстрировал статистическое преимущество над плацебо по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D) из 17 пунктов (включающей как эмоциональные, так и соматические симптомы депрессии). Оценка ответа и ремиссии также была статистически достоверно выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. Лишь небольшая часть пациентов, включённых в ключевые клинические исследования, имела тяжёлую депрессию (исходный уровень HAM-D > 25).

В исследовании по профилактике рецидива депрессии частота рецидивов в течение 6-месячного двойного слепого периода наблюдения составила 17 % и 29 % для дулоксетина и плацебо соответственно.

В течение 52 недель исследования пациенты с рецидивом биполярного расстройства, получавшие дулоксетин, имели значительно более длительный период безсимптомного течения по сравнению с пациентами группы плацебо. Все пациенты ранее реагировали на дулоксетин во время открытого лечения (от 28 до 34 недель) в дозе от 60 мг до 120 мг в сутки. В течение 52-недельной плацебо-контролируемой фазы двойного слепого лечения 14,4 % пациентов, получавших дулоксетин, и 33,1 % пациентов, получавших плацебо, испытывали возвращение симптомов депрессии.

Эффект дулоксетина 60 мг 1 раз в сутки у пожилых пациентов с депрессией (≥ 65 лет) был специально изучен в исследовании, которое показало статистически значимое снижение показателя HAM-D17 у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с плацебо. Переносимость дулоксетина в дозе 60 мг 1 раз в сутки у пожилых пациентов была сопоставима с переносимостью у молодых людей. Однако данные по пожилым пациентам, получавшим максимальную дозу (120 мг в сутки), ограничены, и поэтому при лечении этой группы населения рекомендуется соблюдать осторожность.

Генерализованное тревожное расстройство: дулоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество над плацебо в пяти из пяти исследований, включая четыре исследования острых эпизодов и исследование профилактики рецидивов у взрослых пациентов с генерализованным тревожным расстройством.

Дулоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество над плацебо, измеряемое улучшением общего балла по шкале тревожности Гамильтона (HAM-A) и общей оценки функциональных нарушений по шкале Шихана (SDS). Показатели ответа и ремиссии также были выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. Дулоксетин продемонстрировал улучшение общего балла HAM-A, сопоставимое с венлафаксином.

В исследовании по профилактике рецидивов пациенты, ответившие на 6-месячную открытую терапию дулоксетином, были рандомизированы в группу дулоксетина или плацебо ещё на 6 месяцев. Дулоксетин в дозе от 60 мг до 120 мг 1 раз в сутки продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо в профилактике рецидива, измеряемое временем до рецидива. Частота рецидивов в течение 6-месячного двойного слепого периода наблюдения составила 14 % при применении дулоксетина и 42 % в группе плацебо.

Эффективность дулоксетина в дозе 30–120 мг (гибкое дозирование) 1 раз в сутки у пожилых пациентов (> 65 лет) с генерализованным тревожным расстройством оценивали в исследовании, которое продемонстрировало статистически значимое улучшение общего балла HAM-A у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффективность и безопасность дулоксетина в дозе 30–120 мг 1 раз в сутки у пожилых пациентов с генерализованным тревожным расстройством были сходны с таковыми в исследованиях с участием молодых взрослых пациентов. Однако данные по пожилым пациентам, получавшим максимальную дозу (120 мг в сутки), ограничены, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении этой дозы пожилым пациентам.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль: эффективность дулоксетина для лечения диабетической нейропатической боли была установлена в 2 исследованиях с фиксированной дозой с участием взрослых (от 22 до 88 лет), страдавших диабетической нейропатической болью не менее 6 месяцев. Пациенты, соответствовавшие диагностическим критериям большого депрессивного расстройства, были исключены из этих исследований. Основным показателем результата был средний балл боли за неделю, оцениваемый пациентами в дневнике по 11-балльной шкале Лайкерта.

В обоих исследованиях дулоксетин в дозе 60 мг 1 раз в сутки и 60 мг 2 раза в сутки значительно уменьшал боль по сравнению с плацебо. У некоторых пациентов эффект был заметен на первой неделе лечения. Разница в среднем улучшении между двумя группами активного лечения была незначительной. По крайней мере, 30 % уменьшение боли сообщалось примерно у 65 % пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с 40 % пациентов, получавших плацебо. Аналогичные показатели уменьшения боли не менее чем на 50 % составили 50 % и 26 % соответственно. Показатели клинического ответа (уменьшение боли на 50 % или более) анализировались в зависимости от того, испытывал ли пациент сонливость во время лечения. У пациентов, не испытывавших сонливости, клинический ответ наблюдался у 47 % пациентов, получавших дулоксетин, и у 27 % пациентов, получавших плацебо. Частота клинических реакций у пациентов, испытывавших сонливость, составила 60 % при приёме дулоксетина и 30 % при приёме плацебо. Пациенты, не почувствовавшие уменьшения боли на 30 % в течение 60 дней лечения, вряд ли достигли бы этого уровня при дальнейшем лечении.

В исследовании уменьшение боли у пациентов, ответивших на 8-недельную открытую терапию дулоксетином в дозе 60 мг 1 раз в сутки, сохранялось в течение последующих 6 месяцев, что определялось с помощью Краткого опросника шкалы боли (BPI) по 24-часовому среднему показателю боли.

Фармакокинетика.

Дулоксетин применяется как энантиомер. Дулоксетин интенсивно метаболизируется окислительными ферментами (CYP1A2 и полиморфным CYP2D6) с последующей конъюгацией. Фармакокинетика дулоксетина демонстрирует большую вариабельность между субъектами (обычно 50–60 %), частично из-за пола, возраста, статуса курения и статуса метаболизма CYP2D6.

Абсорбция. При пероральном приёме дулоксетин хорошо всасывается. Максимальная концентрация (Сmax) достигается через 6 часов после приёма препарата. Абсолютная биодоступность дулоксетина при пероральном приёме колебалась от 32 % до 80 % (в среднем 50 %). Приём пищи замедляет абсорбцию, период достижения Сmax увеличивается с 6 до 10 часов, при этом всасывание уменьшается (примерно на 11 %). Клинического значения эти изменения не имеют.

Распределение. Дулоксетин эффективно связывается с белками сыворотки крови человека (примерно на 96 %), как с альбумином, так и с альфа-1-кислым гликопротеином. Печеночная или почечная недостаточность не влияют на связывание белков.

Биотрансформация. Дулоксетин интенсивно метаболизируется, и метаболиты выводятся в основном с мочой. Оба цитохрома P450-2D6 и 1A2 катализируют образование двух основных метаболитов — глюкуронидного конъюгата 4-гидроксидулоксетина и сульфатного конъюгата 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина. На основании исследований in vitro циркулирующие метаболиты дулоксетина считаются фармакологически неактивными. Фармакокинетика дулоксетина у пациентов, плохо метаболизирующих CYP2D6, специально не изучалась. Некоторые данные свидетельствуют о том, что уровни дулоксетина в плазме крови у этих пациентов выше.

Выведение. Период полувыведения дулоксетина составляет от 8 до 17 часов (в среднем 12 часов). После внутривенного введения плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 22 л/ч до 46 л/ч (в среднем 36 л/ч). После перорального приёма кажущийся плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 33 до 261 л/ч (в среднем 101 л/ч).

Особые группы

Пол. У мужчин и женщин были выявлены фармакокинетические различия: плазменный клиренс примерно на 50 % ниже у женщин. В связи с подобием диапазона клиренса фармакокинетические различия по полу не оправдывают рекомендации по применению более низкой дозы для пациентов женского пола.

Возраст. Между молодыми женщинами и пожилыми женщинами (≥ 65 лет) были выявлены фармакокинетические различия: AUC увеличивается примерно на 25 %, а период полувыведения примерно на 25 % дольше у пожилых женщин, хотя величина этих изменений недостаточна для обоснования коррекции дозы. Согласно общим рекомендациям, следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов.

Нарушение функции почек. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном диализе, наблюдалось двукратное увеличение концентрации дулоксетина и экспозиции (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами. Фармакокинетические данные по дулоксетину ограничены у пациентов с лёгким или умеренным повреждением почек.

Печеночная недостаточность. Умеренное заболевание печени (класс В по классификации Child–Pugh) влияло на фармакокинетику дулоксетина. По сравнению со здоровыми добровольцами видимый клиренс плазмы дулоксетина был на 79 % ниже, видимый период полураспада был в 2,3 раза дольше, а AUC — в 3,7 раза выше у пациентов с умеренными заболеваниями печени. Фармакокинетику дулоксетина и его метаболитов не изучали у пациентов с лёгкой или тяжёлой печеночной недостаточностью.

Грудное вскармливание. Действие дулоксетина изучали у 6 женщин в период лактации не менее 12 недель после родов. Дулоксетин обнаруживается в грудном молоке, и его равновесные концентрации в грудном молоке составляют примерно одну четверть от концентрации в плазме крови. Количество дулоксетина в грудном молоке составляет примерно 7 мкг/сут при дозировке 40 мг дважды в сутки. Лактация не влияла на фармакокинетику дулоксетина.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение большого депрессивного расстройства.

Лечение диабетической периферической нейропатической боли.

Лечение генерализованного тревожного расстройства.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к дулоксетину или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Дулоксетин нельзя назначать одновременно с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).

Дулоксетин не следует назначать пациентам с заболеваниями печени, поскольку это может вызвать печеночную недостаточность.

Дулоксетин не следует назначать в комбинации с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином (сильные ингибиторы CYP1A2) из-за повышения концентрации дулоксетина в плазме крови.

Дулоксетин нельзя назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Дулоксетин нельзя назначать пациентам с нестабильной гипертензией, поскольку это может спровоцировать гипертонический криз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы МАО. Из-за риска развития серотонинового синдрома дулоксетин не следует назначать одновременно с неселективными необратимыми ингибиторами МАО или в течение как минимум 14 дней после прекращения терапии ингибиторами МАО. С учётом периода полувыведения дулоксетина, ингибиторы МАО нельзя назначать как минимум в течение 5 дней после прекращения лечения дулоксетином. Одновременное применение препарата Депулокса с селективными обратимыми ингибиторами МАО, такими как моклобемид, не рекомендуется. Антибиотик линезолид — это обратимый неселективный ингибитор МАО, его не следует назначать пациентам, получающим препарат Депулокса (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP1A2. Поскольку CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с сильнодействующими ингибиторами CYP1A2, вероятно, приведёт к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг 1 раз в сутки), являющийся сильнодействующим ингибитором CYP1A2, уменьшает клиренс дулоксетина в плазме крови примерно на 77 % и увеличивает AUC_0-t в 6 раз. В связи с этим дулоксетин нельзя назначать одновременно с ингибиторами CYP1A2, в частности с флувоксамином.

Лекарственные средства, действующие на ЦНС. При назначении дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами, действующими на ЦНС, особенно с аналогичным механизмом действия, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины, морфиномиметики, антипсихотики, фенобарбитал, седативные антигистаминные препараты), необходимо соблюдать определённые меры предосторожности.

Серотонинергические агенты. В редких случаях серотониновый синдром отмечается у пациентов при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина/ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗС/ИОЗСН) вместе с серотонинергическими средствами. Необходимо с осторожностью назначать препарат Депулокса в комбинации с серотонинергическими средствами, такими как СИОЗС, ИОЗСН, трициклическими антидепрессантами, такими как кломипрамин или амитриптилин, с ИМАО, такими как моклобемид или линезолид, препаратами зверобоя (Hypericum perforatum) или триптанами, трамадолом, петидином и триптофаном.

Влияние дулоксетина на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP1A2. Фармакокинетика теофиллина, субстрата CYP1A2, существенно не влияет на одновременное применение с дулоксетином (60 мг 2 раза в сутки ежедневно).

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP2D6. Дулоксетин — умеренный ингибитор CYP2D6. При применении дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в сутки с однократной дозой дезипрамина, являющегося субстратом CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Одновременное применение дулоксетина (40 мг 2 раза в сутки) увеличивает стационарную AUC толтеродина (2 мг 2 раза в сутки) на 71 %, но не влияет на фармакокинетику 5-гидрокси метаболита, и никаких коррекций дозировки не рекомендуется. С осторожностью рекомендуется применять препарат Депулокса вместе с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты [ТЦА], такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (например, флекаинид, пропафенон и метопролол).

Пероральные контрацептивы и другие стероидные агенты. Результаты исследований in vitro показывают, что дулоксетин не стимулирует каталитическую активность CYP3A. Специфические исследования взаимодействия препарата in vivo не проводились.

Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин следует с осторожностью назначать вместе с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами из-за потенциального повышения риска кровотечения вследствие фармакодинамического взаимодействия. Кроме того, отмечалось увеличение показателей международного нормализованного отношения (МНО), когда пациентам, получавшим варфарин, вводили дулоксетин. Однако одновременное применение дулоксетина и варфарина в стационарных условиях у здоровых добровольцев в рамках исследования клинической фармакологии не привело к клинически значимому изменению МНО от исходного уровня или к изменениям в фармакокинетике R- или S-варфарина.

Влияние других лекарственных средств на дулоксетин

Антациды и антагонисты Н₂. Одновременное применение дулоксетина с антацидами, содержащими алюминий и магний, или дулоксетина с фамотидином не влияло на скорость или степень всасывания дулоксетина после приёма 40 мг пероральной дозы.

Индукторы CYP1A2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что у курильщиков концентрация дулоксетина в плазме крови почти на 50 % ниже по сравнению с некурящими лицами.

Особенности применения.

Эпилептические припадки и мания. Как и при применении других препаратов, действующих на ЦНС, препарат Депулокса следует назначать с осторожностью пациентам с эпилептическими припадками, манией или биполярными расстройствами в анамнезе.

Мидриаз. Были сообщения о развитии мидриаза при приеме дулоксетина, поэтому препарат Депулокса следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным внутриглазным давлением или с риском острой закрытоугольной глаукомы.

Артериальное давление и сердцебиение. Дулоксетин ассоциируется с повышением артериального давления и клинически значимой артериальной гипертензией у некоторых пациентов. Это может быть связано с норадренергическим эффектом дулоксетина. Сообщалось о случаях гипертонического криза при применении дулоксетина, особенно у пациентов с гипертонической болезнью. Поэтому пациентам с известной артериальной гипертензией и/или другими заболеваниями сердца рекомендуется проводить мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Препарат Депулокса следует применять с осторожностью пациентам, состояние которых может ухудшиться вследствие увеличения пульса или повышения артериального давления. Также следует с осторожностью применять дулоксетин с лекарственными средствами, которые могут ухудшить его метаболизм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, у которых отмечается стойкое повышение артериального давления во время приема препарата Депулокса, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или постепенной отмене препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат Депулокса не следует применять пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Повышенная концентрация дулоксетина в плазме крови наблюдается у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек при гемодиализе (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек см. раздел «Противопоказания». Информация для пациентов с легкой или умеренной дисфункцией почек приведена в разделе «Способ применения и дозы».

Серотониновый синдром/злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Как и при применении других серотонинергических агентов, при лечении дулоксетином серотониновый синдром или злокачественный нейролептический синдром может быть потенциально опасным для жизни, особенно при одновременном применении других серотонинергических средств (включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), трициклические антидепрессанты или триптаны), агентов, ухудшающих метаболизм серотонина, таких как ингибиторы МАО, или с антипсихотическими средствами или другими антагонистами дофамина, которые могут влиять на серотонинергические системы нейромедиаторов (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменение психического состояния (например, возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное артериальное давление, гипертермия), нервно-мышечные нарушения (например, гиперрефлексия, некоординированность) и/или симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (например, тошнота, рвота, диарея). Серотониновый синдром в своей наиболее тяжелой форме может напоминать ЗНС, включающий гипертермию, мышечную ригидность, повышенный уровень креатинфосфокиназы в сыворотке крови, вегетативную нестабильность с возможными быстрыми колебаниями жизненно важных показателей и изменениями психического состояния.

Если одновременное лечение дулоксетином и другими серотонинергическими/нейролептическими средствами, которые могут влиять на серотонинергические и/или допаминергические нейромедиаторные системы, является клинически обоснованным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно при начале лечения и увеличении дозы.

Препараты, содержащие зверобой

Побочные реакции могут быть более распространенными при одновременном применении препарата Депулокса и препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum).

Суицид

Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство. Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей (связанных с суицидальными событиями). Этот риск сохраняется до появления значительной ремиссии. Поскольку улучшение может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или более, пациентов следует тщательно контролировать до наступления улучшения. Общий клинический опыт показывает, что риск суицида может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления.

Другие психические расстройства, при которых следует назначать препарат Депулокса, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных событий. Кроме того, эти состояния могут быть схожи с большим депрессивным расстройством. Поэтому при лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует соблюдать те же меры предосторожности, что и при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством.

Известно, что пациенты с историей суицидальных событий или те, кто проявляет значительные суицидальные мысли до начала лечения, имеют повышенный риск суицидальных мыслей или поведения, поэтому они должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов при психических расстройствах показал повышенный риск суицидального поведения антидепрессантами по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.

Во время лечения дулоксетином или сразу после его отмены были зарегистрированы случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения (см. раздел «Побочные реакции»).

Необходимо тщательно наблюдать за пациентами (особенно с высоким риском) во время применения препарата, особенно в начале лечения и при изменении дозы. Пациенты (и лица, ухаживающие за ними) должны быть проинформированы о необходимости контролировать любое клиническое ухудшение, суицидальные мысли или поведение и необычные изменения в поведении и немедленно обращаться к врачу при их возникновении.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль.

Отдельные случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения были зарегистрированы при применении дулоксетина или сразу после его отмены, как и при приеме других лекарственных средств с аналогичным фармакологическим действием (антидепрессанты). Врачи должны информировать пациентов о необходимости сообщать о любых ощущениях тревоги.

Применение детям и подросткам (в возрасте до 18 лет). Препарат Депулокса не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических исследованиях у детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Если, учитывая клиническую необходимость, решение о лечении все же принимается, пациентов следует тщательно контролировать на предмет появления суицидальных симптомов. Кроме того, отсутствуют долгосрочные данные о безопасности у детей и подростков в отношении роста, созревания и когнитивного и поведенческого развития.

Кровотечения. Сообщалось о нарушениях кровотечения, таких как синяки, пурпура и желудочно-кишечные кровотечения, при применении СИОЗС и ИОЗСН, включая дулоксетин. Дулоксетин увеличивает риск развития послеродового кровотечения. Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, принимающих антикоагулянты и/или лекарственные средства, которые могут влиять на функцию тромбоцитов (например, НПВС или ацетилсалициловую кислоту), и у пациентов с известной склонностью к кровотечениям.

Гипонатриемия. При применении дулоксетина отмечались случаи гипонатриемии, включая случаи со снижением уровня натрия в сыворотке крови ниже 110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть вызвана синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). Большинство случаев гипонатриемии было зарегистрировано у пожилых людей, особенно в сочетании с состояниями, приводящими к нарушению водного баланса. Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с повышенным риском развития гипонатриемии (например, пожилые пациенты), пациентам с циррозом печени, дегидратированным пациентам и пациентам, получающим диуретики.

Синдром отмены. Симптомы синдрома отмены возникают часто, особенно при резкой отмене лечения. Риск возникновения симптомов отмены при применении СИОЗС и ИОЗСН зависит от нескольких факторов, включая продолжительность и дозу терапии и скорость снижения дозы. Наиболее часто описанные реакции приведены в разделе «Побочные реакции». Обычно эти симптомы легкие или умеренные, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Они обычно возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения. Очень редко такие симптомы наблюдались у пациентов, случайно пропустивших дозу. Эти симптомы самостоятельно уменьшаются и обычно исчезают в течение 2 недель, хотя у некоторых лиц они могут быть длительными (2–3 месяца или более). Поэтому рекомендуется постепенно снижать дозу дулоксетина при прекращении лечения в течение не менее 2 недель в зависимости от потребностей пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста. Данные о применении дулоксетина в дозе 120 мг у пожилых пациентов с основным депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата пожилым пациентам в максимальной дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Акитзия/психомоторное беспокойство. Проявления акитзии (характеризуется субъективно неприятным или тревожным беспокойством и потребностью двигаться, часто сопровождается невозможностью сидеть или стоять на месте) возникают в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы может быть вредным.

Лекарственные средства, содержащие дулоксетин

Дулоксетин применяют под различными торговыми марками по нескольким показаниям (диабетическая нейропатическая боль, основное депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство и стрессовое недержание мочи). Следует избегать одновременного применения нескольких таких лекарственных средств.

Гепатит/повышение уровня печеночных ферментов. При применении дулоксетина были зарегистрированы случаи поражения печени, включая значительное повышение уровня печеночных ферментов (>10-кратная верхняя граница нормы), гепатит и желтуху (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство из них произошло в течение первых месяцев лечения. Поражение печени чаще всего имеет гепатоцеллюлярный характер. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин пациентам, принимающим препараты, которые могут вызвать поражение печени.

Сексуальная дисфункция. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)/ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН) могут вызывать симптомы сексуальной дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о случаях длительной сексуальной дисфункции, при которой симптомы сохранялись, несмотря на прекращение действия СИОЗС/ИОЗСН.

Наличие сахарозы. Препарат нельзя назначать пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции, недостаточностью сахаразы-изомальтазы.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при AUC дулоксетина ниже, чем максимальный уровень клинической экспозиции.

Согласно данным двух крупных обсервационных исследований, повышение общего риска возникновения крупных врожденных пороков развития не ожидается (одно исследование проводилось в США и включало 2500 человек, принимавших дулоксетин в I триместре, а другое — в ЕС и включало 1500 человек, принимавших дулоксетин в I триместре). Анализ специфических пороков развития, таких как пороки развития сердца, не показал убедительных результатов.

В исследовании, проведенном в ЕС, воздействие дулоксетина на организм матери на поздних сроках беременности (в любой момент с 20-й недели гестационного возраста до родов) было связано с повышенным риском преждевременных родов (почти в 2 раза, что соответствует примерно 6 дополнительным преждевременным родам на каждые 100 женщин, принимавших дулоксетин на поздних сроках беременности). Большинство родов происходило в период с 35 до 36 недель беременности. В исследовании, проведенном в США, эта связь не была выявлена.

Данные наблюдений в США подтвердили повышенный риск (почти в 2 раза) послеродового кровотечения после приема дулоксетина в течение месяца до родов.

Эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение СИОЗС в период беременности, особенно в конце беременности, может увеличить риск стойкой легочной гипертензии у новорожденных (СЛГН). Хотя связь СЛГН с лечением ИОЗСН не изучалась, этот потенциальный риск не может быть исключен при применении дулоксетина с учетом соответствующего механизма действия (ингибирование повторного захвата серотонина).

Как и при приеме других серотонинергических лекарственных средств, у новорожденных могут наблюдаться симптомы синдрома отмены, если мать принимала дулоксетин перед родами. Симптомы синдрома отмены включают ортостатическую гипотензию, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, затруднения глотания и сосания, нарушения дыхания, эпилептические припадки. В большинстве случаев эти симптомы наблюдались сразу после рождения или в течение нескольких первых дней жизни.

Применение препарата в период беременности рекомендуется только в том случае, если ожидаемая польза превышает риск. Женщинам следует рекомендовать сообщать врачу о беременности или о планах забеременеть во время приема дулоксетина.

Лактация.

Согласно данным исследования, проведенного у 6 женщин в период лактации, дулоксетин очень слабо экскретируется в грудное молоко у человека. Установленная доза для ребенка из расчета 1 мг на 1 кг массы тела составляет приблизительно 0,14 % материнской дозы. Безопасность применения дулоксетина детям неизвестна, поэтому кормление грудью во время приема препарата Депулокса не рекомендуется.

Фертильность. В исследованиях на животных дулоксетин не влиял на мужскую фертильность, а эффекты у женщин проявлялись только в дозах, вызывающих материнскую токсичность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния дулоксетина на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. Дулоксетин может вызывать седативный эффект и головокружение. Поэтому в случае возникновения седативного эффекта или головокружения пациенты должны избегать потенциально опасных работ, таких как вождение или эксплуатация машин.

Способ применения и дозы.

Большое депрессивное расстройство. Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза — 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Дозы выше 60 мг 1 раз в сутки, до максимальной дозы 120 мг в сутки, оценивались с точки зрения безопасности. Однако клинические данные не подтверждают, что пациенты, не отвечающие на начальную рекомендованную дозу, могут получить пользу от увеличения дозы.

Терапевтический эффект обычно наблюдается через 2–4 недели лечения.

После закрепления антидепрессивного эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидива. У пациентов, реагирующих на дулоксетин, и с анамнезом повторяющихся эпизодов большого депрессивного расстройства, следует рассмотреть дальнейшее длительное лечение в дозе 60–120 мг в сутки.

Генерализованное тревожное расстройство. Рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз в сутки. Применять независимо от приема пищи. Пациентам с недостаточным эффектом лечения дозу следует увеличить до 60 мг в сутки, что является обычной поддерживающей дозой для большинства пациентов.

Для пациентов с коморбидным большим депрессивным расстройством начальная и поддерживающая доза составляет 60 мг один раз в сутки (см. также рекомендации по дозированию выше).

Показано, что дозы до 120 мг в сутки являются эффективными и оценивались с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. При недостаточном эффекте дозы 60 мг можно рассмотреть увеличение дозы до 90 или 120 мг в сутки. Увеличение дозы должно основываться на клинической эффективности и переносимости.

После закрепления эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидива.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. Применять независимо от приема пищи. Дозы выше 60 мг один раз в сутки, до максимальной дозы 120 мг в сутки, разделенные равномерно, оценивались с точки зрения безопасности в ходе клинических исследований. Концентрация дулоксетина в плазме крови характеризуется значительной межиндивидуальной вариабельностью. Таким образом, некоторые пациенты, неадекватно реагирующие на дозу 60 мг, могут получить пользу от более высокой дозы.

Терапевтический эффект лечения наблюдается в течение 2 месяцев. У пациентов с неадекватной начальной реакцией дополнительный эффект после этого периода вряд ли возможен.

Необходимо регулярно оценивать терапевтическую эффективность (по меньшей мере каждые 3 месяца).

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста не рекомендуется корректировать дозу только на основании возраста. Как и при применении любых лекарственных средств, следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов, особенно при применении препарата Депулокса в дозе 120 мг в сутки при большом депрессивном расстройстве или генерализованном тревожном расстройстве, для которых данные ограничены.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат Депулокса противопоказан пациентам с заболеваниями печени.

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется у пациентов со слабой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–80 мл/мин). Препарат Депулокса не следует применять для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Прекращение лечения. Следует избегать внезапного прекращения лечения. При прекращении терапии препаратом Депулокса дозу следует постепенно снижать в течение как минимум 1–2 недель, чтобы уменьшить риск реакции на прекращение. Если после снижения дозы или при прекращении лечения возникают непереносимые симптомы, рекомендуется возобновить применение препарата в ранее установленной дозе. В дальнейшем врач может продолжить снижение дозы, но более постепенно.

Дети.

Дулоксетин не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки при применении дулоксетина в дозе 5400 мг в виде монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами. Зарегистрированы летальные случаи, преимущественно при смешанной передозировке, а также при применении дулоксетина в дозе около 1000 мг. Признаки и симптомы передозировки (дулоксетин отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами): сонливость, кома, серотониновый синдром, судороги, рвота и тахикардия.

Лечение при передозировке. Специфические антидоты неизвестны. При развитии серотонинового синдрома требуется специфическое лечение (ципрогептадин и/или контроль температуры). Необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мероприятиями. Промывание желудка может быть целесообразным, если оно проводится сразу после приема препарата или с симптоматической целью. Активированный уголь уменьшает абсорбцию препарата. Дулоксетин имеет большой объем распределения в организме, поэтому форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут эффективны.

Побочные реакции.

Наиболее часто регистрируемые побочные реакции у пациентов, получавших дулоксетин: тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Однако большинство распространённых побочных реакций были лёгкими или умеренными по тяжести, обычно начинались на ранних стадиях терапии и проходили даже при её продолжении. В таблице приведены побочные реакции, наблюдавшиеся при приёме дулоксетина, согласно данным, полученным из спонтанных сообщений и плацебо-контролируемых клинических исследований.

Оценка частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

В пределах каждой группы частоты нежелательные эффекты перечислены в порядке уменьшения тяжести.

1 Случаи судорог и шума в ушах наблюдались после прекращения лечения.

2 Случаи ортостатической гипотензии и потери сознания наблюдались преимущественно в начале лечения.

3 См. раздел «Особенности применения».

4 О случаях агрессии и раздражительности сообщалось в начале лечения и после прекращения лечения.

5 О случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщалось в начале лечения и сразу после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

6 Установленная частота побочных реакций по данным постмаркетинговых исследований, не наблюдавшихся в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

7 Статистически значимо не отличаются от плацебо.

8 Случаи падений были более частыми у пациентов пожилого возраста (в возрасте *≥* 65 лет).

9 Ожидаемая частота на основе всех данных клинического исследования.

10 Прогнозируемая частота на основе плацебо-контролируемых клинических исследований.

Прекращение терапии дулоксетином (особенно резкое прекращение) часто сопровождается синдромом отмены. Наиболее частыми побочными реакциями в таком случае являются: сенсорные нарушения (включая парестезии или ощущение поражения электрическим током, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и яркие сновидения), утомление, сонливость, возбуждение или тревожность, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, гипергидроз и головокружение.

Как правило, для СИЗЗС и ИЗЗСН эти события являются лёгкими или средней тяжести и самоконтролируемыми, однако у некоторых пациентов они могут быть серьёзными и/или продолжительными. Поэтому рекомендуется постепенное прекращение терапии за счёт снижения дозы, если лечение дулоксетином более не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В 12-недельной острой фазе исследований дулоксетина у пациентов с диабетической нейропатической болью отмечались незначительные, но статистически значимые повышения уровня глюкозы в крови натощак у пациентов, получавших дулоксетин. Уровень HbA1c оставался стабильным как у пациентов, принимавших дулоксетин, так и у пациентов, получавших плацебо. В фазе продолжения этих исследований, продолжавшейся до 52 недель, наблюдалось увеличение уровня HbA1c как в группе дулоксетина, так и в группе обычного ухода, однако среднее увеличение в группе лечения дулоксетином составило 0,3 %. Также наблюдалось незначительное повышение уровня глюкозы в крови натощак и общего холестерина у пациентов, получавших дулоксетин, в то время как в этих лабораторных исследованиях наблюдалось незначительное снижение количества факторов риска.

Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличался от пациентов, принимавших плацебо. Клинически значимых различий в показателях QT, PR, QRS или QTcB между пациентами, принимавшими дулоксетин, и пациентами, принимавшими плацебо, не наблюдалось.

Профиль побочных реакций дулоксетина у детей и подростков схож с тем, что наблюдается у взрослых. У детей при приёме дулоксетина наблюдалось среднее снижение массы тела на 0,1 кг в течение 10 недель исследования по сравнению со средним увеличением на 0,9 кг у пациентов, получавших плацебо. В дальнейшем в течение 4–6 месяцев пациенты в среднем возвращались к восстановлению ожидаемого базового уровня массы тела, исходя из данных по популяции сверстников по возрасту и полу.

В исследованиях продолжительностью до 9 месяцев наблюдалось общее среднее снижение на 1 % в росте (снижение на 2 % у детей в возрасте 7–11 лет и увеличение на 0,3 % у подростков (12–17 лет)) при лечении дулоксетином у педиатрических пациентов.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка. 30 мг: по 7 капсул в блистере, по 4 блистера в коробке;

60 мг: по 10 капсул в блистере, по 3 блистера в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия/ Unit III, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.