ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЕНОФИКС (DENOFIX)

Состав:

действующее вещество: фебуксостат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит фебуксостата 80 мг или 120 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (E460), гидроксипропилцеллюлоза (E463), натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный (E551), стеарат магния (E470b);

пленочная оболочка: поливиниловый спирт (E1203), тальк (E553b), диоксид титана (Е 171), макрогол 3350 (E1521), сополимер метакриловой кислоты (тип А), оксид железа желтый (Е 172), гидрокарбонат натрия (E500(ii)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 80 мг: капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «80» с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 120 мг: капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «120» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты.

Код АТХ М04А А03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в ходе следующей реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза катализирует обе стадии этой реакции. Фебуксостат — производное соединение 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано со снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови за счёт селективного ингибирования ксантиноксидазы. Фебуксостат представляет собой мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его константа ингибирования (Ki) in vitro составляет менее 1 наномоля. Было показано, что фебуксостат значительно подавляет активность как окисленной, так и восстановленной форм ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оратофосфорибозилтрансфераза, оратидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Эффективность и безопасность

Подагра. Эффективность фебуксостата была подтверждена в трёх исследованиях фазы 3 (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), в которых приняли участие 4 101 пациент с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований фазы 3 фебуксостат более эффективно снижал концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и поддерживал её на надлежащем уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была доля пациентов, у которых в течение последних трёх месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании фазы 3 CONFIRMS, результаты которого стали доступны после первой регистрации фебуксостата, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов (см. раздел «Особенности применения»).

Исследование APEX. Исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола фазы 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым, продолжительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1 072 пациента, которые получали: плацебо (n = 134), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 267), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 269), фебуксостат 240 мг 1 раз в сутки (n = 134) или аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n = 258, пациенты с исходной концентрацией креатинина в сыворотке ≤ 1,5 мг/дл) или 100 мг 1 раз в сутки (n = 10, пациенты с исходной концентрацией креатинина в сыворотке > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендованной дозы).

Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения фебуксостатом: 80 мг 1 раз в сутки и 120 мг 1 раз в сутки — по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг / 100 мг в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (см. табл. 1 и рис. 1 ниже).

Исследование FACT. Исследование эффективности фебуксостата по сравнению с аллопуринолом (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы 3 было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым, продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов, которые получали: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 256), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n = 253).

Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения фебуксостатом: 80 мг 1 раз в сутки и 120 мг 1 раз в сутки — по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в снижении и поддержании концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

В таблице 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.

Таблица 1. Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в течение трёх последних ежемесячных визитов

При применении фебуксостата снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты было быстрым и сохранялось длительно. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке до < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось далее в течение лечения. На рис. 1 показаны средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке в зависимости от времени для каждой терапевтической группы лечения в обоих основных исследованиях фазы 3.

Рисунок 1. Средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке по данным объединённых опорных исследований (фаза 3)

Примечание: 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки; 10 пациентов со сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и < 2,0 мг/дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе, которая в 2 раза превышала максимальную рекомендованную.

Исследование CONFIRMS. Исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 3 продолжительностью 26 недель, проводившимся для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг у пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2 269 пациентов: фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки (n = 757), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n = 756). По крайней мере 65 % пациентов имели нарушения функции почек от лёгкой до умеренной степени (с клиренсом креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на последнем визите составила 45 % в группе применения фебуксостата 40 мг, 67 % в группе применения фебуксостата 80 мг и 42 % в группе применения аллопуринола 300/200 мг.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек. В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушением функции почек (т.е. с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата снижали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах фебуксостата у 44 % пациентов (80 мг 1 раз в сутки), 45 % (120 мг 1 раз в сутки) и 60 % (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0 % в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо.

При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах отмечено не было независимо от функционального состояния почек (58 % в группе с нормальной функцией почек и 55 % в группе с тяжёлым нарушением функции почек).

Проспективный анализ результатов, полученных у пациентов с подагрой и нарушением функции почек в ходе исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно эффективнее: концентрация мочевой кислоты в сыворотке снижалась до уровня < 6,0 мг/дл по сравнению с таковой при применении аллопуринола 300 мг / 200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек от лёгкой до средней степени (65 % испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов со сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл. Исходная сывороточная концентрация мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл отмечалась примерно у 40 % пациентов (объединённые исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл на последних 3 визитах) была достигнута в подгруппах фебуксостата у 41 % пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48 % пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66 % пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9 % в группе аллопуринола 300 мг / 100 мг 1 раз в сутки и 0 % в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл на последнем визите), в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составила 27 % (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки — 49 % (125/254) и аллопуринол 300 мг / 200 мг 1 раз в сутки — 31 % (72/230).

Клинические результаты: доля пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры. Исследование APEX: в течение 8-недельного профилактического периода пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36 %), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивали с пациентами, получавшими фебуксостат 80 мг (28 %), аллопуринол 300 мг (23 %) и плацебо (20 %). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. От 46 % до 55 % пациентов проводилось лечение приступов подагры с 8-й и с 28-й недели. Приступы подагры в течение последних 4 недель испытаний (24–28 недели) наблюдались у 15 % пациентов, получавших фебуксостат (80, 120 мг), 14 % пациентов, получавших аллопуринол (300 мг), и 20 % пациентов, получавших плацебо.

Исследование FACT: в течение 8-недельного профилактического периода пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36 %), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивали с пациентами обеих терапевтических групп, получавших фебуксостат 80 мг (22 %) и аллопуринол 300 мг (21 %). После 8-недельного профилактического периода частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64 % и 70 % пациентов, получавших лечение в связи с приступами подагры с 8–52 недели). Приступы подагры в течение последних 4 недель испытаний (49–52 недели) наблюдались у 6–8 % пациентов, получавших фебуксостат 80 мг или 120 мг, и у 11 % пациентов, получавших аллопуринол 300 мг.

Доля пациентов, нуждавшихся в лечении обострений подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения снижалась до < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл или < 4,0 мг/дл, по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥ 6,0 мг/дл в последние 32 недели лечения (с 20–24 недели до 49–52 недели).

В ходе исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составила 31 % и 25 % в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры, между группами, получавшими фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования. Исследование EXCEL (C02-021) — трёхлетнее, открытое, многоцентровое, рандомизированное расширенное исследование фазы 3 с сравнением с аллопуринолом, проведённое для оценки безопасности у пациентов, ранее участвовавших в основных исследованиях фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1 086 пациентов, получавших фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 649), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 292) и аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n = 145). Примерно у 69 % пациентов не требовалась коррекция терапии для достижения окончательного стабильного режима лечения. Пациенты, у которых сывороточные концентрации мочевой кислоты при трёхкратном последовательном измерении превышали 6,0 мг/дл, были исключены из исследования.

Уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени оставались стабильными (например, у 91 % и 93 % пациентов, изначально получавших фебуксостат в дозах 80 мг и 120 мг, уровень мочевой кислоты составлял < 6,0 мг/дл на 36-м месяце лечения).

По данным трёхлетнего наблюдения, у менее чем 4 % пациентов, нуждавшихся в лечении приступов, отмечено снижение частоты приступов подагры на 16–24 месяцах и 30–36 месяцах (т.е. более чем у 96 % пациентов не возникало необходимости в лечении).

У 46 % и 38 % пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом соответственно в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса с начала до последнего визита.

Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним, открытым, многоцентровым, расширенным исследованием безопасности фазы 2, проводившимся с участием пациентов, завершивших 4-недельный приём фебуксостата с двойным слепым дозированием в испытании TMX-00-004. Исследование включало 116 пациентов, которые изначально получали фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. Для 62 % пациентов, чтобы поддерживать уровень сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл, коррекция дозы не была нужна, а 38 % пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.

Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент последнего визита составляла более 80 % (81–100 %) в каждой из групп применения фебуксостата.

В фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0 %). Частота этих изменений была схожа с таковой при применении аллопуринола (4,2 %) (см. раздел «Особенности применения»). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5 %) или аллопуринол (5,8 %) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (тиреотропного гормона) (> 5,5 мкМО/мл) (см. раздел «Особенности применения»).

Послереестровые долгосрочные исследования. Исследование CARES представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование на подтверждение отсутствия меньшей эффективности, в ходе которого сравнивали сердечно-сосудистые исходы при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и наличием в анамнезе случаев серьёзных сердечно-сосудистых заболеваний, среди которых: инфаркт миокарда, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, процедура коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализация по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевание периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня мочевой кислоты менее 6 мг/дл дозу фебуксостата титровали с 40 мг до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг с 300 до 600 мг — для пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью лёгкой степени и с 200 до 400 мг — для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.

Первичной конечной точкой в исследовании CARES было время до первого проявления MACE (англ. major adverse cardiovascular events — серьёзные побочные сердечно-сосудистые явления), включавших нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, смерть от сердечно-сосудистых патологий и нестабильную стенокардию с неотложной коронарной реваскуляризацией.

Конечные точки (первичные и вторичные) анализировали по принципу намерения лечить (ITT), с включением всех субъектов, которые были рандомизированы и получили по крайней мере одну дозу препарата в рамках двойного слепого исследования.

В целом 56,6 % пациентов прекратили пробное лечение преждевременно, а 45 % пациентов не завершили все запланированные визиты в рамках исследования.

Всего 6 190 пациентов находились под наблюдением в течение 32 месяцев; средняя продолжительность воздействия составила 728 дней в группе фебуксостата (n = 3098) и 719 дней в группе аллопуринола (n = 3092).

Частота первичной конечной точки MACE была схожей в группах лечения фебуксостатом и аллопуринолом: 10,8 % против 10,4 % соответственно (отношение рисков [ОР] 1,03; двусторонний 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,89–1,21).

При анализе отдельных компонентов MACE частота сердечно-сосудистой смертности была выше в группе фебуксостата по сравнению с аллопуринолом: 4,3 % против 3,2 % соответственно (ОР 1,34; 95 % ДИ 1,03–1,73). Частота других явлений MACE была схожей в группах фебуксостата и аллопуринола, а именно: частота нелетального инфаркта миокарда — 3,6 % против 3,8 % (ОР 0,93; 95 % ДИ 0,72–1,21), нелетального инсульта — 2,3 % против 2,3 % (ОР 1,01; 95 % ДИ 0,73–1,41) и экстренной реваскуляризации при нестабильной стенокардии — 1,6 % против 1,8 %; ОР 0,86; 95 % ДИ 0,59–1,26).

Частота смерти от всех причин также была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола — 7,8 % против 6,4 % (ОР 1,22; 95 % ДИ 1,01–1,47), что в основном обусловливалось более высоким уровнем смертности от сердечно-сосудистых патологий в этой группе (см. раздел «Особенности применения»).

Частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозным тромбоэмболическим явлениям, и госпитализации по поводу транзиторных ишемических атак была сопоставимой в группах получения фебуксостата и аллопуринола.

Исследование FAST было проспективным, рандомизированным, открытым исследованием с маскировкой конечной точки, в котором сравнивали профиль безопасности фебуксостата и аллопуринола для сердечно-сосудистой системы у пациентов с хронической гиперурикемией (в условиях, когда отложение уратов уже произошло) и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (т.е. пациенты в возрасте от 60 лет и по крайней мере с одним другим фактором риска ССЗ). Пациенты, соответствовавшие критериям включения в исследование, получали лечение аллопуринолом до рандомизации и, если было необходимо, им корректировали дозу с учётом клинической оценки, рекомендаций Европейской противоревматической лиги (EULAR) и утверждённой схемы дозирования. В конце подготовительной фазы применения аллопуринола пациенты с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты (sUA) < 0,36 ммоль/л (< 6 мг/дл) или пациенты, получавшие максимальную переносимую дозу или максимальную разрешённую дозу аллопуринола, были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения лечения либо фебуксостатом, либо аллопуринолом. Первичной конечной точкой исследования FAST было время до первого возникновения любого явления, входящего в состав конечной точки APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaborative — группа исследователей антиагрегантных препаратов), а именно:

• госпитализация по поводу нелетального инфаркта миокарда (ИМ) / острого коронарного синдрома (ОКС) с положительной реакцией на биомаркеры;
• нелетальный инсульт;
• смерть в результате сердечно-сосудистого осложнения.

Первичный анализ основывался на подходе, учитывающем данные пациентов, получавших лечение.

Всего было рандомизировано 6 128 пациентов, из которых 3 063 получали фебуксостат и 3 065 — аллопуринол.

По результатам первичного анализа данных пациентов, получавших лечение, фебуксостат не уступал аллопуринолу по частоте возникновения первичной конечной точки, которая наблюдалась у 172 пациентов (1,72/100 пациенто-лет) в группе фебуксостата по сравнению с 241 пациентом (2,05/100 пациенто-лет) в группе аллопуринола, с скорректированным отношением рисков [ОР] 0,85 (95 % ДИ 0,70–1,03), р < 0,001. Анализ данных пациентов, получавших лечение, показал, что в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе не было существенной разницы между группами лечения по частоте возникновения первичной конечной точки: 65 (9,5 %) пациентов с явлениями первичной конечной точки в группе фебуксостата и 83 (11,8 %) пациентов — в группе аллопуринола; скорректированное отношение рисков [ОР] 1,02 (95 % ДИ 0,74–1,42), р = 0,202.

Лечение фебуксостатом не было связано с увеличением смертности от ССЗ или по другим причинам как в целом, так и в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе. В целом в группе фебуксостата было меньше смертей (62 смерти от ССЗ и 108 смертей по другим причинам), чем в группе аллопуринола (82 смерти от ССЗ и 174 смерти по другим причинам).

При лечении фебуксостатом наблюдалось большее снижение уровня мочевой кислоты по сравнению с лечением аллопуринолом.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения при СЛО оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.

FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1), двойное слепое, опорное исследование фазы 3, проведённое для сравнения фебуксостата в дозировке 120 мг один раз в сутки и аллопуринола в дозировке 200–600 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола [± стандартное отклонение]: 349,7 ± 112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке. Отобранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичные конечные точки представляли собой площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке (AUC sUA1–8) и изменение уровня креатинина в сыворотке с первого по восьмой день каждая.

В исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших химиотерапию и имевших средний/высокий уровень риска развития СЛО. Среднее значение AUC sUA1–8 (мг × ч/дл) было значительно ниже при приёме фебуксостата (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: –196,794 [95 % ДИ: –238,600; –154,988]; p < 0,0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении фебуксостата, начиная с первых 24 часов лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между фебуксостатом и аллопуринолом не было (–0,83 ± 26,98 по сравнению с –4,92 ± 16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95 % ДИ: –0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). С учётом вторичных конечных точек, статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтверждённого СЛО не было (8,1 % и 9,2 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,875 [95 % ДИ: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) и клиники синдрома распада опухоли не было (1,7 % и 1,2 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,994 [95 % ДИ: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). Частота возникновения во время лечения всех признаков и симптомов, а также побочных реакций составляла 67,6 % по сравнению с 64,7 % и 6,4 % по сравнению с 6,4 % при применении фебуксостата и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат проявил лучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке по сравнению с аллопуринолом. Данных по сравнению фебуксостата и расбуриказы на данный момент нет. Эффективность и безопасность фебуксостата не были установлены для пациентов с острым тяжёлым СЛО, например пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уровня уратов не действуют.

Фармакокинетика

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме (Cmax) и площадь под кривой (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах от 120 мг до 300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 часа накопления фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составлял приблизительно 5–8 часов. Был проведён популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, получавших фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров соответствовали таким у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Абсорбция. Фебуксостат быстро (tmax [время достижения максимальной концентрации] 1,0–1,5 часа) и хорошо (по крайней мере 84 %) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Cmax соответственно составляет 2,8–3,2 мкг/мл и 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Cmax снижалась на 49 % и 38 %, а AUC — на 18 % и 16 % соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Следовательно, фебуксостат можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение. Предполагаемый объём распределения в состоянии равновесия (Vss/F) фебуксостата варьируется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания фебуксостата с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2 % и не изменяется при повышении дозы с 80 мг до 120 мг. Степень связывания с белками плазмы крови активных метаболитов фебуксостата колеблется от 82 до 91 %.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путём конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р 450 (CYP). Всего идентифицировано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; 3 из них были выявлены в плазме человека. Исследования in vitro на микросомах печени человека свидетельствовали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 или CYP2С9, тогда как глюкуронид фебуксостата образуется главным образом под действием УДФ‑глюкуронилтрансферазы 1А1, 1А8 и 1А9.

Выведение. Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После перорального применения 14С-фебуксостата в дозе 80 мг приблизительно 49 % выводилось с мочой в виде неизменённого фебуксостата (3 %), ацилглюкуронида действующего вещества (30 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13 %), а также других неизвестных метаболитов (3 %). Помимо почечной экскреции, приблизительно 45 % дозы выводилось с калом в виде неизменённого фебуксостата (12 %), ацилглюкуронида действующего вещества (1 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25 %), а также других неизвестных метаболитов (7 %).

Особые популяции

Почечная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено изменений Cmax фебуксостата у пациентов с лёгкой, умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась приблизительно в 1,8 раза: с 7,5 мкг×ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг×ч/мл у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Печеночная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений Cmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с лёгкой (класс А по шкале Чайлда — Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлда — Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование лекарственного средства у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) не проводилось.

Возраст. При многократном пероральном применении фебуксостата не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол. При многократном пероральном применении фебуксостата Cmax и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24 % и 12 % выше, чем у мужчин. Однако Cmax и AUC, скорректированные по массе тела, были схожи в обеих группах, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.

Клинические характеристики

Показания

Денофикс, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 80 мг и 120 мг:

• применять для лечения хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в частности при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

Денофикс, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 120 мг:

• применять для лечения и профилактики гиперурикемии у взрослых пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований со средним или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛО).

Денофикс показан взрослым пациентам.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу препарата, указанному в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Меркаптопурин/азатиоприн

В соответствии с механизмом действия фебуксостат ингибирует ксантиноксидазу, поэтому одновременное применение не рекомендуется. Ингибирование ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме, что может вызвать миелотоксическую реакцию. При одновременном применении фебуксостата дозы меркаптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20 % или менее от ранее назначенной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Адекватность предложенной коррекции дозы, основанной на моделировании и имитационном анализе данных доклинических исследований на крысах, была подтверждена результатами клинического исследования взаимодействия лекарственных средств у здоровых добровольцев, получавших азатиоприн в дозе 100 мг отдельно и уменьшенную дозу азатиоприна (25 мг) в комбинации с фебуксостатом (40 или 120 мг).

Исследования взаимодействия фебуксостата при другой цитотоксической химиотерапии не проводились.

В рамках опорного исследования пациентам с СЛО, получавшим различные режимы химиотерапии, включая моноклональные антитела, назначали фебуксостат в дозе 120 мг. Однако в ходе этого исследования не оценивались взаимодействия между лекарственными средствами, а также между лекарственным средством и заболеванием. Поэтому нельзя исключить возможность взаимодействия с любыми цитотоксическими препаратами, применяемыми одновременно.

Розиглитазон / субстраты CYP2C8

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro. В исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение фебуксостата (120 мг один раз в сутки) и однократной пероральной дозы розиглитазона (4 мг) не влияло на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что свидетельствует о том, что фебуксостат не ингибирует фермент CYP2C8 in vivo. Следовательно, одновременное введение фебуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP2C8 не требует коррекции дозы этих препаратов.

Теофиллин

В исследовании с участием здоровых добровольцев оценивались возможные взаимодействия фебуксостата с теофиллином, чтобы определить, приводит ли ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом к повышению концентрации теофиллина в плазме крови — этот эффект ранее отмечался при применении других ингибиторов ксантиноксидазы. При одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не было выявлено фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых предостережений. Данные по дозе фебуксостата 120 мг отсутствуют.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронидации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, ингибирующие процесс глюкуронидации, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и пробенецид, теоретически могут влиять на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата (Cmax [максимальная концентрация] увеличилась на 28 %, AUC [площадь под кривой] — на 41 %, t1/2 [период полувыведения] — на 26 %). В ходе клинических исследований применение напроксена и других НПВС / ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.

Фебуксостат можно применять одновременно с напроксеном без изменения их доз.

Индукторы глюкуронидации

Мощные индукторы фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостата. У пациентов, принимающих мощные индукторы глюкуронидации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме через 1–2 недели совместной терапии. После прекращения применения индуктора глюкуронидации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме.

Колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без изменения доз препаратов.

Также не требуется изменять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлортиазидом.

Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. При применении здоровым добровольцам фебуксостата (80 мг или 120 мг один раз в сутки) с варфарином фармакокинетика последнего не изменялась. Фебуксостат также не влиял на МНО [международное нормализованное отношение] и активность фактора VII.

Дезипрамин / субстраты CYP2D6

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг фебуксостата один раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22 %, что свидетельствует о слабом ингибирующем действии фебуксостата на фермент CYP2D6 in vivo.

Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP2D6 нет необходимости изменять их дозы.

Антацидные средства

При одновременном применении с антацидами, содержащими гидроксид магния и гидроксид алюминия, отмечается задержка всасывания фебуксостата (примерно на 1 час) и снижение Cmax на 32 %, однако AUC фебуксостата существенно не изменяется, поэтому фебуксостат можно применять вместе с антацидными средствами.

Особенности применения

Сердечно-сосудистые заболевания

Лечение хронической гиперурикемии

В ходе разработки лекарственного средства и в одном пострегистрационном исследовании (CARES) у пациентов с наличием в анамнезе серьезных сердечно-сосудистых заболеваний (например: инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия) при применении фебуксостата наблюдалось большее количество сердечно-сосудистых осложнений со смертельным исходом по сравнению с аллопуринолом.

Однако в последующем пострегистрационном исследовании (FAST) при применении фебуксостата частота как летальных, так и нелетальных сердечно-сосудистых осложнений была сопоставима с таковой при применении аллопуринола.

Лечение данной группы пациентов требует осторожности и систематического наблюдения.

Более подробно о безопасности фебуксостата для сердечно-сосудистой системы см. в разделах «Побочные реакции» и «Фармакодинамика».

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛП

Пациенты, получающие химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований со средним или высоким риском СЛП и принимающие фебуксостат, должны находиться под наблюдением кардиолога при наличии клинических показаний.

Аллергия/повышенная чувствительность к лекарственным средствам

В рамках постмаркетингового наблюдения поступали редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях / реакциях повышенной чувствительности, включая случаи угрожающего жизни синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза и острых анафилактических реакций/шока. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. При этом у некоторых пациентов имелись нарушения функции почек и/или повышенная чувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции повышенной чувствительности, включая реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), иногда были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах повышенной чувствительности/аллергии, и за ними следует наблюдать на предмет развития таких реакций. При возникновении серьезных аллергических реакций / реакций повышенной чувствительности, включая синдром Стивенса — Джонсона, лечение фебуксостатом необходимо немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента развилась аллергическая реакция / реакция повышенной чувствительности, включая синдром Стивенса — Джонсона, или острые анафилактические реакции/шок, повторное назначение фебуксостата противопоказано.

Обострение (приступ) подагры

Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения заболевания. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения из-за изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке вследствие выхода уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначать нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) или колхицин в течение не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры.

При развитии приступа подагры на фоне применения фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов

У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леша — Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что в редких случаях сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. В опорном клиническом исследовании применения фебуксостата при СЛП этого явления не наблюдалось.

В связи с ограниченностью опыта применения фебуксостат не показан пациентам с синдромом Леша — Нихана.

Сочетание с меркаптопурином/азатиоприном

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, которые одновременно получают меркаптопурин/азатиоприн, поскольку ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может привести к повышению концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может вызвать тяжелую токсичность.

Если избежать комбинации не удается, рекомендуется снизить дозу меркаптопурина/азатиоприна до 20 % или менее от ранее назначенной дозы, чтобы предотвратить возможные гематологические побочные эффекты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Состояние пациента следует тщательно контролировать, а дозу меркаптопурина/азатиоприна необходимо корректировать в дальнейшем на основании оценки терапевтического ответа и проявлений потенциальной токсичности.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Опыт применения фебуксостата у данной категории пациентов отсутствует, поэтому применение лекарственного средства не показано.

Теофиллин

Однократное одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не выявило никаких фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентрации теофиллина в плазме. Данных по дозе фебуксостата 120 мг нет.

Заболевания печени

В комбинированных клинических исследованиях фазы 3 у 5,0 % пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные отклонения печеночных показателей, поэтому рекомендуется оценивать функцию печени до назначения фебуксостата и во время лечения при наличии показаний.

Заболевания щитовидной железы

У 5,5 % пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение уровня ТТГ (> 5,5 мкМО/мл) в ходе долгосрочных открытых расширенных исследований. Поэтому лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции щитовидной железы.

Предупреждения относительно некоторых вспомогательных веществ

Лактоза

Денофикс содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В ходе исследований на животных не было отмечено прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Следовательно, фебуксостат не следует применять во время беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в молоко и оказывает негативное влияние на развитие новорожденных, которых вскармливают этим молоком. Риск попадания препарата в грудное молоко не может быть исключен. Фебуксостат не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Фертильность

В исследованиях на животных при применении фебуксостата в дозе 48 мг/кг/сут не выявлено дозозависимых побочных эффектов, влияющих на фертильность. Влияние фебуксостата на репродуктивную функцию человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезий и нарушений четкости зрения на фоне применения фебуксостата. Поэтому пациентам, применяющим лекарственное средство Денофикс, рекомендуется быть осторожными при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не убедятся в отсутствии вышеуказанных побочных реакций.

Способ применения и дозы

Дозировка

Подагра

Рекомендуемая доза лекарственного средства Денофикс составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2–4 недель лечения, следует рассмотреть вопрос о повышении дозы лекарственного средства Денофикс до 120 мг 1 раз в сутки. Эффект препарата проявляется достаточно быстро, что позволяет повторно определить концентрацию мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке и поддержание её на уровне ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Рекомендуемая продолжительность профилактики приступов подагры — не менее 6 месяцев.

Синдром лизиса опухоли

Рекомендуемая доза лекарственного средства Денофикс составляет 120 мг один раз в сутки перорально, независимо от приема пищи.

Применение лекарственного средства Денофикс следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 дней; однако продолжительность терапии может быть продлена до 9 дней в зависимости от длительности химиотерапии и клинической оценки.

Пациенты пожилого возраста

Для данной категории пациентов коррекция дозы не требуется.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно. Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Исследования эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) не проводились.

Подагра. При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени умеренной степени ограничен.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Из опорного исследования фазы 3 (FLORENCE) были исключены только субъекты с тяжелой печеночной недостаточностью. Для пациентов, включенных в исследование, коррекция дозы в связи с состоянием функции печени не требовалась.

Способ применения

Лекарственное средство Денофикс применять перорально, независимо от приема пищи.

Дети

Безопасность и эффективность применения фебуксостата у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных по применению нет.

Передозировка. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4 072 пациента, получавших дозу от 10 мг до 300 мг), пострегистрационных исследованиях безопасности (исследование FAST: 3 001 участник, получавший, по крайней мере, дозу от 80 мг до 120 мг) и в ходе послеприменения у пациентов с подагрой были: обострение (приступы) подагры, нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, головокружение, одышка, сыпь, зуд, боль в суставах, боль в мышцах, боль в конечностях, отёки и повышенная утомляемость. Эти побочные реакции в основном имели лёгкую или среднюю степень тяжести. В период послеприменения были сообщения о редких случаях серьёзных реакций гиперчувствительности к фебуксостату, некоторые из которых сопровождались системными проявлениями, а также о редких случаях внезапной сердечной смерти.

В приведённой ниже таблице указаны побочные реакции, возникающие при применении фебуксостата. Частота побочных реакций определяется по следующим категориям: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Частота развития побочных реакций установлена у пациентов с подагрой на основании данных исследований и послеприменения фебуксостата. В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

Таблица 2. Побочные реакции, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных расширенных долгосрочных исследований, пострегистрационных исследованиях безопасности и в период послеприменения у пациентов с подагрой

* Побочные реакции, наблюдавшиеся в рамках пострегистрационного наблюдения.

** Диарея и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, требовавшие терапии, наблюдавшиеся в исследованиях фазы 3, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.

*** См. раздел «Фармакодинамика» относительно частоты обострений (приступов) подагры, наблюдавшихся в фазе 3 индивидуальных рандомизированных контролируемых исследований.

Побочные реакции, возникавшие во время пострегистрационных исследований безопасности.

Описание отдельных побочных реакций

В рамках пострегистрационного наблюдения сообщалось о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности к фебуксостату, в частности о синдроме Стивенса — Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе и анафилактических реакциях/шоке. Синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующей кожной сыпью с буллёзным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности к фебуксостату могут проявляться следующими симптомами: кожными реакциями, характеризующимися инфильтрированными макуло-папулёзными высыпаниями, генерализованными или эксфолиативными высыпаниями, а также поражениями кожи, отёком лица, лихорадкой, гематологическими нарушениями, такими как тромбоцитопения и эозинофилия, поражением отдельных органов или нескольких органов (печень и почки, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев терапии. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостата рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

Синдром лизиса опухоли

Резюме профиля безопасности

В ходе рандомизированного, двойного слепого сравнительного исследования фазы 3 FLORENCE (FLO‑01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, получавших химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛО), побочные реакции наблюдались только у 22 (6,4 %) пациентов, а именно у 11 (6,4 %) пациентов в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций были лёгкой или умеренной степени тяжести.

В целом в ходе исследования FLORENCE дополнительных опасных явлений при применении фебуксостата пациентам с подагрой выявлено не было, за исключением трёх нижеперечисленных побочных реакций (см. табл. 2).

Поражения со стороны сердечной системы: нечасто — блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.

Поражения со стороны сосудистой системы: нечасто — кровотечения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 4 года.

Условия хранения

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере. По 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ронтис Хеллас Медикал Энд Фармасьютикалс Продактс С.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Промышленная зона Лариссы, Почтовый ящик 3012, Ларисса, 41 500, Греция.