ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale DENOFIX (DENOFIX)

Composizione:

principio attivo: febuxostat;

1 compressa rivestita con film contiene 80 mg o 120 mg di febuxostat;

sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E460), idrossipropilcellulosa (E463), croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro (E551), stearato di magnesio (E470b);

rivestimento filmogeno: alcool polivinilico (E1203), talco (E553b), biossido di titanio (E171), macrogol 3350 (E1521), copolimero di metacrilato (tipo A), ossido di ferro giallo (E172), bicarbonato di sodio (E500(ii)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse rivestite con film da 80 mg: compresse a forma di capsula, rivestite con film, di colore da pallido giallo a giallo, con impresso «80» su un lato e liscio sull'altro lato;

compresse rivestite con film da 120 mg: compresse a forma di capsula, rivestite con film, di colore da pallido giallo a giallo, con impresso «120» su un lato e liscio sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali per il trattamento della gotta. Medicinali che inibiscono la formazione di acido urico.

Codice ATC M04AA03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

L'acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle purine nell'uomo e si forma attraverso la seguente reazione: ipossantina → xantina → acido urico. La xantina ossidasi catalizza entrambi i passaggi di questa reazione. Febuxostat è un derivato della 2-aril tiazolo, la cui attività terapeutica è correlata alla riduzione della concentrazione di acido urico nel siero tramite l'inibizione selettiva della xantina ossidasi. Febuxostat è un potente e selettivo inibitore non purinico della xantina ossidasi (NP-SIXO), con una Ki (costante di inibizione) in vitro inferiore a 1 nanomole. È stato dimostrato che febuxostat inibisce in modo significativo l'attività sia della forma ossidata che di quella ridotta della xantina ossidasi. A concentrazioni terapeutiche, febuxostat non inibisce altri enzimi coinvolti nel metabolismo di purine o pirimidine, come guanina deaminasi, ipossantina-guanina fosforibosiltransferasi, orotato fosforibosiltransferasi, orotidina monofosfato decarbossilasi o purina nucleoside fosforilasi.

Efficacia e sicurezza

Gotta. L'efficacia di febuxostat è stata confermata in tre studi di fase 3 (due studi principali APEX e FACT e uno studio aggiuntivo CONFIRMS, descritti di seguito), ai quali hanno partecipato 4.101 pazienti con iperuricemia e gotta. In ciascuno di questi studi di fase 3, febuxostat ha ridotto in modo più efficace la concentrazione sierica di acido urico e l'ha mantenuta a livelli adeguati rispetto all'allopurinolo. Il criterio primario di efficacia negli studi APEX e FACT è stata la percentuale di pazienti con concentrazione sierica di acido urico inferiore a 6,0 mg/dl (357 µmol/l) durante gli ultimi tre mesi. Nello studio aggiuntivo di fase 3 CONFIRMS, i cui risultati sono stati resi disponibili dopo la prima registrazione di febuxostat, il criterio primario di efficacia è stata la percentuale di pazienti con concentrazione sierica di acido urico inferiore a 6,0 mg/dl al momento dell'ultimo controllo. A questi studi non sono stati inclusi pazienti sottoposti a trapianto d'organo (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Studio APEX. Lo studio di efficacia di febuxostat controllato con placebo e allopurinolo di fase 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico della durata di 28 settimane. Sono stati randomizzati complessivamente 1.072 pazienti, che ricevevano: placebo (n = 134), febuxostat 80 mg una volta al giorno (n = 267), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n = 269), febuxostat 240 mg una volta al giorno (n = 134) oppure allopurinolo 300 mg una volta al giorno (n = 258, pazienti con concentrazione sierica basale di creatinina ≤ 1,5 mg/dl) o 100 mg una volta al giorno (n = 10, pazienti con concentrazione sierica basale di creatinina > 1,5 mg/dl e ≤ 2,0 mg/dl). Per valutare la sicurezza, febuxostat è stato somministrato alla dose di 240 mg (il doppio della dose massima raccomandata).

Lo studio APEX ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo per entrambi i regimi terapeutici con febuxostat: 80 mg una volta al giorno e 120 mg una volta al giorno, rispetto all’allopurinolo alla dose abituale di 300 mg / 100 mg, nella riduzione della concentrazione sierica di acido urico al di sotto di 6 mg/dl (357 µmol/l) (vedi tab. 1 e fig. 1 sotto).

Studio FACT. Lo studio di efficacia di febuxostat confrontato con allopurinolo (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) di fase 3 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico della durata di 52 settimane. Sono stati randomizzati complessivamente 760 pazienti, che ricevevano: febuxostat 80 mg una volta al giorno (n = 256), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n = 251) oppure allopurinolo 300 mg una volta al giorno (n = 253).

Lo studio FACT ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo per entrambi i regimi terapeutici con febuxostat: 80 mg una volta al giorno e 120 mg una volta al giorno, rispetto all’allopurinolo alla dose abituale di 300 mg, nella riduzione e nel mantenimento della concentrazione sierica di acido urico al di sotto di 6 mg/dl (357 µmol/l).

Nella tabella 1 sono riportati i risultati della valutazione del criterio primario di efficacia.

Tabella 1. Percentuale di pazienti con concentrazione di acido urico nel siero < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) durante le ultime tre visite mensili

Studio	Febuxostat 80 mg una volta al giorno	Febuxostat 120 mg una volta al giorno	Allopurinolo 300/100 mg una volta al giorno 1
APEX (28 settimane)	48 %* (n = 262)	65 %*# (n = 269)	22 % (n = 268)
FACT (52 settimane)	53 %* (n = 255)	62 %* (n = 250)	21 % (n = 251)
Risultati combinati	51 %* (n = 517)	63 %*# (n = 519)	22 % (n = 519)
1 Risultati in pazienti che assumevano 100 mg una volta al giorno (n = 10: pazienti con concentrazione plasmatica basale di creatinina > 1,5 mg/dl e ≤ 2,0 mg/dl) o 300 mg una volta al giorno (n = 509), durante l'analisi sono stati combinati. * p < 0,001 rispetto all'allopurinolo # p < 0,001 rispetto alla dose di 80 mg

Con l’uso di febuxostat, la riduzione della concentrazione sierica di acido urico è stata rapida e sostenuta a lungo. La riduzione della concentrazione di acido urico nel siero a < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) è stata osservata già alla seconda settimana dello studio e si è mantenuta successivamente durante il trattamento. Nella Fig. 1 sono riportate le concentrazioni medie di acido urico nel siero in funzione del tempo per ciascun gruppo terapeutico nei due studi principali di fase 3.

Figura 1. Concentrazioni medie di acido urico nel siero nei due studi di riferimento combinati (fase 3)

Nota: 509 pazienti hanno ricevuto allopurinolo alla dose di 300 mg una volta al giorno; 10 pazienti con concentrazione sierica di creatinina > 1,5 mg/dl e < 2,0 mg/dl hanno ricevuto allopurinolo alla dose di 100 mg una volta al giorno (10 su 268 pazienti nello studio APEX). Febuxostat alla dose di 240 mg è stato somministrato per valutare la sicurezza a una dose doppia rispetto alla massima raccomandata.

Studio CONFIRMS. Lo studio CONFIRMS è stato uno studio randomizzato, controllato, di fase 3, della durata di 26 settimane, condotto per valutare la sicurezza e l’efficacia di febuxostat alle dosi di 40 mg e 80 mg rispetto ad allopurinolo alle dosi di 300 mg e 200 mg in pazienti con gotta e iperuricemia. Sono stati randomizzati complessivamente 2.269 pazienti: febuxostat 40 mg una volta al giorno (n = 757), febuxostat 80 mg una volta al giorno (n = 756) e allopurinolo 300/200 mg una volta al giorno (n = 756). Almeno il 65 % dei pazienti presentava un’alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30–89 ml/min). È stata richiesta la profilassi delle crisi di gotta per tutta la durata delle 26 settimane.

La percentuale di pazienti con concentrazione sierica di acido urico < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) all’ultimo controllo è stata del 45 % nel gruppo febuxostat 40 mg, del 67 % nel gruppo febuxostat 80 mg e del 42 % nel gruppo allopurinolo 300/200 mg.

Punto finale primario nel sottogruppo di pazienti con alterazione della funzionalità renale. Nello studio APEX è stata valutata l’efficacia del farmaco in 40 pazienti con alterazione della funzionalità renale (cioè con concentrazione sierica basale di creatinina > 1,5 mg/dl e ≤ 2,0 mg/dl). A questi pazienti, randomizzati nel gruppo allopurinolo, la dose del farmaco è stata ridotta a 100 mg una volta al giorno. Il punto finale primario di efficacia è stato raggiunto nei gruppi febuxostat nel 44 % dei pazienti (80 mg una volta al giorno), nel 45 % (120 mg una volta al giorno) e nel 60 % (240 mg una volta al giorno) rispetto allo 0 % nei gruppi allopurinolo 100 mg una volta al giorno e placebo.

In questo contesto, non sono state osservate differenze clinicamente significative nella riduzione della concentrazione sierica di acido urico in percentuale, indipendentemente dallo stato funzionale renale (58 % nel gruppo con funzionalità renale normale e 55 % nel gruppo con alterazione renale grave).

Un’analisi prospettica dei risultati ottenuti in pazienti con gotta e alterazione della funzionalità renale durante lo studio CONFIRMS ha mostrato che febuxostat è stato significativamente più efficace: la concentrazione sierica di acido urico si è ridotta a livelli < 6,0 mg/dl rispetto a quanto osservato con allopurinolo 300 mg/200 mg in pazienti con gotta e alterazione renale da lieve a moderata (65 % dei soggetti valutati).

Punto finale primario nel sottogruppo di pazienti con concentrazione sierica di acido urico ≥ 10 mg/dl. Una concentrazione sierica basale di acido urico ≥ 10 mg/dl è stata osservata in circa il 40 % dei pazienti (studi combinati APEX e FACT). In questi pazienti, il punto finale primario di efficacia (concentrazione sierica di acido urico < 6,0 mg/dl negli ultimi 3 controlli) è stato raggiunto nei sottogruppi febuxostat nel 41 % dei pazienti (80 mg una volta al giorno), nel 48 % (120 mg una volta al giorno) e nel 66 % (240 mg una volta al giorno), rispetto al 9 % nel gruppo allopurinolo 300 mg/100 mg una volta al giorno e allo 0 % nel gruppo placebo.

Secondo i dati dello studio CONFIRMS, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto il punto finale primario di efficacia (concentrazione sierica di acido urico < 6,0 mg/dl all’ultimo controllo) nel gruppo di pazienti con concentrazione sierica basale di acido urico ≥ 10 mg/dl, che assumevano febuxostat 40 mg una volta al giorno, è stata del 27 % (66/249), febuxostat 80 mg una volta al giorno — 49 % (125/254) e allopurinolo 300 mg/200 mg una volta al giorno — 31 % (72/230).

Risultati clinici: percentuale di pazienti che necessitano di terapia per le crisi di gotta. Studio APEX: durante il periodo di profilassi di 8 settimane, i pazienti del gruppo terapeutico febuxostat 120 mg (36 %) che hanno necessitato di terapia per le crisi di gotta sono stati confrontati con quelli che assumevano febuxostat 80 mg (28 %), allopurinolo 300 mg (23 %) e placebo (20 %). La frequenza delle crisi è stata più alta dopo il periodo di profilassi e successivamente si è ridotta gradualmente. Tra l’8ª e la 28ª settimana, dal 46 % al 55 % dei pazienti ha ricevuto trattamento per le crisi di gotta. Le crisi di gotta durante le ultime 4 settimane dello studio (24–28 settimane) sono state osservate nel 15 % dei pazienti che assumevano febuxostat (80, 120 mg), nel 14 % dei pazienti che assumevano allopurinolo (300 mg) e nel 20 % dei pazienti che assumevano placebo.

Studio FACT: durante il periodo di profilassi di 8 settimane, i pazienti del gruppo terapeutico febuxostat 120 mg (36 %) che hanno necessitato di terapia per le crisi di gotta sono stati confrontati con quelli dei due gruppi terapeutici che assumevano febuxostat 80 mg (22 %) e allopurinolo 300 mg (21 %). Dopo il periodo di profilassi di 8 settimane, la frequenza delle crisi è aumentata e successivamente si è ridotta gradualmente (64 % e 70 % dei pazienti che hanno ricevuto trattamento per le crisi di gotta tra l’8ª e la 52ª settimana). Le crisi di gotta durante le ultime 4 settimane dello studio (49–52 settimane) sono state osservate nel 6–8 % dei pazienti che assumevano febuxostat 80 mg o 120 mg e nell’11 % dei pazienti che assumevano allopurinolo 300 mg.

La percentuale di pazienti che hanno necessitato di trattamento per le riacutizzazioni di gotta (studi APEX e FACT) è stata inferiore nei gruppi in cui la concentrazione media sierica di acido urico dopo il trattamento si è ridotta a < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl o < 4,0 mg/dl, rispetto ai gruppi in cui il livello medio di acido urico era ≥ 6,0 mg/dl negli ultimi 32 settimane di trattamento (dalla 20ª–24ª alla 49ª–52ª settimana).

Durante lo studio CONFIRMS, la percentuale di pazienti che hanno necessitato di trattamento per le crisi di gotta (1 giorno ogni 6 mesi) è stata del 31 % e del 25 % nei gruppi che assumevano febuxostat 80 mg e allopurinolo, rispettivamente. Non sono state osservate differenze nel rapporto tra i pazienti che hanno necessitato di trattamento per le crisi di gotta nei gruppi che assumevano febuxostat 80 mg e 40 mg.

Studi estesi aperti a lungo termine. Studio EXCEL (C02-021) — uno studio esteso aperto, multicentrico, randomizzato, di fase 3, della durata di tre anni, con confronto con allopurinolo, condotto per valutare la sicurezza in pazienti che avevano precedentemente partecipato agli studi principali di fase 3 (APEX o FACT). Complessivamente, 1.086 pazienti sono stati arruolati nello studio e hanno ricevuto febuxostat 80 mg una volta al giorno (n = 649), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n = 292) e allopurinolo 300/100 mg una volta al giorno (n = 145). Circa il 69 % dei pazienti non ha richiesto aggiustamenti terapeutici per raggiungere una terapia stabile definitiva. I pazienti con concentrazioni sieriche di acido urico > 6,0 mg/dl in tre misurazioni consecutive sono stati esclusi dallo studio.

I livelli di concentrazione sierica di acido urico nel tempo sono rimasti stabili (ad esempio, nel 91 % e nel 93 % dei pazienti che inizialmente assumevano febuxostat alle dosi di 80 mg e 120 mg, il livello di acido urico era < 6,0 mg/dl al 36° mese di trattamento).

Secondo i dati di un’osservazione triennale, in meno del 4 % dei pazienti che necessitavano di trattamento è stata osservata una riduzione della frequenza delle crisi di gotta tra il 16° e il 24° mese e tra il 30° e il 36° mese (cioè, in più del 96 % dei pazienti non si è verificata la necessità di trattamento).

Nel 46 % e nel 38 % dei pazienti che assumevano una terapia stabile definitiva con febuxostat alle dosi di 80 o 120 mg una volta al giorno, rispettivamente, è stata osservata la scomparsa completa del tofo palpabile primario dal momento iniziale all’ultimo controllo.

Lo studio FOCUS (TMX-01-005) è stato uno studio esteso aperto, multicentrico, di sicurezza di fase 2, della durata di cinque anni, condotto su pazienti che avevano completato un trattamento di 4 settimane con febuxostat in doppio cieco nello studio TMX-00-004. Lo studio ha incluso 116 pazienti che inizialmente assumevano febuxostat 80 mg una volta al giorno. Per il 62 % dei pazienti non è stato necessario alcun aggiustamento della dose per mantenere il livello di concentrazione sierica di acido urico inferiore a 6,0 mg/dl, mentre il 38 % dei pazienti ha richiesto un aggiustamento della dose per raggiungere una concentrazione stabile finale.

La percentuale di pazienti con livello di concentrazione sierica di acido urico inferiore a 6,0 mg/dl (357 µmol/l) all’ultimo controllo è stata superiore all’80 % (81–100 %) in ciascuno dei gruppi di trattamento con febuxostat.

Negli studi clinici di fase 3, in pazienti che assumevano febuxostat, sono state osservate lievi alterazioni degli indici epatici (5,0 %). La frequenza di queste alterazioni è risultata simile a quella osservata con allopurinolo (4,2 %) (vedi sezione «Caratteristiche d’uso»). Negli studi estesi aperti a lungo termine, in pazienti che assumevano febuxostat (5,5 %) o allopurinolo (5,8 %) per un lungo periodo, è stato osservato un aumento del livello di TSH (ormone tireotropo) (> 5,5 µU/ml) (vedi sezione «Caratteristiche d’uso»).

Studi post-marketing a lungo termine. Lo studio CARES è stato uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, di non-inferiorità, volto a confrontare gli esiti cardiovascolari di febuxostat e allopurinolo in pazienti con gotta e anamnesi di gravi malattie cardiovascolari, tra cui infarto miocardico, ospedalizzazione per angina instabile, procedure di rivascolarizzazione coronarica o cerebrale, ictus, ospedalizzazione per attacco ischemico transitorio, malattia vascolare periferica o diabete mellito con segni di microangiopatia o macroangiopatia. Per raggiungere un livello di acido urico inferiore a 6 mg/dl, la dose di febuxostat è stata titolata da 40 mg a 80 mg (indipendentemente dalla funzione renale), mentre la dose di allopurinolo è stata titolata da 300 a 600 mg in incrementi di 100 mg — per pazienti con funzione renale normale o insufficienza renale lieve, e da 200 a 400 mg — per pazienti con insufficienza renale moderata.

Il punto finale primario nello studio CARES è stato il tempo al primo evento di MACE (major adverse cardiovascular events — eventi avversi cardiovascolari maggiori), comprendenti infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, morte per cause cardiovascolari e angina instabile con rivascolarizzazione coronarica urgente.

I punti finali (primari e secondari) sono stati analizzati secondo il principio di intenzione a trattare (ITT), includendo tutti i soggetti randomizzati e che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco nello studio in doppio cieco.

Complessivamente, il 56,6 % dei pazienti ha interrotto il trattamento sperimentale in anticipo e il 45 % dei pazienti non ha completato tutte le visite previste nello studio.

Complessivamente, 6.190 pazienti sono stati seguiti per 32 mesi; la durata media di esposizione è stata di 728 giorni nel gruppo febuxostat (n = 3.098) e di 719 giorni nel gruppo allopurinolo (n = 3.092).

La frequenza del punto finale primario MACE è stata simile nei gruppi trattati con febuxostat e allopurinolo: 10,8 % contro 10,4 %, rispettivamente (rapporto di rischio [RR] 1,03; intervallo di confidenza [IC] 95 % bilaterale 0,89–1,21).

Nell’analisi delle singole componenti di MACE, la frequenza di mortalità cardiovascolare è risultata più alta nel gruppo febuxostat rispetto al gruppo allopurinolo: 4,3 % contro 3,2 %, rispettivamente (RR 1,34; IC 95 % 1,03–1,73). La frequenza degli altri eventi MACE è risultata simile nei gruppi febuxostat e allopurinolo, ovvero: infarto miocardico non fatale — 3,6 % contro 3,8 % (RR 0,93; IC 95 % 0,72–1,21), ictus non fatale — 2,3 % contro 2,3 % (RR 1,01; IC 95 % 0,73–1,41) e rivascolarizzazione urgente per angina instabile — 1,6 % contro 1,8 %; RR 0,86; IC 95 % 0,59–1,26).

La frequenza di mortalità per tutte le cause è risultata anch’essa più alta nel gruppo febuxostat rispetto al gruppo allopurinolo — 7,8 % contro 6,4 % (RR 1,22; IC 95 % 1,01–1,47), principalmente dovuta a un livello più elevato di mortalità per cause cardiovascolari in questo gruppo (vedi sezione «Caratteristiche d’uso»).

La frequenza di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, ospedalizzazione per aritmia non ischemica, eventi tromboembolici venosi e ospedalizzazione per attacchi ischemici transitori è risultata comparabile nei gruppi che assumevano febuxostat e allopurinolo.

Lo studio FAST è stato uno studio prospettico, randomizzato, aperto con mascheramento del punto finale, volto a confrontare il profilo di sicurezza cardiovascolare di febuxostat e allopurinolo in pazienti con iperuricemia cronica (in condizioni in cui si è già verificato il deposito di urati) e fattori di rischio per malattie cardiovascolari (MCV) (cioè pazienti di età ≥ 60 anni e con almeno un altro fattore di rischio per MCV). I pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione nello studio hanno ricevuto allopurinolo prima della randomizzazione e, se necessario, la loro dose è stata aggiustata in base alla valutazione clinica, alle raccomandazioni della European League Against Rheumatism (EULAR) e allo schema di dosaggio approvato. Al termine della fase di preparazione con allopurinolo, i pazienti con livello di concentrazione sierica di acido urico (sUA) < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) o i pazienti che assumevano la dose massima tollerata o la dose massima consentita di allopurinolo sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere trattamento con febuxostat o allopurinolo. Il punto finale primario dello studio FAST è stato il tempo al primo evento di un endpoint APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaborative), comprendente:

• ospedalizzazione per infarto miocardico (IM) non fatale / sindrome coronarica acuta (SCA) con biomarcatori positivi;
• ictus non fatale;
• morte per complicanze cardiovascolari.

L’analisi primaria si è basata sull’approccio che considera i dati dei pazienti trattati.

Complessivamente, sono stati randomizzati 6.128 pazienti, di cui 3.063 hanno ricevuto febuxostat e 3.065 allopurinolo.

I risultati dell’analisi primaria dei dati dei pazienti trattati hanno mostrato che febuxostat non è risultato inferiore ad allopurinolo per la frequenza del punto finale primario, osservato in 172 pazienti (1,72/100 pazienti-anno) nel gruppo febuxostat rispetto a 241 pazienti (2,05/100 pazienti-anno) nel gruppo allopurinolo, con un rapporto di rischio corretto [RR] 0,85 (IC 95 % 0,70–1,03), p < 0,001. L’analisi dei dati dei pazienti trattati ha mostrato che nel sottogruppo di pazienti con anamnesi di IM, ictus o SCA non vi è stata differenza significativa tra i gruppi di trattamento per la frequenza del punto finale primario: 65 (9,5 %) pazienti con eventi del punto finale primario nel gruppo febuxostat e 83 (11,8 %) nel gruppo allopurinolo; rapporto di rischio corretto [RR] 1,02 (IC 95 % 0,74–1,42), p = 0,202.

Il trattamento con febuxostat non è stato associato a un aumento della mortalità per cause cardiovascolari o per altre cause, né nel complesso né nel sottogruppo di pazienti con anamnesi di IM, ictus o SCA. Nel complesso, nel gruppo febuxostat si sono verificate meno morti (62 morti per cause cardiovascolari e 108 per altre cause) rispetto al gruppo allopurinolo (82 morti per cause cardiovascolari e 174 per altre cause).

Con il trattamento con febuxostat si è osservata una maggiore riduzione del livello di acido urico rispetto al trattamento con allopurinolo.

Sindrome da lisi tumorale (SLT). L’efficacia e la sicurezza di febuxostat per la prevenzione e il trattamento della SLT sono state valutate nello studio FLORENCE (FLO-01). Febuxostat ha dimostrato un’azione migliore e più rapida nel ridurre i livelli di urati rispetto ad allopurinolo.

FLORENCE è stato uno studio randomizzato (1:1), in doppio cieco, di fase 3, volto a confrontare febuxostat alla dose di 120 mg una volta al giorno con allopurinolo alla dose di 200–600 mg al giorno (dose giornaliera media di allopurinolo [± deviazione standard]: 349,7 ± 112,90 mg) in condizioni di controllo della concentrazione sierica di acido urico. I pazienti selezionati dovevano essere candidati al trattamento con allopurinolo o non avere accesso alla rasburicasi. I punti finali primari comprendevano l’area sotto la curva della concentrazione sierica di acido urico (AUC sUA1–8) e la variazione del livello di creatinina sierica dal primo all’ottavo giorno.

Nello studio sono stati inclusi 346 pazienti con neoplasie ematologiche maligne in trattamento chemioterapico e con rischio medio/alto di sviluppare SLT. Il valore medio di AUC sUA1–8 (mg × h/dl) è risultato significativamente più basso con febuxostat (514,0 ± 225,71 rispetto a 708,0 ± 234,42; media dei quadrati minimi della differenza: –196,794 [IC 95 %: –238,600; –154,988]; p < 0,0001). Inoltre, il livello medio sierico di acido urico è risultato significativamente più basso con febuxostat già dalle prime 24 ore di trattamento e in qualsiasi momento successivo. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nel contenuto medio sierico di creatinina (%) tra febuxostat e allopurinolo (–0,83 ± 26,98 rispetto a –4,92 ± 16,70, rispettivamente; media dei quadrati minimi della differenza: 4,0970 [IC 95 %: –0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). Considerando i punti finali secondari, non sono state osservate differenze statisticamente significative nella frequenza di sviluppo di SLT confermata di laboratorio (8,1 % e 9,2 % per febuxostat e allopurinolo, rispettivamente; rischio relativo: 0,875 [IC 95 %: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) e di SLT clinica (1,7 % e 1,2 % per febuxostat e allopurinolo, rispettivamente; rischio relativo: 0,994 [IC 95 %: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). La frequenza di tutti i segni e sintomi e delle reazioni avverse durante il trattamento è stata del 67,6 % rispetto al 64,7 % e del 6,4 % rispetto al 6,4 % con febuxostat e allopurinolo, rispettivamente. Nello studio FLORENCE, febuxostat ha dimostrato un’azione migliore e più rapida nel ridurre il livello di acido urico sierico rispetto ad allopurinolo. Al momento non sono disponibili dati comparativi tra febuxostat e rasburicasi. L’efficacia e la sicurezza di febuxostat non sono state stabilite in pazienti con SLT acuta grave, ad esempio in pazienti in cui altre terapie per ridurre i livelli di urati non sono efficaci.

Farmacocinetica

In volontari sani, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l’area sotto la curva (AUC) sono aumentate proporzionalmente alla dose dopo somministrazione singola e ripetuta di febuxostat alle dosi da 10 mg a 120 mg. Alle dosi da 120 mg a 300 mg, l’aumento di AUC è stato maggiore rispetto alla proporzione della dose. Dopo somministrazione ripetuta alle dosi da 10 a 240 mg ogni 24 ore, non si è osservato accumulo di febuxostat. L’emivita terminale media prevista (t1/2) di febuxostat è risultata di circa 5–8 ore. È stato effettuato un’analisi farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione basata sui dati di 211 pazienti con iperuricemia e gotta che assumevano febuxostat alle dosi da 40 a 240 mg una volta al giorno. Nel complesso, i parametri farmacocinetici ottenuti corrispondono a quelli osservati in volontari sani, che rappresentano quindi un buon modello per valutare la farmacocinetica/farmacodinamica del farmaco in pazienti con gotta.

Assorbimento. Febuxostat viene rapidamente (tmax [tempo per raggiungere la concentrazione massima] 1,0–1,5 ore) e bene (almeno l’84 %) assorbito. Dopo somministrazione singola e ripetuta di febuxostat per via orale alle dosi di 80 mg o 120 mg una volta al giorno, la Cmax è risultata rispettivamente di 2,8–3,2 µg/ml e 5,0–5,3 µg/ml. La biodisponibilità assoluta delle compresse di febuxostat non è stata analizzata. Dopo somministrazione ripetuta alla dose di 80 mg una volta al giorno o dopo somministrazione singola alla dose di 120 mg in associazione con cibo grasso, la Cmax è diminuita rispettivamente del 49 % e del 38 % e l’AUC del 18 % e del 16 %. Tuttavia, ciò non ha comportato variazioni clinicamente significative nel grado di riduzione del livello di acido urico nel siero (dopo somministrazione ripetuta alla dose di 80 mg). Pertanto, febuxostat può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Distribuzione. Il volume di distribuzione previsto allo stato stazionario (Vss/F) di febuxostat varia da 29 a 75 l dopo somministrazione orale alle dosi da 10 a 300 mg. Il grado di legame di febuxostat alle proteine plasmatiche (principalmente albumina) è del 99,2 % e non cambia con l’aumento della dose da 80 mg a 120 mg. Il grado di legame alle proteine plasmatiche dei metaboliti attivi di febuxostat varia dall’82 al 91 %.

Metabolismo. Febuxostat è ampiamente metabolizzato attraverso coniugazione mediata da uridina difosfato glucuroniltransferasi (UDP-glucuroniltransferasi) e ossidazione mediata dagli enzimi del citocromo P450 (CYP). Sono stati identificati complessivamente 4 metaboliti idrossilici farmacologicamente attivi di febuxostat; 3 di questi sono stati rilevati nel plasma umano. Studi in vitro su microsomi epatici umani hanno dimostrato che questi metaboliti ossidati sono prodotti principalmente dagli enzimi CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9, mentre il glucuronide di febuxostat è prodotto principalmente dalle UDP-glucuroniltransferasi 1A1, 1A8 e 1A9.

Eliminazione. Febuxostat viene eliminato attraverso fegato e reni. Dopo somministrazione orale di febuxostat marcato con 14C alla dose di 80 mg, circa il 49 % è stato eliminato nelle urine come febuxostat inalterato (3 %), acilglucuronide della sostanza attiva (30 %), metaboliti ossidati noti e loro coniugati (13 %) e altri metaboliti sconosciuti (3 %). Oltre all’escrezione renale, circa il 45 % della dose è stato eliminato nelle feci come febuxostat inalterato (12 %), acilglucuronide della sostanza attiva (1 %), metaboliti ossidati noti e loro coniugati (25 %) e altri metaboliti sconosciuti (7 %).

Popolazioni particolari

Insufficienza renale. Dopo somministrazione ripetuta di febuxostat alla dose di 80 mg, non sono state osservate variazioni della Cmax di febuxostat in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L’AUC totale media di febuxostat è aumentata di circa 1,8 volte: da 7,5 µg×h/ml in pazienti con funzione renale normale a 13,2 µg×h/ml in pazienti con insufficienza renale grave. La Cmax e l’AUC dei metaboliti attivi sono aumentate rispettivamente di 2 e 4 volte. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Insufficienza epatica. Dopo somministrazione ripetuta di febuxostat alla dose di 80 mg, non sono state osservate variazioni significative della Cmax e dell’AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo lo score di Child-Pugh) o moderata (classe B secondo lo score di Child-Pugh) rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. Lo studio del farmaco in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo lo score di Child-Pugh) non è stato condotto.

Età. Dopo somministrazione orale ripetuta di febuxostat, non sono state osservate variazioni significative dell’AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti in pazienti anziani rispetto a giovani volontari sani.

Sesso. Dopo somministrazione orale ripetuta di febuxostat, la Cmax e l’AUC di febuxostat nelle donne sono risultate rispettivamente del 24 % e del 12 % più elevate rispetto agli uomini. Tuttavia, la Cmax e l’AUC corretti per il peso corporeo sono risultati simili in entrambi i gruppi; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose di febuxostat in base al sesso.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Denofix, compresse rivestite con film da 80 mg e 120 mg:

• indicato per il trattamento dell'iperuricemia cronica in patologie associate a deposito di cristalli di urati, in particolare in presenza di tofi e/o artrite gottaica attuale o anamnestica.

Denofix, compresse rivestite con film da 120 mg:

• indicato per il trattamento e la prevenzione dell'iperuricemia in pazienti adulti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne con rischio moderato o elevato di sviluppare il sindrome da lisi tumorale (TLS).

Denofix è indicato per adulti.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale elencato nella sezione «Composizione».

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Mercaptopurina/azatioprina

A causa del suo meccanismo d'azione, febuxostat inibisce la xantina ossidasi; pertanto, l'uso concomitante non è raccomandato. L'inibizione della xantina ossidasi può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi i farmaci, con possibile insorgenza di reazioni mielotossiche. In caso di somministrazione concomitante di febuxostat, la dose di mercaptopurina/azatioprina deve essere ridotta al 20% o meno della dose precedentemente prescritta (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L'adeguatezza di questa riduzione posologica, basata su modellizzazione e analisi simulativa di dati preclinici ottenuti su ratti, è stata confermata dai risultati di uno studio clinico sull'interazione tra farmaci condotto su volontari sani che avevano ricevuto azatioprina 100 mg da sola e una dose ridotta di azatioprina (25 mg) in combinazione con febuxostat (40 o 120 mg).

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra febuxostat e altre terapie chemioterapiche citotossiche.

Nell'ambito dello studio di riferimento, pazienti con TLS che ricevevano diversi regimi di chemioterapia, inclusi anticorpi monoclonali, sono stati trattati con febuxostat alla dose di 120 mg. Tuttavia, durante questo studio non sono state valutate le interazioni tra farmaci né tra il farmaco e la malattia. Pertanto, non può essere esclusa la possibilità di interazioni con qualsiasi farmaco citotossico somministrato in concomitanza.

Rosiglitazone / substrati del CYP2C8

Febuxostat è un inibitore debole del CYP2C8 in vitro. In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di febuxostat (120 mg una volta al giorno) e di una singola dose orale di rosiglitazone (4 mg) non ha influenzato la farmacocinetica del rosiglitazone né del suo metabolita N-desmetilrosiglitazone, dimostrando che febuxostat non inibisce il CYP2C8 in vivo. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di febuxostat con rosiglitazone o altri substrati del CYP2C8 non richiede alcuna modifica posologica.

Teofillina

In uno studio su volontari sani è stata valutata la possibile interazione tra febuxostat e teofillina, al fine di determinare se l'inibizione della xantina ossidasi da parte di febuxostat potesse determinare un aumento della concentrazione plasmatica di teofillina, effetto precedentemente osservato con altri inibitori della xantina ossidasi. La somministrazione concomitante di febuxostat 80 mg e teofillina 400 mg non ha evidenziato alcuna interazione farmacocinetica né effetti sulla sicurezza della teofillina. Pertanto, febuxostat alla dose di 80 mg può essere somministrato contemporaneamente alla teofillina senza particolari precauzioni. Non sono disponibili dati relativi alla dose di febuxostat da 120 mg.

Naprossene e altri inibitori della glucuronidazione

Il metabolismo di febuxostat dipende dall'attività dell'enzima UDP-glucuroniltransferasi. Farmaci che inibiscono il processo di glucuronidazione, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e il probenecid, potrebbero teoricamente influenzare l'eliminazione di febuxostat. In volontari sani, la somministrazione concomitante di febuxostat e naprossene 250 mg due volte al giorno ha determinato un aumento dell'esposizione a febuxostat (Cmax aumentata del 28%, AUC del 41%, t1/2 del 26%). Tuttavia, negli studi clinici, l'uso concomitante di naprossene e di altri FANS/inibitori della COX-2 non ha comportato un aumento clinicamente rilevante di reazioni avverse.

Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente al naprossene senza modificare le dosi dei due farmaci.

Induttori della glucuronidazione

Potenti induttori dell'enzima UDP-glucuroniltransferasi possono aumentare il metabolismo e ridurre l'efficacia di febuxostat. Nei pazienti che assumono potenti induttori della glucuronidazione, si raccomanda di monitorare il livello di acido urico nel plasma dopo 1-2 settimane di terapia concomitante. Dopo l'interruzione dell'induttore della glucuronidazione, è possibile un aumento della concentrazione plasmatica di febuxostat.

Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/varfarina

Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente alla colchicina o all'indometacina senza modificare le dosi dei farmaci.

Non è necessario modificare la dose di febuxostat quando somministrato in concomitanza con idroclorotiazide.

La somministrazione concomitante di febuxostat con varfarina non richiede modifiche della dose di quest'ultimo. In volontari sani, la somministrazione di febuxostat (80 mg o 120 mg una volta al giorno) con varfarina non ha modificato la farmacocinetica di quest'ultima. Febuxostat non ha influenzato neppure il rapporto normalizzato internazionale (INR) né l'attività del fattore VII.

Desipramina / substrati del CYP2D6

Dati in vitro indicano che febuxostat è un inibitore debole del CYP2D6. Negli studi condotti su volontari sani che assumevano febuxostat 120 mg una volta al giorno, è stato osservato un aumento dell'AUC della desipramina (substrato del CYP2D6) del 22%, indicando un debole effetto inibitorio di febuxostat sul CYP2D6 in vivo.

Pertanto, non è necessario modificare la dose di febuxostat o dei substrati del CYP2D6 in caso di somministrazione concomitante.

Antiacidanti

La somministrazione concomitante con antiacidi contenenti idrossido di magnesio e idrossido di alluminio determina un ritardo nell'assorbimento di febuxostat (circa 1 ora) e una riduzione della Cmax del 32%. Tuttavia, l'AUC di febuxostat non subisce variazioni significative; pertanto, febuxostat può essere somministrato insieme ad antiacidi.

Caratteristiche particolari di impiego

Malattie cardiovascolari

Trattamento dell'iperuricemia cronica

Durante lo sviluppo del medicinale e in uno studio post-commercializzazione (CARES), nei pazienti con anamnesi di gravi malattie cardiovascolari (ad esempio: infarto miocardico, ictus o angina instabile) l'uso di febuxostat è stato associato a un numero maggiore di complicanze cardiovascolari letali rispetto all'allopurinolo.

Tuttavia, in uno studio post-commercializzazione successivo (FAST), la frequenza sia di complicanze cardiovascolari letali che non letali con febuxostat è risultata comparabile a quella osservata con allopurinolo.

Il trattamento di questo gruppo di pazienti richiede cautela e un monitoraggio sistematico.

Per ulteriori informazioni sulla sicurezza cardiovascolare del febuxostat, vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica».

Prevenzione e trattamento dell'iperuricemia in pazienti a rischio di SLS

I pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche con rischio moderato o alto di SLS e che assumono febuxostat devono essere monitorati da un cardiologo in presenza di indicazioni cliniche.

Alergia/ipersensibilità ai farmaci

Nel contesto della sorveglianza post-commercializzazione sono stati segnalati raramente gravi reazioni allergiche/reazioni di ipersensibilità, inclusi casi di sindrome di Stevens-Johnson potenzialmente letale, necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche acute/shock. Tali reazioni si sono verificate prevalentemente durante il primo mese di trattamento con febuxostat. In alcuni pazienti erano presenti alterazioni della funzionalità renale e/o ipersensibilità all'allopurinolo in anamnesi. Reazioni gravi di ipersensibilità, inclusi casi con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), sono state talvolta associate a febbre, insufficienza ematologica, renale o epatica.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di ipersensibilità/allergia e devono essere monitorati per l'insorgenza di tali reazioni. In caso di reazioni allergiche gravi o reazioni di ipersensibilità, in particolare sindrome di Stevens-Johnson, il trattamento con febuxostat deve essere immediatamente interrotto, poiché l'interruzione precoce migliora la prognosi. Se un paziente sviluppa una reazione allergica o di ipersensibilità, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson o reazioni anafilattiche acute/shock, la re-introduzione di febuxostat è controindicata.

Esacerbazione (attacco) della gotta

Il trattamento con febuxostat deve essere avviato solo nel periodo successivo a un'esacerbazione della malattia. Febuxostat può provocare un attacco di gotta all'inizio del trattamento a causa del cambiamento del livello di acido urico nel siero dovuto al rilascio di urati dai depositi. All'inizio del trattamento con febuxostat si raccomanda di prescrivere farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o colchicina per un periodo non inferiore a 6 mesi al fine di prevenire attacchi di gotta.

In caso di attacco di gotta durante il trattamento con febuxostat, il trattamento deve essere proseguito. Contemporaneamente deve essere avviata una terapia specifica per l'attacco in atto. Con l'uso prolungato di febuxostat, la frequenza e la gravità degli attacchi di gotta diminuiscono.

Deposito di xantine

Nei pazienti con una rapida formazione di urati (ad esempio in seguito a neoplasie maligne e al loro trattamento o nel sindrome di Lesch-Nyhan) può verificarsi un aumento significativo della concentrazione assoluta di xantine nell'urina, che in rari casi è associato al loro deposito nelle vie urinarie. In uno studio clinico principale sull'uso di febuxostat nel SLS tale fenomeno non è stato osservato.

A causa della limitata esperienza, febuxostat non è indicato nei pazienti con sindrome di Lesch-Nyhan.

Associazione con mercaptopurina/azatioprina

Febuxostat non è raccomandato nei pazienti che assumono contemporaneamente mercaptopurina/azatioprina, poiché l'inibizione della xantina ossidasi da parte di febuxostat può causare un aumento della concentrazione di mercaptopurina/azatioprina nel plasma, con possibile insorgenza di tossicità grave.

Se non è possibile evitare la combinazione, si raccomanda di ridurre la dose di mercaptopurina/azatioprina al 20% o meno della dose precedentemente prescritta, al fine di prevenire effetti ematologici potenziali (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato e la dose di mercaptopurina/azatioprina deve essere successivamente aggiustata sulla base della valutazione della risposta terapeutica e della comparsa di potenziale tossicità.

Pazienti sottoposti a trapianto d'organo

Non esiste esperienza nell'uso di febuxostat in questa categoria di pazienti; pertanto l'uso del medicinale non è indicato.

Teofillina

La somministrazione contemporanea singola di febuxostat alla dose di 80 mg e teofillina alla dose di 400 mg non ha evidenziato alcuna interazione farmacocinetica. Febuxostat alla dose di 80 mg può essere somministrato contemporaneamente alla teofillina senza rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di teofillina. Non sono disponibili dati per la dose di febuxostat di 120 mg.

Malattie epatiche

Nella fase combinata degli studi clinici di fase 3, il 5,0% dei pazienti che assumevano febuxostat ha mostrato lievi alterazioni degli indici epatici; pertanto si raccomanda di valutare la funzionalità epatica prima della prescrizione di febuxostat e durante il trattamento in caso di indicazioni cliniche.

Malattie della tiroide

Nel 5,5% dei pazienti che hanno ricevuto febuxostat per un periodo prolungato, si è osservato un aumento dei livelli di TSH (> 5,5 µU/ml) durante studi aperti a lungo termine. Pertanto il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità tiroidea.

Avvertenze relative ad alcuni eccipienti

Lattosio

Denofix contiene lattosio. Se il paziente ha una nota intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

L'esperienza limitata con l'uso di febuxostat durante la gravidanza non indica effetti sfavorevoli sul corso della gravidanza e sulla salute del feto/neonato. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti avversi diretti o indiretti di febuxostat sul corso della gravidanza, sullo sviluppo dell'embrione/feto o sul parto. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto. Pertanto, febuxostat non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se febuxostat passi nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno dimostrato che febuxostat penetra nel latte ed ha effetti negativi sullo sviluppo dei neonati allattati. Il rischio di passaggio del farmaco nel latte materno non può essere escluso. Febuxostat non deve essere usato nelle donne durante l'allattamento.

Fertilità

Negli studi sugli animali, con l'uso di febuxostat alla dose di 48 mg/kg/giorno, non sono stati osservati effetti avversi dose-dipendenti sulla fertilità. L'effetto di febuxostat sulla funzione riproduttiva nell'uomo non è noto.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Sono stati riportati casi di sonnolenza, capogiri, parestesie e disturbi della nitidezza visiva durante l'uso di febuxostat. Pertanto, ai pazienti che assumono il medicinale Denofix si raccomanda di prestare cautela nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari finché non si sia certi dell'assenza di tali effetti indesiderati.

Modalità e posologia

Posologia

Gotta

La dose raccomandata del medicinale Denofix è di 80 mg una volta al giorno per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Se la concentrazione di acido urico nel siero supera i 6 mg/dl (357 µmol/l) dopo 2-4 settimane di trattamento, si deve considerare un aumento della dose di Denofix fino a 120 mg una volta al giorno. L'effetto del medicinale si manifesta abbastanza rapidamente, consentendo una nuova determinazione della concentrazione di acido urico già dopo 2 settimane. L'obiettivo del trattamento è ridurre la concentrazione di acido urico nel siero e mantenerla al di sotto di 6 mg/dl (357 µmol/l).

La durata raccomandata per la profilassi delle crisi di gotta è di almeno 6 mesi.

Sindrome da lisi tumorale

La dose raccomandata del medicinale Denofix è di 120 mg una volta al giorno per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

L'assunzione di Denofix deve essere iniziata due giorni prima dell'inizio della terapia citotossica e deve proseguire per almeno 7 giorni; tuttavia, la durata del trattamento può essere prolungata fino a 9 giorni in base alla durata della chemioterapia e alla valutazione clinica.

Pazienti anziani

Per questa categoria di pazienti non è necessaria alcuna modifica della dose.

Insufficienza renale

L'efficacia e la sicurezza del medicinale non sono state adeguatamente studiate nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna modifica della dose.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi sull'efficacia e la sicurezza del febuxostat nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).

Gotta. Nei pazienti con compromissione epatica lieve, la dose raccomandata è di 80 mg. L'esperienza d'uso del medicinale in caso di compromissione epatica moderata è limitata.

Sindrome da lisi tumorale (SLT). Nello studio di fase 3 di riferimento (FLORENCE) sono stati esclusi solo i soggetti con insufficienza epatica grave. Per i pazienti inclusi nello studio, non è stata necessaria alcuna modifica della dose in relazione allo stato della funzionalità epatica.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Denofix deve essere assunto per via orale, indipendentemente dai pasti.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia del febuxostat nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite. Non sono disponibili dati sull'uso in questa popolazione.

Sovradosaggio In caso di sovradosaggio, si raccomanda una terapia sintomatica e di supporto.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni osservati negli studi clinici (4 072 pazienti trattati con dosi da 10 mg a 300 mg), negli studi post-registrazione sulla sicurezza (studio FAST: 3 001 partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose da 80 mg a 120 mg) e durante la sorveglianza post-commercializzazione nei pazienti con gotta sono stati: peggioramento (attacchi) della gotta, alterazioni della funzionalità epatica, diarrea, nausea, cefalea, capogiri, dispnea, eruzioni cutanee, prurito, dolore articolare, dolore muscolare, dolore agli arti, edemi e aumento della stanchezza. Tali effetti indesiderati erano generalmente di grado lieve o moderato. Durante l'uso post-commercializzazione sono stati segnalati casi rari di gravi reazioni di ipersensibilità al febuxostat, alcune delle quali associate a manifestazioni sistemiche, e fenomeni rari di improvvisa morte cardiaca.

Nella seguente tabella sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l'uso di febuxostat. La frequenza degli effetti indesiderati è classificata nelle seguenti categorie: comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100) e raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000).

La frequenza degli effetti indesiderati è stata stabilita nei pazienti con gotta sulla base dei dati degli studi clinici e dell'esperienza post-marketing con febuxostat. All'interno di ogni categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2. Effetti indesiderati osservati negli studi combinati di fase 3 a lungo termine, negli studi post-registrazione sulla sicurezza e nel periodo di sorveglianza post-marketing nei pazienti con gotta

Dal sistema emolinfatico	Raramente Pancitopenia, trombocitopenia, agranulocitosi*, anemia#
Dal sistema immunitario	Raramente Reazioni anafilattiche*, ipersensibilità al farmaco*
Dal sistema endocrino	Non comunemente Aumento del livello di ormone tireotropo nel sangue, ipotiroidismo#
Dagli organi della vista	Non comunemente Offuscamento della vista Raramente Occlusione dell'arteria della retina#
Da alimentazione e metabolismo	Comunemente*** Aggravamento (attacchi) della gotta Non comunemente Diabete mellito, iperlipidemia, riduzione dell'appetito, aumento di peso Raramente Perdita di peso, aumento dell'appetito, anoressia
Dal sistema psichico	Non comunemente Diminuzione del libido, insonnia Raramente Nervosismo, umore depresso#, disturbo del sonno#
Dal sistema nervoso	Comunemente Cefalea, capogiri Non comunemente Parestesie, emiparesi, sonnolenza, letargia#, alterazione del gusto, ipoestesia, riduzione dell'olfatto Raramente Ageusia#, sensazione di bruciore#
Dall'orecchio e dal labirinto	Non comunemente Acufene Raramente Vertigine#
Da cuore	Non comunemente Fibrillazione atriale, palpitazioni, deviazione dagli standard degli esiti dell'ECG, aritmia#, blocco di branca sinistra del fascio di His (vedi sezione «Sindrome da lisi tumorale» più sotto), tachicardia sinusale (vedi sezione «Sindrome da lisi tumorale» più sotto) Raramente Morte cardiaca improvvisa*
Dal sistema vascolare	Non comunemente Iperensione arteriosa, vampate, vampate con sensazione di calore, sanguinamenti (vedi sezione «Sindrome da lisi tumorale» più sotto) Raramente Collasso circolatorio#
Dal sistema respiratorio	Comunemente Dispnea Non comunemente Bronchite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie respiratorie inferiori#, tosse, rinorrea# Raramente Pneumonia#
Dal tratto gastrointestinale	Comunemente Diaria**, nausea Non comunemente Dolore addominale, dolore nella parte superiore dell'addome#, distensione addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, vomito, secchezza della bocca, dispepsia, stitichezza, evacuazioni frequenti, meteorismo, disagio gastrico o intestinale, ulcere orali, edema delle labbra#, pancreatite Raramente Perforazione del tratto gastrointestinale#, stomatite#
Fegato e vie biliari	Comunemente Alterazione della funzionalità epatica** Non comunemente Calcolosi biliare Raramente Epatite, ittero*, insufficienza epatica*, colecistite#
Pelle e tessuto sottocutaneo	Comunemente Eruzioni cutanee (alcune forme con frequenza inferiore indicate più sotto), prurito Non comunemente Dermatite, orticaria, cambiamento del colore della pelle, lesioni cutanee, petecchie, eruzioni maculopapulari, eruzioni papulari, sudorazione aumentata, alopecia, eczema#, eritema, sudorazione notturna#, psoriasi#, eruzioni pruriginose# Raramente Necrolisi epidermica tossica*, sindrome di Stevens-Johnson*, angioedema*, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*, eruzioni generalizzate (gravi)*, eruzioni esfoliative, eruzioni follicolari, eruzioni vescicolari, eruzioni pustolose, eruzioni eritematose, eruzioni morbilliformi
Dall'apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Comunemente Dolore articolare, dolore muscolare, dolore agli arti# Non comunemente Artrite, dolore muscoloscheletrico, debolezza muscolare, crampi muscolari, rigidità muscolare, borsite, gonfiore articolare#, dolore alla schiena#, rigidità muscoloscheletrica#, rigidità articolare Raramente Rabdomiolisi*, sindrome da impingement della cuffia dei rotatori#, polimialgia reumatica#
Da reni e vie urinarie	Non comunemente Insufficienza renale, calcolosi renale, ematuria, poliuria, proteinuria, impulsi urinari incontrollabili, infezioni delle vie urinarie# Raramente Nefrite tubulointerstiziale*
Dal sistema riproduttivo e ghiandole mammarie	Non comunemente Disfunzione erettile
Condizioni generali	Comunemente Edemi, facile affaticabilità Non comunemente Dolore al torace, sensazione di disagio al torace, dolore#, malessere# Raramente Sete, sensazione di calore#
Risultati degli esami	Non comunemente Aumento dell'amilasi nel sangue, riduzione del numero di piastrine, riduzione del numero di leucociti nel sangue, riduzione del numero di linfociti nel sangue, aumento della creatina nel sangue, aumento della creatinina nel sangue, riduzione dell'emoglobina nel sangue, aumento dell'azotemia, aumento dei trigliceridi nel sangue, aumento del colesterolo nel sangue, riduzione dell'ematocrito, aumento della lattato deidrogenasi (LDH) nel sangue, aumento del potassio nel sangue, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR)# Raramente Aumento del glucosio nel sangue, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato, riduzione del numero di eritrociti nel sangue, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento della creatinfosfochinasi nel sangue*
Lesioni	Non comunemente Contusione#

* Reazioni avverse osservate durante la sorveglianza post-commercializzazione.

** Diarrea e alterazioni dei test di funzionalità epatica che richiedevano terapia, osservate negli studi di Fase 3, si sono verificate più frequentemente nei pazienti che assumevano colchicina in terapia concomitante.

*** Vedi la sezione «Farmacodinamica» per la frequenza delle riacutizzazioni (attacchi) della gotta osservate negli studi controllati randomizzati di Fase 3.

Reazioni avverse osservate negli studi di sicurezza post-marketing.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Durante la sorveglianza post-commercializzazione sono stati riportati casi rari di gravi reazioni di ipersensibilità al febuxostat, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche/shock anafilattico. Il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica si caratterizzano per un'eruzione cutanea progressiva con lesioni bollose della cute o delle membrane mucose e irritazione della mucosa oculare. Le reazioni di ipersensibilità al febuxostat possono manifestarsi con sintomi quali reazioni cutanee caratterizzate da eruzioni maculopapulari infiltrative, eruzioni generalizzate o esfoliative, lesioni cutanee, gonfiore del viso, febbre, alterazioni ematologiche come trombocitopenia ed eosinofilia, e coinvolgimento di organi singoli o multipli (fegato e reni, inclusa nefrite tubulointerstiziale).

Le riacutizzazioni (attacchi) della gotta si sono generalmente verificate poco dopo l'inizio del trattamento e nei primi mesi di terapia. La frequenza degli attacchi di gotta diminuisce nel tempo. Si raccomanda la profilassi degli attacchi acuti di gotta durante il trattamento con febuxostat.

Sindrome da lisi tumorale

Riassunto del profilo di sicurezza

Nello studio di Fase 3 randomizzato, in doppio cieco e controllato FLORENCE (FLO-01), che ha confrontato febuxostat e allopurinolo (346 pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne con rischio moderato o alto di SLT), sono state osservate reazioni avverse in soli 22 pazienti (6,4%), ovvero in 11 pazienti (6,4%) in ciascun gruppo di trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse era di grado lieve o moderato.

Nel complesso, durante lo studio FLORENCE non sono stati identificati ulteriori eventi avversi di rilievo nell'uso di febuxostat nei pazienti con gotta, ad eccezione delle tre reazioni avverse indicate di seguito (vedi tab. 2).

Alterazioni del sistema cardiaco: non comuni – blocco di branca sinistra del fascio di His, tachicardia sinusale.

Alterazioni del sistema vascolare: non comuni – emorragie.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione

Non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

14 compresse rivestite con film in un blister. 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A.

Sede del produttore e suo indirizzo di attività

Zona Industriale di Larissa, Casella Postale 3012, Larissa, 41 500, Grecia.