DepuLaxa

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale DEPULOXA (DEPULOXA)

Composizione:

principio attivo: duloxetina (duloxetine);

1 capsula contiene 30 mg o 60 mg di duloxetina (sotto forma di cloridrato di duloxetina);

sostanze ausiliarie: saccarosio sferico, saccarosio, carbossimetiletilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, crospovidone, povidone, talco, Opadry White YS-1-7003 (composizione: biossido di titanio (E 171), idrossipropilmetilcellulosa (E 464), polietilenglicole (E 1521), polisorbato 80 (E 433)).

Forma farmaceutica. Capsule gastroresistenti.

Principali proprietà fisico-chimiche:

dosaggio 30 mg: capsule rigide di gelatina di dimensione «3» con corpo opaco di colore bianco e cappuccio opaco di colore blu, con stampigliatura a inchiostro di colore giallo-oro «Н» sul cappuccio e «191» sul corpo, riempite con pellet da bianco a quasi bianco;

dosaggio 60 mg: capsule rigide di gelatina di dimensione «1» con corpo opaco di colore verde e cappuccio opaco di colore blu, con stampigliatura a inchiostro di colore bianco «Н» sul cappuccio e «192» sul corpo, riempite con pellet da bianco a quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Psicoanalpettici. Altri antidepressivi. Codice ATC N06A X21.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Duloxetina è un inibitore combinato del reuptake di serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA). Inibisce debolmente il reuptake della dopamina, senza mostrare significativa affinità per i recettori istaminergici, dopaminergici, colinergici e adrenergici. La duloxetina aumenta in modo dose-dipendente i livelli extracellulari di serotonina e noradrenalina in diverse aree cerebrali negli animali.

La duloxetina ha normalizzato le soglie del dolore in diversi modelli preclinici di dolore neuropatico e infiammatorio e ha ridotto il comportamento doloroso in un modello di dolore cronico. Si ritiene che l'effetto analgesico della duloxetina sia dovuto al potenziamento delle vie di inibizione discendenti del dolore nel sistema nervoso centrale.

Efficacia clinica e sicurezza

Disturbo depressivo maggiore. L'efficacia della duloxetina alla dose raccomandata di 60 mg una volta al giorno è stata dimostrata in tre su tre studi con dosi fisse in pazienti ambulatoriali adulti con disturbo depressivo maggiore. In generale, l'efficacia della duloxetina è stata dimostrata con dosi giornaliere da 60 a 120 mg in cinque su sette studi con dosi fisse in pazienti ambulatoriali adulti con disturbo depressivo maggiore.

La duloxetina ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo nella scala di Hamilton per la valutazione della depressione (HAM-D) a 17 voci (che include sia sintomi emotivi che somatici della depressione). Anche la valutazione della risposta e della remissione è risultata statisticamente superiore con duloxetina rispetto al placebo. Solo una piccola parte dei pazienti inclusi negli studi clinici chiave presentava depressione grave (livello iniziale di HAM-D > 25).

In uno studio sulla prevenzione delle ricadute depressive, la frequenza delle ricadute durante il periodo di osservazione in doppio cieco di 6 mesi è stata del 17% per la duloxetina e del 29% per il placebo.

Durante uno studio di 52 settimane, i pazienti con disturbo bipolare in remissione che assumevano duloxetina hanno avuto un periodo significativamente più lungo senza sintomi rispetto ai pazienti del gruppo placebo. Tutti i pazienti avevano precedentemente risposto alla duloxetina durante un trattamento aperto (da 28 a 34 settimane) con dosi da 60 mg a 120 mg al giorno. Durante la fase controllata con placebo e in doppio cieco della durata di 52 settimane, il 14,4% dei pazienti trattati con duloxetina e il 33,1% di quelli trattati con placebo hanno sperimentato una ricomparsa dei sintomi depressivi.

L'effetto della duloxetina 60 mg una volta al giorno in pazienti anziani con depressione (≥ 65 anni) è stato studiato specificamente in uno studio che ha mostrato una differenza statisticamente significativa nella riduzione del punteggio HAM-D17 nei pazienti trattati con duloxetina rispetto al placebo. La tollerabilità della duloxetina alla dose di 60 mg una volta al giorno nei pazienti anziani è risultata paragonabile a quella nei giovani. Tuttavia, i dati relativi ai pazienti anziani che assumevano la dose massima (120 mg al giorno) sono limitati, pertanto si raccomanda cautela nell'utilizzo di questa dose in tale popolazione.

Disturbo d'ansia generalizzato: la duloxetina ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo in cinque su cinque studi, compresi quattro studi su episodi acuti e uno studio sulla prevenzione delle ricadute in pazienti adulti con disturbo d'ansia generalizzato.

La duloxetina ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo, misurato dal miglioramento del punteggio totale nella scala di ansia di Hamilton (HAM-A) e della valutazione generale del disturbo funzionale nella scala di Sheehan (SDS). Anche i tassi di risposta e di remissione sono risultati più elevati con duloxetina rispetto al placebo. La duloxetina ha mostrato un miglioramento del punteggio totale HAM-A paragonabile a quello della venlafaxina.

In uno studio sulla prevenzione delle ricadute, i pazienti che avevano risposto a 6 mesi di terapia aperta con duloxetina sono stati randomizzati al gruppo duloxetina o placebo per altri 6 mesi. La duloxetina da 60 mg a 120 mg una volta al giorno ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute, misurato dal tempo alla ricaduta. La frequenza delle ricadute durante il periodo di osservazione in doppio cieco di 6 mesi è stata del 14% con duloxetina e del 42% con placebo.

L'efficacia della duloxetina 30–120 mg (dosaggio flessibile) una volta al giorno in pazienti anziani (> 65 anni) con disturbo d'ansia generalizzato è stata valutata in uno studio che ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio totale HAM-A nei pazienti trattati con duloxetina rispetto a quelli trattati con placebo. L'efficacia e la sicurezza della duloxetina alla dose di 30–120 mg una volta al giorno in pazienti anziani con disturbo d'ansia generalizzato sono risultate simili a quelle osservate negli studi con pazienti adulti giovani. Tuttavia, i dati relativi ai pazienti anziani che assumevano la dose massima (120 mg al giorno) sono limitati, pertanto si raccomanda cautela nell'utilizzo di questa dose in tale popolazione.

Dolore neuropatico periferico diabetico: l'efficacia della duloxetina nel trattamento del dolore neuropatico diabetico è stata stabilita in due studi con dosi fisse su adulti (da 22 a 88 anni) che soffrivano di dolore neuropatico diabetico da almeno 6 mesi. I pazienti che soddisfacevano i criteri diagnostici per il disturbo depressivo maggiore sono stati esclusi da questi studi. L'endpoint primario era la valutazione settimanale del dolore medio nelle 24 ore, registrata dai pazienti su un diario utilizzando una scala Likert a 11 punti.

In entrambi gli studi, la duloxetina alla dose di 60 mg una volta al giorno e 60 mg due volte al giorno ha ridotto significativamente il dolore rispetto al placebo. In alcuni pazienti, l'effetto è stato evidente già nella prima settimana di trattamento. La differenza nel miglioramento medio tra i due gruppi di trattamento attivo è stata minima. Almeno il 30% di riduzione del dolore è stato riportato in circa il 65% dei pazienti trattati con duloxetina rispetto al 40% di quelli trattati con placebo. Percentuali simili di riduzione del dolore di almeno il 50% sono state rispettivamente del 50% e del 26%. I tassi di risposta clinica (riduzione del dolore del 50% o più) sono stati analizzati in base alla presenza o assenza di sonnolenza durante il trattamento. Nei pazienti senza sonnolenza, la risposta clinica si è verificata nel 47% dei pazienti trattati con duloxetina e nel 27% di quelli trattati con placebo. Nei pazienti con sonnolenza, i tassi di risposta clinica sono stati del 60% con duloxetina e del 30% con placebo. I pazienti che non hanno riscontrato una riduzione del dolore del 30% entro 60 giorni di trattamento difficilmente avrebbero raggiunto tale livello con un ulteriore trattamento.

In uno studio, la riduzione del dolore nei pazienti che avevano risposto a 8 settimane di terapia aperta con duloxetina 60 mg una volta al giorno è stata mantenuta nei successivi 6 mesi, misurata tramite il Brief Pain Inventory (BPI) e il punteggio medio del dolore nelle 24 ore.

Farmacocinetica.

La duloxetina viene somministrata come enantiomero. La duloxetina è ampiamente metabolizzata da enzimi ossidativi (CYP1A2 e CYP2D6 polimorfico) con successiva coniugazione. La farmacocinetica della duloxetina mostra una notevole variabilità interindividuale (generalmente 50–60%), in parte dovuta a sesso, età, abitudine al fumo e status metabolico del CYP2D6.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la duloxetina viene ben assorbita. La concentrazione massima (Cmax) viene raggiunta entro 6 ore dall'assunzione del farmaco. La biodisponibilità assoluta della duloxetina per via orale varia dal 32% all'80% (in media 50%). L'assunzione di cibo ritarda l'assorbimento, aumentando il tempo per raggiungere la Cmax da 6 a 10 ore, e riduce l'assorbimento (circa dell'11%). Questi cambiamenti non hanno rilevanza clinica.

Distribuzione. La duloxetina si lega in modo significativo alle proteine plasmatiche umane (circa il 96%), sia all'albumina che all'alfa-1-glicoproteina acida. L'insufficienza epatica o renale non influisce sul legame proteico.

Biotrasformazione. La duloxetina è ampiamente metabolizzata e i metaboliti sono escreti principalmente con le urine. Sia il citocromo P450-2D6 che il 1A2 catalizzano la formazione di due metaboliti principali: il coniugato glucuronidico della 4-idrossiduloxetina e il coniugato solfato della 5-idrossi-6-metossiduloxetina. Sulla base di studi in vitro, si ritiene che i metaboliti circolanti della duloxetina siano farmacologicamente inattivi. La farmacocinetica della duloxetina in pazienti con metabolismo debole del CYP2D6 non è stata specificamente studiata. Alcuni dati indicano che i livelli plasmatici di duloxetina in questi pazienti sono più elevati.

Eliminazione. Il tempo di dimezzamento di eliminazione della duloxetina varia da 8 a 17 ore (in media 12 ore). Dopo somministrazione endovenosa, il clearance plasmatico della duloxetina varia da 22 a 46 l/ora (in media 36 l/ora). Dopo somministrazione orale, il clearance plasmatico apparente della duloxetina varia da 33 a 261 l/ora (in media 101 l/ora).

Gruppi particolari

Sesso. Sono state osservate differenze farmacocinetiche tra uomini e donne: il clearance plasmatico è circa il 50% più basso nelle donne. Tuttavia, data la sovrapposizione dei range di clearance, le differenze farmacocinetiche in base al sesso non giustificano raccomandazioni per dosi inferiori nei pazienti di sesso femminile.

Età. Sono state osservate differenze farmacocinetiche tra donne giovani e donne anziane (≥ 65 anni): l'AUC aumenta di circa il 25% e il tempo di dimezzamento è circa il 25% più lungo nelle donne anziane, sebbene l'entità di questi cambiamenti non sia sufficiente a giustificare un aggiustamento della dose. Secondo le raccomandazioni generali, si raccomanda cautela nel trattamento dei pazienti anziani.

Funzionalità renale compromessa. In pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in dialisi cronica, è stato osservato un raddoppio della concentrazione di duloxetina e dell'esposizione (AUC) rispetto a volontari sani. I dati farmacocinetici sulla duloxetina sono limitati nei pazienti con danno renale lieve o moderato.

Insufficienza epatica. Una malattia epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) ha influenzato la farmacocinetica della duloxetina. Rispetto a volontari sani, il clearance plasmatico apparente della duloxetina era del 79% più basso, il tempo di dimezzamento apparente era 2,3 volte più lungo e l'AUC era 3,7 volte maggiore nei pazienti con malattia epatica moderata. La farmacocinetica della duloxetina e dei suoi metaboliti non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica lieve o grave.

Allattamento. L'effetto della duloxetina è stato studiato in 6 donne durante l'allattamento per almeno 12 settimane dopo il parto. La duloxetina è presente nel latte materno, con concentrazioni di equilibrio nel latte materno pari a circa un quarto di quelle nel plasma. La quantità di duloxetina nel latte materno è di circa 7 mcg/giorno con una dose di 40 mg due volte al giorno. L'allattamento non ha influenzato la farmacocinetica della duloxetina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del disturbo depressivo maggiore.

Trattamento del dolore neuropatico periferico diabetico.

Trattamento del disturbo d'ansia generalizzato.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al dulossitina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Il dulossitina non deve essere somministrato contemporaneamente agli inibitori irreversibili non selettivi della monoamino ossidasi (MAO).

Il dulossitina non deve essere somministrato a pazienti con malattie epatiche, poiché ciò può provocare insufficienza epatica.

Il dulossitina non deve essere somministrato in associazione con fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina (forti inibitori del CYP1A2) a causa dell’aumento della concentrazione plasmatica di dulossitina.

Il dulossitina non deve essere somministrato a pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Il dulossitina non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione instabile, poiché ciò può provocare una crisi ipertensiva.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Inibitori della MAO. A causa del rischio di insorgenza del sindrome serotoninergico, il dulossitina non deve essere somministrato contemporaneamente a inibitori irreversibili non selettivi della MAO o entro almeno 14 giorni dal termine del trattamento con inibitori della MAO. A causa del tempo di dimezzamento del dulossitina, gli inibitori della MAO non devono essere somministrati almeno per 5 giorni dopo l’interruzione del trattamento con dulossitina. L’associazione del medicinale DepuLaxa con inibitori reversibili selettivi della MAO, come la moclobemide, non è raccomandata. L’antibiotico linezolid è un inibitore reversibile non selettivo della MAO e non deve essere somministrato a pazienti in trattamento con il medicinale DepuLaxa (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Inibitori del CYP1A2. Poiché il CYP1A2 è coinvolto nel metabolismo del dulossitina, la somministrazione concomitante di dulossitina con forti inibitori del CYP1A2 probabilmente porterà a un aumento della concentrazione di dulossitina. La fluvoxamina (100 mg una volta al giorno), un forte inibitore del CYP1A2, riduce il clearance plasmatico del dulossitina di circa il 77% e aumenta l’AUC0-t di 6 volte. Per questo motivo, il dulossitina non deve essere somministrato contemporaneamente a inibitori del CYP1A2, in particolare con fluvoxamina.

Medicinali che agiscono sul SNC. Quando si somministra dulossitina in associazione con altri medicinali che agiscono sul sistema nervoso centrale, specialmente con meccanismo d’azione simile, inclusi l’alcol e i farmaci sedativi (ad esempio benzodiazepine, farmaci morfino-simili, antipsicotici, fenobarbital, antistaminici sedativi), è necessario adottare opportune precauzioni.

Agenti serotoninergici. In rari casi, il sindrome serotoninergico è stato osservato in pazienti trattati con inibitori selettivi del reuptake della serotonina/inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SSRI/SNRI) in associazione con agenti serotoninergici. È necessario somministrare con cautela il medicinale DepuLaxa in associazione con agenti serotoninergici, come SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici, come clomipramina o amitriptilina, inibitori della MAO come moclobemide o linezolid, preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), triptani, tramadolo, petidina e triptofano.

Effetto del dulossitina su altri medicinali

Medicinali metabolizzati tramite CYP1A2. La farmacocinetica della teofillina, substrato del CYP1A2, non è significativamente influenzata dalla somministrazione concomitante con dulossitina (60 mg due volte al giorno).

Medicinali metabolizzati tramite CYP2D6. Il dulossitina è un moderato inibitore del CYP2D6. Quando il dulossitina viene somministrato alla dose di 60 mg due volte al giorno insieme a una dose singola di desipramina, substrato del CYP2D6, l’AUC della desipramina aumenta di tre volte. La somministrazione concomitante di dulossitina (40 mg due volte al giorno) aumenta l’AUC stazionaria della tolterodina (2 mg due volte al giorno) del 71%, ma non influenza la farmacocinetica del metabolita 5-idrossi; pertanto, non sono raccomandate modifiche della posologia. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante del medicinale DepuLaxa con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (risperidone, antidepressivi triciclici [TCA] come nortriptilina, amitriptilina e imipramina), specialmente se questi hanno un indice terapeutico ristretto (ad esempio flecainide, propafenone e metoprololo).

Contraccettivi orali e altri agenti steroidei. I risultati degli studi in vitro mostrano che il dulossitina non stimola l’attività catalitica del CYP3A. Non sono stati condotti studi specifici sull’interazione del medicinale in vivo.

Anticoagulanti e agenti antirombotici. Il dulossitina deve essere somministrato con cautela in associazione con anticoagulanti orali e agenti antirombotici a causa del potenziale aumento del rischio di emorragia dovuto a interazioni farmacodinamiche. Inoltre, è stato osservato un aumento dei valori del rapporto normalizzato internazionale (INR) quando il dulossitina è stato somministrato a pazienti in trattamento con warfarin. Tuttavia, la somministrazione concomitante di dulossitina e warfarin in condizioni stazionarie a volontari sani in uno studio di farmacologia clinica non ha causato variazioni clinicamente significative dell’INR rispetto ai livelli iniziali né nella farmacocinetica del warfarin R o S.

Effetto di altri medicinali sul dulossitina

Anti-acidi e antagonisti H2. La somministrazione concomitante di dulossitina con antiacidi contenenti alluminio e magnesio o con famotidina non ha influenzato la velocità o l’entità dell’assorbimento del dulossitina dopo somministrazione orale di 40 mg.

Induttori del CYP1A2. Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che i fumatori hanno una concentrazione plasmatica di dulossitina quasi del 50% inferiore rispetto ai non fumatori.

Caratteristiche particolari di impiego.

Crisi epilettiche e mania. Come con altri farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale (SNC), il medicinale DepuLaxa deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di crisi epilettiche, mania o disturbi bipolari.

Midriasi. Sono stati riportati casi di midriasi in seguito all'assunzione di duloxetina; pertanto, il medicinale DepuLaxa deve essere somministrato con cautela ai pazienti con pressione intraoculare elevata o con rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Pressione arteriosa e frequenza cardiaca. La duloxetina è associata ad un aumento della pressione arteriosa e ad ipertensione arteriosa clinicamente significativa in alcuni pazienti. Ciò può essere correlato all'effetto noradrenergico della duloxetina. Sono stati riportati casi di crisi ipertensiva con duloxetina, specialmente in pazienti con ipertensione arteriosa. Pertanto, nei pazienti con nota ipertensione arteriosa e/o altre malattie cardiache si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa, specialmente durante il primo mese di trattamento. Il medicinale DepuLaxa deve essere utilizzato con cautela nei pazienti il cui stato clinico potrebbe essere compromesso da un aumento della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa. Inoltre, la duloxetina deve essere usata con cautela in associazione con medicinali che possono alterarne il metabolismo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti in cui si osserva un aumento persistente della pressione arteriosa durante il trattamento con DepuLaxa, si dovrà valutare la riduzione della dose o la sospensione graduale del trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il medicinale DepuLaxa non deve essere somministrato ai pazienti con ipertensione arteriosa non controllata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza renale. Concentrazioni plasmatiche più elevate di duloxetina sono state osservate in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale sottoposti a emodialisi (clearance della creatinina < 30 ml/min). Per i pazienti con grave compromissione della funzionalità renale, vedere sezione «Controindicazioni». Per informazioni relative ai pazienti con compromissione renale lieve o moderata, vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Sindrome da serotonina/sindrome neurolettica maligna (SNM). Come con altri agenti serotoninergici, durante il trattamento con duloxetina, la sindrome da serotonina o la sindrome neurolettica maligna possono rappresentare una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, specialmente in caso di somministrazione concomitante di altri agenti serotoninergici (inclusi inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (IRSN), antidepressivi triciclici o triptani), agenti che alterano il metabolismo della serotonina, come gli inibitori della MAO, o con antipsicotici o altri antagonisti della dopamina che possono influenzare i sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I sintomi della sindrome da serotonina possono includere alterazioni dello stato mentale (ad esempio agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomico-vegetativa (ad esempio tachicardia, pressione arteriosa labile, ipertermia), anomalie neuromuscolari (ad esempio iperreflessia, incoordinazione) e/o sintomi gastrointestinali (ad esempio nausea, vomito, diarrea). Nella sua forma più grave, la sindrome da serotonina può assomigliare alla SNM, caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, aumento della creatinchinasi sierica, instabilità autonomico-vegetativa con possibili rapide fluttuazioni dei parametri vitali e alterazioni dello stato mentale.

Se il trattamento concomitante con duloxetina e altri agenti serotoninergici/neurolettici che possono influenzare i sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici e/o dopaminergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente, specialmente all'inizio del trattamento e durante l'aumento della dose.

Medicinali contenenti erba di San Giovanni

Gli effetti indesiderati possono essere più frequenti con l'assunzione concomitante del medicinale DepuLaxa e di medicinali contenenti l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Suicidio

Disturbo depressivo maggiore e disturbo d'ansia generalizzato. La depressione è associata ad un aumentato rischio di pensieri suicidi (associati a eventi suicidari). Tale rischio permane fino al raggiungimento di una remissione significativa. Poiché il miglioramento può non verificarsi nelle prime settimane di trattamento o oltre, i pazienti devono essere attentamente monitorati finché non si verifica tale miglioramento. L'esperienza clinica generale indica che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi della remissione.

Altri disturbi psichiatrici per i quali il medicinale DepuLaxa è indicato possono anch'essi essere associati ad un aumentato rischio di eventi suicidari. Inoltre, tali condizioni possono essere comorbide con il disturbo depressivo maggiore. Pertanto, si devono adottare le stesse precauzioni nel trattamento di pazienti con disturbo depressivo maggiore anche nel trattamento di pazienti con altri disturbi psichiatrici.

È noto che i pazienti con storia di eventi suicidari o che manifestano pensieri suicidi significativi prima dell'inizio del trattamento hanno un rischio maggiore di pensieri o comportamenti suicidari, e devono pertanto essere attentamente monitorati durante il trattamento. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo su antidepressivi in disturbi psichiatrici ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario con gli antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore ai 25 anni.

Durante il trattamento con duloxetina o immediatamente dopo la sua sospensione sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

È necessario monitorare attentamente i pazienti (specialmente quelli a rischio elevato) durante il trattamento, specialmente all'inizio della terapia e in caso di variazione della dose. I pazienti (e le persone che se ne prendono cura) devono essere informati della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento clinico, comportamenti o pensieri suicidi e cambiamenti insoliti nel comportamento e di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Dolore neuropatico periferico diabetico.

Sono stati riportati casi isolati di pensieri e comportamenti suicidi durante il trattamento con duloxetina o immediatamente dopo la sua sospensione, come con altri medicinali con attività farmacologica simile (antidepressivi). I medici devono informare i pazienti della necessità di segnalare qualsiasi sensazione di agitazione.

Uso nei bambini e negli adolescenti (età inferiore ai 18 anni). Il medicinale DepuLaxa non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e pensieri suicidi) e ostilità (principalmente aggressività, comportamento oppositivo e rabbia) sono stati osservati più frequentemente negli studi clinici condotti su bambini e adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Se, sulla base delle necessità cliniche, si decide comunque di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi suicidari. Inoltre, non sono disponibili dati a lungo termine sulla sicurezza riguardo alla crescita, allo sviluppo sessuale e allo sviluppo cognitivo e comportamentale nei bambini e negli adolescenti.

Emorragie. Sono stati riportati disturbi emorragici, come ecchimosi, porpora e sanguinamenti gastrointestinali, con SSRI e IRSN, inclusa la duloxetina. La duloxetina aumenta il rischio di sanguinamento post-partum. Si raccomanda cautela nei pazienti che assumono anticoagulanti e/o medicinali che possono influenzare la funzione piastrinica (ad esempio FANS o acido acetilsalicilico) e nei pazienti con nota tendenza al sanguinamento.

Iponatriemia. Sono stati riportati casi di iponatriemia con l'uso di duloxetina, inclusi casi con livelli di sodio sierico inferiori a 110 mmol/l. L'iponatriemia può essere causata dal sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). La maggior parte dei casi di iponatriemia è stata osservata in pazienti anziani, specialmente in associazione con condizioni che alterano l'equilibrio idrico. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con rischio aumentato di sviluppare iponatriemia (ad esempio pazienti anziani), ai pazienti con cirrosi epatica, ai pazienti disidratati e a quelli che assumono diuretici.

Sindrome da sospensione. I sintomi da sospensione si verificano frequentemente, specialmente in caso di interruzione improvvisa del trattamento. Il rischio di comparsa di sintomi da sospensione con SSRI e IRSN dipende da diversi fattori, tra cui la durata e la dose della terapia e la velocità di riduzione della dose. Le reazioni più comunemente riportate sono descritte nella sezione «Effetti indesiderati». Tali sintomi sono generalmente lievi o moderati, ma in alcuni pazienti possono essere gravi. Di solito compaiono nei primi giorni dopo l'interruzione del trattamento. Molto raramente, tali sintomi sono stati osservati in pazienti che hanno accidentalmente saltato una dose. Questi sintomi tendono a risolversi spontaneamente e di solito scompaiono entro 2 settimane, anche se in alcuni soggetti possono persistere per periodi più lunghi (2-3 mesi o più). Pertanto, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose di duloxetina alla sospensione del trattamento per un periodo di almeno 2 settimane, in base alle esigenze del paziente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti anziani. I dati sull'uso di duloxetina a 120 mg nei pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore e disturbo d'ansia generalizzato sono limitati. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso del medicinale nei pazienti anziani alla dose massima (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Achisia/agitazione psicomotoria. I sintomi di achisia (caratterizzati da un'agitazione soggettivamente spiacevole o ansiosa e da un bisogno di muoversi, spesso accompagnati dall'incapacità di stare seduti o in piedi fermi) possono manifestarsi nelle prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano tali sintomi, un aumento della dose può essere dannoso.

Medicinali contenenti duloxetina

La duloxetina è disponibile sotto diversi marchi per diversi usi autorizzati (dolore neuropatico diabetico, disturbo depressivo maggiore, disturbo d'ansia generalizzato e incontinenza urinaria da sforzo). Si deve evitare l'uso contemporaneo di più di questi medicinali.

Epatite/aumento degli enzimi epatici. Sono stati riportati casi di danno epatico con duloxetina, inclusi aumenti seri dei livelli degli enzimi epatici (>10 volte il limite superiore della norma), epatite e ittero (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi casi si è verificata nei primi mesi di trattamento. Il danno epatico è prevalentemente di tipo epatocellulare. È necessario somministrare duloxetina con cautela ai pazienti che assumono medicinali che possono causare danno epatico.

Disfunzione sessuale. Gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e gli inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (IRSN) possono causare sintomi di disfunzione sessuale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi di disfunzione sessuale prolungata, in cui i sintomi persistevano nonostante l'interruzione del trattamento con SSRI/IRSN.

Presenza di saccarosio. Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome da malassorbimento di saccarosio-isomaltosio o carenza di saccarasi-isomaltasi.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva con AUC di duloxetina inferiore all'esposizione clinica massima.

Secondo i dati di due ampi studi osservazionali, non è previsto un aumento del rischio generale di malformazioni congenite (uno studio condotto negli Stati Uniti che includeva 2500 persone che avevano assunto duloxetina nel primo trimestre, e un altro studio condotto nell'UE che includeva 1500 persone che avevano assunto duloxetina nel primo trimestre). L'analisi di malformazioni specifiche, come quelle cardiache, non ha mostrato risultati convincenti.

Nello studio condotto nell'UE, l'esposizione alla duloxetina nelle fasi avanzate della gravidanza (in qualsiasi momento dal 20° settimana di gestazione fino al parto) è stata associata ad un aumento del rischio di parto pretermine (quasi il doppio, corrispondente a circa 6 parto pretermine aggiuntivi ogni 100 donne che hanno assunto duloxetina nelle fasi avanzate della gravidanza). La maggior parte dei parti si è verificata tra la 35ª e la 36ª settimana di gravidanza. Tale associazione non è stata osservata nello studio condotto negli Stati Uniti.

I dati osservazionali statunitensi hanno confermato un rischio aumentato (quasi il doppio) di sanguinamento post-partum dopo l'assunzione di duloxetina nel mese precedente il parto.

I dati epidemiologici indicano che l'uso di SSRI durante la gravidanza, specialmente nel periodo finale, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (IPP). Sebbene il legame tra IPP e il trattamento con IRSN non sia stato studiato, questo potenziale rischio non può essere escluso con l'uso di duloxetina, considerando il meccanismo d'azione corrispondente (inibizione del reuptake della serotonina).

Come con altri farmaci serotoninergici, i neonati possono manifestare sintomi da astinenza se la madre ha assunto duloxetina prima del parto. I sintomi da astinenza includono ipotensione ortostatica, tremore, sindrome da ipereccitabilità neuropsichica, difficoltà di deglutizione e suzione, disturbi respiratori, crisi epilettiche. Nella maggior parte dei casi, questi sintomi si manifestano immediatamente dopo la nascita o nei primi giorni di vita.

L'uso del medicinale durante la gravidanza è raccomandato solo se il beneficio atteso supera il rischio. Le donne devono essere informate di comunicare al medico se diventano incinte o pianificano una gravidanza durante il trattamento con duloxetina.

Allattamento.

Secondo uno studio condotto su 6 donne in fase di allattamento, la duloxetina è scarsamente escreta nel latte materno nell'uomo. La dose giornaliera per il neonato calcolata (1 mg per kg di peso corporeo) corrisponde a circa lo 0,14% della dose materna. La sicurezza dell'uso di duloxetina nei neonati non è nota; pertanto, l'allattamento al seno durante il trattamento con DepuLaxa non è raccomandato.

Fertilità. Negli studi sugli animali, la duloxetina non ha influenzato la fertilità maschile, mentre gli effetti nelle femmine si sono manifestati solo a dosi che hanno causato tossicità materna.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto della duloxetina sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. La duloxetina può causare sedazione e capogiri. Pertanto, in caso di comparsa di sedazione o capogiri, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose, come la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

Disturbo depressivo maggiore. La dose iniziale e raccomandata per il mantenimento è di 60 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Dosi superiori a 60 mg una volta al giorno, fino alla dose massima di 120 mg al giorno, sono state valutate per quanto riguarda la sicurezza. Tuttavia, non esistono dati clinici che dimostrino come i pazienti che non rispondono alla dose iniziale raccomandata possano trarre beneficio da un aumento della dose.

La risposta terapeutica si osserva generalmente entro 2-4 settimane di trattamento.

Dopo il consolidamento della risposta antidepressiva, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi al fine di prevenire le ricadute. Nei pazienti che rispondono alla duloxetina e che hanno anamnesi di episodi ricorrenti di depressione maggiore, si dovrà considerare un ulteriore trattamento prolungato alla dose di 60-120 mg al giorno.

Disturbo d'ansia generalizzato. La dose iniziale raccomandata è di 30 mg una volta al giorno. Assumere indipendentemente dall'assunzione di cibo. Nei pazienti con risposta insufficiente al trattamento, la dose dovrà essere aumentata a 60 mg al giorno, che rappresenta la dose di mantenimento abituale per la maggior parte dei pazienti.

Nei pazienti con disturbo depressivo maggiore comorbido, la dose iniziale e di mantenimento è di 60 mg una volta al giorno (vedere anche le raccomandazioni relative al dosaggio sopra riportate).

È stato dimostrato che dosi fino a 120 mg al giorno sono efficaci e sono state valutate per quanto riguarda la sicurezza negli studi clinici. In caso di risposta insufficiente alla dose di 60 mg, si potrà considerare un aumento della dose a 90 o 120 mg al giorno. L'aumento della dose dovrà basarsi sulla risposta clinica e sulla tollerabilità.

Dopo il consolidamento della risposta, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi per prevenire le ricadute.

Dolore neuropatico periferico diabetico. La dose iniziale e raccomandata per il mantenimento è di 60 mg una volta al giorno. Assumere indipendentemente dall'assunzione di cibo. Dosi superiori a 60 mg una volta al giorno, fino alla dose massima di 120 mg al giorno, somministrate in modo frazionato, sono state valutate per quanto riguarda la sicurezza negli studi clinici. La concentrazione plasmatica di duloxetina presenta ampie variabilità interindividuale. Pertanto, alcuni pazienti che non rispondono adeguatamente a 60 mg potrebbero trarre beneficio da una dose più elevata.

L'effetto terapeutico del trattamento si osserva entro 2 mesi. Nei pazienti con risposta iniziale inadeguata, ulteriori risposte dopo questo periodo sono improbabili.

È necessario valutare regolarmente il beneficio terapeutico (almeno ogni 3 mesi).

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani non è raccomandata alcuna regolazione della dose basata esclusivamente sull'età. Come per l'uso di qualsiasi farmaco, si raccomanda cautela nel trattamento di persone anziane, in particolare nell'uso del farmaco DepuLaxa alla dose di 120 mg al giorno nel disturbo depressivo maggiore o nel disturbo d'ansia generalizzato, per i quali i dati disponibili sono limitati.

Pazienti con insufficienza epatica. Il farmaco DepuLaxa non deve essere somministrato ai pazienti con malattie epatiche.

Pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose (clearance della creatinina 30–80 ml/min). Il farmaco DepuLaxa non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min).

Interruzione del trattamento. Si deve evitare l'interruzione improvvisa del trattamento. Quando si interrompe il trattamento con DepuLaxa, la dose dovrà essere ridotta gradualmente per un periodo di almeno 1-2 settimane, al fine di ridurre il rischio di reazioni da sospensione. Se si verificano sintomi intollerabili dopo la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento, si raccomanda di riprendere il farmaco alla dose precedentemente stabilita. Successivamente, il medico potrà continuare a ridurre la dose, ma in modo più graduale.

Pediatria.

La duloxetina non deve essere utilizzata nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi. Sono stati riportati casi di sovradosaggio con duloxetina alla dose di 5400 mg, sia come monoterapia che in combinazione con altri farmaci. Sono stati registrati casi letali, soprattutto in caso di sovradosaggio misto, ma anche con l'assunzione di duloxetina alla dose di circa 1000 mg. I segni e i sintomi del sovradosaggio (duloxetina da sola o in combinazione con altri farmaci) includono sonnolenza, coma, sindrome serotoninergica, convulsioni, vomito e tachicardia.

Trattamento del sovradosaggio. Non esistono antidoti specifici. In caso di sindrome serotoninergica, è necessario un trattamento specifico (ciproheptadina e/o controllo della temperatura). È necessario verificare la pervietà delle vie aeree. Si raccomanda il monitoraggio cardiaco e il controllo dei parametri vitali fondamentali, insieme a misure sintomatiche e di supporto appropriate. Il lavaggio gastrico può essere indicato se effettuato immediatamente dopo l'assunzione del farmaco o per scopi sintomatici. Il carbone attivo riduce l'assorbimento del farmaco. La duloxetina ha un elevato volume di distribuzione, pertanto diuresi forzata, emoperfusione ed emodialisi sono improbabili che siano utili.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente riportate nei pazienti trattati con duloxetina sono state: nausea, cefalea, secchezza delle fauci, sonnolenza e capogiri. La maggior parte delle reazioni avverse osservate era di lieve o moderata entità e in genere insorgeva nelle fasi iniziali del trattamento, risolvendosi anche con la prosecuzione della terapia. Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse osservate con l'assunzione di duloxetina, in base ai dati provenienti da segnalazioni spontanee e da studi clinici controllati con placebo.

Valutazione della frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1000 e <1/100), raro (≥1/10000 e <1/1000), molto raro (<1/10000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Entro ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

1 Sono stati osservati casi di convulsioni e ronzio alle orecchie dopo l'interruzione del trattamento.

2 Sono stati osservati casi di ipotensione ortostatica e perdita di coscienza soprattutto all'inizio del trattamento.

3 Vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

4 Sono stati segnalati casi di aggressività e irritabilità all'inizio del trattamento e dopo l'interruzione del trattamento.

5 Sono stati segnalati casi di pensieri suicidi e comportamenti suicidi all'inizio del trattamento e immediatamente dopo l'interruzione del trattamento (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

6 Frequenza delle reazioni avverse stabilita in base ai dati provenienti da studi post-marketing, non osservati negli studi clinici controllati con placebo.

7 Statisticamente non significativamente diversi rispetto al placebo.

8 I casi di cadute sono stati più frequenti nei pazienti anziani (di età ≥ 65 anni).

9 Frequenza attesa in base a tutti i dati degli studi clinici.

10 Frequenza prevista in base agli studi clinici controllati con placebo.

L'interruzione del trattamento con duloxetina (soprattutto un'interruzione improvvisa) è spesso associata a un sindrome da sospensione. Le reazioni avverse più comuni in questi casi sono: disturbi sensoriali (inclusi parestesie o sensazione di scossa elettrica, specialmente nella testa), disturbi del sonno (inclusi insonnia e sogni intensi), affaticamento, sonnolenza, agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, cefalea, mialgia, irritabilità, diarrea, iperidrosi e capogiri.

Per gli ISRS e gli ISRSN, questi eventi sono generalmente lievi o moderati e autolimitanti, ma in alcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Pertanto, si raccomanda un'interruzione graduale del trattamento mediante riduzione della dose, qualora il trattamento con duloxetina non fosse più necessario (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Negli studi di fase acuta di 12 settimane con duloxetina in pazienti con dolore neuropatico diabetico, sono stati osservati aumenti piccoli ma statisticamente significativi dei livelli di glucosio ematico a digiuno nei pazienti trattati con duloxetina. L'HbA1c è rimasto stabile sia nei pazienti che assumevano duloxetina sia in quelli che assumevano placebo. Nella fase di mantenimento di questi studi, della durata fino a 52 settimane, è stato osservato un aumento dell'HbA1c sia nel gruppo duloxetina sia nel gruppo di cura standard, ma l'aumento medio nel gruppo trattato con duloxetina è stato dello 0,3%. È stato inoltre osservato un lieve aumento del glucosio ematico a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti trattati con duloxetina, mentre in questi esami di laboratorio si è osservata una lieve riduzione del numero di fattori di rischio.

L'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca nei pazienti che assumevano duloxetina non differiva da quello dei pazienti che assumevano placebo. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle misurazioni di QT, PR, QRS o QTcB tra i pazienti che assumevano duloxetina e quelli che assumevano placebo.

Il profilo delle reazioni avverse della duloxetina nei bambini e negli adolescenti è simile a quello osservato negli adulti. Nei bambini, l'assunzione di duloxetina ha determinato una perdita media di peso corporeo di 0,1 kg durante i 10 settimane di studio, rispetto a un aumento medio di 0,9 kg nei pazienti trattati con placebo. Successivamente, nel periodo di 4-6 mesi, i pazienti hanno recuperato in media il livello atteso di peso corporeo previsto per la popolazione pediatrica della stessa età e sesso.

Negli studi della durata fino a 9 mesi, è stato osservato un calo medio generale dell'1% nella crescita (riduzione del 2% nei bambini di età compresa tra 7 e 11 anni e aumento dello 0,3% negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni) nei pazienti pediatrici trattati con duloxetina.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione all'immissione in commercio è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Scadenza. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore ai 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 30 mg: 7 capsule in un blister, 4 blister in una confezione;

60 mg: 10 capsule in un blister, 3 blister in una confezione.

Categoria di fornitura. Su prescrizione medica.

Produttore.

Hetero Labs Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.