Деновель® 30

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЕНОВЕЛЬ® 30

Состав:

действующие вещества: этинилэстрадиол, диеногест;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит этинилэстрадиола 0,03 мг и диеногеста 2 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, магния стеарат, оболочка белая смесь для пленочного покрытия (гипромеллоза, лактозы моногидрат, диоксид титана (E 171), макрогол 4000, натрия цитрат).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета без дефектов покрытия.

Фармакотерапевтическая группа.

Гормональные контрацептивы для системного применения. Прогестины и эстрогены в комбинации. Код АТХ G03A A16.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Все гормональные методы контрацепции характеризуются очень низким показателем контрацептивных неудач при применении согласно инструкции. Показатель контрацептивных неудач может быть выше, если контрацептивы не применять в соответствии с инструкцией (например, пропуск приёма таблетки).

В ходе клинических исследований был рассчитан следующий индекс Перля:

• нескорректированный индекс Перля: 0,454 (верхний 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,701);
• скорректированный индекс Перля: 0,182 (верхний 95 % ДИ: 0,358).

Деновель**®** 30 — это комбинированный пероральный контрацептив (КПК) с антиандрогенным действием, состоящий из этинилэстрадиола и прогестогена диеногеста.

Контрацептивное действие препарата Деновель**®** 30 основано на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменение цервикальной секреции.

Диеногест — производное нортестостерона с аффинностью in vitro к прогестероновым рецепторам, в 10–30 раз меньшей, чем у других синтетических прогестогенов. Данные in vivo у животных свидетельствуют о сильной прогестагенной и антиандрогенной активности. Диеногест не проявляет значительной андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активности in vivo.

Доза диеногеста, приводящая к подавлению овуляции, составляет 1 мг/сут.

При применении высокодозированных КПК (50 мкг этинилэстрадиола) снижается риск рака эндометрия и яичников. Применяется ли это к низкодозированным КПК, остаётся неясным.

Фармакокинетика.

Этинилэстрадиол

Абсорбция. При пероральном приёме этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови (C_max) составляет приблизительно 67 пг/мл и достигается в течение 1,5–4 часов. В процессе всасывания и первого прохождения через печень этинилэстрадиол подвергается обширному метаболизму, что приводит к средней оральной биодоступности около 44 %.

Распределение. Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с альбумином сыворотки (приблизительно 98 %) и индуцирует увеличение сывороточных концентраций глобулина, связывающего половые стероиды (ГССС). Объём распределения этинилэстрадиола составляет приблизительно 2,8–8,6 л/кг.

Метаболизм. Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации в слизистой оболочке тонкого кишечника и в печени. Основной путь метаболизма этинилэстрадиола — ароматическое гидроксилирование, однако дополнительно образуется большое количество гидроксилированных и метилированных метаболитов, среди которых присутствуют как свободные метаболиты, так и конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Клиренс составляет 2,3–7 мл/мин/кг.

Выведение из организма. Уровень этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается двухфазно с периодами полувыведения приблизительно 1 час и 10–20 часов соответственно. Этинилэстрадиол не выводится из организма в неизменённом виде; его метаболиты выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет приблизительно один день.

Равновесное состояние. Равновесное состояние достигается во второй половине цикла применения, когда концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови приблизительно вдвое выше по сравнению с таковой после однократного приёма дозы.

Диеногест.

Всасывание. После перорального применения диеногест быстро и полностью всасывается. C_max достигается в течение 2,5 часов после однократного перорального приёма препарата и составляет 51 нг/мл. Абсолютная биодоступность диеногеста в комбинации с этинилэстрадиолом составляет приблизительно 96 %.

Распределение. Диеногест связывается с альбумином сыворотки и не связывается с ГССС или глобулином, связывающим кортикостероиды (ГСК). Только 10 % диеногеста в сыворотке крови находятся в виде свободного стероида, а 90 % неспецифически связаны с альбумином. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение уровня ГССС не влияет на связывание диеногеста с белками сыворотки крови. Объём распределения диеногеста находится в пределах от 37 до 45 л.

Метаболизм. Диеногест метаболизируется преимущественно путём гидроксилирования и конъюгации с образованием в основном эндокринологически неактивных метаболитов. Эти метаболиты очень быстро выводятся из плазмы крови, так что в плазме крови не обнаруживается ни одного активного метаболита, а только диеногест в неизменённой форме. Общий клиренс составляет приблизительно 3,6 л/ч после однократного применения.

Выведение из организма. Уровень диеногеста в сыворотке крови снижается с периодом полувыведения, составляющим приблизительно 9 часов. Лишь незначительная часть диеногеста экскретируется почками в неизменённом виде. После приёма пероральной дозы 0,1 мг/кг массы тела соотношение почечной экскреции к фекальной составляет 3:2. Приблизительно 86 % применённой дозы выводится в течение 6 дней, причём большая часть — 42 % — выводится с мочой в первые 24 часа.

Равновесное состояние. Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГССС. При ежедневном применении концентрация вещества в сыворотке крови возрастает в 1,5 раза, достигая равновесного состояния через 4 дня применения.

Данные доклинических исследований безопасности

Доклинические исследования этинилэстрадиола и диеногеста выявили ожидаемые эстрогенные и прогестагенные эффекты.

Результаты стандартных доклинических исследований токсичности при многократном применении, генотоксичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности не указывают на наличие какого-либо специфического риска для организма человека. Однако следует отметить, что половые стероиды могут способствовать росту ранее существующих определённых гормонозависимых тканей и опухолей.

Клинические характеристики.

Показания.

Оральная контрацепция.

Решение о назначении Деновель®30 должно учитывать текущие индивидуальные факторы риска у женщины, особенно те, которые касаются венозной тромбоэмболии (ВТЭ), и риск развития ВТЭ при применении Деновель®30 по сравнению с другими комбинированными гормональными контрацептивами (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Противопоказания.

КГК не следует применять при наличии одного из нижеперечисленных состояний. Если какое-либо из этих состояний или заболеваний впервые возникает во время применения КГК, прием препарата следует немедленно прекратить.

• Наличие факторов риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ):
  • венозная тромбоэмболия – наличие ВТЭ в настоящее время (при применении антикоагулянтов) или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА);
  • известная наследственная или приобретённая склонность к ВТЭ, такая как резистентность к активированному протеину С (включая мутацию фактора V Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина C, дефицит протеина S;
  • крупные хирургические вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);
  • высокий риск развития ВТЭ из-за наличия нескольких факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).
• Наличие факторов риска развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ):
  • артериальная тромбоэмболия – наличие АТЭ в настоящее время, наличие АТЭ в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или предшествующее состояние (например, стенокардия);
  • цереброваскулярное заболевание – инсульт в настоящее время, инсульт в анамнезе или предшествующее состояние (например, транзиторная ишемическая атака (ТИА);
  • известная наследственная или приобретённая склонность к АТЭ, такая как гипергомоцистеинемия и наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
  • наличие в анамнезе мигрени с очаговой неврологической симптоматикой;
  • высокий риск развития АТЭ из-за наличия нескольких факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или наличие одного из факторов риска, такого как:
  • сахарный диабет со сосудистыми симптомами;
  • тяжёлая гипертензия;
  • тяжёлая дислипопротеинемия.
• Панкреатит, в том числе в анамнезе, если он связан с тяжёлой гипертриглицеридемией.
• Наличие в настоящее время или в анамнезе тяжёлого заболевания печени, пока показатели функции печени не вернутся к норме.
• Наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печени (доброкачественных или злокачественных).
• Известные или подозреваемые злокачественные новообразования (например, половых органов или молочных желёз), на которые влияют половые стероидные гормоны.
• Установленная или подозреваемая беременность.
• Недиагностированное вагинальное кровотечение.
• Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир, с лекарственными средствами, содержащими глексапревир/пирентасвир или софосбувир/велтасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Примечание: для выявления возможных видов взаимодействия следует ознакомиться с инструкциями по применению тех лекарственных средств, которые принимаются одновременно с данным препаратом.

Влияние других лекарственных средств на препарат Деновель®30

Может возникать взаимодействие с лекарственными средствами, которые индуцируют активность микросомальных ферментов, что может привести к усилению клиренса половых гормонов и вызвать появление межменструальных кровотечений и/или потерю контрацептивной эффективности.

Тактика лечения

Индукцию ферментов можно наблюдать уже через несколько дней лечения. Обычно максимальная индукция ферментов наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения медикаментозной терапии индукция ферментов может сохраняться примерно в течение 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщинам, принимающим лекарственные средства, индуцирующие ферменты, следует временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к КГК. Барьерный метод следует применять на протяжении всего срока лечения соответствующим лекарственным средством и ещё в течение 28 дней после прекращения его применения. Если терапия начинается в период применения последних таблеток КГК из упаковки, то приём таблеток из следующей упаковки КГК следует начать сразу после завершения приёма из предыдущей упаковки без обычного перерыва в приёме таблеток.

Долгосрочное лечение

Женщинам, проходящим длительное лечение действующими веществами, индуцирующими активность ферментов печени, рекомендуется применять другой надёжный негормональный метод контрацепции.

Вещества, усиливающие клиренс КГК (снижают эффективность КГК путём индукции ферментов), например:

барбитураты, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, а также, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие лекарственное средство растительного происхождения зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Вещества с изменчивым влиянием на клиренс КГК

При одновременном применении с КГК многие комбинации ингибиторов протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, применяемые для лечения ВИЧ/вирусного гепатита С, могут повышать или снижать концентрацию эстрогена или прогестина в плазме крови. В некоторых случаях суммарный эффект этих изменений может быть клинически значимым.

Поэтому для выявления возможных видов взаимодействия и предоставления соответствующих рекомендаций следует ознакомиться с инструкцией по применению сопутствующих лекарственных средств для лечения ВИЧ/вирусного гепатита С. При возникновении любого сомнения женщинам, получающим ингибитор протеазы или ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, следует использовать дополнительный барьерный метод контрацепции.

Вещества, снижающие клиренс КГК (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциальных взаимодействий с ингибиторами ферментов остаётся неизвестной. При одновременном применении сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 в плазме крови может повышаться концентрация эстрогена или прогестина, или обоих сразу. Установлено, что эторикоксиб в дозах 60–120 мг/сут повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1,4–1,6 раза соответственно при его одновременном приёме с КГК, содержащим 35 мкг этинилэстрадиола.

Влияние препарата Деновель®30 на другие лекарственные средства

КГК могут влиять на метаболизм других действующих веществ. Соответственно, концентрация в плазме крови и тканях может повышаться (например, циклоспорин) или снижаться (например, ламотригин).

Однако на основании данных, полученных in vitro, подавление активности ферментов CYP диеногестом маловероятно, если он применяется в терапевтической дозе.

Клинические данные указывают на то, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, вызывая слабое (например, теофиллин) или умеренное (например, тизанидин) повышение их концентрации в плазме крови.

Другие виды взаимодействий

Лабораторные анализы

Применение противозачаточных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, уровень белков-переносчиков в плазме крови, например, кортикостероид-связывающего глобулина и фракций липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена и параметры коагуляции и фибринолиза. Обычно изменения остаются в пределах нормальных лабораторных значений.

Фармакодинамические взаимодействия

Во время клинических исследований у пациентов, лечившихся от инфекций гепатита С (ГС) с помощью лекарственных средств, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир с или без рибавирина, значительно повышался уровень трансаминаз (АЛТ), превышавший верхнюю границу нормы (ВГН) в 5 раз. Такое повышение чаще наблюдалось у женщин, которые использовали препараты, содержащие этинилэстрадиол, в частности комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, повышение уровня АЛТ также наблюдалось при применении противовирусных лекарственных средств, содержащих глексапревир/пирентасвир или софосбувир/велтасвир/воксилапревир, у женщин, принимавших препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. раздел «Противопоказания»). Таким образом, пациенты, принимающие Деновель**®30, должны перейти на альтернативный способ контрацепции (например, прогестаген-только контрацепция или негормональные методы контрацепции), прежде чем начинать лечение по этим схемам применения комбинированных лекарственных средств. Применение препарата Деновель®**30 можно возобновить через 2 недели после окончания лечения по этим схемам приёма комбинированных лекарственных средств.

Особенности применения.

Предупреждение

При наличии любого из состояний или факторов риска, указанных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Деновель**®** 30.

В случае обострения или при первых признаках любого из этих состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения применения Деновель**®** 30.

При подозреваемой или подтверждённой ВТЭ или АТЭ следует прекратить применение КОК. Если начата антикоагулянтная терапия, необходимо обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию в связи с тератогенным воздействием антикоагулянтов (кумаринов).

• Нарушения кровообращения

Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Применение любых КОК повышает риск развития ВТЭ у женщин, их применяющих, по сравнению с теми, кто их не применяет**. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с наименьшим риском развития ВТЭ. Применение других лекарственных средств, таких как лекарственное средство Деновель® 30, может приводить к повышению риска ВТЭ в 1,6 раза. Решение о применении препарата, кроме тех, которые имеют наименьший риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Следует убедиться, что она понимает:**

• риск развития ВТЭ, ассоциированный с применением Деновель® 30;
• степень влияния имеющихся у неё факторов риска;
• что риск ВТЭ является наибольшим в течение первого года применения КОК. Согласно некоторым данным, риск ВТЭ может возрастать при возобновлении применения КОК после перерыва в 4 недели или более.

Приблизительно у 2 женщин из 10 000, которые не применяют КГК и не являются беременными, ВТЭ возникает в течение одного года. Однако для каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше, в зависимости от имеющихся у неё факторов риска (см. ниже).

Согласно эпидемиологическим исследованиям у женщин, применяющих низкодозированные (< 50 мкг этинилэстрадиола) КОК, показано, что у 6–12 женщин из 10 000 разовьётся ВТЭ в течение 1 года.

По оценкам, у приблизительно 6[1] женщин из 10 000, принимавших КГК, содержащие левоноргестрел, ВТЭ возникала в течение одного года.

Оценивается, что у 8–11[2] женщин из 10 000, применяющих КГК, содержащие диеногест и этинилэстрадиол, развивается ВТЭ в течение 1 года.

Указанное количество случаев ВТЭ в год было меньше, чем ожидают в течение беременности или в послеродовом периоде.

ВТЭ может иметь летальные последствия в 1–2 % случаев.

Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин за один год

Очень редко сообщалось о возникновении тромбоза в других сосудах, например в артериях и венах печени, почек, мезентериальных сосудах или сосудах сетчатки, у женщин, применявших КОК.

Факторы риска возникновения ВТЭ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих КОК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. таблицу 1).

Применение Деновель**®** 30 противопоказано женщинам с множественными факторами риска, которые могут повысить риск развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, КОК назначать не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 1

Факторы риска возникновения ВТЭ

Фактор риска		Примечание
Ожирение (индекс массы тела превышает 30 кг/м²)		Риск значительно повышается при увеличении индекса массы тела. Особенно требует внимания при наличии других факторов риска.
Длительная иммобилизация, крупное хирургическое вмешательство, любые операции на нижних конечностях или органах таза, нейрохирургические вмешательства или обширная травма. Примечание: временная иммобилизация, включая авиаперелет продолжительностью >4 часов, также может быть фактором риска развития ВТЭ, особенно у женщин с наличием других факторов риска.		В таких ситуациях рекомендуется прекратить применение препарата (в случае планового хирургического вмешательства — не менее чем за 4 недели) и не возобновлять применение ранее чем через 2 недели после полного восстановления двигательной активности. С целью предотвращения нежелательной беременности следует использовать другие методы контрацепции. Необходимо рассмотреть целесообразность антикоагулянтной терапии, если применение препарата не было прекращено заранее.
	Семейный анамнез (ВТЭ когда-либо у братьев или сестер, или у одного из родителей, особенно в относительно молодом возрасте, например, до 50 лет).	При подозрении на наследственную предрасположенность перед применением любых КОК женщинам рекомендуется проконсультироваться со специалистом.
	Другие состояния, связанные с ВТЭ	Рак, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хроническое воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидноклеточная анемия.
	Увеличение возраста	Особенно у пациентов в возрасте от 35 лет.

Отсутствует единое мнение относительно возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на возникновение или развитие венозного тромбоза.

Следует обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности, особенно в течение 6 недель после родов (информацию о беременности и лактации см. в разделе «Применение во время беременности или грудного вскармливания»).

Симптомы ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА)

Женщинам следует рекомендовать немедленно обращаться к врачу и сообщать о применении КОК при появлении следующих симптомов.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут включать:

• односторонний отек бедра, голени и/или стопы или участка вдоль вены на ноге;
• боль или повышенную чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;
• ощущение жара в поражённой ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомы тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) могут включать:

• внезапную одышку неясной этиологии или учащённое дыхание;
• внезапный кашель, возможно с кровью;
• внезапную боль в груди;
• сильное головокружение или нарушение равновесия;
• учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) могут быть неспецифичными или неправильно интерпретированы как более распространённые или менее тяжёлые состояния (например, инфекции дыхательных путей).

Другие проявления сосудистой окклюзии могут включать внезапную боль, отёк и незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов глаза начальной симптоматикой может быть нечёткость зрения, которая не сопровождается болевыми ощущениями и может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск возникновения артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

По данным эпидемиологических исследований, применение любых КОК ассоциируется с повышенным риском АТЭ (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий (например, транзиторная ишемическая атака (ТИА), инсульт). Артериальные тромбоэмболические события могут иметь летальные последствия.

Факторы риска развития АТЭ

При применении КОК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий возрастает у женщин с факторами риска (см. таблицу 2). Применение препарата Деновель® 30 противопоказано, если у женщин имеется один серьёзный или множественные факторы риска развития АТЭ, которые могут повысить риск развития артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, КОК не следует назначать (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 2

Факторы риска развития АТЭ

Фактор риска	Примечание
Увеличение возраста	Особенно у пациенток в возрасте от 35 лет
Курение	Женщинам, которые используют КОК, рекомендуется воздерживаться от курения. Женщинам в возрасте от 35 лет, которые продолжают курить, настоятельно рекомендуется применять другой метод контрацепции.
Артериальная гипертензия
Ожирение (индекс массы тела превышает 30 кг/м²)	Риск значительно повышается при увеличении индекса массы тела. Особенно требует внимания при наличии у женщин других факторов риска.
Семейный анамнез (ТЭЛА у кого-либо из родных братьев или сестер, или у одного из родителей, особенно в относительно молодом возрасте, например, до 50 лет)	При подозрении на наследственную предрасположенность перед применением любых КОК женщинам рекомендуется проконсультироваться со специалистом.
Мигрень	Увеличение частоты возникновения или тяжести течения мигрени во время применения КОК (возможны продромальные состояния перед развитием цереброваскулярных событий) может стать причиной немедленного прекращения применения КОК.
Другие состояния, связанные с нежелательными реакциями со стороны сосудов.	Сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, пороки клапанов сердца, фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и системная красная волчанка.

Симптомы АТЕ

Женщинам следует посоветовать немедленно обращаться к врачу и сообщать о применении КОК, если появляются следующие симптомы.

Симптомы цереброваскулярных нарушений могут включать:

• внезапное онемение или слабость лица, верхних или нижних конечностей, особенно одностороннее;
• внезапное нарушение ходьбы, головокружение, потерю равновесия или координации;
• внезапное спутанность сознания, нарушение речи или понимания речи;
• внезапное ухудшение зрения одного или обоих глаз;
• внезапную сильную или продолжительную головную боль без установленной причины;
• потерю сознания или обморок с судорогами или без них.

Транзиторный характер симптомов может указывать на транзиторную ишемическую атаку (ТИА).

Симптомы инфаркта миокарда могут включать:

• боль, дискомфорт, ощущение тяжести, сдавления или переполнения в грудной клетке, руке или ниже грудины;
• дискомфорт, отдающий в спину, челюсть, горло, руку, живот;
• ощущение переполнения желудка, нарушение пищеварения или изжогу;
• усиленное потоотделение, тошноту, рвоту или головокружение;
• сильную слабость, тревожность или одышку;
• учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК, однако это утверждение остаётся спорным, поскольку не до конца выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, такие как сексуальное поведение или наличие папилломавирусной инфекции человека.

Метаанализ на основе 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КОК. Этот повышенный риск постепенно возвращается к уровню базового риска, связанного с возрастом женщины, в течение 10 лет после прекращения применения КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин младше 40 лет встречается редко, увеличение числа случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время применяют или недавно применяли КОК, является незначительным по сравнению с общим риском рака молочной железы.

В отдельных случаях у женщин, применяющих КОК, наблюдались доброкачественные, а ещё реже — злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. При появлении жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени при применении КОК.

Новообразования могут представлять угрозу для жизни или приводить к летальному исходу.

Другие состояния

Женщины с гипертриглицеридемией или с наличием этого нарушения в семейном анамнезе относятся к группе риска развития панкреатита при применении КОК.

Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у многих женщин, принимавших КОК, клинически значимое повышение артериального давления является редким явлением. Однако если во время применения КОК возникает стойкая клинически выраженная артериальная гипертензия, применение КОК следует прекратить и провести лечение артериальной гипертензии. Если это целесообразно, применение КОК может быть возобновлено после достижения нормализации артериального давления с помощью антигипертензивной терапии. Следует прекратить применение КОК, если при уже диагностированной до начала приёма КОК артериальной гипертензии сохраняются стабильно высокие показатели артериального давления, несмотря на адекватную антигипертензивную терапию.

Сообщалось о возникновении или обострении следующих заболеваний во время беременности и при применении КОК, однако их связь с применением КОК не установлена окончательно: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование желчных камней; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка.

При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость прекращения применения КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме. При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, впервые возникшего во время беременности или предыдущего приёма половых гормонов, применение КОК следует прекратить.

Хотя КОК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных о необходимости изменения терапевтического режима у женщин с диабетом, принимающих низкодозированные КОК (< 0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщинам с сахарным диабетом требуется тщательное обследование во время применения КОК, особенно в начале их приёма.

Случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также наблюдались при применении КОК.

Ухудшение настроения и депрессия — хорошо известные побочные реакции при применении гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьёзной, и это — известный фактор риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует обращаться к врачу при изменении настроения и депрессивных симптомах, в том числе вскоре после начала лечения.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с анамнезом хлоазмы беременных. Женщинам, склонным к развитию хлоазмы, следует избегать прямого солнечного света или ультрафиолетового облучения во время применения КОК.

Деновель® 30 содержит лактозу и натрий.

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот лекарственный препарат.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Медицинское обследование/консультация

Перед началом или возобновлением применения Деновель**®** 30 рекомендуется собрать полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез) и исключить беременность. Необходимо измерить артериальное давление и провести медицинское обследование с учётом противопоказаний (см. раздел «Противопоказания») и предостережений (см. раздел «Особенности применения»). Женщине следует разъяснить информацию о венозном и артериальном тромбозе, включая риск, связанный с применением препарата Деновель**®** 30, по сравнению с риском при применении других КОК, а также о симптомах ВТЭ и АТЕ, известных факторах риска и действиях, которые необходимо предпринять при подозрении на тромбоз.

Женщинам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата и соблюдать содержащиеся в ней рекомендации. Частота и характер осмотров должны зависеть от установленных протоколов лечения и адаптироваться к каждой конкретной женщине.

Женщин следует предупредить, что гормональные контрацептивы не защищают от заражения ВИЧ-инфекцией (СПИДом) и другими заболеваниями, передающимися половым путём.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может снижаться при пропуске приёма таблеток (см. раздел «Способ применения и дозы»), расстройствах желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозы») или одновременном применении других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения цикла

При применении всех КОК возможны нерегулярные кровотечения (мажущие выделения или прорывные кровотечения), особенно в первые несколько месяцев. В связи с этим оценку любых нерегулярных кровотечений следует проводить только после периода адаптации организма к препарату (обычно после 3 циклов приёма таблеток).

Если нерегулярные кровотечения сохраняются после периода адаптации или появляются после периода регулярных кровотечений, следует рассмотреть негормональные причины кровотечений и провести соответствующие диагностические мероприятия, включая обследование с целью исключения наличия опухолей или беременности. К диагностическим мероприятиям может быть отнесён кюретаж.

У некоторых женщин может не наступить кровотечение отмены во время перерыва в применении препарата. При соблюдении рекомендаций, указанных в разделе «Способ применения и дозы», беременность маловероятна. Однако если применение КОК было нерегулярным до первого отсутствующего кровотечения отмены или если отсутствуют два кровотечения отмены, перед продолжением применения КОК необходимо исключить беременность.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Препарат противопоказан в период беременности.

При наступлении беременности применение препарата необходимо немедленно прекратить.

Результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышенный риск врождённых пороков у детей матерей, принимавших оральные контрацептивы до беременности, а также на возможное тератогенное действие при непреднамеренном приёме оральных контрацептивов на ранних сроках беременности.

В исследованиях на животных были выявлены побочные реакции во время беременности и в период грудного вскармливания. С учётом этих данных, полученных в исследованиях на животных, нельзя исключить побочных реакций, вызванных действием активных соединений. Однако общий опыт применения КОК во время беременности не предоставил доказательств реального побочного действия у человека.

Повышенный риск возникновения ВТЭ в послеродовом периоде следует учитывать при возобновлении приёма препарата Деновель**®** 30 (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

КОК могут влиять на лактацию, поскольку они могут уменьшать количество и изменять состав грудного молока. При применении КОК в молоко могут выделяться незначительные количества противозачаточных стероидов и/или их метаболитов. Эти количества могут влиять на ребёнка. Поэтому препарат Деновель**®** 30 не рекомендуется применять до полного окончания периода грудного вскармливания.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на способность концентрироваться при управлении транспортными средствами и эксплуатации машин и механизмов не проводились. У лиц, принимающих КОК, влияния КОК на способность концентрироваться при управлении транспортными средствами и эксплуатации машин и механизмов не отмечалось.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

Дозировка

Как принимать препарат Деновель® 30

Принимать 1 таблетку в сутки в течение 21 дня подряд примерно в одно и то же время, запивая при необходимости небольшим количеством жидкости, в порядке, указанном на блистере. Прием таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать после семидневного перерыва в приеме препарата, во время которого должна наступить менструальная кровотеча отмены. Как правило, кровотеча отмены начинается на 2–3-й день после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема таблеток из следующей упаковки.

Как начать прием Деновель® 30

• Если ранее гормональные контрацептивы не применялись

Прием таблеток следует начать в первый день естественного цикла (то есть в первый день менструального кровотечения).

• Переход с другого КОК

Рекомендуется начать прием таблеток препарата Деновель® 30 на следующий день после приема последней гормональной таблетки предыдущего КОК или после приема таблеток плацебо предыдущего КОК.

• Переход с вагинального кольца или трансдермального пластыря

Следует по возможности начать прием препарата Деновель**®** 30 в день удаления вагинального кольца или трансдермального пластыря, но не позднее дня, когда требуется следующее применение этих средств.

• Переход с метода, основанного на применении только прогестогена («мини-пили», инъекции, импланты) или внутриматочной системы с прогестогеном

Можно начать прием препарата Деновель**®** 30 в любой день после прекращения приема «мини-пили» (при использовании импланта или внутриматочной системы — в день их удаления, при инъекции — вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать негормональный (барьерный) метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.

• После аборта в I триместре беременности

Можно начать прием препарата сразу. В этом случае нет необходимости в применении дополнительных средств контрацепции.

• После родов или аборта во II триместре

Рекомендуется начинать прием препарата на 21–28-й день после родов или аборта во II триместре беременности. При более позднем начале приема таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если половой акт уже имел место, перед началом применения КОК следует исключить беременность или дождаться наступления первой менструации.

Для женщин, кормящих грудью, см. раздел «Применение в период беременности или лактации».

Что делать при пропуске приема таблетки

Если опоздание с приемом таблетки не превышает 12 часов, контрацептивное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку необходимо принять немедленно. Следующую таблетку из этой упаковки следует принимать в обычное время.

Если опоздание с приемом таблетки превышает 12 часов, контрацептивное действие может снизиться. В этом случае можно руководствоваться двумя основными правилами.

1. Перерыв в приеме таблеток не должен превышать 7 дней.
2. Адекватное подавление системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней.

Соответственно, в повседневной практике следует руководствоваться следующими рекомендациями:

• 1-я неделя

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. После этого продолжать прием таблеток в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. Если в предыдущие 7 дней имел место половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше пропущено таблеток и чем ближе перерыв в приеме препарата, тем выше риск беременности.

• 2-я неделя

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. После этого продолжать прием таблеток в обычное время. При условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска нет необходимости в применении дополнительных контрацептивных средств. Однако при пропуске более одной таблетки рекомендуется дополнительно использовать другие методы контрацепции в течение 7 дней.

• 3-я неделя

Риск снижения надежности возрастает при приближении семидневного интервала приема таблеток. Однако при соблюдении схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. При соблюдении одного из двух нижеприведенных вариантов отсутствует необходимость в использовании дополнительных контрацептивных средств при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска. В противном случае рекомендуется придерживаться первого из нижеприведенных вариантов и использовать дополнительные предохранительные методы в течение следующих 7 дней.

1. Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. После этого продолжать прием таблеток в обычное время. Таблетки из следующей упаковки следует начать принимать сразу после окончания предыдущей, то есть не должно быть перерыва между приемом таблеток из двух упаковок. Маловероятно, что у женщины начнется кровотеча отмены до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя во время приема таблеток возможны мажущие выделения или прорывные кровотечения.
2. Можно также прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В этом случае перерыв в приеме препарата должен составлять не более 7 дней, включая дни пропуска таблеток; прием таблеток следует начать из следующей упаковки.

Если после пропуска приема таблеток в течение первой обычной перерывной фазы не наступает ожидаемая кровотеча отмены, возможно наступление беременности.

Рекомендации при нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта

При тяжелых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта возможно неполное всасывание препарата, в таком случае следует использовать дополнительные средства контрацепции. Если рвота началась в течение 3–4 часов после приема препарата, необходимо как можно скорее принять новую таблетку. Если прошло более 12 часов, следует руководствоваться рекомендацией, приведенной выше в разделе «Способ применения и дозы», подпункт «Что делать при пропуске приема таблетки». Если женщина не хочет менять свой график приема таблеток, ей необходимо принять дополнительную(ые) таблетку(и) из следующей упаковки.

Как отсрочить наступление кровотечения отмены

Чтобы отсрочить кровотечение отмены, следует продолжать прием таблеток препарата из новой упаковки и не делать перерыв в применении препарата. При желании продолжительность приема можно продлить до окончания таблеток из второй упаковки. При этом возможно появление прорывного кровотечения или мажущих выделений. Регулярный прием препарата Деновель**®** 30 возобновляют после обычного семидневного перерыва в приеме таблеток.

Чтобы перенести время наступления кровотечения отмены на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приеме таблеток на желаемое количество дней. Чем короче перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие кровотечения отмены и выше риск прорывного кровотечения или мажущих выделений во время приема таблеток из второй упаковки (как и в случае задержки наступления кровотечения отмены).

Дополнительная информация по особым группам пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не применять. Препарат Деновель**®** 30 не показан после наступления менопаузы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Деновель**®** 30 противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Деновель**®** 30 специально не изучался у пациенток с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не свидетельствуют о необходимости изменения способа применения для этой группы пациенток.

Дети

Препарат показан для применения только после наступления менструаций.

Передозировка

Острая токсичность при комбинированном передозировке диеногеста и этинилэстрадиола очень низкая. Вероятность возникновения симптомов интоксикации мала даже у детей, случайно принявших несколько таблеток. Возможными симптомами являются тошнота, рвота и абстинентное кровотечение. Кровотечение отмены может возникнуть даже у девочек до менархе, если они случайно приняли лекарственное средство.

Лечение. Обычно специфическое лечение не требуется. При необходимости следует проводить поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Сведения о частоте побочных реакций на препарат, о возникновении которых сообщалось в клинических исследованиях (N = 4 942) с применением этинилэстрадиола/диеногеста в качестве орального контрацептива, в обобщённом виде приведены в таблице 3. В пределах каждой группы частотности нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести. Частота определяется следующим образом: часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 — < 1/100) и единичные случаи (≥ 1/10 000 — < 1/1 000). Перечень дополнительных побочных реакций на препарат, выявленных только во время постмаркетингового наблюдения, частота возникновения которых не поддавалась оценке, приведён в графе «Частота неизвестна».

Таблица 3

Классы систем органов (MedDRA)	Частые	Нечастые	Единичные	Частота неизвестна
Инфекционные процессы и инвазии		вагинит/вульво-вагинит, вагинальный кандидоз или другие грибковые вульвовагинальные инфекции	сальпингоофорит, инфекции мочевыводящих путей, цистит, мастит, цервицит, грибковые инфекции, кандидоз, герпес полости рта, грипп, бронхит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные заболевания
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)			лейомиома матки, липома молочной железы
Со стороны системы крови и лимфатической системы			анемия
Со стороны иммунной системы			гиперчувствительность	обострение симптомов наследственного и приобретенного ангионевротического отека
Со стороны эндокринной системы			вирильный синдром
Метаболические нарушения и нарушения питания		повышение аппетита	анорексия
Психические расстройства		подавленное настроение	депрессия, психические расстройства, бессонница, нарушения сна, агрессия	изменение настроения, повышение либидо, снижение либидо
Со стороны нервной системы	головная боль	головокружение, мигрень	ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, дистония
Со стороны органов зрения			сухость слизистой оболочки глаза, раздражение глаз, осциллопсия, нарушение зрения	непереносимость контактных линз
Со стороны органов слуха			внезапная потеря слуха, шум в ушах, вертиго, нарушение слуха
Со стороны сердца			сердечно-сосудистые нарушения, тахикардия1
Со стороны сосудов		гипертензия, гипотензия	ВТЭ, АТЭ, ТЭЛА, тромбофлебит, диастолическая гипертензия, циркуляторные ортостатические нарушения, приливы, варикозное расширение вен, нарушения со стороны вен, болезненность по ходу вен
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения			астма, гипервентиляция
Со стороны желудочно-кишечного тракта		боль в животе2, тошнота, рвота, диарея	гастрит, энтерит, диспепсия
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		акне, алопеция, высыпания3, зуд4	аллергический дерматит, атопический дерматит/нейродермит, экзема, псориаз, гипергидроз, хлоазма, нарушение пигментации/гиперпигментация, себорея, перхоть, гирсутизм, заболевания кожи, кожные реакции, целлюлит, паукообразный невус	крапивница, узловатая эритема, многоформная эритема
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани			боль в спине, дискомфорт в мышцах и костях, миалгия, боль в конечностях
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	болезненность молочных желез5	аномальные кровотечения отмены6, межменструальные кровотечения7, увеличение молочных желез8, отек молочных желез, дисменорея, генитальные/вагинальные выделения, киста яичника, тазовая боль	дисплазия шейки матки, кисты придатков матки, боль в придатках матки, киста молочной железы, фиброзно-кистозная мастопатия, диспареуния, галакторея, нарушение менструального цикла	выделения из молочных желез
Общие расстройства и нарушения в месте введения		повышенная утомляемость9	боль в грудной клетке, периферические отеки, гриппоподобное состояние, воспаление, пирексия, раздражительность	задержка жидкости
Данные обследований		увеличение массы тела	повышение уровня триглицеридов в крови, гиперхолестеринемия, снижение массы тела, изменения массы тела
Врожденные, семейные и генетические нарушения			проявления бессимптомной полимастии

1 включая увеличение частоты сердечных сокращений;

2 включая боль в верхней и нижней части живота, дискомфорт в брюшной полости/вздутие;

3 включая макулярные высыпания;

4 включая генерализованный зуд;

5 включая ощущение дискомфорта и напряжения молочных желез;

6 включая меноррагию, гипоменорею, олигоменорею и аменорею;

7 включая вагинальные кровотечения и метроррагии;

8 включая нагрубание и отек молочных желез;

9 включая слабость и недомогание.

Для описания каждого побочного эффекта использован наиболее подходящий термин MedDRA. Синонимы или связанные состояния не приведены, но должны быть приняты во внимание.

Описание отдельных побочных реакций

Ниже перечислены серьезные побочные реакции у женщин, принимавших КОК, которые рассматриваются в разделе «Особенности применения»:

Опухоли

• Частота диагностирования рака молочной железы незначительно повышена у женщин, принимающих КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, избыточное количество случаев является небольшим по сравнению с общим риском развития рака молочной железы. О причинной связи с приемом КОК данные отсутствуют.
• Опухоли печени.
• Рак шейки матки.

Другие заболевания/состояния

• Женщины с гипертриглицеридемией (повышенный риск развития панкреатита при приеме КОК).
• Артериальная гипертензия.
• Возникновение или ухудшение состояний/заболеваний, окончательное подтверждение связи которых с приемом КОК отсутствует: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование желчных камней; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; малая хорея; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.
• Нарушения функции печени.
• Изменения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность.
• Болезнь Крона, язвенный колит.
• Хлоазма.

Виды взаимодействия

Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивной эффективности могут быть вызваны взаимодействием других препаратов (индукторов ферментов) с оральными контрацептивами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях имеет большое значение. Медицинским работникам и пациентам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Упаковка. По 21 таблетке в блистере; по 1, 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. мібе ГмбХ Арцнайміттель.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мюнхенерштрассе 15, Брена, Саксония-Анхальт, 06796, Германия.

---

[1] В среднем 5–7 случаев на 10 000 женщин-лет, рассчитано на основе относительного риска применения КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с таковым у женщин, не принимающих КГК (примерно 2,3–3,6 случая).

2 На основании данных мета-анализа оценивается, что риск ВТЭ у женщин, принимающих КГК, содержащие диеногест и этинилэстрадиол, несколько повышен по сравнению с женщинами, принимающими КГК, содержащие левоноргестрел (коэффициент риска 1,57 с диапазоном риска от 1,07 до 2,30).