INSTRUKCJA dotyczĂĄca stosowania leku Denofiks (Denofix)

Skład:

substancja czynna: febuksostat;

1 tabletka pokryta oplotem filmowym zawiera 80 mg lub 120 mg febuksostatu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa (E460), hydroksypropyloceluloza (E463), sodowa sol kroskarboksycelulozy, dwutlenek krzemu bezwodny koloidalny (E551), stearynian magnezu (E470b);

oplot filmowy: alkohol poliwinylowy (E1203), talk (E553b), dwutlenek tytanu (E171), makrogol 3350 (E1521), kopolimer metakrylanowy (typ A), tlenek ÅĽelaza ÅĽĂłĹ‚ty (E172), wodorowapiÄ™k sodu (E500(ii)).

Postać leku. Tabletki pokryte oplotem filmowym.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki pokryte oplotem filmowym, 80 mg: tabletki w ksztaĹ‚cie kapsuĹ‚ki, pokryte oplotem filmowym, od bladoÅĽĂłĹ‚tego do ÅĽĂłĹ‚tego koloru, z oznaczeniem „80” po jednej stronie i gĹ‚adkie po drugiej stronie;

tabletki pokryte oplotem filmowym, 120 mg: tabletki w ksztaĹ‚cie kapsuĹ‚ki, pokryte oplotem filmowym, od bladoÅĽĂłĹ‚tego do ÅĽĂłĹ‚tego koloru, z oznaczeniem „120” po jednej stronie i gĹ‚adkie po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w leczeniu padaczki. Leki hamujÄ…ce powstawanie kwasu moczowego.

Kod ATC M04A A03.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryn u człowieka i powstaje w wyniku następującej reakcji: hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Ksantynooksydaza katalizuje oba etapy tej reakcji. Febuksostat jest pochodną 2-arylotiazolu, którego działanie terapeutyczne wiąże się ze zmniejszeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy poprzez selektywne hamowanie ksantynooksydazy. Febuksostat jest silnym i selektywnym niepurynowym inhibitorem ksantynooksydazy (NP-SIXO), jego stała hamowania (Ki) in vitro wynosi poniżej 1 nanomola. Wykazano, że febuksostat znacząco hamuje aktywność zarówno utlenionej, jak i zredukowanej formy ksantynooksydazy. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów uczestniczących w metabolizmie puryn lub pirymidyn, takich jak guanyna deaminaza, hipoksantynoguaninafosfororybozylotransferaza, orotat fosfororybozylotransferaza, orotydynomonofosforan dekarboksylaza czy purynonukleozydofoszforylaza.

Skuteczność i bezpieczeństwo

Podagra. Skuteczność febuksostatu została potwierdzona w trzech badaniach fazy 3 (dwa główne badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS, opisane poniżej), w których wzięło udział 4101 pacjentów z hiperurykemią i podagrą. W każdym z tych głównych badań fazy 3 febuksostat skuteczniej niż allopurynol obniżał stężenie kwasu moczowego w surowicy i utrzymywał je na odpowiednim poziomie. Głównym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT była frakcja pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy w ciągu ostatnich trzech miesięcy nie przekraczało 6,0 mg/dl (357 µmol/l). W dodatkowym badaniu CONFIRMS fazy 3, którego wyniki stały się dostępne po pierwszej rejestracji febuksostatu, głównym punktem końcowym skuteczności była frakcja pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy nie przekraczało 6,0 mg/dl w czasie ostatniej wizyty kontrolnej. Do tych badań nie włączano pacjentów po przeszczepie narządu (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Badanie APEX. Badanie skuteczności febuksostatu z kontrolą placebo i allopurynomolem fazy 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) było randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniem trwającym 28 tygodni. Całkowicie zakwalifikowano 1072 pacjentów, którzy otrzymywali: placebo (n = 134), febuksostat 80 mg raz dziennie (n = 267), febuksostat 120 mg raz dziennie (n = 269), febuksostat 240 mg raz dziennie (n = 134) lub allopurynol 300 mg raz dziennie (n = 258, pacjenci z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl) lub 100 mg raz dziennie (n = 10, pacjenci z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl i ≤ 2,0 mg/dl). W celu oceny bezpieczeństwa febuksostat podawano w dawce 240 mg (dwukrotnie wyższej niż maksymalna zalecana dawka).

Badanie APEX wykazało istotną statystycznie przewagę obu schematów leczenia febuksostatem: 80 mg raz dziennie i 120 mg raz dziennie – w porównaniu z allopurynolem w standardowej dawce 300 mg / 100 mg – w zakresie obniżania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l) (patrz tabela 1 i rys. 1 poniżej).

Badanie FACT. Badanie skuteczności febuksostatu w porównaniu z allopurynolem (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) fazy 3 było randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniem trwającym 52 tygodnie. Całkowicie zakwalifikowano 760 pacjentów, którzy otrzymywali: febuksostat 80 mg raz dziennie (n = 256), febuksostat 120 mg raz dziennie (n = 251) lub allopurynol 300 mg raz dziennie (n = 253).

Badanie FACT wykazało istotną statystycznie przewagę obu schematów leczenia febuksostatem: 80 mg raz dziennie i 120 mg raz dziennie – w porównaniu z allopurynolem w standardowej dawce 300 mg – w zakresie obniżania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).

W tabeli 1 przedstawiono wyniki oceny głównego punktu końcowego skuteczności.

Tabela 1. Frakcja pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczas trzech ostatnich miesięcznych wizyt kontrolnych

Po zastosowaniu febuksostatu obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy było szybkie i utrzymywało się długo. Obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) obserwowano już w drugim tygodniu badania i utrzymywało się dalej w trakcie leczenia. Na rys. 1 przedstawiono średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy w zależności od czasu dla każdej grupy terapeutycznej w obu głównych badaniach fazy 3.

Rysunek 1. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy według danych z połączonych badań kontrolnych (faza 3)

Uwaga: 509 pacjentów otrzymywało allopurynol w dawce 300 mg raz dziennie; 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl i < 2,0 mg/dl otrzymywało allopurynol w dawce 100 mg raz dziennie (10 z 268 pacjentów w badaniu APEX). Febuksostat w dawce 240 mg podawano w celu oceny bezpieczeństwa przy dawce dwukrotnie przekraczającej maksymalną zalecaną.

Badanie CONFIRMS. Badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem fazy 3 trwającym 26 tygodni, przeprowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu z allopurynolem w dawkach 300 mg i 200 mg u pacjentów z podagrą i hiperurikemią. Ogółem zakwalifikowano 2 269 pacjentów: febuksostat 40 mg raz dziennie (n = 757), febuksostat 80 mg raz dziennie (n = 756) oraz allopurynol 300/200 mg raz dziennie (n = 756). Co najmniej 65 % pacjentów miało zaburzenia funkcji nerek od łagodnego do umiarkowanego stopnia (z kliremsem kreatyniny 30–89 ml/min). Zapobieganie napadom podagry było obowiązkowe przez 26 tygodni.

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) w ostatniej wizycie wynosił 45 % w grupie febuksostatu 40 mg, 67 % w grupie febuksostatu 80 mg i 42 % w grupie allopurynolu 300/200 mg.

Pierwotny punkt końcowy w podgrupie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. W badaniu APEX oceniano skuteczność leku u 40 pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (tj. z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl i ≤ 2,0 mg/dl). Pacjentom tym, którzy zostali randomizowani do grupy allopurynolu, dawkę leku zmniejszono do 100 mg raz dziennie. Pierwotny punkt końcowy skuteczności osiągnięto w grupach febuksostatu u 44 % pacjentów (80 mg raz dziennie), 45 % (120 mg raz dziennie) i 60 % (240 mg raz dziennie) w porównaniu z 0 % w grupach allopurynolu 100 mg raz dziennie i placebo.

Nie zaobserwowano istotnych różnic klinicznych w obniżeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy w procentach niezależnie od stanu czynności nerek (58 % w grupie z normalną czynnością nerek i 55 % w grupie z ciężkim zaburzeniem czynności nerek).

Perspektywiczna analiza wyników uzyskanych u pacjentów z podagrą i zaburzeniami czynności nerek w trakcie badania CONFIRMS wykazała, że febuksostat był istotnie bardziej skuteczny: stężenie kwasu moczowego w surowicy obniżało się do poziomu < 6,0 mg/dl w porównaniu z poziomem uzyskanym przy stosowaniu allopurynolu 300 mg / 200 mg u pacjentów z podagrą i zaburzeniami czynności nerek od łagodnego do umiarkowanego stopnia (65 % badanych).

Pierwotny punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dl. Wyjściowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dl obserwowano u około 40 % pacjentów (badania połączone APEX i FACT). W tej grupie pierwotny punkt końcowy skuteczności (stężenie kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl w ostatnich 3 wizytach) osiągnięto w podgrupach febuksostatu u 41 % pacjentów (80 mg raz dziennie), u 48 % pacjentów (120 mg raz dziennie) i u 66 % pacjentów (240 mg raz dziennie) w porównaniu z 9 % w grupie allopurynolu 300 mg / 100 mg raz dziennie i 0 % w grupie placebo.

Zgodnie z danymi z badania CONFIRMS, odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwotny punkt końcowy skuteczności (stężenie kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl w ostatniej wizycie), w grupie pacjentów z wyjściowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dl, którzy otrzymywali febuksostat 40 mg raz dziennie, wynosił 27 % (66/249), febuksostat 80 mg raz dziennie — 49 % (125/254) i allopurynol 300 mg / 200 mg raz dziennie — 31 % (72/230).

Kliniczne wyniki: odsetek pacjentów wymagających terapii napadów podagry. Badanie APEX: w trakcie 8-tygodniowego okresu profilaktycznego odsetek pacjentów z grupy terapeutycznej febuksostatu 120 mg (36 %), którzy wymagali terapii napadów podagry, porównywano z pacjentami, którzy stosowali febuksostat 80 mg (28 %), allopurynol 300 mg (23 %) i placebo (20 %). Częstość napadów była wyższa po okresie profilaktycznym i stopniowo malała w czasie. Od 46 % do 55 % pacjentów poddawano leczeniu napadów podagry od 8. do 28. tygodnia. Napady podagry w ostatnich 4 tygodniach badań (24–28 tydzień) obserwowano u 15 % pacjentów otrzymujących febuksostat (80, 120 mg), 14 % pacjentów otrzymujących allopurynol (300 mg) i 20 % pacjentów otrzymujących placebo.

Badanie FACT: w trakcie 8-tygodniowego okresu profilaktycznego odsetek pacjentów z grupy terapeutycznej febuksostatu 120 mg (36 %), którzy wymagali terapii napadów podagry, porównywano z pacjentami z obu grup terapeutycznych, w których stosowano febuksostat 80 mg (22 %) i allopurynol 300 mg (21 %). Po 8-tygodniowym okresie profilaktycznym częstość napadów wzrosła i stopniowo malała (64 % i 70 % pacjentów, którzy otrzymywali leczenie z powodu napadów podagry od 8. do 52. tygodnia). Napady podagry w ostatnich 4 tygodniach badań (49–52 tydzień) obserwowano u 6–8 % pacjentów otrzymujących febuksostat 80 mg lub 120 mg i u 11 % pacjentów otrzymujących allopurynol 300 mg.

Odsetek pacjentów, którzy wymagali leczenia zaostrzeń podagry (badania APEX i FACT), był niższy w grupach, w których średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po leczeniu obniżało się do < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl lub < 4,0 mg/dl, w porównaniu z grupami, w których średnie stężenie kwasu moczowego wynosiło ≥ 6,0 mg/dl w ostatnich 32 tygodniach leczenia (od 20. do 24. tygodnia do 49–52. tygodnia).

W trakcie badania CONFIRMS odsetek pacjentów, którzy wymagali leczenia napadów podagry (1 dzień co 6 miesięcy), wynosił 31 % i 25 % w grupach, które otrzymywały odpowiednio febuksostat 80 mg i allopurynol. Nie zaobserwowano różnic w stosunku pacjentów, którzy wymagali leczenia napadów podagry, między grupami stosującymi febuksostat 80 mg i 40 mg.

Długoterminowe badania otwarte rozszerzone. Badanie EXCEL (C02-021) — trzyletnie, otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane badanie rozszerzone fazy 3 z porównaniem do allopurynolu, przeprowadzone w celu oceny bezpieczeństwa u pacjentów, którzy wcześniej brali udział w głównych badaniach fazy 3 (APEX lub FACT). Ogółem do badania zakwalifikowano 1 086 pacjentów, którzy otrzymywali febuksostat 80 mg raz dziennie (n = 649), febuksostat 120 mg raz dziennie (n = 292) i allopurynol 300/100 mg raz dziennie (n = 145). U około 69 % pacjentów nie była wymagana korekta terapii w celu osiągnięcia ostatecznego stabilnego trybu leczenia. Pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy przy trzykrotnym kolejnym pomiarze wynosiło > 6,0 mg/dl, wykluczono z badania.

Poziomy stężenia kwasu moczowego w surowicy w czasie pozostawały stabilne (np. u 91 % i 93 % pacjentów, którzy początkowo otrzymywali febuksostat w dawkach 80 mg i 120 mg, poziom kwasu moczowego wynosił < 6,0 mg/dl w 36. miesiącu leczenia).

Zgodnie z danymi trwającego trzy lata obserwowania, u mniej niż 4 % pacjentów, którzy wymagali leczenia napadów, zaobserwowano zmniejszenie częstości napadów podagry w 16–24 miesiącu i 30–36 miesiącu (tj. u ponad 96 % pacjentów nie występowała potrzeba leczenia).

U 46 % i 38 % pacjentów, którzy otrzymywali ostateczne stabilne leczenie febuksostatem w dawkach odpowiednio 80 lub 120 mg raz dziennie, zaobserwowano całkowite zniknięcie pierwotnego guza tofusowego od początku do ostatniej wizyty.

Badanie FOCUS (TMX-01-005) było pięcioletnim, otwartym, wieloośrodkowym badaniem rozszerzonym fazy 2 oceny bezpieczeństwa, przeprowadzonym z udziałem pacjentów, którzy zakończyli 4-tygodniowe podwójnie ślepe dawkowanie febuksostatu w badaniu TMX-00-004. Badanie obejmowało 116 pacjentów, którzy początkowo otrzymywali febuksostat 80 mg raz dziennie. U 62 % pacjentów, aby utrzymać poziom stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6,0 mg/dl, nie była wymagana korekta dawki, a 38 % pacjentów wymagało korekty dawki w celu osiągnięcia ostatecznego stabilnego stężenia.

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy poniżej 6,0 mg/dl (357 μmol/l) w ostatniej wizycie wynosił ponad 80 % (81–100 %) w każdej z grup stosowania febuksostatu.

W badaniach klinicznych fazy 3 u pacjentów, którzy otrzymywali febuksostat, obserwowano niewielkie zmiany parametrów wątrobowych (5,0 %). Częstość tych zmian była podobna do tej przy stosowaniu allopurynolu (4,2 %) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). W długoterminowych otwartych badaniach rozszerzonych u pacjentów, którzy otrzymywali febuksostat (5,5 %) lub allopurynol (5,8 %) przez dłuższy czas, zaobserwowano podwyższenie poziomu TSH (hormonu tropowego tarczycy) (> 5,5 μIU/ml) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Badania długoterminowe po rejestracji. Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem potwierdzającym brak mniejszej skuteczności, w którym porównywano skutki sercowo-naczyniowe stosowania febuksostatu i allopurynolu u pacjentów z podagrą i z wywiadem poważnych chorób sercowo-naczyniowych, w tym: zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, procedura rewaskularyzacji wieńcowej lub mózgowej, udar mózgu, hospitalizacja z powodu przejściowego ataku niedokrwiennego, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca z objawami mikroangiopatii lub makroangiopatii. W celu osiągnięcia poziomu kwasu moczowego poniżej 6 mg/dl dawkę febuksostatu mielitrowano z 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek), a dawkę allopurynolu mielitrowano krokami po 100 mg z 300 do 600 mg — dla pacjentów z normalną czynnością nerek i niewydolnością nerek łagodnego stopnia oraz z 200 do 400 mg — dla pacjentów z niewydolnością nerek umiarkowanego stopnia ciężkości.

Pierwotnym punktem końcowym w badaniu CARES był czas do pierwszego wystąpienia zdarzeń MACE (ang. major adverse cardiovascular events — poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe), obejmujących niezgonny zawał mięśnia sercowego, niezgonny udar mózgu, śmierć z powodu chorób sercowo-naczyniowych i niestabilną dławicę piersiową z naglącą rewaskularyzacją wieńcową.

Punkty końcowe (pierwotne i wtórne) analizowano według zasady ITT (intention-to-treat), włączając wszystkich pacjentów, którzy zostali randomizowani i otrzymali co najmniej jedną dawkę leku w ramach podwójnie ślepego badania.

Ogółem 56,6 % pacjentów przedwcześnie przerwało leczenie badawcze, a 45 % pacjentów nie ukończyło wszystkich zaplanowanych wizyt w ramach badania.

Ogółem 6 190 pacjentów było pod obserwacją przez 32 miesiące; średnia długość ekspozycji wyniosła 728 dni w grupie febuksostatu (n = 3098) i 719 dni w grupie allopurynolu (n = 3092).

Częstość pierwotnego punktu końcowego MACE była podobna w grupach leczenia febuksostatem i allopurynolem: 10,8 % vs. 10,4 % odpowiednio (stosunek ryzyka [HR] 1,03; dwustronny 95 % przedział ufności [CI] 0,89–1,21).

W analizie poszczególnych składowych MACE częstość zgonów sercowo-naczyniowych była wyższa w grupie febuksostatu w porównaniu z allopurynolem: 4,3 % vs. 3,2 % odpowiednio (HR 1,34; 95 % CI 1,03–1,73). Częstość innych zjawisk MACE była podobna w grupach febuksostatu i allopurynolu, a mianowicie: częstość niezgonnego zawału mięśnia sercowego — 3,6 % vs. 3,8 % (HR 0,93; 95 % CI 0,72–1,21), niezgonnego udaru mózgu — 2,3 % vs. 2,3 % (HR 1,01; 95 % CI 0,73–1,41) i nagłej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej — 1,6 % vs. 1,8 %; HR 0,86; 95 % CI 0,59–1,26).

Częstość zgonów z wszelkich przyczyn była również wyższa w grupie febuksostatu niż w grupie allopurynolu — 7,8 % vs. 6,4 % (HR 1,22; 95 % CI 1,01–1,47), co było głównie spowodowane wyższym poziomem śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych w tej grupie (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca, hospitalizacji z powodu arytmii niezwiązanej z niedokrwieniem, zdarzeń żylnej tromboembolii oraz hospitalizacji z powodu przejściowych ataków niedokrwiennych była porównywalna w grupach otrzymujących febuksostat i allopurynol.

Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z maskowaniem punktu końcowego, w którym porównywano profil bezpieczeństwa febuksostatu i allopurynolu dla układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z przewlekłą hiperurikemią (w warunkach, gdy odkładanie uranów już miało miejsce) i czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (CSZ) (tj. pacjentów w wieku powyżej 60 lat i co najmniej z jednym innym czynnikiem ryzyka CSZ). Pacjenci spełniający kryteria włączenia do badania otrzymywali leczenie allopurynolem przed randomizacją i, jeśli to było konieczne, ich dawkę korygowano zgodnie z oceną kliniczną, zaleceniami Europejskiej Ligi ds. Walki z Reumatyzmem (EULAR) i zatwierdzonym schematem dawkowania. Na końcu przygotowawczego okresu stosowania allopurynolu pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy (sUA) < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) lub pacjenci, którzy otrzymywali maksymalną tolerowaną dawkę lub maksymalną dozwoloną dawkę allopurynolu, zostali randomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania leczenia albo febuksostatem, albo allopurynolem. Pierwotnym punktem końcowym badania FAST był czas do pierwszego wystąpienia dowolnego zjawiska wchodzącego w skład punktu końcowego APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaborative — grupa badaczy leków przeciwpłytkowych), a mianowicie:

• hospitalizacja z powodu niezgonnego zawału mięśnia sercowego (ZMS) / ostrego zespołu wieńcowego (OZW) z pozytywną reakcją na biomarkery;
• niezgonny udar mózgu;
• śmierć w wyniku powikłania sercowo-naczyniowego.

Pierwotna analiza opierała się na podejściu uwzględniającym dane pacjentów, którzy otrzymywali leczenie.

Ogółem zakwalifikowano 6 128 pacjentów, z których 3 063 otrzymywało febuksostat i 3 065 — allopurynol.

Zgodnie z wynikami pierwotnej analizy danych pacjentów, którzy otrzymywali leczenie, febuksostat nie ustępował allopurynolowi pod względem częstości wystąpienia pierwotnego punktu końcowego, który obserwowano u 172 pacjentów (1,72/100 pacjentów-let) w grupie febuksostatu w porównaniu z 241 pacjentami (2,05/100 pacjentów-let) w grupie allopurynolu, z skorygowanym stosunkiem ryzyka [HR] 0,85 (95 % CI 0,70–1,03), p < 0,001. Analiza danych pacjentów, którzy otrzymywali leczenie, wykazała, że w podgrupie pacjentów z ZMS, udarem mózgu lub OZW w wywiadzie nie było istotnej różnicy między grupami leczenia pod względem częstości wystąpienia pierwotnego punktu końcowego: 65 (9,5 %) pacjentów z zjawiskami pierwotnego punktu końcowego w grupie febuksostatu i 83 (11,8 %) pacjentów — w grupie allopurynolu; skorygowane stosunek ryzyka [HR] 1,02 (95 % CI 0,74–1,42), p = 0,202.

Leczenie febuksostatem nie było związane ze zwiększeniem śmiertelności z powodu CSZ ani z innych przyczyn zarówno ogólnie, jak i w podgrupie pacjentów z ZMS, udarem mózgu lub OZW w wywiadzie. Ogólnie w grupie febuksostatu odnotowano mniej zgonów (62 zgonów z powodu CSZ i 108 zgonów z innych przyczyn) niż w grupie allopurynolu (82 zgonów z powodu CSZ i 174 zgonów z innych przyczyn).

Przy leczeniu febuksostatem obserwowano większe obniżenie poziomu kwasu moczowego w porównaniu z leczeniem allopurynolem.

Zespół lizy nowotworu (ZLN). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu w profilaktyce i leczeniu ZLN oceniano w badaniu FLORENCE (FLO-01). Febuksostat wykazał lepsze i szybsze działanie w obniżaniu poziomu uranów w porównaniu z allopurynolem.

FLORENCE było randomizowanym (1:1), podwójnie ślepym, badaniem kontrolnym fazy 3, przeprowadzonym w celu porównania febuksostatu w dawce 120 mg raz dziennie i allopurynolu w dawce 200–600 mg na dobę (średnia dzienna dawka allopurynolu [± odchylenie standardowe]: 349,7 ± 112,90 mg) w warunkach kontroli stężenia kwasu moczowego w surowicy. Wybrani pacjenci powinni być kandydatami do leczenia allopurynolem lub nie mieć dostępu do rasburikazy. Pierwotnymi punktami końcowymi były pole pod krzywą stężenia kwasu moczowego w surowicy (AUC sUA1–8) i zmiana poziomu kreatyniny w surowicy od pierwszego do ósmego dnia.

Do badania włączono 346 pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali chemioterapię i mieli średni/wysoki stopień ryzyka rozwoju ZLN. Średnia wartość AUC sUA1–8 (mg × h/dl) była istotnie niższa przy stosowaniu febuksostatu (514,0 ± 225,71 w porównaniu z 708,0 ± 234,42; średnia najmniejszych kwadratów dla różnicy: –196,794 [95 % CI: –238,600; –154,988]; p < 0,0001). Ponadto, średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy było istotnie niższe przy stosowaniu febuksostatu, począwszy od pierwszych 24 godzin leczenia i w dowolnym późniejszym czasie. Nie stwierdzono istotnych różnic statystycznie pod względem średniego stężenia kreatyniny w surowicy (%) między febuksostatem i allopurynolem (–0,83 ± 26,98 w porównaniu z –4,92 ± 16,70 odpowiednio; średnia najmniejszych kwadratów dla różnicy: 4,0970 [95 % CI: –0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). Biorąc pod uwagę wtórne punkty końcowe, nie stwierdzono istotnych różnic statystycznie pod względem częstości wystąpienia laboratorycznie potwierdzonego ZLN (8,1 % i 9,2 % dla febuksostatu i allopurynolu odpowiednio; względne ryzyko: 0,875 [95 % CI: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) i klinicznego zespołu rozpadu nowotworu nie było (1,7 % i 1,2 % dla febuksostatu i allopurynolu odpowiednio; względne ryzyko: 0,994 [95 % CI: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). Częstość występowania wszystkich objawów i objawów niepożądanych podczas leczenia wynosiła 67,6 % w porównaniu z 64,7 % i 6,4 % w porównaniu z 6,4 % przy stosowaniu febuksostatu i allopurynolu odpowiednio. W badaniu FLORENCE febuksostat wykazał lepsze i szybsze działanie w obniżaniu poziomu kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem. Dane dotyczące porównania febuksostatu i rasburikazy nie są dostępne w tym czasie. Skuteczność i bezpieczeństwo febuksostatu nie zostały ustalone u pacjentów z ostrym ciężkim ZLN, np. u pacjentów, u których inne formy terapii obniżające poziom uranów nie działają.

Farmakokinetyka

U zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) i pole pod krzywą (AUC) zwiększały się proporcjonalnie do dawki po jednorazowym i wielokrotnym podaniu febuksostatu w dawkach od 10 mg do 120 mg. Przy dawkach od 120 mg do 300 mg wzrost AUC był większy niż proporcjonalny do dawki. Przy podawaniu dawek 10–240 mg co 24 godziny nie obserwowano akumulacji febuksostatu. Przewidywany średni okres półtrwania końcowego (t1/2) febuksostatu wynosił około 5–8 godzin. Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki/farmakodynamiki na podstawie danych 211 pacjentów z hiperurikemią i podagrą, którzy otrzymywali febuksostat w dawkach 40–240 mg raz dziennie. Ogólnie uzyskane wartości parametrów farmakokinetycznych odpowiadały wartościom u zdrowych ochotników, które są zatem dobrą modelem do oceny farmakokinetyki/farmakodynamiki leku u pacjentów z podagrą.

Wchłanianie. Febuksostat jest szybko (tmax [czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia] 1,0–1,5 godziny) i dobrze (co najmniej 84 %) wchłaniany. Po jednorazowym i wielokrotnym podaniu febuksostatu doustnie w dawkach 80 mg lub 120 mg raz dziennie Cmax wynosiło odpowiednio 2,8–3,2 μg/ml i 5,0–5,3 μg/ml. Absolutnej biodostępności tabletek febuksostatu nie analizowano. Po wielokrotnym podaniu w dawce 80 mg raz dziennie lub po jednorazowym podaniu w dawce 120 mg w połączeniu z posiłkiem tłustym Cmax zmniejszało się o 49 % i 38 %, a AUC — o 18 % i 16 % odpowiednio. Jednak nie towarzyszyły temu klinicznie istotne zmiany stopnia obniżenia poziomu kwasu moczowego w surowicy krwi (przy wielokrotnym podaniu w dawce 80 mg). Zatem febuksostat można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład. Przewidywany objętość rozprzestrzenienia w stanie równowagi (Vss/F) febuksostatu zmienia się od 29 do 75 l po doustnym podaniu w dawce 10–300 mg. Stopień wiązania febuksostatu z białkami osocza krwi (głównie z albuminą) wynosi 99,2 % i nie zmienia się przy zwiększeniu dawki z 80 mg do 120 mg. Stopień wiązania z białkami osocza krwi aktywnych metabolitów febuksostatu waha się od 82 do 91 %.

Metabolizm. Febuksostat jest intensywnie metabolizowany drogą koniugacji z udziałem uridylo-difosfo-glukuronosylotransferaz (UDP-glukuronosylotransferaz) i utleniania z udziałem enzymów układu cytochromu P 450 (CYP). Ogółem zidentyfikowano 4 farmakologicznie aktywne metabolity hydroksylowe febuksostatu; 3 z nich wykryto w osoczu człowieka. Badania in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały, że te utlenione metabolity powstają głównie pod działaniem CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, podczas gdy glukuronid febuksostatu powstaje głównie pod działaniem UDP-glukuronosylotransferaz 1A1, 1A8 i 1A9.

Wydalanie. Febuksostat jest wydalany z organizmu przez wątrobę i nerki. Po doustnym podaniu 14C-febuksostatu w dawce 80 mg około 49 % wydalało się z moczem w postaci niezmienionego febuksostatu (3 %), acylglukuronidu substancji czynnej (30 %), znanych metabolitów utlenionych i ich koniugatów (13 %), a także innych nieznanych metabolitów (3 %). Oprócz wydalania nerkowego około 45 % dawki wydalało się z kałem w postaci niezmienionego febuksostatu (12 %), acylglukuronidu substancji czynnej (1 %), znanych metabolitów utlenionych i ich koniugatów (25 %), a także innych nieznanych metabolitów (7 %).

Specjalne populacje

Niewydolność nerek. Po wielokrotnym podaniu febuksostatu w dawce 80 mg nie zaobserwowano zmian Cmax febuksostatu u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z normalną czynnością nerek. Średnie ogólne AUC febuksostatu zwiększało się około 1,8-krotnie: od 7,5 μg×h/ml u pacjentów z normalną czynnością nerek do 13,2 μg×h/ml u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Cmax i AUC aktywnych metabolitów zwiększały się odpowiednio 2- i 4-krotnie. Jednak pacjentom z niewydolnością nerek łagodnego lub umiarkowanego stopnia nie jest wymagana korekta dawki leku.

Niewydolność wątroby. Po wielokrotnym podaniu febuksostatu w dawce 80 mg nie zaobserwowano istotnych zmian Cmax i AUC febuksostatu i jego metabolitów u pacjentów z łagodną (klasa A wg skali Childa-Pugh) i umiarkowaną (klasa B wg skali Childa-Pugh) niewydolnością wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną czynnością wątroby. Badanie leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) nie zostało przeprowadzone.

Wiek. Po wielokrotnym doustnym podaniu febuksostatu nie zaobserwowano istotnych zmian AUC febuksostatu i jego metabolitów u pacjentów starszych w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami.

Płeć. Po wielokrotnym doustnym podaniu febuksostatu Cmax i AUC febuksostatu u kobiet były odpowiednio o 24 % i 12 % wyższe niż u mężczyzn. Jednak Cmax i AUC skorygowane o masę ciała były podobne w obu grupach, dlatego nie jest wymagana zmiana dawki febuksostatu w zależności od płci.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Denofiks, tabletki powlekane, 80 mg i 120 mg:

• stosować w leczeniu przewlekłej hiperurykemii u chorych z chorobami towarzyszącymi odkładaniu się kryształów uranów, w szczególności w obecności tofusów i/lub podagrycznego zapalenia stawów obecnego lub w wywiadzie.

Denofiks, tabletki powlekane, 120 mg:

• stosować w leczeniu i zapobieganiu hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu hematologicznych nowotworów złośliwych z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem zespołu lizy nowotworu (ZLN).

Denofiks wskazany jest dorosłym pacjentom.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy leku wymieniony w sekcji „Skład”.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Merkaptopuryna/azytiopryna

Zgodnie z mechanizmem działania febuksostat hamuje ksantynooksydazę, dlatego stosowanie łączone nie jest zalecane. Hamowanie ksantynooksydazy może prowadzić do zwiększenia stężenia obu leków w osoczu, co może wywołać reakcję mielotoksyczną. W przypadku jednoczesnego podawania febuksostatu dawki merkaptopuryny/azytiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej w porównaniu z wcześniej przepisaną dawką (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Skuteczność proponowanej korekty dawki, opartej na modelowaniu i analizie symulacyjnej danych badań przedklinicznych przeprowadzonych na szczurach, została potwierdzona wynikami klinicznego badania interakcji leków u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali azytioprynę w dawce 100 mg oddzielnie oraz zmniejszoną dawkę azytiopryny (25 mg) w połączeniu z febuksostatem (40 lub 120 mg).

Badania interakcji febuksostatu z inną chemioterapią cytotoksyczną nie były prowadzone.

W ramach badania referencyjnego pacjentom z ZLN, którzy otrzymywali różne reżimy chemioterapii, w tym z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych, podawano febuksostat w dawce 120 mg. Jednak podczas tego badania nie oceniano interakcji między lekami ani między lekiem a chorobą. Dlatego nie można wykluczyć możliwości interakcji z dowolnymi lekami cytotoksycznymi stosowanymi łącznie.

Roziglitazon / substraty CYP2C8

Febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie febuksostatu (120 mg raz dziennie) i jednorazowej dawki doustnej roziglitazonu (4 mg) nie wpływało na farmakokinetykę roziglitazonu ani jego metabolitu N-dezmetylroziglitazonu, co wskazuje, że febuksostat nie hamuje enzymu CYP2C8 in vivo. Zatem jednoczesne podawanie febuksostatu i roziglitazonu lub innych substratów CYP2C8 nie wymaga korekty dawki tych leków.

Teofilina

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników oceniano możliwą interakcję febuksostatu z teofiliną, aby określić, czy hamowanie ksantynooksydazy przez febuksostat prowadzi do zwiększenia stężenia teofiliny w osoczu krwi – ten efekt wcześniej zaobserwowano przy stosowaniu innych inhibitorów ksantynooksydazy. Przy jednoczesnym stosowaniu febuksostatu w dawce 80 mg i teofiliny w dawce 400 mg nie stwierdzono żadnych interakcji farmakokinetycznych ani wpływu na bezpieczeństwo teofiliny. W związku z tym febuksostat w dawce 80 mg można stosować jednocześnie z teofiliną bez szczególnych ostrzeżeń. Brak danych dotyczących dawki febuksostatu 120 mg.

Naproxen i inne inhibitory glukuronidacji

Metabolizm febuksostatu zależy od aktywności enzymu UDP-glukuronozylotransferazy. Leki hamujące proces glukuronidacji, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i probenecyd, teoretycznie mogą wpływać na wydalanie febuksostatu. U zdrowych ochotników przy jednoczesnym stosowaniu febuksostatu i naproxenu po 250 mg 2 razy dziennie zaobserwowano nasilenie działania febuksostatu (Cmax [maksymalne stężenie] wzrosło o 28%, AUC [pole pod krzywą] – o 41%, t1/2 [półokres wydalenia] – o 26%). W trakcie badań klinicznych stosowanie naproxenu i innych NLPZ/inhibitorów COX-2 nie wiązało się z klinicznie istotnym wzrostem reakcji niepożądanych.

Febuksostat można stosować jednocześnie z naproxenem bez zmiany dawek obu leków.

Induktory glukuronidacji

Silne induktory enzymu UDP-glukuronozylotransferazy mogą nasilać metabolizm i zmniejszać skuteczność febuksostatu. U pacjentów przyjmujących silne induktory glukuronidacji zaleca się kontrolę stężenia kwasu moczowego w osoczu po 1–2 tygodniach jednoczesnej terapii. Po zakończeniu stosowania induktora glukuronidacji możliwe jest wzrost stężenia febuksostatu w osoczu.

Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfin

Febuksostat można stosować jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez zmiany dawek leków.

Nie trzeba również zmieniać dawki febuksostatu przy jednoczesnym stosowaniu z hydrochlorotiazydem.

Jednoczesne stosowanie febuksostatu z warfiną nie wymaga zmiany dawki tego ostatniego. U zdrowych ochotników przyjmujących febuksostat (80 mg lub 120 mg raz dziennie) z warfiną nie zaobserwowano zmian farmakokinetyki warfiny. Febuksostat nie wpływał również na INR [międzynarodowe znormalizowane stosunki] ani aktywność czynnika VII.

Dезypiramin / substraty CYP2D6

Według danych uzyskanych in vitro, febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników przyjmujących 120 mg febuksostatu raz dziennie zaobserwowano wzrost AUC dezypiraminu (substrat CYP2D6) o 22%, co wskazuje na słabe działanie hamujące febuksostatu na enzym CYP2D6 in vivo.

W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu febuksostatu i substratów CYP2D6 nie ma potrzeby zmiany ich dawek.

Leki przeciwwskazowe

Przy jednoczesnym stosowaniu z lekami przeciwwskazowymi zawierającymi magnezu hydroksyd i aluminium hydroksyd stwierdza się opóźnienie wchłaniania febuksostatu (około 1 godzina) oraz zmniejszenie Cmax o 32%, jednak AUC febuksostatu istotnie się nie zmienia, dlatego febuksostat można stosować z lekami przeciwwskazowymi.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Leczenie przewlekłej hiperurykemii

Podczas badań klinicznych prowadzonych przed rejestracją leku oraz w jednym z badań po rejestracji (CARES) u pacjentów z wywiadem ciężkich chorób układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niestabilna dławica piersiowa) obserwowano większą liczbę śmiertelnych powikłań sercowo-naczyniowych przy stosowaniu febuksostatu w porównaniu z allopurynolem.

Jednak w kolejnym badaniu po rejestracji (FAST) częstość zarówno śmiertelnych, jak i niesmiertelnych powikłań sercowo-naczyniowych przy stosowaniu febuksostatu była porównywalna z taką obserwowaną przy stosowaniu allopurynolu.

Leczenie tej grupy pacjentów wymaga ostrożności i systematycznego nadzoru.

Szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa działania febuksostatu na układ sercowo-naczyniowy zawiera się w punktach «Działania niepożądane» i «Farmakodynamika».

Profilaktyka i leczenie hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu lizy nowotworowej (ZLN)

Pacjenci poddawani chemioterapii z powodu hematologicznych nowotworów złośliwych z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem ZLN, którzy przyjmują febuksostat, powinni być pod nadzorem kardiologa, jeśli istnieją wskazania kliniczne.

Reakcje alergiczne/nadwrażliwość na leki

W ramach nadzoru po wprowadzeniu na rynek zgłaszano rzadkie przypadki ciężkich reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego epidermalnego nekroliozy oraz ostrych reakcji anafilaktycznych/szoku anafilaktycznego. Reakcje te występowały najczęściej w pierwszym miesiącu stosowania febuksostatu. U części pacjentów stwierdzano zaburzenia funkcji nerek i/lub w wywiadzie nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje towarzyszące eozynofilii i objawom ogólnym (zespołu DRESS), były czasem związane z gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, niewydolnością nerek lub wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach nadwrażliwości/alergii i należy obserwować ich pod kątem rozwoju takich reakcji. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać, ponieważ wcześniejsze przerwanie stosowania poprawia rokowanie. Jeśli u pacjenta rozwinie się reakcja alergiczna/reakcja nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona lub ostra reakcja anafilaktyczna/szok, ponowne przepisanie febuksostatu jest przeciwwskazane.

Zaostrzenie (napad) podagry

Leczenie febuksostatem należy rozpoczynać dopiero w okresie między napadami choroby. Febuksostat może wywołać napad podagry na początku leczenia z powodu zmiany stężenia kwasu moczowego we krwi spowodowanej uwalnianiem uranów z magazynów. Na początku leczenia febuksostatem zaleca się podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub kolchicyny przez okres nie krótszy niż 6 miesięcy w celu zapobiegania napadom podagry.

W przypadku wystąpienia napadu podagry podczas stosowania febuksostatu leczenie należy kontynuować. Jednocześnie należy podjąć odpowiednią, indywidualną terapię zaostrzenia podagry. Przy długotrwałym stosowaniu febuksostatu częstość i ciężkość napadów podagry maleje.

Odkładanie ksenyn

U pacjentów z przyspieszonym tworzeniem się uranów (np. na tle nowotworów złośliwych i ich leczenia lub przy zespole Lescha-Nyhana) może dojść do istotnego wzrostu całkowitego stężenia ksenyn w moczu, co w rzadkich przypadkach może prowadzić do ich odkładania się w drogach moczowych. W badaniach klinicznych zastosowanie febuksostatu w ZLN nie było związane z wystąpieniem tego zjawiska.

Z powodu ograniczonego doświadczenia z zastosowania febuksostat nie jest wskazany u pacjentów z zespołem Lescha-Nyhana.

Stosowanie razem z 6-merkaptopuryną/azatiopryną

Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują 6-merkaptopurynę/azatioprynę, ponieważ hamowanie ksenynooksydazy przez febuksostat może prowadzić do wzrostu stężenia 6-merkaptopuryny/azatiopryny we krwi, co może spowodować silną toksyczność.

Jeśli nie można uniknąć tej kombinacji, zaleca się zmniejszenie dawki 6-merkaptopuryny/azatiopryny do 20% lub mniej w stosunku do poprzednio przepisanej dawki w celu zapobiegania możliwym działaniom hematologicznym (patrz punkt «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji»).

Stan pacjenta należy dokładnie monitorować, a dawkę 6-merkaptopuryny/azatiopryny należy odpowiednio dostosować na podstawie oceny odpowiedzi terapeutycznej i objawów potencjalnej toksyczności.

Pacjenci po przeszczepieniu narządów

Brak doświadczenia z zastosowania febuksostatu u tej grupy pacjentów, dlatego stosowanie leku nie jest wskazane.

Teofilina

Jednorazowe jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i teofiliny w dawce 400 mg nie wykazało żadnych interakcji farmakokinetycznych. Febuksostat w dawce 80 mg można stosować jednoczesnie z teofiliną bez ryzyka zwiększenia stężenia teofiliny we krwi. Brak danych dotyczących dawki febuksostatu 120 mg.

Choroby wątroby

W połączonych badaniach klinicznych fazy 3 u 5,0% pacjentów przyjmujących febuksostat obserwowano niewielkie odchylenia wskaźników wątrobowych, dlatego zaleca się ocenę funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem oraz podczas leczenia w przypadku istnienia wskazań.

Choroby tarczycy

U 5,5% pacjentów przyjmujących febuksostat przez dłuższy czas obserwowano wzrost stężenia TSH (> 5,5 mIU/ml) w długoterminowych, otwartych badaniach rozszerzonych. Dlatego lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji tarczycy.

Ostrzeżenia dotyczące niektórych substancji pomocniczych

Laktoza

Denofiks zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 1 tabletce, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Ograniczone doświadczenie z zastosowania febuksostatu w czasie ciąży wskazuje na brak niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży i zdrowie płodu/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionu/płodu ani przebieg porodu. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Dlatego febuksostat nie powinien być stosowany w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że febuksostat przenika do mleka i negatywnie wpływa na rozwój noworodków karmionych tym mlekiem. Ryzyko przenikania leku do mleka matki nie może być wykluczone. FeBuksostat nie powinien być stosowany u kobiet w okresie karmienia piersią.

Plodność

W badaniach na zwierzętach przy stosowaniu febuksostatu w dawce 48 mg/kg/dobę nie zaobserwowano zależnych od dawki skutków niepożądanych wpływających na płodność. Działanie febuksostatu na funkcję rozrodczą człowieka jest nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń.
Zgłaszano przypadki wystąpienia senności, zawrotów głowy, parestezji oraz zaburzeń ostrości widzenia podczas stosowania febuksostatu. Dlatego pacjentom przyjmującym lek Denofiks zaleca się zachowanie ostrożności przy prowadzeniu pojazdów oraz pracy z innymi urządzeniami, aż do momentu upewnienia się o braku powyższych działań niepożądanych.

Sposób stosowania i dawki

Dozowanie

Podagra

Zalecana dawka leku Denofiks wynosi 80 mg 1 razy na dobę doustnie, niezależnie od posiłku. Jeżeli stężenie kwasu moczowego w surowicy przekracza 6 mg/dl (357 µmol/l) po 2–4 tygodniach leczenia, należy rozważyć zwiększenie dawki leku Denofiks do 120 mg 1 razy na dobę. Działanie leku pojawia się dość szybko, co pozwala na ponowne oznaczenie stężenia kwasu moczowego już po 2 tygodniach. Celem leczenia jest obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy i utrzymanie go na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).

Zalecana długość profilaktyki napadów podagry to co najmniej 6 miesięcy.

Zespół lizy guza (ZLG)

Zalecana dawka leku Denofiks wynosi 120 mg 1 razy na dobę doustnie, niezależnie od posiłku.

Stosowanie leku Denofiks należy rozpocząć dwa dni przed rozpoczęciem terapii cytotoksycznej i kontynuować co najmniej przez 7 dni; jednak długość leczenia można wydłużyć do 9 dni, w zależności od czasu trwania chemioterapii i oceny klinicznej.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dla tej grupy pacjentów nie jest wymagana korekta dawki.

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) skuteczność i bezpieczeństwo leku nie zostały wystarczająco przebadane. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek korekta dawki nie jest wymagana.

Niewydolność wątroby

Badania skuteczności i bezpieczeństwa febuksostatu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa–Pugha) nie były prowadzone.

Podagra. W przypadku łagodnego zaburzenia funkcji wątroby zalecana dawka wynosi 80 mg. Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby jest ograniczone.

Zespół lizy guza (ZLG). W badaniu pivotalnym fazy 3 (FLORENCE) wykluczono jedynie osoby z niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia. U pacjentów włączonych do badania nie była wymagana korekta dawki ze względu na stan funkcji wątroby.

Sposób stosowania

Lek Denofiks stosuje się doustnie, niezależnie od posiłku.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania febuksostatu u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych dotyczących stosowania.

Przedawkowanie. W przypadku przedawkowania wskazana jest terapia objawowa i wspierająca.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze reakcje niepożądane w badaniach klinicznych (4 072 pacjentów przyjmujących dawkę od 10 mg do 300 mg), badaniach pozarejestracyjnych dotyczących bezpieczeństwa (badanie FAST: 3 001 uczestników przyjmujących co najmniej dawkę od 80 mg do 120 mg) oraz w trakcie nadzoru pozarejestrowego u pacjentów z dnyą moczanową to: zaostrzenia (ataki) dna moczanowa, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęki oraz zwiększona zmęczalność. Reakcje te miały zazwyczaj charakter łagodny lub umiarkowany. W okresie pozarejestrowym odnotowano rzadkie przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości na febuksostat, niektóre z towarzyszącymi objawami ogólnymi, oraz rzadkie przypadki nagłej śmierci sercowej.

W poniższej tabeli wymieniono reakcje niepożądane występujące podczas stosowania febuksostatu. Częstotliwość występowania reakcji niepożądanych określono według następujących kategorii: często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100) oraz bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000).

Częstotliwość występowania reakcji niepożądanych ustalono u pacjentów z dną moczanową na podstawie danych z badań klinicznych oraz doświadczenia pozarejestrowego stosowania febuksostatu. W każdej grupie według częstości występowania reakcje niepożądane uporządkowano według malejącego nasilenia.

Tabela 2. Reakcje niepożądane obserwowane w fazie 3 połączonych, rozszerzonych, długoterminowych badań, badaniach pozarejestracyjnych dotyczących bezpieczeństwa oraz w okresie nadzoru pozarejestrowego u pacjentów z dną moczanową

* Reakcje niepożądane obserwowane w ramach nadzoru pogwarancyjnego.

** Diareę oraz odchylenia wyników badań czynności wątroby od normy, wymagające leczenia, obserwowano w badaniach fazy 3, częściej u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą kolkichiną.

*** Zob. sekcję „Farmakodynamika” w odniesieniu do częstości napadów dny, obserwowanych w indywidualnych badaniach kontrolowanych z randomizacją fazy 3.

Reakcje niepożądane występujące w trakcie badań bezpieczeństwa po rejestracji.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

W ramach nadzoru pogwarancyjnego zgłaszano rzadkie przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości na febuksostat, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne naciekanie nabłonka z martwicą oraz reakcje anafilaktyczne/szok anafilaktyczny. Zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczne naciekanie nabłonka z martwicą charakteryzują się postępującym wysypem skórnym z pęcherzowatym uszkodzeniem skóry lub błon śluzowych oraz podrażnieniem spojówek. Reakcje nadwrażliwości na febuksostat mogą objawiać się takimi objawami jak reakcje skórne charakteryzujące się naciekanymi wysypami makularno-płaskopłytkowymi, ogólnoustrojowymi lub egfoliatywnymi wysypami, uszkodzeniami skóry, obrzękiem twarzy, gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, takimi jak trombocytopenia i eozynofilia, uszkodzeniem pojedynczych narządów lub wielu narządów (wątroba i nerki, w tym nerkowy zapalenie kanalikowo-prowątkowe).

Napady dny obserwowano zazwyczaj krótko po rozpoczęciu leczenia i w pierwszych miesiącach terapii. Częstość napadów dny zmniejszała się wraz z upływem czasu. W trakcie stosowania febuksostatu zaleca się profilaktykę ostrych napadów dny.

Zespół lizy guza

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W przebiegu randomizowanego, podwójnie ślepego badania porównawczego fazy 3 FLORENCE (FLO-01), w którym porównywano febuksostat z alopurynolem (346 pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu hematologicznych nowotworów złośliwych z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem ZLG), reakcje niepożądane obserwowano tylko u 22 (6,4 %) pacjentów, a mianowicie u 11 (6,4 %) pacjentów w każdej grupie leczenia. Większość reakcji niepożądanych miała charakter łagodny lub umiarkowany.

Ogólnie w trakcie badania FLORENCE nie stwierdzono żadnych dodatkowych zagrożeń związanych ze stosowaniem febuksostatu u pacjentów z dną, z wyjątkiem trzech poniżej wymienionych reakcji niepożądanych (patrz tabela 2).

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego: rzadko — blokada lewej nogi pęczka Hisa, tachykardia zatokowa.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego: rzadko — krwawienia.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania

Nie wymagane są specjalne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Po 14 tabletów powlekanych powłoką filmową w blisterze. Po 2 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania

Na receptę.

Producent

Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności

Strefa Przemysłowa Larissa, Skrzynka pocztowa 3012, Larissa, 41 500, Grecja.