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INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DEPULOXA

Composición:

Principio activo: duloxetina (duloxetine);

1 cápsula contiene 30 mg o 60 mg de duloxetina (en forma de clorhidrato de duloxetina);

Excipientes: sacarosa esférica, sacarosa, carboximetiletilcelulosa, hipromelosa, crospovidona, povidona, talco, Opadry White YS-1-7003 (componentes: dióxido de titanio (E 171), hipromelosa (E 464), polietilenglicol (E 1521), polisorbato 80 (E 433)).

Forma farmacéutica. Cápsulas gastroresistentes.

Características físicas y químicas principales:

Dosificación de 30 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño «3» con cuerpo opaco de color blanco y tapa opaca de color azul, con marca en tinta dorada «H» en la tapa y «191» en el cuerpo, rellenas con pellets de color blanco a casi blanco;

Dosificación de 60 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño «1» con cuerpo opaco de color verde y tapa opaca de color azul, con marca en tinta blanca «H» en la tapa y «192» en el cuerpo, rellenas con pellets de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Psicoanalépticos. Otros antidepresivos. Código ATC N06AX21.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La duloxetina es un inhibidor combinado de la recaptación de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA). Inhibe débilmente la recaptación de dopamina, sin mostrar una afinidad significativa por los receptores histamínicos, dopaminérgicos, colinérgicos ni adrenérgicos. La duloxetina aumenta de forma dependiente de la dosis los niveles extracelulares de serotonina y noradrenalina en diversas regiones del cerebro de animales.

La duloxetina normalizó los umbrales del dolor en varios modelos preclínicos de dolor neuropático e inflamatorio y redujo el comportamiento doloroso en un modelo de dolor persistente. Se considera que el efecto analgésico de la duloxetina es resultado de la potenciación de las vías inhibitorias descendentes del dolor en el sistema nervioso central.

Eficacia y seguridad clínicas

Trastorno depresivo mayor. La eficacia de la duloxetina en la dosis recomendada de 60 mg una vez al día fue demostrada en tres de tres estudios con dosis fijas en pacientes ambulatorios adultos con trastorno depresivo mayor. En general, la eficacia de la duloxetina fue demostrada en dosis diarias de 60 a 120 mg en cinco de siete estudios con dosis fija en pacientes ambulatorios adultos con trastorno depresivo mayor.

La duloxetina demostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo en la escala de depresión de Hamilton (HAM-D) de 17 ítems (que incluye tanto síntomas emocionales como somáticos de la depresión). La evaluación de respuesta y remisión también fue estadísticamente significativamente mayor con duloxetina en comparación con placebo. Solo una pequeña proporción de pacientes incluidos en los estudios clínicos clave tenían depresión grave (puntuación inicial en HAM-D > 25).

En un estudio de prevención de recaídas depresivas, la frecuencia de recaídas durante el período de observación doble ciego de 6 meses fue del 17 % y del 29 % para duloxetina y placebo, respectivamente.

Durante 52 semanas, los pacientes con trastorno depresivo mayor que recibieron duloxetina tuvieron un período significativamente más prolongado sin recaída en comparación con los pacientes del grupo placebo. Todos los pacientes previamente habían respondido a la duloxetina durante un tratamiento abierto (de 28 a 34 semanas) en dosis de 60 mg a 120 mg por día. Durante la fase controlada con placebo y doble ciego de 52 semanas, el 14,4 % de los pacientes que recibieron duloxetina y el 33,1 % de los que recibieron placebo experimentaron retorno de síntomas depresivos.

El efecto de la duloxetina 60 mg una vez al día en pacientes ancianos con depresión (≥ 65 años) fue estudiado específicamente en un estudio que mostró una diferencia estadísticamente significativa en la reducción del puntaje HAM-D17 en pacientes que recibieron duloxetina en comparación con placebo. La tolerabilidad de la duloxetina en dosis de 60 mg una vez al día en pacientes ancianos fue comparable con la de los jóvenes. Sin embargo, los datos sobre pacientes ancianos que recibieron la dosis máxima (120 mg por día) son limitados, por lo que se recomienda precaución al tratar a este grupo de población.

Trastorno de ansiedad generalizada: la duloxetina demostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo en cinco de cinco estudios, incluyendo cuatro estudios de episodios agudos y un estudio de prevención de recaídas en adultos con trastorno de ansiedad generalizada.

La duloxetina demostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo, medida por la mejora en la puntuación total de la escala de ansiedad de Hamilton (HAM-A) y en la evaluación general de discapacidad funcional de la escala de Sheehan (SDS). Los índices de respuesta y remisión también fueron más altos con duloxetina en comparación con placebo. La duloxetina mostró una mejora en la puntuación total de HAM-A comparable a la de venlafaxina.

En un estudio de prevención de recaídas, los pacientes que respondieron a un tratamiento agudo de 6 meses con duloxetina en régimen abierto fueron aleatorizados a continuar con duloxetina o placebo durante otros 6 meses. La duloxetina de 60 mg a 120 mg una vez al día demostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo en la prevención de recaídas, medida por el tiempo hasta la recaída. La frecuencia de recaídas durante el período de observación doble ciego de 6 meses fue del 14 % con duloxetina y del 42 % con placebo.

La eficacia de la duloxetina 30–120 mg (dosis flexible) una vez al día en pacientes ancianos (> 65 años) con trastorno de ansiedad generalizada fue evaluada en un estudio que mostró una mejora estadísticamente significativa en la puntuación total de HAM-A en pacientes que recibieron duloxetina en comparación con los que recibieron placebo. La eficacia y seguridad de la duloxetina en dosis de 30–120 mg una vez al día en pacientes ancianos con trastorno de ansiedad generalizada fueron similares a las observadas en estudios con adultos jóvenes. Sin embargo, los datos sobre pacientes ancianos que recibieron la dosis máxima (120 mg por día) son limitados, por lo que se recomienda precaución al usar esta dosis en pacientes ancianos.

Dolor neuropático periférico diabético: la eficacia de la duloxetina para el tratamiento del dolor neuropático diabético fue establecida en dos estudios con dosis fija en adultos (de 22 a 88 años) que padecían dolor neuropático diabético durante al menos 6 meses. Los pacientes que cumplían criterios diagnósticos para trastorno depresivo mayor fueron excluidos de estos estudios. El resultado principal fue el dolor medio semanal durante 24 horas, evaluado por los pacientes en un diario mediante una escala Likert de 11 puntos.

En ambos estudios, la duloxetina en dosis de 60 mg una vez al día y 60 mg dos veces al día redujo significativamente el dolor en comparación con placebo. En algunos pacientes, el efecto fue evidente en la primera semana de tratamiento. La diferencia en la mejora media entre los dos grupos de tratamiento activo fue mínima. Al menos un 30 % de reducción del dolor fue reportado aproximadamente en el 65 % de los pacientes que recibieron duloxetina, frente al 40 % de los que recibieron placebo. Los índices comparables de reducción del dolor en al menos un 50 % fueron del 50 % y 26 %, respectivamente. Las tasas de respuesta clínica (reducción del dolor en un 50 % o más) se analizaron según si el paciente experimentó somnolencia durante el tratamiento. En pacientes sin somnolencia, la respuesta clínica se observó en el 47 % de los que recibieron duloxetina y en el 27 % de los que recibieron placebo. La frecuencia de respuesta clínica en pacientes con somnolencia fue del 60 % con duloxetina y del 30 % con placebo. Los pacientes que no experimentaron una reducción del dolor en al menos un 30 % durante los primeros 60 días de tratamiento es poco probable que la alcanzaran posteriormente.

En un estudio, la reducción del dolor en pacientes que respondieron a un tratamiento agudo de 8 semanas con duloxetina 60 mg una vez al día se mantuvo durante los siguientes 6 meses, determinado mediante el Brief Pain Inventory (BPI) a través del promedio de dolor durante 24 horas.

Farmacocinética.

La duloxetina se administra como enantiómero. Se metaboliza intensamente por enzimas oxidativas (CYP1A2 y CYP2D6 polimórfico), seguido de conjugación. La farmacocinética de la duloxetina muestra una gran variabilidad interindividual (normalmente del 50–60 %), parcialmente debido al sexo, edad, estado de tabaquismo y fenotipo metabólico CYP2D6.

Absorción. Tras la administración oral, la duloxetina se absorbe bien. La concentración máxima (Cmax) se alcanza a las 6 horas tras la ingestión del fármaco. La biodisponibilidad absoluta de la duloxetina por vía oral oscila entre el 32 % y el 80 % (en promedio 50 %). La ingesta de alimentos retrasa la absorción, aumentando el tiempo hasta alcanzar la Cmax de 6 a 10 horas, y disminuye la absorción (aproximadamente un 11 %). Estos cambios no tienen relevancia clínica.

Dis tribución. La duloxetina se une eficazmente a las proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente un 96 %), tanto a la albúmina como al alfa-1-glicoproteína ácida. La insuficiencia hepática o renal no afecta la unión a proteínas.

Biotransformación. La duloxetina se metaboliza intensamente, y los metabolitos se excretan principalmente por orina. Ambos citocromos P450-2D6 y 1A2 catalizan la formación de dos metabolitos principales: el conjugado glucurónido de 4-hidroxiduloxetina y el conjugado sulfato de 5-hidroxi-6-metoxi-duloxetina. Según estudios in vitro, se considera que los metabolitos circulantes de la duloxetina son farmacológicamente inactivos. La farmacocinética de la duloxetina en pacientes con metabolismo deficiente de CYP2D6 no ha sido estudiada específicamente. Algunos datos sugieren que los niveles plasmáticos de duloxetina en estos pacientes son más altos.

Eliminación. El periodo de semieliminación de la duloxetina oscila entre 8 y 17 horas (en promedio 12 horas). Tras administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de la duloxetina varía entre 22 l/h y 46 l/h (en promedio 36 l/h). Tras administración oral, el aclaramiento plasmático aparente de la duloxetina oscila entre 33 y 261 l/h (en promedio 101 l/h).

Grupos especiales

Sexo. Se han observado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres: el aclaramiento plasmático es aproximadamente un 50 % menor en mujeres. Debido a la similitud en el rango de aclaramiento, las diferencias basadas en el sexo no justifican una recomendación de dosis más baja para pacientes de sexo femenino.

Edad. Se han observado diferencias farmacocinéticas entre mujeres jóvenes y mujeres ancianas (≥ 65 años): el AUC aumenta aproximadamente un 25 % y el periodo de semieliminación es aproximadamente un 25 % más largo en mujeres ancianas, aunque la magnitud de estos cambios no es suficiente para justificar un ajuste de dosis. De acuerdo con las recomendaciones generales, se debe tener precaución al tratar a pacientes ancianos.

Disfunción renal. En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal sometidos continuamente a diálisis, se observó un aumento doble en la concentración de duloxetina y en la exposición (AUC) en comparación con voluntarios sanos. Los datos farmacocinéticos de la duloxetina son limitados en pacientes con daño renal leve o moderado.

Insuficiencia hepática. La enfermedad hepática moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) influye en la farmacocinética de la duloxetina. En comparación con voluntarios sanos, el aclaramiento plasmático aparente de la duloxetina fue un 79 % menor, el periodo de semivida aparente fue 2,3 veces más largo y el AUC fue 3,7 veces mayor en pacientes con enfermedad hepática moderada. La farmacocinética de la duloxetina y sus metabolitos no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática leve o grave.

Lactancia. El efecto de la duloxetina fue estudiado en 6 mujeres durante la lactancia, al menos 12 semanas después del parto. La duloxetina se excreta en la leche materna, y sus concentraciones en equilibrio en la leche materna representan aproximadamente una cuarta parte de las concentraciones plasmáticas. La cantidad de duloxetina en la leche materna es de aproximadamente 7 µg/día con una dosis de 40 mg dos veces al día. La lactancia no influye en la farmacocinética de la duloxetina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del trastorno depresivo mayor.

Tratamiento del dolor neuropático periférico diabético.

Tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al duloxetino o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

El duloxetino no debe administrarse junto con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) no selectivos e irreversibles.

El duloxetino no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática, ya que podría provocar insuficiencia hepática.

El duloxetino no debe administrarse en combinación con fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino (inhibidores potentes del CYP1A2), debido al aumento de la concentración plasmática de duloxetino.

El duloxetino no debe administrarse a pacientes con alteraciones graves de la función renal (clearance de creatinina < 30 ml/min).

El duloxetino no debe administrarse a pacientes con hipertensión inestable, ya que podría provocar una crisis hipertensiva.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores de la MAO. Debido al riesgo de síndrome serotoninérgico, el duloxetino no debe administrarse junto con inhibidores no selectivos e irreversibles de la MAO, ni durante al menos 14 días después de la interrupción del tratamiento con inhibidores de la MAO. Debido al periodo de semivida del duloxetino, no deben administrarse inhibidores de la MAO al menos durante 5 días tras la interrupción del tratamiento con duloxetino. No se recomienda la administración simultánea del medicamento Depuloxa con inhibidores reversibles y selectivos de la MAO, como la moclobemida. La linezolid es un antibiótico que actúa como inhibidor reversible y no selectivo de la MAO, y no debe administrarse a pacientes que reciben Depuloxa (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores del CYP1A2. Dado que el CYP1A2 participa en el metabolismo del duloxetino, la administración simultánea de duloxetino con inhibidores potentes del CYP1A2 probablemente provocará un aumento de la concentración de duloxetino. La fluvoxamina (100 mg una vez al día), que es un inhibidor potente del CYP1A2, reduce el aclaramiento plasmático del duloxetino aproximadamente en un 77 % y aumenta el AUC_0-t seis veces. Por ello, el duloxetino no debe administrarse junto con inhibidores del CYP1A2, especialmente con fluvoxamina.

Medicamentos que actúan sobre el SNC. Al administrar duloxetino en combinación con otros medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central (SNC), especialmente con mecanismos de acción similares, incluyendo alcohol y medicamentos sedantes (por ejemplo, benzodiazepinas, opioides, antipsicóticos, fenobarbital, antihistamínicos sedantes), se deben tomar precauciones especiales.

Agentes serotoninérgicos. En casos raros, se ha observado el síndrome serotoninérgico en pacientes que reciben inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina/inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRS/IRSN) junto con agentes serotoninérgicos. Se debe tener precaución al administrar el medicamento Depuloxa en combinación con agentes serotoninérgicos, tales como ISRS, IRSN, antidepresivos tricíclicos como la clomipramina o la amitriptilina, inhibidores de la MAO como la moclobemida o la linezolid, extracto de hierba de San Juan (Hypericum perforatum), triptanes, tramadol, meperidina y triptófano.

Efecto del duloxetino sobre otros medicamentos

Medicamentos metabolizados por el CYP1A2. La farmacocinética de la teofilina, sustrato del CYP1A2, no se ve significativamente afectada por la administración concomitante con duloxetino (60 mg dos veces al día).

Medicamentos metabolizados por el CYP2D6. El duloxetino es un inhibidor moderado del CYP2D6. La administración de duloxetino a una dosis de 60 mg dos veces al día junto con una dosis única de desipramina, sustrato del CYP2D6, aumenta el AUC de desipramina tres veces. La administración concomitante de duloxetino (40 mg dos veces al día) aumenta el AUC en estado estacionario de tolterodina (2 mg dos veces al día) en un 71 %, pero no afecta la farmacocinética del metabolito 5-hidroxi, por lo que no se recomiendan ajustes de dosis. Se recomienda precaución al administrar Depuloxa junto con medicamentos que se metabolizan principalmente por el CYP2D6 (risperidona, antidepresivos tricíclicos [ADT], como nortriptilina, amitriptilina e imipramina), especialmente si tienen un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, flecainida, propafenona y metoprolol).

Anticonceptivos orales y otros agentes esteroides. Los resultados de estudios in vitro indican que el duloxetino no estimula la actividad catalítica del CYP3A. No se han realizado estudios específicos de interacción del medicamento in vivo.

Anticoagulantes y agentes antitrombóticos. El duloxetino debe administrarse con precaución junto con anticoagulantes orales y agentes antitrombóticos debido al riesgo potencial de hemorragia por interacción farmacodinámica. Además, se han registrado aumentos en los valores de la razón normalizada internacional (INR) cuando se administró duloxetino a pacientes que recibían warfarina. Sin embargo, la administración concomitante de duloxetino y warfarina en condiciones controladas en voluntarios sanos en un estudio de farmacología clínica no provocó cambios clínicamente significativos en el INR respecto al nivel basal, ni en la farmacocinética de la warfarina R o S.

Efecto de otros medicamentos sobre el duloxetino

Antiácidos y antagonistas del H2. La administración concomitante de duloxetino con antiácidos que contienen aluminio y magnesio, o duloxetino con famotidina, no afectó la velocidad ni el grado de absorción del duloxetino tras la administración oral de 40 mg.

Inductores del CYP1A2. Un análisis farmacocinético poblacional mostró que los fumadores tienen concentraciones plasmáticas de duloxetino casi un 50 % más bajas en comparación con personas no fumadoras.

Características de uso.

Convulsiones y manía. Como con otros medicamentos que actúan sobre el SNC, el medicamento Deprilox debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de convulsiones, manía o trastornos bipolares.

Miosis. Se han notificado casos de midriasis asociados con la administración de duloxetina; por tanto, debe tenerse precaución al administrar Deprilox a pacientes con presión intraocular elevada o riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho.

Presión arterial y frecuencia cardíaca. La duloxetina se asocia con aumento de la presión arterial e hipertensión arterial clínicamente significativa en algunos pacientes. Esto puede estar relacionado con el efecto noradrenérgico de la duloxetina. Se han notificado casos de crisis hipertensivas con duloxetina, especialmente en pacientes con enfermedad hipertensiva. Por tanto, en pacientes con hipertensión arterial conocida y/o enfermedades cardíacas se recomienda realizar un monitoreo de la presión arterial, especialmente durante el primer mes de tratamiento. Debe administrarse Deprilox con precaución a pacientes cuyo estado pueda verse comprometido por un aumento del pulso o de la presión arterial. También debe tenerse precaución al administrar duloxetina junto con medicamentos que puedan alterar su metabolismo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes que presenten un aumento sostenido de la presión arterial durante el tratamiento con Deprilox, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión progresiva del medicamento (ver sección «Reacciones adversas»). No debe administrarse Deprilox a pacientes con hipertensión arterial no controlada (ver sección «Contraindicaciones»).

Insuficiencia renal. Se observa una concentración plasmática elevada de duloxetina en pacientes con insuficiencia renal grave sometidos a hemodiálisis (clearance de creatinina < 30 ml/min). Para pacientes con insuficiencia renal grave, ver sección «Contraindicaciones». Para información sobre pacientes con disfunción renal leve o moderada, ver sección «Posología y forma de administración».

Síndrome serotoninérgico/síndrome neuroléptico maligno (SNM). Como con otros agentes serotoninérgicos, el tratamiento con duloxetina puede provocar un síndrome serotoninérgico o un síndrome neuroléptico maligno potencialmente mortal, especialmente cuando se administra junto con otros agentes serotoninérgicos (incluyendo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), antidepresivos tricíclicos o triptanes), agentes que alteran el metabolismo de la serotonina, como los inhibidores de la MAO, o con antipsicóticos u otros antagonistas de la dopamina que puedan afectar los sistemas neuromediadores serotoninérgicos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir alteraciones del estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), alteraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, incoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea). En su forma más grave, el síndrome serotoninérgico puede asemejarse al SNM, que incluye hipertermia, rigidez muscular, aumento de la creatincinasa en suero, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de signos vitales y alteraciones del estado mental.

Si el tratamiento combinado con duloxetina y otros agentes serotoninérgicos/neurolépticos que puedan afectar los sistemas neuromediadores serotoninérgicos y/o dopaminérgicos es clínicamente justificado, se recomienda una observación cuidadosa del paciente, especialmente al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis.

Medicamentos que contienen hierba de San Juan

Las reacciones adversas pueden ser más frecuentes cuando se administra conjuntamente Deprilox con medicamentos que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Suicidio

Trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada. La depresión se asocia con un mayor riesgo de pensamientos suicidas (relacionados con eventos suicidas). Este riesgo persiste hasta que se logre una remisión significativa. Dado que la mejoría puede no ocurrir durante las primeras semanas de tratamiento o más, los pacientes deben vigilarse cuidadosamente hasta que se produzca dicha mejoría. La experiencia clínica general indica que el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras etapas de la recuperación.

Otros trastornos psiquiátricos para los que se indica Deprilox también pueden asociarse con un riesgo aumentado de eventos relacionados con el suicidio. Además, estas condiciones pueden superponerse con el trastorno depresivo mayor. Por tanto, deben tomarse las mismas precauciones al tratar pacientes con trastorno depresivo mayor al tratar pacientes con otros trastornos psiquiátricos.

Se sabe que los pacientes con antecedentes de eventos relacionados con el suicidio o que presentan pensamientos suicidas significativos antes del inicio del tratamiento tienen un mayor riesgo de pensamientos o conducta suicida, por lo que deben vigilarse cuidadosamente durante el tratamiento. Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo de medicamentos antidepresivos en trastornos psiquiátricos mostró un aumento del riesgo de conducta suicida con antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años.

Durante el tratamiento con duloxetina o inmediatamente después de la suspensión del tratamiento, se han notificado casos de pensamientos y conductas suicidas (ver sección «Reacciones adversas»).

Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes (especialmente aquellos con alto riesgo) durante el tratamiento, especialmente al inicio del tratamiento y al cambiar la dosis. Los pacientes (y quienes los cuidan) deben informarse sobre la necesidad de controlar cualquier empeoramiento clínico, conducta o pensamientos suicidas o cambios inusuales en el comportamiento, y deben contactar inmediatamente al médico si estos ocurren.

Dolor neuropático periférico diabético.

Se han notificado casos aislados de ideación y conducta suicida durante el tratamiento con duloxetina o inmediatamente después de la suspensión del tratamiento, como con otros medicamentos con acción farmacológica similar (antidepresivos). Los médicos deben informar a los pacientes sobre la necesidad de notificar cualquier sensación de inquietud.

Uso en niños y adolescentes (menores de 18 años). No debe administrarse Deprilox a niños y adolescentes menores de 18 años.

En ensayos clínicos, se observaron con mayor frecuencia conductas relacionadas con el suicidio (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (principalmente agresión, conducta oposicionista e ira) en niños y adolescentes que recibieron antidepresivos en comparación con aquellos que recibieron placebo. Si, debido a la necesidad clínica, se toma la decisión de tratar, los pacientes deben vigilarse cuidadosamente por la aparición de síntomas suicidas. Además, no existen datos a largo plazo sobre la seguridad en niños y adolescentes respecto al crecimiento, desarrollo y maduración cognitiva y conductual.

Hemorragias. Se han notificado trastornos hemorrágicos, como moretones, purpura y hemorragias gastrointestinales, con ISRS e IRSN, incluyendo duloxetina. La duloxetina aumenta el riesgo de hemorragia posparto. Se recomienda precaución en pacientes que toman anticoagulantes y/o medicamentos que puedan afectar la función plaquetaria (por ejemplo, AINE o ácido acetilsalicílico) y en pacientes con predisposición conocida a hemorragias.

Hiponatremia. Se han notificado casos de hiponatremia con duloxetina, incluyendo casos con niveles séricos de sodio por debajo de 110 mmol/l. La hiponatremia puede deberse al síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH). La mayoría de los casos de hiponatremia se han observado en pacientes de edad avanzada, especialmente en combinación con condiciones que alteran el equilibrio hídrico. Debe administrarse con precaución a pacientes con mayor riesgo de hiponatremia (por ejemplo, pacientes de edad avanzada), pacientes con cirrosis hepática, pacientes deshidratados y pacientes que reciben diuréticos.

Síndrome de retirada. Los síntomas del síndrome de retirada ocurren frecuentemente, especialmente tras la interrupción repentina del tratamiento. El riesgo de aparición de síntomas de retirada con ISRS e IRSN depende de varios factores, incluyendo la duración y dosis del tratamiento y la rapidez con que se disminuye la dosis. Las reacciones más frecuentemente descritas se indican en la sección «Reacciones adversas». Habitualmente, estos síntomas son leves o moderados, aunque en algunos pacientes pueden ser graves. Suelen aparecer en los primeros días tras la suspensión del tratamiento. Muy raramente, estos síntomas se han observado en pacientes que accidentalmente omitieron una dosis. Estos síntomas disminuyen espontáneamente y suelen desaparecer en 2 semanas, aunque en algunas personas pueden ser prolongados (2-3 meses o más). Por tanto, se recomienda reducir gradualmente la dosis de duloxetina al finalizar el tratamiento durante al menos 2 semanas según las necesidades del paciente (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes de edad avanzada. Los datos sobre el uso de duloxetina 120 mg en pacientes de edad avanzada con trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada son limitados. Por tanto, debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes de edad avanzada con la dosis máxima (ver sección «Posología y forma de administración»).

Aquietud/ansiedad psicomotora. Las manifestaciones de acatisia (caracterizada por una inquietud subjetiva desagradable o ansiosa y la necesidad de moverse, a menudo acompañada de la imposibilidad de permanecer sentado o quieto) pueden ocurrir durante las primeras semanas de tratamiento. En pacientes que desarrollen estos síntomas, aumentar la dosis puede ser perjudicial.

Medicamentos que contienen duloxetina

La duloxetina se administra bajo diferentes marcas comerciales para varias indicaciones (dolor neuropático diabético, trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada e incontinencia urinaria por estrés). Debe evitarse la administración simultánea de varios de estos medicamentos.

Hepatitis/aumento de enzimas hepáticas. Con la duloxetina se han notificado casos de daño hepático, incluyendo aumento grave de las enzimas hepáticas (>10 veces el límite superior normal), hepatitis y ictericia (ver sección «Reacciones adversas»). La mayoría ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento. El daño hepático suele tener un carácter hepatocelular. Debe administrarse duloxetina con precaución a pacientes que toman medicamentos que puedan causar daño hepático.

Disfunción sexual. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)/inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) pueden provocar síntomas de disfunción sexual (ver sección «Reacciones adversas»). Se han notificado casos de disfunción sexual prolongada, en los que los síntomas persistieron a pesar de la suspensión del ISRS/IRSN.

Presencia de sacarosa. No debe administrarse el medicamento a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, síndrome de malabsorción de sacarosa-isomaltasa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva con AUC de duloxetina inferior al nivel clínico máximo de exposición.

Según datos de dos grandes estudios observacionales, no se prevé un aumento del riesgo general de malformaciones congénitas mayores (un estudio realizado en EE. UU. incluyó a 2500 personas que usaron duloxetina en el primer trimestre, y otro en la UE incluyó a 1500 personas que usaron duloxetina en el primer trimestre). El análisis de malformaciones específicas, como defectos cardíacos, no mostró resultados concluyentes.

En un estudio realizado en la UE, la exposición materna a duloxetina en etapas tardías del embarazo (en cualquier momento desde la semana 20 de gestación hasta el parto) se asoció con un mayor riesgo de parto prematuro (casi 2 veces, lo que equivale a aproximadamente 6 partos prematuros adicionales por cada 100 mujeres que usaron duloxetina en etapas tardías del embarazo). La mayoría de los partos ocurrieron entre las semanas 35 y 36 de gestación. En el estudio realizado en EE. UU., esta asociación no se observó.

Los datos observacionales de EE. UU. confirmaron un riesgo aumentado (casi 2 veces) de hemorragia posparto tras el uso de duloxetina durante el mes previo al parto.

Datos epidemiológicos indican que el uso de ISRS durante el embarazo, especialmente al final del embarazo, puede aumentar el riesgo de hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido (HPPN). Aunque no se ha estudiado la relación entre HPPN y el tratamiento con IRSN, este riesgo potencial no puede descartarse con el uso de duloxetina debido al mecanismo de acción correspondiente (inhibición de la recaptación de serotonina).

Como con otros medicamentos serotoninérgicos, los recién nacidos pueden presentar síntomas de síndrome de retirada si la madre usó duloxetina antes del parto. Los síntomas incluyen hipotensión ortostática, temblor, síndrome de hiperexcitabilidad neuropsíquica, dificultad para tragar y succionar, trastornos respiratorios y convulsiones. En la mayoría de los casos, estos síntomas se observaron inmediatamente después del nacimiento o durante los primeros días de vida.

El uso del medicamento durante el embarazo solo se recomienda si el beneficio esperado supera el riesgo. Se debe aconsejar a las mujeres que, durante el tratamiento con duloxetina, informen al médico si quedan embarazadas o planean quedarse embarazadas.

Lactancia.

Según un estudio realizado en 6 mujeres durante la lactancia, la duloxetina se excreta muy débilmente en la leche materna en humanos. La dosis infantil estimada (1 mg por kg de peso corporal) representa aproximadamente el 0,14 % de la dosis materna. La seguridad del uso de duloxetina en niños es desconocida; por tanto, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Deprilox.

Fertilidad. En estudios en animales, la duloxetina no afectó la fertilidad masculina, y los efectos en las mujeres solo se observaron en dosis que causaron toxicidad materna.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de la duloxetina en la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria. La duloxetina puede causar efectos sedantes y mareo. Por tanto, si aparecen efectos sedantes o mareo, los pacientes deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir o operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Trastorno depresivo mayor. La dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de 60 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Se han evaluado dosis superiores a 60 mg una vez al día, hasta una dosis máxima de 120 mg por día, desde el punto de vista de la seguridad. Sin embargo, no existen datos clínicos que demuestren que los pacientes que no responden a la dosis inicial recomendada puedan obtener beneficio del aumento de la dosis.

La respuesta terapéutica suele observarse tras 2-4 semanas de tratamiento.

Tras consolidarse la respuesta antidepresiva, se recomienda continuar el tratamiento durante varios meses para prevenir recaídas. En pacientes que responden a la duloxetina y que tienen antecedentes de episodios recurrentes de depresión mayor, debe considerarse un tratamiento prolongado adicional a una dosis de 60-120 mg por día.

Trastorno de ansiedad generalizada. La dosis inicial recomendada es de 30 mg una vez al día. Administrar independientemente de la ingestión de alimentos. En pacientes con respuesta insuficiente al tratamiento, la dosis debe aumentarse hasta 60 mg por día, que es la dosis de mantenimiento habitual para la mayoría de los pacientes.

En pacientes con trastorno depresivo mayor comórbido, la dosis inicial y de mantenimiento es de 60 mg una vez al día (véanse también las recomendaciones de dosificación anteriores).

Se ha demostrado que dosis de hasta 120 mg por día son eficaces y se han evaluado desde el punto de vista de la seguridad en ensayos clínicos. Si no se logra una respuesta adecuada con la dosis de 60 mg, puede considerarse un aumento de la dosis hasta 90 o 120 mg por día. El incremento de la dosis debe basarse en la respuesta clínica y la tolerabilidad.

Tras consolidarse la respuesta, se recomienda continuar el tratamiento durante varios meses para prevenir recaídas.

Dolor neuropático periférico diabético. La dosis inicial y la dosis de mantenimiento recomendada es de 60 mg una vez al día. Administrar independientemente de la ingestión de alimentos. Durante los ensayos clínicos se han evaluado desde el punto de vista de la seguridad dosis superiores a 60 mg una vez al día, hasta una dosis máxima de 120 mg por día, divididas uniformemente. La concentración plasmática de duloxetina presenta una gran variabilidad interindividual. Por lo tanto, algunos pacientes que no responden adecuadamente a 60 mg podrían beneficiarse de una dosis más alta.

El efecto terapéutico del tratamiento se observa dentro de los 2 meses. En pacientes con respuesta inicial inadecuada, es poco probable obtener una respuesta adicional tras este período.

Debe evaluarse periódicamente el beneficio terapéutico (al menos cada 3 meses).

Pacientes de edad avanzada. No se recomienda ajustar la dosis únicamente en función de la edad en pacientes de edad avanzada. Como ocurre con cualquier medicamento, debe tenerse precaución al tratar a personas mayores, especialmente al usar el medicamento Depuloxa a una dosis de 120 mg por día en el trastorno depresivo mayor o en el trastorno de ansiedad generalizada, para los cuales los datos son limitados.

Pacientes con insuficiencia hepática. No se debe administrar el medicamento Depuloxa a pacientes con enfermedad hepática.

Pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30-80 ml/min). No se debe utilizar Depuloxa en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).

Interrupción del tratamiento. Debe evitarse la interrupción repentina del tratamiento. Al interrumpir el tratamiento con Depuloxa, la dosis debe reducirse progresivamente durante al menos 1-2 semanas para reducir el riesgo de síndrome de retirada. Si aparecen síntomas insoportables tras la reducción de la dosis o al interrumpir el tratamiento, se recomienda reanudar el medicamento a la dosis previamente establecida. Posteriormente, el médico puede continuar reduciendo la dosis, pero de forma más gradual.

Pacientes pediátricos.

La duloxetina no debe administrarse a niños ni adolescentes menores de 18 años.

Sobredosis.

Síntomas. Se han notificado casos de sobredosis con duloxetina en dosis de hasta 5400 mg, ya sea como monoterapia o en combinación con otros medicamentos. Se han registrado casos letales, principalmente en sobredosis mixtas, así como con el uso de duloxetina en dosis de aproximadamente 1000 mg. Los signos y síntomas de sobredosis (duloxetina sola o en combinación con otros medicamentos) incluyen somnolencia, coma, síndrome serotoninérgico, convulsiones, vómitos y taquicardia.

Tratamiento de la sobredosis. No se conocen antídotos específicos. En caso de presentarse síndrome serotoninérgico, se requiere tratamiento específico (ciproheptadina y/o control de la temperatura). Es necesario verificar la permeabilidad de las vías respiratorias. Se recomienda monitorización cardíaca y control de los signos vitales principales, junto con las medidas sintomáticas y de soporte adecuadas. El lavado gástrico puede ser apropiado si se realiza inmediatamente después de la ingestión o con fines sintomáticos. El carbón activado reduce la absorción del medicamento. La duloxetina tiene un gran volumen de distribución en el organismo, por lo que la diuresis forzada, la hemoperfusión y la perfusión de intercambio probablemente no serán útiles.

Efectos adversos.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en pacientes que recibieron duloxetina fueron: náuseas, dolor de cabeza, sequedad de boca, somnolencia y mareo. Sin embargo, la mayoría de las reacciones adversas comunes fueron de intensidad leve o moderada, y generalmente comenzaron en las fases iniciales del tratamiento, desapareciendo incluso con la continuación de la terapia. En la siguiente tabla se presentan las reacciones adversas observadas durante el uso de duloxetina, según datos obtenidos de informes espontáneos y estudios clínicos controlados con placebo.

Evaluación de la frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 y <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100), raras (≥1/10000 y <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Muy frecuente	Frecuente		No frecuente				Raro	Muy raro		Desconocido
Infecciones e infestaciones
			laringitis
Trastornos del sistema inmunitario
							reacción anafiláctica, hipersensibilidad
Trastornos del sistema endocrino
							hipotiroidismo
Trastornos metabólicos y nutricionales
	pérdida de apetito			hiperglucemia (especialmente en pacientes con diabetes mellitus)			deshidratación, hiponatremia, deficiencia de ADH6
Trastornos psiquiátricos
	insomnio, agitación, disminución del libido, ansiedad, orgasmo anormal, alucinaciones visuales			pensamientos suicidas5,7, trastornos del sueño, bruxismo, desorientación, apatía			comportamiento suicida5,7, manía, alucinaciones, signos de agresión e ira4
Trastornos del sistema nervioso
dolor de cabeza, somnolencia	mareo, letargo, temblor, parestesia			mioclonía, acatisia7, nerviosismo, trastornos de atención, disgeusia, discinesia, síndrome de piernas inquietas, mal sueño			síndrome serotoninérgico6, convulsiones1, inquietud psicomotora6, trastornos extrapiramidales6
Trastornos oculares
	visión borrosa			midriasis, trastornos visuales			glaucoma
Trastornos del oído y del laberinto
	acúfenos1			mareo, dolor de oído
Trastornos cardíacos
	sensación de palpitaciones			taquicardia, arritmia supraventricular, principalmente fibrilación auricular					cardiomiopatía por estrés (cardiomiopatía de Takotsubo)
Trastornos vasculares
	aumento de la presión arterial 3, sofocos			pérdida de conciencia2, hipertensión arterial3,7, hipotensión ortostática2, sensación de frío en las extremidades			crisis hipertensiva3,6
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
		bostezo			sensación de opresión en la garganta, epistaxis		enfermedad pulmonar intersticial10, neumonía eosinofílica6
Trastornos gastrointestinales
náuseas, sequedad de boca		estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, vómitos, dispepsia, meteorismo			hemorragia gastrointestinal7, gastroenteritis, eructos, gastritis, disfagia		estomatitis, presencia de sangre en heces, mal aliento, colitis microscópica9
Trastornos hepatobiliares
					hepatitis3, aumento de enzimas hepáticas (ALT, AST, fosfatasa alcalina), lesión hepática aguda	insuficiencia hepática6, ictericia6
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
		sudoración aumentada, erupción cutánea			sudoración nocturna, urticaria, dermatitis de contacto, sudor frío, fotosensibilidad, mayor tendencia a formación de hematomas	síndrome de Stevens-Johnson6, angioedema6		vasculitis cutánea
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo
		dolor osteomuscular, espasmo muscular			contracciones musculares, sensación de rigidez muscular	trismo
Trastornos renales y urinarios
		disuria, polaquiuria			retención urinaria, dificultad para iniciar la micción, nicturia, poliuria, disminución del flujo urinario	olor anormal de la orina
Trastornos del sistema reproductivo y de la mama
		disfunción eréctil, alteración de la eyaculación, retardo de la eyaculación			sangrado ginecológico, alteración del ciclo menstrual, trastornos sexuales, dolor testicular	síntomas de menopausia, galactorrea, hiperprolactinemia, hemorragia posparto6
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
		caídas8, fatiga			dolor torácico7, malestar general, sensación de frío, sed, escalofríos, debilidad, sensación de calor, alteración de la marcha
Exploraciones realizadas
		pérdida de peso			aumento de peso, aumento de la creatina fosfocinasa en sangre, aumento del nivel de potasio en sangre	aumento del nivel de colesterol en sangre

1 Se han observado casos de convulsiones y acúfenos tras la interrupción del tratamiento.

2 Se han observado casos de hipotensión ortostática y pérdida de conciencia principalmente al inicio del tratamiento.

3 Véase la sección «Precauciones de uso».

4 Se han notificado casos de agresividad e irritabilidad al inicio del tratamiento y tras la interrupción del mismo.

5 Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas al inicio del tratamiento y de forma inmediata tras la interrupción del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

6 Frecuencia establecida a partir de estudios poscomercialización que no se observaron en ensayos clínicos controlados con placebo.

7 Estadísticamente no significativamente diferentes del placebo.

8 Los casos de caídas fueron más frecuentes en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

9 Frecuencia esperada basada en todos los datos del ensayo clínico.

10 Frecuencia predicha basada en ensayos clínicos controlados con placebo.

La interrupción del tratamiento con duloxetina (especialmente si es brusca) suele acompañarse del síndrome de retirada. Las reacciones adversas más frecuentes en tales casos son: trastornos sensoriales (incluyendo parestesias o sensación de descarga eléctrica, especialmente en la cabeza), alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y sueños intensos), fatiga, somnolencia, agitación o ansiedad, náuseas y/o vómitos, temblor, cefalea, mialgia, irritabilidad, diarrea, sudoración excesiva y vértigo.

Generalmente, en ISRS y ISRSN, estos eventos son leves o moderados y autolimitados, aunque en algunos pacientes pueden ser graves y/o persistentes. Por ello, se recomienda suspender gradualmente el tratamiento mediante reducción de la dosis cuando ya no sea necesario continuar con la duloxetina (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

En estudios de fase aguda de 12 semanas con duloxetina en pacientes con dolor neuropático diabético, se observaron aumentos pequeños pero estadísticamente significativos en los niveles de glucosa en sangre en ayunas en los pacientes que recibieron duloxetina. El nivel de HbA1c se mantuvo estable tanto en los pacientes que recibieron duloxetina como en los que recibieron placebo. En la fase de extensión de estos estudios, que duró hasta 52 semanas, se observó un aumento en el nivel de HbA1c tanto en el grupo de duloxetina como en el grupo de atención habitual, aunque el aumento medio en el grupo tratado con duloxetina fue del 0,3 %. También se observó un ligero aumento en los niveles de glucosa en sangre en ayunas y en el colesterol total en los pacientes que recibieron duloxetina, mientras que en estos análisis de laboratorio se observó una ligera disminución en el número de factores de riesgo.

El intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca en pacientes que recibieron duloxetina no difirió del de los pacientes que recibieron placebo. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en las mediciones de QT, PR, QRS o QTcB entre los pacientes que recibieron duloxetina y los que recibieron placebo.

El perfil de reacciones adversas de la duloxetina en niños y adolescentes es similar al observado en adultos. En niños, durante los estudios de 10 semanas, se observó una pérdida media de peso corporal de 0,1 kg con duloxetina en comparación con un aumento medio de 0,9 kg en los pacientes que recibieron placebo. Posteriormente, durante 4-6 meses, los pacientes recuperaron en promedio el crecimiento esperado respecto al nivel basal de peso corporal, según datos de la población de referencia de la misma edad y sexo.

En estudios de hasta 9 meses, se observó una reducción media general del 1 % en el crecimiento (una reducción del 2 % en niños de 7 a 11 años y un aumento del 0,3 % en adolescentes de 12 a 17 años) en pacientes pediátricos tratados con duloxetina.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 30 mg: 7 cápsulas por blíster, 4 blísteres por caja;

60 mg: 10 cápsulas por blíster, 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Hetero Labs Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India / Unit III, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.