Denovel® 30

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale DENOVÉL® 30

Composizione:

Principi attivi: etinilestradiolo, dienogest;

1 compressa rivestita con film contiene 0,03 mg di etinilestradiolo e 2 mg di dienogest;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, maltodestrina, stearato di magnesio, rivestimento film bianco miscela (ipromellosa, lattosio monoidrato, biossido di titanio (E 171), macrogolo 4000, citrato di sodio).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, rivestite con film, di colore bianco, senza difetti nel rivestimento.

Gruppo farmacoterapeutico.

Contraccettivi ormonali per uso sistemico. Progestinici ed estrogeni in combinazione. Codice ATC G03A A16.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Tutti i metodi contraccettivi ormonali sono caratterizzati da un tasso molto basso di fallimento contraccettivo quando utilizzati secondo le istruzioni. Il tasso di fallimento contraccettivo può essere più elevato se i contraccettivi non vengono utilizzati correttamente (ad esempio, saltando l’assunzione di una compressa).

Durante gli studi clinici è stato calcolato il seguente indice di Pearl:

• indice di Pearl non corretto: 0,454 (intervallo di confidenza (IC) al 95 % superiore: 0,701);
• indice di Pearl corretto: 0,182 (IC al 95 % superiore: 0,358).

Denovel® 30 è un contraccettivo orale combinato (COC) con effetto antiandrogeno, costituito da etinilestradiolo e dal progestinico dienogest.

L’azione contraccettiva di Denovel® 30 si basa sull’interazione di diversi fattori, tra cui i più importanti sono l’inibizione dell’ovulazione e il cambiamento della secrezione cervicale.

Il dienogest è un derivato del nortestosterone con un'affinità in vitro per i recettori del progesterone da 10 a 30 volte inferiore rispetto ad altri progestinici sintetici. I dati in vivo sugli animali indicano una forte attività progestinica e un’attività antiandrogena. Il dienogest non mostra attività androgena, mineralcorticosteroidea o glucocorticosteroidea significativa in vivo.

La dose di dienogest necessaria per inibire l’ovulazione è di 1 mg/die.

L’uso di COC ad alto dosaggio (50 µg di etinilestradiolo) riduce il rischio di cancro dell’endometrio e delle ovaie. Se questo effetto si applichi anche ai COC a basso dosaggio non è ancora chiaro.

Farmacocinetica.

Etinilestradiolo

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, l’etinilestradiolo viene rapidamente e completamente assorbito. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) è di circa 67 pg/ml e viene raggiunta tra 1,5 e 4 ore. Durante l’assorbimento e il primo passaggio epatico, l’etinilestradiolo subisce un’estesa metabolizzazione, con una biodisponibilità orale media di circa il 44 %.

Distribuzione. L’etinilestradiolo si lega fortemente, ma in modo non specifico, all’albumina plasmatica (circa il 98 %) e induce un aumento delle concentrazioni plasmatiche del globulina legante gli steroidi sessuali (SHBG). Il volume apparente di distribuzione dell’etinilestradiolo è di circa 2,8–8,6 l/kg.

Metabolismo. L’etinilestradiolo subisce una coniugazione presistemica nella mucosa intestinale e nel fegato. Il metabolismo avviene principalmente tramite idrossilazione aromatica, ma si formano anche numerosi metaboliti idrossilati e metilati, tra cui sia metaboliti liberi che coniugati con glucuronidi e solfati. La clearance è di 2,3–7 ml/min/kg.

Eliminazione. Il livello plasmatico di etinilestradiolo diminuisce in modo bifasico, con emivite di circa 1 ora e 10–20 ore rispettivamente. L’etinilestradiolo non viene escreto in forma invariata; i suoi metaboliti vengono eliminati con le urine e la bile in rapporto 4:6. L’emivita dei metaboliti è di circa un giorno.

Condizione di equilibrio. La condizione di equilibrio si raggiunge nella seconda metà del ciclo di trattamento, quando la concentrazione plasmatica di etinilestradiolo è circa il doppio rispetto a quella dopo una singola dose.

Dienogest.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il dienogest viene rapidamente e completamente assorbito. La Cmax viene raggiunta entro 2,5 ore dopo una singola dose orale e corrisponde a 51 ng/ml. La biodisponibilità assoluta del dienogest in combinazione con etinilestradiolo è di circa il 96 %.

Distribuzione. Il dienogest si lega all’albumina plasmatica e non si lega al SHBG né alla globulina legante i corticosteroidi (CBG). Solo il 10 % del dienogest nel plasma è presente come steroido libero, mentre il 90 % è legato in modo non specifico all’albumina. L’aumento del livello di SHBG indotto dall’etinilestradiolo non influenza il legame del dienogest alle proteine plasmatiche. Il volume apparente di distribuzione del dienogest varia tra 37 e 45 l.

Metabolismo. Il dienogest viene metabolizzato principalmente tramite idrossilazione e coniugazione, formando metaboliti prevalentemente privi di attività endocrina. Questi metaboliti vengono rapidamente eliminati dal plasma, per cui nel plasma non si osserva alcun metabolita attivo, ma solo dienogest in forma invariata. La clearance totale è di circa 3,6 l/ora dopo una singola dose.

Eliminazione. Il livello plasmatico di dienogest diminuisce con un’emivita di circa 9 ore. Solo una piccola quantità di dienogest viene escreta dai reni in forma invariata. Dopo una dose orale di 0,1 mg/kg di peso corporeo, il rapporto tra escrezione renale e fecale è di 3:2. Circa l’86 % della dose somministrata viene eliminato entro 6 giorni, con il 42 % escreto con le urine nelle prime 24 ore.

Condizione di equilibrio. La farmacocinetica del dienogest non dipende dal livello di SHBG. Con l’assunzione giornaliera, la concentrazione della sostanza nel plasma aumenta di 1,5 volte, raggiungendo uno stato di equilibrio entro 4 giorni di trattamento.

Dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici con etinilestradiolo e dienogest hanno evidenziato effetti estrogenici e progestinici attesi.

I risultati degli standard studi preclinici di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, carcinogenicità e tossicità riproduttiva non indicano rischi specifici per l’organismo umano. Tuttavia, va notato che gli steroidi sessuali possono favorire la crescita di tessuti e tumori ormono-dipendenti preesistenti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Contraccezione orale.

La decisione di prescrivere Denovel® 30 deve considerare i fattori di rischio individuali attuali della donna, in particolare quelli relativi alla tromboembolia venosa (TEV), e il rischio di sviluppare TEV con l’uso di Denovel® 30 rispetto ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Controindicazioni.

I COC non devono essere utilizzati in presenza di una delle seguenti condizioni. Se una qualsiasi di queste condizioni o malattie insorge per la prima volta durante l’assunzione del COC, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

• Presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di tromboembolia venosa (TEV):
  • tromboembolia venosa – presenza di TEV attuale (in trattamento con anticoagulanti) o anamnesi di TEV (ad esempio, trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP));
  • predisposizione ereditaria o acquisita nota alla TEV, come resistenza alla proteina C attivata (inclusa la mutazione del fattore V di Leiden), deficit dell’antitrombina III, deficit della proteina C, deficit della proteina S;
  • interventi chirurgici maggiori con immobilizzazione prolungata (vedere la sezione «Avvertenze speciali»);
  • alto rischio di sviluppare TEV dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).
• Presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di tromboembolia arteriosa (TEA):
  • tromboembolia arteriosa – presenza di TEA attuale, anamnesi di TEA (ad esempio, infarto miocardico) o stato prodromico (ad esempio, angina pectoris);
  • malattia cerebrovascolare – ictus attuale, ictus in anamnesi o stato prodromico (ad esempio, attacco ischemico transitorio (TIA));
  • predisposizione ereditaria o acquisita nota alla TEA, come iperomocisteinemia e presenza di anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, anticoagulante lupico);
  • anamnesi di emicrania con sintomi neurologici focali;
  • alto rischio di sviluppare TEA dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere la sezione «Avvertenze speciali») o presenza di un singolo fattore di rischio, come:
  • diabete mellito con sintomi vascolari;
  • ipertensione grave;
  • dislipoproteinemia grave.
• Pancreatite, anche in anamnesi, se associata a grave ipertrigliceridemia.
• Presenza attuale o in anamnesi di una grave malattia epatica, finché i parametri di funzionalità epatica non tornano alla normalità.
• Presenza attuale o in anamnesi di tumori epatici (benigni o maligni).
• Neoplasie maligne note o sospette (ad esempio, degli organi riproduttivi o delle ghiandole mammarie) sensibili agli steroidi sessuali.
• Gravidanza accertata o sospetta.
• Emorragia vaginale non diagnosticata.
• Assunzione concomitante di medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, o medicinali contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Ipersensibilità accertata verso i principi attivi o uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Nota: per identificare possibili interazioni, è necessario consultare il foglietto illustrativo dei medicinali assunti contemporaneamente a questo medicinale.

Effetto di altri medicinali sul medicinale Denovel® 30

Possono verificarsi interazioni con medicinali che inducono l’attività degli enzimi microsomiali, che possono determinare un aumento della clearance degli ormoni sessuali e portare a sanguinamenti intermestruali e/o perdita dell’efficacia contraccettiva.

Strategia terapeutica

L’induzione enzimatica può manifestarsi già dopo alcuni giorni di trattamento. Di solito, l’induzione massima si osserva entro alcune settimane. Dopo l’interruzione della terapia farmacologica, l’induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Le donne che assumono medicinali induttori enzimatici devono temporaneamente utilizzare un metodo di barriera o un altro metodo contraccettivo in aggiunta al COC. Il metodo di barriera deve essere utilizzato per tutta la durata del trattamento con il medicinale induttore e per ulteriori 28 giorni dopo l’interruzione del trattamento. Se la terapia inizia durante il periodo di assunzione delle ultime compresse del COC nel blister, si deve iniziare immediatamente con le compresse del blister successivo, senza osservare l’intervallo abituale tra i cicli.

Trattamento a lungo termine

Alle donne sottoposte a trattamento a lungo termine con sostanze che inducono l’attività enzimatica epatica, si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale alternativo e affidabile.

Sostanze che aumentano la clearance del COC (riducendo l’efficacia del COC mediante induzione enzimatica), ad esempio:

barbiturici, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina, e possibilmente anche osscarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e preparati contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Sostanze con effetto variabile sulla clearance del COC

L’assunzione concomitante di molti inibitori della proteasi e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, utilizzati nel trattamento dell’HIV/epatite virale C, può aumentare o ridurre la concentrazione plasmatica di estrogeni o progestinici. In alcuni casi, l’effetto complessivo di queste variazioni può essere clinicamente rilevante.

Pertanto, per identificare possibili interazioni e fornire raccomandazioni appropriate, è necessario consultare il foglietto illustrativo dei medicinali concomitanti utilizzati nel trattamento dell’HIV/epatite virale C. In caso di dubbio, le donne in trattamento con un inibitore della proteasi o un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo.

Sostanze che riducono la clearance del COC (inibitori enzimatici)

L’importanza clinica delle potenziali interazioni con inibitori enzimatici rimane sconosciuta. L’assunzione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 può aumentare la concentrazione plasmatica di estrogeni o progestinici, o di entrambi. È stato dimostrato che l’etoricoxib alle dosi di 60-120 mg/giorno aumenta la concentrazione plasmatica di etinilestradiolo di 1,4-1,6 volte rispettivamente, quando assunto contemporaneamente a un COC contenente 35 µg di etinilestradiolo.

Effetto del medicinale Denovel® 30 su altri medicinali

I COC possono influenzare il metabolismo di altre sostanze attive. Di conseguenza, la concentrazione plasmatica e nei tessuti può aumentare (ad esempio, ciclosporina) o diminuire (ad esempio, lamotrigina).

Tuttavia, sulla base di dati in vitro, l’inibizione dell’attività degli enzimi CYP da parte del dienogest a dosi terapeutiche è improbabile.

Dati clinici indicano che l’etinilestradiolo inibisce la clearance dei substrati del CYP1A2, causando un aumento debole (ad esempio, teofillina) o moderato (ad esempio, tizanidina) della loro concentrazione plasmatica.

Altre forme di interazione

Analisi di laboratorio

L’uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, inclusi i parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli di proteine plasmatiche (proteine trasportatrici), ad esempio globulina legante i corticosteroidi e frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati e quelli della coagulazione e fibrinolisi. Di solito, le variazioni rimangono entro i limiti dei valori normali.

Interazioni farmacodinamiche

Durante studi clinici, nei pazienti trattati per infezioni da epatite C (HCV) con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, si è osservato un aumento significativo delle transaminasi (ALT), superiore al limite superiore della norma (LSN) di 5 volte. Tale aumento si è verificato più frequentemente nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, in particolare contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, un aumento dei livelli di ALT è stato osservato anche con l’uso di medicinali antivirali contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, in donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC (vedere la sezione «Controindicazioni»). Pertanto, i pazienti che assumono Denovel**®** 30 devono passare a un metodo contraccettivo alternativo (ad esempio, contraccezione solo a base di progestinici o metodi contraccettivi non ormonali) prima di iniziare il trattamento con queste combinazioni di medicinali. L’assunzione del medicinale Denovel**®** 30 può essere ripresa 2 settimane dopo la fine del trattamento con queste combinazioni di medicinali.

Caratteristiche d'uso.

Avvertenza

In presenza di qualsiasi condizione o fattore di rischio indicato di seguito, è necessario discutere con la donna l'opportunità dell'uso del medicinale Denovel® 30.

In caso di peggioramento o di comparsa dei primi segni di una qualsiasi di queste condizioni o fattori di rischio, si raccomanda alle donne di consultare il medico e di valutare la necessità di interrompere l'uso di Denovel® 30.

In caso di sospetta o confermata TVP o TEP, i contraccettivi orali combinati (COC) devono essere interrotti. Se è iniziata una terapia anticoagulante, si deve garantire un'alternativa adeguata di contraccezione, a causa dell'effetto teratogeno degli anticoagulanti (cumarine).

• Alterazioni della circolazione

Rischio di tromboembolia venosa (TEV)

L'uso di qualsiasi COC aumenta il rischio di sviluppare TEV nelle donne che li utilizzano, rispetto a quelle che non li usano. I medicinali contenenti levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati al rischio più basso di TEV. L'uso di altri medicinali, come il medicinale Denovel® 30, può comportare un aumento del rischio di TEV di 1,6 volte. La decisione di utilizzare un medicinale diverso da quelli con il rischio più basso di TEV deve essere presa solo dopo averne discusso con la donna. È necessario assicurarsi che la donna comprenda:**

• il rischio di TEV associato all'uso di Denovel® 30;
• l'impatto dei fattori di rischio individuali presenti;
• che il rischio di TEV è più elevato durante il primo anno di uso dei COC. Secondo alcuni dati, il rischio di TEV può aumentare quando si riprende l'uso dei COC dopo un'interruzione di 4 settimane o più.

Circa 2 donne su 10.000 che non usano contraccettivi ormonali combinati (COC) e non sono in stato di gravidanza svilupperanno una TEV nell'arco di un anno. Tuttavia, per ogni singola donna, il rischio può essere significativamente più elevato, a seconda dei fattori di rischio presenti (vedi sotto).

Secondo dati epidemiologici, nelle donne che usano COC a basso dosaggio (< 50 µg di etinilestradiolo), da 6 a 12 donne su 10.000 svilupperanno una TEV nell'arco di un anno.

Secondo stime, tra 10.000 donne che assumono COC contenenti levonorgestrel, circa 6[1] donne svilupperanno una TEV nell'arco di un anno.

Si stima che tra 10.000 donne che usano COC contenenti dienogest ed etinilestradiolo, circa 8-11[2] svilupperanno una TEV nell'arco di un anno.

Il numero indicato di casi di TEV all'anno è inferiore a quello atteso durante la gravidanza o nel periodo post-partum.

La TEV può avere esiti letali nel 1-2% dei casi.

Numero di casi di TEV ogni 10.000 donne in un anno

Molto raramente sono stati segnalati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio arterie e vene del fegato, reni, vasi mesenterici o vasi retinici, in donne che assumevano COC.

Fattori di rischio per la TEV

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può essere significativamente più elevato in presenza di ulteriori fattori di rischio, specialmente se multipli (vedi tabella 1).

L'uso di Denovel® 30 è controindicato nelle donne con più fattori di rischio che possono aumentare il rischio di trombosi venosa (vedi sezione «Controindicazioni»). Se una donna ha più di un fattore di rischio, l'aumento del rischio può essere maggiore della somma dei rischi associati a ciascun fattore singolarmente; pertanto, deve essere considerato il rischio complessivo di TEV. Se il rapporto rischio/beneficio è sfavorevole, i COC non devono essere prescritti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Tabella 1

Fattori di rischio per la TEV

Fattore di rischio		Nota
Obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²)		Il rischio aumenta notevolmente con l'aumento dell'indice di massa corporea. Richiede particolare attenzione soprattutto in presenza di altri fattori di rischio.
Immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici di grande entità, qualsiasi intervento chirurgico agli arti inferiori o agli organi pelvici, interventi neurochirurgici o traumi gravi. Nota: l'immobilizzazione temporanea, inclusi viaggi aerei di durata superiore a 4 ore, può rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di TVP, specialmente nelle donne con altri fattori di rischio.		In tali situazioni si raccomanda di interrompere l'assunzione del medicinale (almeno 4 settimane prima di un intervento chirurgico programmato) e di non riprenderla prima di 2 settimane dopo il completo recupero della mobilità. Per evitare una gravidanza indesiderata, si devono utilizzare altri metodi contraccettivi. Si deve valutare l'opportunità di una terapia antitrombotica qualora l'assunzione del medicinale non fosse stata interrotta preventivamente.
	Anamnesi familiare (TVN in fratelli o sorelle o in uno dei genitori, in particolare a età relativamente giovane, ad esempio prima dei 50 anni).	In caso di sospetta predisposizione ereditaria, prima di iniziare qualsiasi CPK, si raccomanda alle donne di consultare uno specialista.
	Altre condizioni associate a TVN	Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattia infiammatoria cronica intestinale (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.
	Aumento dell'età	Particolarmente nelle pazienti di età superiore ai 35 anni.

Non esiste un consenso unanime riguardo al possibile effetto della varicosi venosa e della tromboflebite superficiale sull'insorgenza o lo sviluppo del tromboembolismo venoso.

È necessario prestare attenzione all'aumentato rischio di tromboembolia durante la gravidanza e in particolare nei 6 settimane successive al parto (per informazioni riguardanti gravidanza e allattamento, vedere il paragrafo «Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno»).

Sintomi di TVP (TVP e TEPA)

Alle donne deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente al medico e di informarlo che stanno assumendo un contraccettivo orale combinato (COC) in caso di comparsa dei seguenti sintomi.

I sintomi della trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:

• gonfiore unilaterale della coscia, della gamba e/o del piede o di una zona lungo la vena della gamba;
• dolore o ipersensibilità alla gamba, che può manifestarsi solo in posizione eretta o durante la deambulazione;
• sensazione di calore nella gamba colpita; arrossamento o cambiamento del colore della pelle sulla gamba.

I sintomi dell'embolia polmonare (TEPA) possono includere:

• insorgenza improvvisa di dispnea di origine sconosciuta o respirazione accelerata;
• tosse improvvisa, eventualmente con emottisi;
• dolore improvviso al torace;
• grave capogiro o perdita di equilibrio;
• battito cardiaco rapido o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (ad esempio, dispnea, tosse) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come manifestazioni più comuni e meno gravi (ad esempio, infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere dolore improvviso, gonfiore e lieve cianosi di un arto.

Nell'occlusione dei vasi oculari, il sintomo iniziale può essere una riduzione dell'acuità visiva, asintomatica e che può progredire fino alla perdita della vista. Talvolta la perdita visiva si sviluppa quasi istantaneamente.

Rischio di tromboembolia arteriosa (ATE)

Secondo i dati degli studi epidemiologici, l'uso di qualsiasi COC è associato a un aumento del rischio di ATE (infarto miocardico) o di eventi cerebrovascolari (ad esempio, attacco ischemico transitorio (AIT), ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono avere esiti letali.

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE

Nelle donne che assumono un COC, il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di eventi cerebrovascolari aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere Tabella 2). L'uso del medicinale Denovel® 30 è controindicato se la donna presenta un singolo fattore di rischio grave o più fattori di rischio per lo sviluppo di ATE che possono aumentare il rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo «Controindicazioni»). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, l'aumento del rischio può essere maggiore della somma dei rischi associati a ciascun singolo fattore; pertanto, deve essere considerato il rischio complessivo. Se il rapporto rischio/beneficio è sfavorevole, non deve essere prescritto un COC (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Tabella 2

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE

Fattore di rischio	Nota
Aumento dell'età	Particolarmente nei pazienti di età superiore a 35 anni
Fumo	Alle donne che assumono un contraccettivo orale combinato si raccomanda di astenersi dal fumare. Alle donne di età pari o superiore a 35 anni che continuano a fumare si raccomanda vivamente di utilizzare un altro metodo contraccettivo.
Ipertensione arteriosa
Obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta significativamente con l'aumento dell'indice di massa corporea. Richiede particolare attenzione in presenza di altri fattori di rischio.
Anamnesi familiare (trombosi arteriosa in fratelli o genitori, specialmente a età relativamente giovane, ad esempio prima dei 50 anni)	In caso di sospetta predisposizione ereditaria, prima di iniziare un contraccettivo orale combinato, alle donne si raccomanda di consultare uno specialista.
Emicrania	Un aumento della frequenza o della gravità dell'emicrania durante l'assunzione di un contraccettivo orale combinato (possibili sintomi prodromici di eventi cerebrovascolari) può richiedere l'interruzione immediata del contraccettivo.
Altre condizioni associate ad eventi avversi vascolari.	Diabete mellito, iperomocisteinemia, malformazioni valvolari cardiache, fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico.

Sintomi di ATE

Alle donne si consiglia di rivolgersi immediatamente al medico qualora si manifestassero i seguenti sintomi, informando che stanno assumendo un CPP.

I sintomi di un disturbo cerebrovascolare possono includere:

• intorpidimento o debolezza improvvisi del viso, degli arti superiori o inferiori, specialmente se unilaterali;
• disturbo improvviso della deambulazione, vertigini, perdita di equilibrio o coordinazione;
• confusione mentale improvvisa, disturbi del linguaggio o della comprensione;
• peggioramento improvviso della vista di uno o entrambi gli occhi;
• cefalea improvvisa, intensa o prolungata, senza causa definita;
• perdita di coscienza o svenimento con o senza convulsioni.

Il carattere transitorio dei sintomi può indicare un attacco ischemico transitorio (AIT).

I sintomi di infarto miocardico possono includere:

• dolore, disagio, sensazione di pesantezza, oppressione o pienezza nel torace, braccio o sotto lo sterno;
• sensazione di disagio che si irradia verso la schiena, la mascella, la gola, il braccio o lo stomaco;
• sensazione di pienezza gastrica, disturbi digestivi o dispepsia;
• sudorazione intensa, nausea, vomito o vertigini;
• debolezza eccessiva, ansia o dispnea;
• palpitazioni rapide o irregolari.

Neoplasie

I risultati di alcuni studi epidemiologici indicano un aumento aggiuntivo del rischio di cancro alla cervice uterina con l’uso prolungato di CPP, tuttavia tale affermazione rimane controversa poiché non è ancora chiaro in che misura i risultati degli studi tengano conto di fattori di rischio concomitanti, come il comportamento sessuale o la presenza di infezione da papillomavirus umano.

Un’analisi metanalitica basata su 54 studi epidemiologici indica un lieve aumento del rischio relativo (RR = 1,24) di sviluppare cancro al seno nelle donne che assumono CPP. Questo rischio aumentato ritorna gradualmente al livello di rischio di base, correlato all’età della donna, entro 10 anni dalla sospensione del CPP. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne di età inferiore ai 40 anni, l’aumento del numero di casi diagnosticati tra le donne che attualmente assumono o hanno recentemente assunto CPP è trascurabile rispetto al rischio generale di cancro al seno.

In casi isolati, in donne che assumevano CPP sono state osservate tumefazioni epatiche benigne e, ancor più raramente, maligne, che in singoli casi hanno portato a emorragia intraperitoneale pericolosa per la vita. In caso di comparsa di forti dolori nell’area epigastrica, aumento delle dimensioni del fegato o segni di emorragia intraperitoneale, nella diagnosi differenziale si dovrà considerare la possibilità di una neoplasia epatica associata all’uso di CPP.

Le neoplasie possono rappresentare una minaccia per la vita o portare a esiti letali.

Altre condizioni

Le donne con ipertrigliceridemia o con anamnesi familiare di tale disturbo costituiscono un gruppo a rischio per lo sviluppo di pancreatite durante l’assunzione di CPP.

Sebbene sia stato riportato un lieve aumento della pressione arteriosa in molte donne che assumevano CPP, un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa è un evento raro. Tuttavia, se si verifica ipertensione arteriosa clinicamente significativa durante l’assunzione di CPP, si deve interrompere il trattamento e trattare l’ipertensione arteriosa. Se appropriato, l’assunzione di CPP può essere ripresa dopo il raggiungimento della normalizzazione della pressione arteriosa mediante terapia antipertensiva. Si deve interrompere l’assunzione di CPP se, durante il trattamento, in presenza di ipertensione arteriosa diagnosticata prima dell’assunzione di CPP, i valori pressori rimangono costantemente elevati nonostante una terapia antipertensiva adeguata.

È stato riportato l’insorgenza o il peggioramento delle seguenti malattie durante la gravidanza e durante l’assunzione di CPP, ma il loro legame con l’uso di CPP non è definitivamente chiarito: ittero e/o prurito associato a colestasi; formazione di calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham; herpes gestazionale; perdita dell’udito associata a otosclerosi.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di edema angioneurotico ereditario o acquisito.

In caso di disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica, può rendersi necessaria l’interruzione dell’assunzione di CPP finché i parametri di funzionalità epatica non tornino alla normalità. L’assunzione di CPP deve essere interrotta in caso di recidiva di ittero colestasico e/o prurito associato a colestasi, insorto per la prima volta durante la gravidanza o durante un precedente trattamento con ormoni sessuali.

Sebbene i CPP possano influenzare la resistenza insulinica periferica e la tolleranza al glucosio, non ci sono dati che indichino la necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che assumono CPP a basso dosaggio (< 0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne affette da diabete devono essere sottoposte a un attento monitoraggio durante l’assunzione di CPP, specialmente all’inizio del trattamento.

Sono stati osservati casi di peggioramento di depressione endogena, epilessia, morbo di Crohn e colite ulcerosa durante l’assunzione di CPP.

Alterazioni dell’umore e depressione sono reazioni avverse ben note durante l’uso di contraccettivi ormonali (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La depressione può essere grave e rappresenta un fattore di rischio noto per comportamenti suicidari e suicidio. Le donne devono rivolgersi al medico in caso di cambiamenti dell’umore e sintomi depressivi, anche poco tempo dopo l’inizio del trattamento.

Talvolta può verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne predisposte alla comparsa di cloasma devono evitare l’esposizione diretta ai raggi solari o alle radiazioni ultraviolette durante l’assunzione di CPP.

Denovel® 30 contiene lattosio e sodio.

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Visita medica/consulto

Prima di iniziare o riprendere l’assunzione di Denovel® 30 si raccomanda di raccogliere un’anamnesi medica completa (inclusa l’anamnesi familiare) ed escludere una gravidanza. È necessario misurare la pressione arteriosa ed effettuare un esame medico, tenendo conto delle controindicazioni (vedere sezione «Controindicazioni») e delle precauzioni (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Si deve informare la donna riguardo alla trombosi venosa e arteriosa, compreso il rischio associato all’uso del medicinale Denovel® 30 rispetto a quello associato ad altri CPP, nonché riguardo ai sintomi di TVP e ATE, ai fattori di rischio noti e alle azioni da intraprendere in caso di sospetto tromboembolico.

Si raccomanda alle donne di leggere attentamente il foglio illustrativo del medicinale e di seguire le raccomandazioni in esso contenute. La frequenza e la natura dei controlli devono dipendere dai protocolli terapeutici stabiliti e devono essere adattati a ogni singola donna.

Le donne devono essere avvertite che i contraccettivi ormonali non proteggono dall’infezione da HIV (AIDS) né da altre malattie sessualmente trasmissibili.

Riduzione dell’efficacia

L’efficacia dei CPP può ridursi in caso di omissione dell’assunzione delle compresse (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), disturbi gastrointestinali (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o assunzione concomitante di altri medicinali (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Disturbi del ciclo

Durante l’assunzione di tutti i CPP possono verificarsi emorragie irregolari (spotting o emorragie di rottura), specialmente nei primi mesi di trattamento. Per questo motivo, la valutazione di eventuali emorragie irregolari può essere effettuata solo dopo un periodo di adattamento all’organismo (di solito dopo 3 cicli di assunzione delle compresse).

Se le emorragie irregolari persistono dopo il periodo di adattamento o compaiono dopo un periodo di emorragie regolari, si devono considerare cause non ormonali delle emorragie e si devono effettuare opportune indagini diagnostiche, compresa un’indagine per escludere la presenza di neoplasie o di gravidanza. Tra le indagini diagnostiche può essere incluso il curettage.

In alcune donne può non verificarsi l’emorragia da sospensione durante l’interruzione dell’assunzione del medicinale. Se il CPP viene assunto correttamente secondo le raccomandazioni indicate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia», la gravidanza è improbabile. Tuttavia, se l’assunzione del CPP è stata irregolare prima della prima assenza di emorragia da sospensione o se mancano due emorragie da sospensione, prima di continuare l’assunzione del CPP si deve escludere una gravidanza.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza.

In caso di insorgenza di gravidanza, l’assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta.

I risultati degli studi epidemiologici non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite nei bambini le cui madri hanno assunto contraccettivi orali prima della gravidanza, né la possibilità di un’azione teratogena in caso di assunzione involontaria di contraccettivi orali nelle prime fasi della gravidanza.

Negli studi sugli animali sono state osservate reazioni avverse durante la gravidanza e l’allattamento. Alla luce di questi dati ottenuti negli studi sugli animali, non si può escludere l’insorgenza di reazioni avverse dovute all’azione delle sostanze attive. Tuttavia, l’esperienza clinica generale con l’uso di CPP durante la gravidanza non ha fornito prove di effetti avversi effettivi nell’uomo.

Il rischio aumentato di TVP nel periodo postpartum deve essere preso in considerazione quando si riprende l’assunzione del medicinale Denovel® 30 (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

I CPP possono influenzare la lattazione, poiché possono ridurre la quantità e alterare la composizione del latte materno. Durante l’assunzione di CPP, piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono essere escreti nel latte. Queste quantità potrebbero influire sul neonato. Pertanto, il medicinale Denovel® 30 non è raccomandato fino al termine completo del periodo di allattamento.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Non sono stati condotti studi sull’effetto del medicinale sulla capacità di concentrazione durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari. Non sono stati osservati effetti dei CPP sulla capacità di concentrazione durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari nelle persone che assumono CPP.

Modalità di somministrazione e posologia.

Per somministrazione orale.

Posologia

Come assumere Denovel® 30

Assumere 1 compressa al giorno per 21 giorni consecutivi, più o meno allo stesso orario, accompagnandola se necessario con una piccola quantità di liquido, nell'ordine indicato sulla confezione blister. L'assunzione delle compresse della successiva confezione deve iniziare dopo l'interruzione settimanale del trattamento, durante la quale si verifica la sanguinamento di sospensione. Di norma, il sanguinamento di sospensione inizia dal 2° al 3° giorno dopo l'assunzione dell'ultima compressa e potrebbe non terminare prima dell'inizio dell'assunzione delle compresse della confezione successiva.

Come iniziare l'assunzione di Denovel® 30

• Se non sono stati utilizzati precedentemente contraccettivi ormonali (mese precedente)

L'assunzione delle compresse deve iniziare il primo giorno del ciclo naturale (cioè il primo giorno dell'emorragia mestruale).

• Passaggio da un altro CPK

È consigliabile iniziare l'assunzione delle compresse di Denovel® 30 il giorno successivo all'assunzione dell'ultima compressa ormonale del precedente CPK oppure dopo l'assunzione delle compresse placebo del precedente CPK.

• Passaggio da anello vaginale o cerotto transdermico

Si deve iniziare l'assunzione di Denovel**®** 30 preferibilmente nel giorno di rimozione dell'anello vaginale o del cerotto transdermico, comunque non oltre il giorno in cui sarebbe necessaria la successiva applicazione di questi dispositivi.

• Passaggio da un metodo basato sull'uso esclusivo di progestinici ("mini-pillole", iniezioni, impianti) o da un sistema intrauterino contenente progestinico

È possibile iniziare l'assunzione di Denovel**®** 30 in qualsiasi giorno dopo l'interruzione della "mini-pillole" (in caso di impianto o sistema intrauterino, nel giorno della rimozione; in caso di iniezione, al posto della successiva iniezione). Tuttavia, in tutti i casi si raccomanda di utilizzare un ulteriore metodo contraccettivo non ormonale (barriera) durante i primi 7 giorni di assunzione del farmaco.

• Dopo aborto nel I trimestre di gravidanza

È possibile iniziare immediatamente l'assunzione del farmaco. In questo caso non è necessario utilizzare ulteriori metodi contraccettivi.

• Dopo parto o aborto nel II trimestre

Si raccomanda di iniziare l'assunzione del farmaco dal 21° al 28° giorno dopo il parto o l'aborto nel II trimestre di gravidanza. Se l'assunzione delle compresse inizia successivamente, si raccomanda di utilizzare un ulteriore metodo contraccettivo barriera durante i primi 7 giorni di assunzione delle compresse. Tuttavia, se il rapporto sessuale è già avvenuto, prima di iniziare il CPK si deve escludere la gravidanza oppure attendere l'insorgenza della prima mestruazione.

Per le donne che allattano al seno, vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l'allattamento».

Cosa fare in caso di dimenticanza dell'assunzione della compressa

Se il ritardo nell'assunzione della compressa non supera le 12 ore, l'effetto contraccettivo del farmaco non viene ridotto. La compressa dimenticata deve essere assunta immediatamente. La compressa successiva della confezione deve essere assunta all'ora abituale.

Se il ritardo nell'assunzione della compressa supera le 12 ore, l'efficacia contraccettiva potrebbe diminuire. In tal caso, si possono seguire due principi fondamentali:

1. L'interruzione dell'assunzione delle compresse non deve mai superare i 7 giorni.
2. L'inibizione adeguata del sistema ipotalamo-ipofisi-ovaio si ottiene con un'assunzione continua delle compresse per 7 giorni.

In base a ciò, nella pratica quotidiana si devono seguire le seguenti raccomandazioni:

• 1° settimana

Assumere la compressa dimenticata il prima possibile, anche se ciò comporta assumere due compresse contemporaneamente. Successivamente continuare l'assunzione delle compresse all'ora abituale. Inoltre, nei successivi 7 giorni si deve utilizzare un metodo contraccettivo barriera, ad esempio il preservativo. Se nei 7 giorni precedenti è avvenuto un rapporto sessuale, si deve considerare la possibilità di una gravidanza. Maggiore è il numero di compresse dimenticate e più vicina è l'interruzione all'assunzione del farmaco, maggiore è il rischio di gravidanza.

• 2° settimana

Assumere la compressa dimenticata il prima possibile, anche se ciò comporta assumere due compresse contemporaneamente. Successivamente continuare l'assunzione delle compresse all'ora abituale. Se l'assunzione delle compresse è stata corretta nei 7 giorni precedenti alla dimenticanza, non è necessario utilizzare ulteriori metodi contraccettivi. Tuttavia, se si dimenticano più di una compressa, si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi per 7 giorni.

• 3° settimana

Il rischio di riduzione dell'efficacia aumenta con l'avvicinarsi dell'interruzione settimanale dell'assunzione delle compresse. Tuttavia, seguendo uno schema corretto di assunzione è possibile evitare una riduzione della protezione contraccettiva. Se si segue una delle due opzioni indicate di seguito, non sarà necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi, a condizione che l'assunzione delle compresse sia stata corretta nei 7 giorni precedenti alla dimenticanza. In caso contrario, si raccomanda di seguire la prima delle opzioni indicate di seguito e di utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi nei successivi 7 giorni.

1. Assumere la compressa dimenticata il prima possibile, anche se ciò comporta assumere due compresse contemporaneamente. Successivamente continuare l'assunzione delle compresse all'ora abituale. Le compresse della confezione successiva devono essere iniziate immediatamente dopo il termine di quelle della confezione precedente, cioè non deve esserci interruzione tra l'assunzione delle compresse di due confezioni. È improbabile che la donna abbia un sanguinamento di sospensione prima del termine delle compresse della seconda confezione, anche se durante l'assunzione delle compresse potrebbero verificarsi spotting o sanguinamenti intermestruali.
2. È anche possibile interrompere l'assunzione delle compresse della confezione in corso. In tal caso, l'interruzione dell'assunzione del farmaco non deve superare i 7 giorni, inclusi i giorni di dimenticanza delle compresse; l'assunzione delle compresse deve riprendere con la confezione successiva.

Se dopo la dimenticanza dell'assunzione delle compresse non si verifica il previsto sanguinamento di sospensione durante la prima interruzione abituale del trattamento, è possibile che si sia verificata una gravidanza.

Raccomandazioni in caso di disturbi gastrointestinali

In caso di disturbi gravi del tratto gastrointestinale, è possibile un assorbimento incompleto del farmaco; in tal caso si devono utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi. Se il vomito si verifica entro 3-4 ore dall'assunzione del farmaco, si deve assumere una nuova compressa il prima possibile. Se sono trascorse più di 12 ore, si applica la raccomandazione riportata sopra nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia», sottoparagrafo «Cosa fare in caso di dimenticanza dell'assunzione della compressa». Se la donna non desidera modificare il proprio schema di assunzione delle compresse, deve assumere una o più compresse aggiuntive dalla confezione successiva.

Come ritardare l'insorgenza del sanguinamento di sospensione

Per ritardare il sanguinamento di sospensione, si deve continuare ad assumere le compresse del farmaco da una nuova confezione senza interruzione. Se lo si desidera, il periodo di assunzione può essere prolungato fino all'esaurimento delle compresse della seconda confezione. In questo caso potrebbe verificarsi un sanguinamento intermestruale o spotting. L'assunzione regolare di Denovel**®** 30 riprende dopo l'abituale interruzione settimanale dell'assunzione delle compresse.

Per spostare il momento dell'insorgenza del sanguinamento di sospensione a un altro giorno della settimana, si raccomanda di accorciare l'interruzione dell'assunzione delle compresse di tanti giorni quanti desiderati. Più breve sarà l'interruzione, maggiore sarà la probabilità di assenza del sanguinamento di sospensione e di sanguinamenti intermestruali o spotting durante l'assunzione delle compresse della seconda confezione (come nel caso del ritardo dell'insorgenza del sanguinamento di sospensione).

Informazioni aggiuntive per gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Non utilizzare. Denovel**®** 30 non è indicato dopo l'insorgenza della menopausa.

Pazienti con insufficienza epatica

Denovel**®** 30 è controindicato nelle donne con malattie epatiche gravi (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Pazienti con insufficienza renale

Denovel**®** 30 non è stato studiato specificamente in pazienti con alterazioni della funzionalità renale. I dati disponibili non indicano la necessità di modificare la modalità di somministrazione per questo gruppo di pazienti.

Bambini

Il farmaco è indicato solo dopo l'insorgenza delle mestruazioni.

Sovradosaggio.

La tossicità acuta in caso di sovradosaggio combinato di Dienogest ed Etinilestradiolo è molto bassa. La probabilità di manifestazione di sintomi da intossicazione è bassa anche nei bambini che abbiano accidentalmente assunto diverse compresse. I sintomi che potrebbero verificarsi in tal caso sono nausea, vomito e sanguinamento da astinenza. Il sanguinamento di sospensione potrebbe verificarsi anche in ragazze pre-menarca che abbiano accidentalmente assunto il medicinale.

Trattamento. Di norma non è necessario un trattamento specifico. Se necessario, si deve effettuare una terapia di supporto.

Effetti indesiderati

I dati sulla frequenza delle reazioni avverse al farmaco riportate negli studi clinici (N=4.942) con l'uso di etinilestradiolo/dienogest come contraccettivo orale, riassunti in forma generale, sono riportati nella Tabella 3. Entro ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come segue: comuni (≥ 1/100 - < 1/10), non comuni (≥ 1/1.000 - < 1/100) e rari (≥ 1/10.000 - < 1/1.000). L'elenco delle ulteriori reazioni avverse al farmaco riscontrate soltanto durante la sorveglianza post-marketing e la cui frequenza non può essere stimata, è riportato nella colonna «Frequenza sconosciuta».

Tabella 3

Classi di sistemi e organi (MedDRA)	Comuni	Non comuni	Rari	Frequenza non nota
Infezioni e infestazioni		vaginite/vulvovaginite, candidosi vaginale o altre infezioni vulvovaginali micotiche	annessite, infezioni delle vie urinarie, cistite, mastite, cervicite, infezioni micotiche, candidosi, herpes orale, influenza, bronchite, sinusite, infezioni delle vie respiratorie superiori, malattie virali
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi)			leiomioma uterino, lipoma della mammella
Patologie del sistema emolinfopoietico			anemia
Patologie del sistema immunitario			ipersensibilità	aggravamento dei sintomi di edema angioneurotico ereditario e acquisito
Patologie del sistema endocrino			sindrome virilizzante
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		aumento dell'appetito	anoressia
Disturbi psichiatrici		umore depresso	depressione, disturbi mentali, insonnia, disturbi del sonno, aggressività	alterazione dell'umore, aumento del libido, diminuzione del libido
Patologie del sistema nervoso	cefalea	capogiri, emicrania	ictus ischemico, alterazione della circolazione cerebrale, distonia
Patologie dell'occhio			secchezza della mucosa oculare, irritazione oculare, oscillopsia, disturbi della vista	intolleranza alle lenti a contatto
Patologie dell'orecchio e del labirinto			perdita improvvisa dell'udito, acufene, vertigine, alterazione dell'udito
Patologie cardiache			disturbi cardiovascolari, tachicardia1
Patologie vascolari		ipertensione, ipotensione	TEV, ETA, EPTE, tromboflebite, ipertensione diastolica, disturbi ortostatici circolatori, vampate di calore, varici, alterazioni venose, dolore venoso
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico			asma, iperventilazione
Patologie gastrointestinali		dolore addominale2, nausea, vomito, diarrea	gastrite, enterite, dispepsia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		acne, alopecia, eruzioni cutanee3, prurito4	dermatite allergica, dermatite atopica/dermatite da contatto, eczema, psoriasi, iperidrosi, cloasma, alterazioni della pigmentazione/iperpigmentazione, seborrea, forfora, irsutismo, malattie della pelle, reazioni cutanee, cellulite, nevo a ragno	orticaria, eritema nodoso, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			dolore alla schiena, fastidio muscolare e osseo, mialgia, dolore agli arti
Patologie dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie	dolore alle ghiandole mammarie5	sanguinamento anomalo dopo la sospensione6, sanguinamento intermestruale7, aumento delle ghiandole mammarie8, gonfiore delle ghiandole mammarie, dismenorrea, secrezioni genitali/vaginali, cisti ovarica, dolore pelvico	displasia cervicale, cisti delle annessi uterini, dolore alle annessi uterini, cisti della mammella, mastopatia fibrocistica, dispareunia, galattorrea, alterazione del ciclo mestruale	secrezione mammaria
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione		affaticamento aumentato9	dolore al torace, edemi periferici, stato simil-influenzale, infiammazione, piressia, irritabilità	ritenzione idrica
Risultati di esami		aumento del peso corporeo	aumento dei livelli ematici di trigliceridi, ipercolesterolemia, diminuzione del peso corporeo, alterazioni del peso corporeo
Malformazioni congenite, familiari e genetiche			manifestazioni asintomatiche di polimastia

1 inclusa l’aumento della frequenza cardiaca;

2 inclusi dolore nell’area addominale superiore e inferiore, disagio addominale/distensione;

3 inclusi eruzioni maculari;

4 inclusa prurito generalizzato;

5 inclusi sensazione di disagio e tensione nelle ghiandole mammarie;

6 inclusi menorragia, ipomenorrea, oligomenorrea e amenorrea;

7 inclusi sanguinamenti vaginali e metrorragia;

8 inclusi gonfiore e tumefazione delle ghiandole mammarie;

9 inclusi debolezza e malessere.

Il termine MedDRA più appropriato è stato utilizzato per descrivere ciascuna reazione avversa. I sinonimi o gli stati correlati non sono riportati, ma devono essere presi in considerazione.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse gravi, osservate nelle donne che assumevano i COC descritti nella sezione «Informazioni importanti sulle avvertenze», sono elencate di seguito:

Tumori

• La frequenza di diagnosi di cancro al seno è leggermente aumentata nelle donne che assumono COC. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne di età inferiore ai 40 anni, l’eccesso di casi è piccolo rispetto al rischio generale di sviluppare il cancro al seno. Non è noto alcun rapporto di causalità con l’assunzione di COC.
• Tumori epatici.
• Cancro del collo dell’utero.

Altre malattie/stati

• Donne con ipertrigliceridemia (aumentato rischio di pancreatite durante l’assunzione di COC).
• Ipertensione arteriosa.
• Insorgenza o peggioramento di condizioni/malattie per le quali non è stata stabilita una relazione definitiva con l’assunzione di COC: ittero e/o prurito associati a colestasi; formazione di calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea minore; herpes gestazionale; perdita dell’udito associata a otosclerosi.
• Alterazioni della funzionalità epatica.
• Modifiche nella tolleranza al glucosio o effetti sull’insulinoresistenza periferica.
• Malattia di Crohn, colite ulcerosa.
• Cloasma.

Tipi di interazione

Emorragie di rottura e/o riduzione dell’efficacia contraccettiva possono essere causate dall’interazione con altri farmaci (induttori enzimatici) e i contraccettivi orali (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette è molto importante. I professionisti sanitari e i pazienti devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema di notifica nazionale.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nell’imballaggio originale, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento. 21 compresse in un blister; 1, 3 o 6 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. mibe GmbH Arzneimittel.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Muenchenerstrasse 15, Brehna, Sassonia-Anhalt, 06796, Germania.

---

[1] In media 5-7 casi ogni 10.000 donne-anno, basati sul calcolo del rischio relativo di utilizzo di COC contenenti levonorgestrel rispetto a donne che non assumono COC (circa 2,3-3,6 casi).

2 Sulla base dei dati di meta-analisi, si stima che il rischio di TE nelle donne che assumono COC contenenti dienogest ed etinilestradiolo sia leggermente aumentato rispetto alle donne che assumono COC contenenti levonorgestrel (rapporto di rischio 1,57 con un intervallo di rischio da 1,07 a 2,30).