Дазатиниб-виста

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Дазатиниб-Виста (Dasatinib-Vista)

Состав:

действующее вещество: дазатиниб;

1 таблетка содержит дазатиниба безводного 20 мг или 50 мг, или 70 мг, или 140 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая;
гидроксипропилцеллюлоза; натрия кроскармеллоза; стеарат магния;

пленочное покрытие «Opadry II white»: гипромеллоза; лактоза, моногидрат; диоксид титана (Е 171); триацетин.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

20 мг: белые или почти белые двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой; с одной стороны таблетки нанесено гравирование D7SB, с другой — 20;

50 мг: белые или почти белые двояковыпуклые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой; с одной стороны таблетки нанесено гравирование D7SB, с другой — 50;

70 мг: белые или почти белые двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой; с одной стороны таблетки нанесено гравирование D7SB, с другой — 70;

140 мг: белые или почти белые двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой; с одной стороны таблетки нанесено гравирование D7SB, с другой — 140.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Код АТХ L01X E06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дазатиниб подавляет активность киназы BCR-ABL и киназ семейства SRC, а также других отобранных онкогенных киназ, включая рецепторные тирозинкиназы, рецепторные киназы эфринов (EPH) и рецептор PDGFβ. Дазатиниб является мощным, субнаномолярным ингибитором киназы BCR-ABL, действуя при концентрации 0,6–0,8 нмоль. Он связывается как с неактивными, так и с активными конформациями фермента BCR-ABL.

In vitro дазатиниб проявлял активность в лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Эти доклинические исследования показывают, что дазатиниб способен преодолевать резистентность к иматинибу, обусловленную гиперэкспрессией BCR-ABL, мутациями домена киназы BCR-ABL, активацией альтернативных сигнальных путей с участием киназ семейства SRC (LYN, HCK), а также гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности. Кроме того, дазатиниб подавляет активность киназ семейства SRC при субнаномолярных концентрациях.

In vivo, в отдельных экспериментах на мышах с ХМЛ, дазатиниб предотвращал переход хронической фазы ХМЛ в бластную фазу и продлевал выживание мышей с ксенотрансплантатами клеточных линий ХМЛ, полученных от пациентов, в том числе в центральной нервной системе (ЦНС).

Клиническая эффективность и безопасность

На этапе I исследования гематологический и цитогенетический ответ наблюдался у всех пациентов с ХМЛ на всех фазах заболевания и Ph-позитивным ЛБЛ в первых 84 случаях лечения и сохранялся до 27 месяцев. Ответ был устойчивым при всех фазах ХМЛ и Ph-позитивном ЛБЛ. Было проведено четыре открытых неконтролируемых исследования II фазы для оценки безопасности и эффективности дазатиниба у пациентов с ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или миелоидной бластной фазе, имеющих резистентность или непереносимость к иматинибу. Было проведено одно нерандомизированное непараллельное исследование пациентов с хронической фазой заболевания, не достигших ответа при приеме 400 мг или 600 мг иматиниба. Начальная доза дазатиниба составляла 70 мг дважды в сутки. Дозу можно было корректировать для улучшения эффективности или контроля токсичности. Было проведено два рандомизированных открытых исследования III фазы для оценки эффективности дазатиниба при однократном и двукратном применении в сутки. Кроме того, было проведено одно открытое рандомизированное сравнительное исследование III фазы среди взрослых пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе. Эффективность дазатиниба основана на показателях гематологического и цитогенетического ответа. Устойчивость ответа и рассчитанные показатели выживаемости дополнительно подтверждают клиническую пользу дазатиниба. В клинические исследования было включено 2712 пациентов, из которых 23 % были в возрасте ≥ 65 лет, а 5 % — в возрасте ≥ 75 лет.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика дазатиниба была оценена у 229 взрослых здоровых добровольцев и 84 пациентов.

Всасывание.

Дазатиниб быстро абсорбируется у пациентов после перорального применения, при этом максимальная концентрация (Cmax) достигается через 0,5–3 часа.

После перорального применения увеличение средней экспозиции (AUC) приблизительно пропорционально увеличению дозы в диапазоне от 25 мг до 120 мг дважды в сутки. Общий средний период полувыведения дазатиниба составляет около 5–6 часов. Данные, полученные после однократного приема дазатиниба в дозе 100 мг здоровыми добровольцами через 30 минут после приема пищи с высоким содержанием жира, указывали на увеличение средней AUC дазатиниба на 14 %. Прием низкокалорийной пищи за 30 минут до приема дазатиниба приводил к увеличению средней AUC дазатиниба на 21 %. Наблюдаемые пищевые эффекты не представляют клинически значимых изменений экспозиции.

Распределение.

У пациентов дазатиниб имеет большой кажущийся объем распределения (2505 л), что свидетельствует о широком распространении препарата в внеклеточном пространстве. При клинически значимых концентрациях дазатиниба связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 96 %, согласно in vitro экспериментам.

Метаболизм.

Изофермент CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. У здоровых добровольцев, получавших однократную дозу [14C]-меченного дазатиниба 100 мг, неизмененный дазатиниб составлял 29 % циркулирующей радиоактивности в плазме крови. Концентрации в плазме крови и in vitro активность метаболитов указывают на то, что они вряд ли играют основную роль в фармакологическом действии препарата.

Выведение.

Препарат выводится преимущественно с калом. После однократного перорального приема [14C]-дазатиниба в течение 10 дней с мочой и калом выделялось приблизительно 4 % и 85 % радиоактивности соответственно. Неизмененный дазатиниб составлял 0,1 % и 19 % от дозы, выделяемой с мочой и калом соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.

Нарушения функции печени и почек.

Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени после однократного приема 20 мг, по сравнению с фармакокинетикой после приема 70 мг. Значения Cmax и AUC для дазатиниба были ниже на 47 % и 8 % соответственно при умеренных нарушениях функции печени по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени снижение Cmax и AUC достигало 43 % и 28 % соответственно. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется.

Дети.

Фармакокинетику дазатиниба оценивали у 104 педиатрических пациентов с лейкемией или солидными опухолями (72 получали препарат в виде таблеток и 32 — порошок для пероральной суспензии). В педиатрическом фармакокинетическом исследовании экспозиция дазатиниба (Cavg, Cmin и Cmax), нормализованная по дозе, была схожей между 21 пациентом с ХМЛ в хронической фазе и 16 пациентами с Ph+ ЛБЛ. Фармакокинетику дазатиниба в виде таблеток оценивали у 72 детей с рецидивом или рефрактерным лейкозом или солидными опухолями при пероральных дозах от 60 мг/м² до 120 мг/м² один раз в сутки и от 50 мг/м² до 110 мг/м² дважды в сутки. Данные были объединены из двух исследований и показали, что дазатиниб быстро абсорбируется. Средний Tmax наблюдался между 0,5 и 6 часами, а средний период полувыведения составлял от 2 до 5 часов на всех уровнях доз и во всех возрастных группах.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Дазатиниб-Виста показано для лечения взрослых пациентов с:

• впервые диагностированным хроническим миелобластным лейкозом (ХМЛ) с наличием филадельфийской хромосомы (Ph+) в хронической фазе;
• ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластной фазе при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включавшей мезилат иматиниба;
• Ph-позитивным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и лимфоидным бластным ХМЛ при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Лекарственное средство Дазатиниб-Виста показано для лечения детей с:

• впервые диагностированным Ph+ ХМЛ в хронической фазе (Ph+ХМЛ-ХФ) или Ph+ХМЛ-ХФ при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включавшей мезилат иматиниба;
• впервые диагностированным Ph+ острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) в комбинации с химиотерапией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные вещества, которые могут увеличить концентрацию дазатиниба в плазме крови
Результаты исследований in vitro показали, что дазатиниб является субстратом CYP3A4. Одновременное применение дазатиниба с лекарственными средствами или веществами, которые сильно ингибируют CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, телитромицин, грейпфрутовый сок), может повысить концентрацию дазатиниба в плазме крови. Поэтому пациентам, принимающим дазатиниб, не рекомендуется систематически применять лекарственные средства, являющиеся мощными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Особенности применения»).

При клинически значимых концентрациях связывание дазатиниба с белками плазмы крови составляет приблизительно 96 % по данным экспериментов in vitro. Исследования взаимодействия дазатиниба с другими лекарственными средствами, связывающимися с белками крови, не проводились. Возможность вытеснения и её клиническое значение неизвестны.

Лекарственные вещества, которые могут уменьшить концентрацию дазатиниба в плазме крови.
Когда дазатиниб применяли после 8 ежедневных вечерних приёмов 600 мг рифампицина — мощного индуктора CYP3A4 — AUC дазатиниба снизилась на 82 %. Другие лекарственные средства, индуцирующие активность CYP3A4 (например, дексаметазон, фенин, карбамазепин, фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный), также могут увеличить метаболизм и снизить концентрацию дазатиниба в плазме крови. Поэтому одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 с дазатинибом не рекомендуется. Пациентам, которым показан рифампицин или другие индукторы CYP3A4, следует применять альтернативные лекарственные средства с меньшей ферментативной активностью. Допускается одновременное применение дексаметазона — слабого индуктора CYP3A4 — с дазатинибом. Ожидается, что AUC дазатиниба снизится примерно на 25 % при одновременном применении дексаметазона, что, вероятно, не будет клинически значимым.

Блокаторы Н2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы.
Длительное подавление секреции соляной кислоты блокаторами H2-рецепторов или ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом) может снижать концентрацию дазатиниба. В ходе исследования однократной дозы у здоровых добровольцев применение фамотидина за 10 часов до приёма одной дозы дазатиниба снизило его действие на 61 %. В результате исследования однократной дозы (100 мг) дазатиниба с участием 14 пациентов через 22 часа после 4-дневного приёма 40 мг омепразола было зафиксировано снижение AUC дазатиниба на 43 % и Cmax — на 42 %.

Необходимо рассмотреть возможность применения антацидов вместо блокаторов H2-рецепторов или ингибиторов протонной помпы для пациентов, получающих препарат Дазатиниб-Виста (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды.
Неклинические данные показывают, что растворимость дазатиниба зависит от кислотности. У здоровых добровольцев одновременное применение антацидов в виде гидроксида алюминия/гидроксида магния с дазатинибом снизило AUC однократной дозы дазатиниба на 55 %, а Cmax в плазме крови — на 58 %. Однако, когда антациды принимали за 2 часа до однократной дозы дазатиниба, значимых изменений в концентрации дазатиниба или его действии не наблюдалось. Таким образом, антациды можно принимать за 2 часа до или через 2 часа после применения дазатиниба (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные вещества, концентрацию которых в плазме крови может изменять дазатиниб.
Одновременное применение дазатиниба и субстрата CYP3A4 может увеличить действие субстрата CYP3A4. В ходе исследования у здоровых добровольцев одна доза дазатиниба 100 мг повысила AUC и Cmax симвастатина — известного субстрата CYP3A4 — на 20 % и 37 % соответственно. Нельзя исключать, что более выраженный эффект будет наблюдаться после применения нескольких доз дазатиниба. Поэтому субстраты CYP3A4 с узкой терапевтической шириной (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или эрготалкалоиды [эрготамин, дигидроэрготамин]) следует применять с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб (см. раздел «Особенности применения»). Результаты исследований in vitro свидетельствуют о потенциальной возможности взаимодействия с субстратами CYP2C8, такими как глитазоны.

Дети.
Исследования взаимодействия дазатиниба с другими лекарственными средствами проводились только у взрослых пациентов.

Особенности применения.

Клинически значимые взаимодействия.

Дазатиниб является субстратом и ингибитором цитохрома P450 (CYP) 3A4. Поэтому существует потенциальная возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, применяемыми одновременно с данным препаратом, которые в основном метаболизируются или снижают активность CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение дазатиниба с лекарственными средствами или веществами, которые сильно ингибируют CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, телитромицин, грейпфрутовый сок), может повысить концентрацию дазатиниба в плазме крови. Поэтому пациентам, принимающим дазатиниб, одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение дазатиниба с лекарственными средствами, которые индуцируют CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные средства, содержащие зверобой продырявленный), может значительно снизить концентрацию дазатиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения. Поэтому пациентам, принимающим дазатиниб, следует выбирать одновременное применение альтернативных лекарственных средств с меньшим влиянием на индукцию CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение дазатиниба и субстрата CYP3A4 может повысить действие субстрата CYP3A4. Поэтому необходимо обращать внимание на случаи, когда дазатиниб необходимо применять одновременно с субстратами CYP3A4 узкого терапевтического диапазона, такими как астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или эрготалкалоиды (эрготамин, дигидроэрготамин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение дазатиниба и блокаторов H2-рецепторов (например, фамотидина), ингибитора протонной помпы (например, омепразола) или гидроксида алюминия/гидроксида магния может снизить действие дазатиниба. Поэтому блокаторы H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы не рекомендуются, а лекарственные средства на основе гидроксида алюминия/гидроксида магния следует применять за 2 часа до или через 2 часа после применения дазатиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые группы пациентов.

На основании результатов фармакокинетического исследования однократной дозы пациенты с лёгкой, умеренной или тяжёлой печеночной недостаточностью могут получать рекомендованную начальную дозу препарата (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Учитывая ограниченность данного клинического исследования, пациентам с печеночной недостаточностью рекомендуется применять дазатиниб с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Важные побочные реакции.

Миелосупрессия.

Лечение дазатинибом может вызвать развитие анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Такие реакции чаще и быстрее возникают у пациентов с прогрессирующей фазой ХМЛ или Ph-позитивным ОЛЛ, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе.

Взрослым пациентам с прогрессирующей фазой ХМЛ или Ph-позитивным ОЛЛ, получающим дазатиниб в качестве монотерапии, следует проводить общий анализ крови 1 раз в неделю в первые 2 месяца, а затем 1 раз в месяц или по клиническим показаниям. Взрослым и детям с ХМЛ в хронической фазе следует проводить общий анализ крови каждые 2 недели в течение 12 недель, затем каждые 3 месяца или по клиническим показаниям. Детям с Ph-позитивным ОЛЛ, получающим дазатиниб в комбинации с химиотерапией, перед началом каждого курса химиотерапии и по клиническим показаниям следует проводить общий анализ крови. При консолидационных курсах химиотерапии общий анализ крови необходимо проводить каждые 2 дня до восстановления (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Миелосупрессия обычно является обратимой и устраняется путем временного прекращения применения дазатиниба или снижения дозы.

Кровотечение.

Среди пациентов с ХМЛ в хронической фазе (n = 548) у 5 пациентов (1 %), принимавших дазатиниб, наблюдались кровотечения 3 или 4 степени. В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе, получавших рекомендованную дозу препарата дазатиниб (n = 304), тяжелое кровоизлияние в ЦНС 3 или 4 степени возникало у 1 % пациентов. Один случай был летальным и был связан с тромбоцитопенией 4 степени по общим критериям токсичности (ОКТ). Кровотечение из желудочно-кишечного тракта 3 или 4 степени возникло у 6 % пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе, что в целом требовало приостановки лечения и переливания крови. Другие кровотечения 3 или 4 степени возникли у 2 % пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе. Большинство побочных реакций в виде кровотечений у этих пациентов в основном были связаны с тромбоцитопенией 3 или 4 степени (см. раздел «Побочные реакции»). Кроме того, анализ тромбоцитов in vitro и in vivo свидетельствует, что лечение дазатинибом обратимо влияет на активацию тромбоцитов. Необходимо соблюдать осторожность при применении пациентам лекарственных средств, снижающих функцию тромбоцитов, или антикоагулянтов.

Задержка жидкости.

Дазатиниб может вызывать задержку жидкости. На III фазе клинических исследований у 13 пациентов (5 %) группы, получавшей дазатиниб, и у 2 пациентов (1 %) группы, получавшей иматиниб, при наблюдении в течение не менее 60 месяцев была выявлена задержка жидкости 3 или 4 степени (см. раздел «Побочные реакции»). Среди всех пациентов, получавших дазатиниб и имевших ХМЛ в хронической фазе, задержка жидкости тяжелой степени возникла у 32 пациентов (6 %), принимавших дазатиниб в рекомендованной дозе (n = 548). В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе, получавших дазатиниб в рекомендованной дозе (n = 304), задержка жидкости 3 или 4 степени наблюдалась у 8 % пациентов, включая плевральный и перикардиальный выпот 3 или 4 степени у 7 % и 1 % пациентов соответственно. Среди этих пациентов были выявлены отек легких и легочная гипертензия 3 или 4 степени — по 1 % соответственно.

Пациентам с симптомами, напоминающими плевральный выпот, такими как одышка или сухой кашель, необходимо сделать рентген грудной клетки. Плевральный выпот 3 или 4 степени может потребовать проведения плевральной пункции и кислородной терапии. Побочные реакции в виде задержки жидкости обычно устраняются дополнительными лечебными мерами, к которым относятся диуретики и краткосрочные курсы применения стероидов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). У пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) чаще, чем у более молодых пациентов, может возникнуть плевральный выпот, одышка, кашель, перикардиальный выпот и хроническая сердечная недостаточность, поэтому они требуют особого наблюдения. Также сообщалось о случаях хилоторакса у пациентов с плевральным выпотом (см. раздел «Побочные реакции»). Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ).

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), подтвержденная зондированием правых отделов сердца, может возникать во время лечения дазатинибом (см. раздел «Побочные реакции»). В этих случаях ЛАГ возникала после начала лечения дазатинибом, включая случаи после более чем 1 года лечения.

Пациентов необходимо обследовать на наличие признаков и симптомов соответствующего заболевания сердца и легких до начала лечения дазатинибом. Эхокардиографию необходимо провести в начале лечения каждому пациенту с симптомами заболевания сердца и учитывать это для пациентов с факторами риска развития заболеваний сердца и легких. Пациентов, у которых после начала лечения появились одышка и утомляемость, необходимо обследовать на общие причины заболевания, включая плевральный выпот, отек легких, анемию или инфильтрацию легких. В соответствии с рекомендациями по устранению негематологических побочных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы»), во время такого обследования необходимо снизить дозу дазатиниба или приостановить лечение. Если причина не будет найдена или если после снижения дозы или приостановки лечения не наступит улучшение, необходимо рассмотреть возможность диагностики ЛАГ. Диагностический подход должен соответствовать стандартным практическим методикам. Если ЛАГ подтверждается, применение дазатиниба необходимо прекратить. Последующие действия должны соответствовать стандартным практическим методикам. Улучшение гемодинамики и клинических показателей наблюдалось у пациентов с ЛАГ, получавших дазатиниб, после прекращения лечения данным препаратом.

Удлинение интервала QT.

Результаты исследования in vitro подтверждают, что дазатиниб может удлинять кардиальную вентрикулярную реполяризацию (интервал QT). Среди 258 пациентов, получавших дазатиниб, и 258 пациентов, получавших иматиниб, при наблюдении в течение не менее 60 месяцев на III фазе исследования впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе, у 1 пациента (< 1 %) в каждой группе наблюдалось удлинение интервала QT как побочная реакция. Средние изменения медианы интервала QT с коррекцией по формуле Фредерика по сравнению с исходным значением составили 3,0 мсек у пациентов, получавших дазатиниб, в отличие от 8,2 мсек у пациентов, получавших иматиниб. У одного пациента (< 1 %) в каждой группе был интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика > 500 мсек. Среди 865 пациентов с лейкозом, получавших дазатиниб, на II фазе клинических исследований средние изменения по сравнению с исходным значением интервала QT, скорректированного по методу Фредерика (QTcF), составили 4–6 мсек; верхний 95 % доверительный интервал всех средних изменений по сравнению с исходным значением был < 7 мсек (см. раздел «Побочные реакции»).

Среди 2182 пациентов с резистентностью или непереносимостью к предыдущему лечению, включавшему иматиниб, получавших дазатиниб в ходе клинических исследований, у 15 (1 %) наблюдалось удлинение скорректированного интервала QT как побочная реакция. У 21 пациента (1 %) QTcF > 500 мсек.

Дазатиниб необходимо с осторожностью применять пациентам, у которых есть или может быть удлинение скорректированного интервала QT. К таким пациентам относятся пациенты с гипокалиемией или гипомагниемией, пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, пациенты, принимающие антиаритмические лекарственные средства или другие лекарственные средства, способствующие удлинению интервала QT, а также получающие кумулятивную антрациклиновую терапию в высоких дозах. Необходимо устранить гипокалиемию или гипомагниемию до применения дазатиниба.

Побочные реакции со стороны сердца.

Дазатиниб изучали в рандомизированном клиническом исследовании у 519 пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, включая пациентов с предшествующими сердечными заболеваниями. Сердечные побочные реакции в виде хронической сердечной недостаточности/нарушений функции сердца, перикардиального выпота, аритмии, ощущения учащенного сердцебиения, удлинения интервала QT и инфаркта миокарда (включая летальные случаи) были выявлены среди пациентов, принимавших дазатиниб. Кардиальные побочные реакции чаще возникали у пациентов с факторами риска или наличием в анамнезе сердечных заболеваний. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами с факторами риска (например, повышенное артериальное давление, гиперлипидемия, диабет) или с наличием в анамнезе сердечных заболеваний (например, ранее проведённое чрескожное коронарное вмешательство, подтвержденная ишемическая болезнь сердца) на наличие клинических признаков или симптомов, указывающих на дисфункцию сердца, таких как боль в груди, одышка и повышенное потоотделение.

При появлении этих клинических признаков или симптомов врачи должны приостановить применение дазатиниба и рассмотреть необходимость альтернативного лечения ХМЛ. После устранения проблемы необходимо провести функциональный анализ, прежде чем возобновить лечение дазатинибом. Дазатиниб можно продолжать принимать в начальной дозе при побочных реакциях легкой/умеренной степени (≤ 2 степени) и с уменьшенной дозой при побочных реакциях тяжелой степени (≥ 3 степени) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо периодически наблюдать за пациентами, продолжающими лечение. Пациенты с неконтролируемыми или серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями не участвовали в клинических исследованиях.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА).

Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL были связаны с тромботической микроангиопатией (ТМА) (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента, принимающего лекарственное средство Дазатиниб-Віста, появляются лабораторные или клинические данные, связанные с ТМА, применение препарата следует прекратить и необходимо провести тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение анти-ADAMTS13-антител. Если анти-ADAMTS13-антитела повышены в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, применение лекарственного средства Дазатиниб-Віста не следует продолжать.

Реактивация гепатита B.

Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, возникала после получения ими ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL. Некоторые случаи приводили к острой печеночной недостаточности или фульминантному гепатиту, что привело к трансплантации печени или летальному исходу.

Пациенты должны пройти проверку на HBV-инфекцию до начала лечения дазатинибом. Пациентам, у которых результаты серологических исследований гепатита В положительные (включая тех, у кого заболевание в активной форме), а также пациентам, у которых во время лечения был получен положительный результат проверки на HBV-инфекцию, необходимо проконсультироваться у специалиста до начала лечения. Необходимо тщательно наблюдать за носителями гепатита В, которым требуется лечение дазатинибом, на наличие у них признаков и симптомов активной HBV-инфекции в течение лечения и нескольких месяцев после его завершения (см. раздел «Побочные реакции»).

Влияние на рост и развитие у детей.

В ходе клинических исследований в период лечения детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью к предыдущему лечению, включавшему иматиниб мезилат, и в период лечения детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после по меньшей мере 2 лет лечения, была получена информация о побочных реакциях, связанных с ростом и развитием костей, у 6 (4,6 %) пациентов, один из случаев относится к тяжелой степени (класс 3 задержки роста). Эти 6 случаев включали случаи эпифизов с задержкой слияния, остеопении, задержки роста и гинекомастии. Эти явления трудно связать с хроническими заболеваниями, такими как ХМЛ, они требуют длительного наблюдения. В ходе клинических исследований дазатиниба в сочетании с химиотерапией у детей с вновь выявленным Ph+ ОЛЛ после максимум 2 лет лечения побочные реакции, связанные с ростом и развитием костей, были зарегистрированы у 1 (0,6 %) пациента. Этот случай был остеопенией 1 степени.

Во время клинических исследований у детей, принимавших дазатиниб, наблюдалась задержка роста (см. раздел «Побочные реакции»). После максимум 2 лет лечения наблюдалась тенденция к снижению ожидаемого роста в той же степени, что и при применении только химиотерапии, без влияния на ожидаемую массу тела и индекс массы тела, и без связи с гормональными аномалиями или другими лабораторными параметрами. Рекомендуется наблюдать за ростом и развитием костей у детей.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Лактоза.

Этот лекарственный препарат содержит моногидрат лактозы. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей лактазной недостаточностью или нарушениями всасывания лактозы-галактозы нельзя принимать этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины, которые могут забеременеть/контрацепция женщин и мужчин. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует применять эффективные меры для предотвращения беременности в течение лечения.

Беременность. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность дазатиниба. Было установлено, что дазатиниб вызывает врожденные пороки, включая дефекты нервной трубки, и вредные фармакологические эффекты на плод при применении в период беременности. Лекарственное средство Дазатиниб-Віста не следует применять в период беременности. В период беременности дазатиниб можно применять только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Если дазатиниб применяется в период беременности, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода. Период кормления грудью. Информация о проникновении дазатиниба в грудное молоко человека или животных недостаточна. Существующие физико-химические и фармакодинамические/токсикологические данные о дазатинибе указывают на проникновение в грудное молоко, поэтому риск для младенца не может быть исключен. В период применения дазатиниба кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Исследования на самках и самцах крыс показали, что дазатиниб не влияет на их фертильность. Мужчинам рекомендуется проконсультироваться у специалиста о возможности консервации спермы до начала терапии в связи с возможным влиянием дазатиниба на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Дазатиниб-Віста оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с потенциально опасными механизмами. Пациентов следует предупредить, что они могут испытывать побочные реакции, такие как головокружение или помутнение зрения, во время лечения дазатинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с потенциально опасными механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов с лейкозом.

Взрослые пациенты.

Рекомендуемая начальная доза при ХМЛ в хронической фазе – 100 мг дазатиниба 1 раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза при ХМЛ или Ph-позитивном ОЛЛ в фазе акселерации, миелоидной или лимфоидной бластной фазе (прогрессирующей фазе) составляет 140 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Дети (Ph+ХМЛ в хронической фазе и Ph+ ОЛЛ).

Дозирование препарата Дазатиниб-Виста для детей и подростков проводится с учетом массы тела (см. таблицу 1). Дазатиниб-Виста принимать перорально 1 раз в сутки в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Дозу следует пересчитывать каждые 3 месяца на основании изменений массы тела или чаще, если это необходимо. Применение таблеток не рекомендуется детям с массой тела менее 10 кг. Коррекция дозы (повышение или снижение) рекомендуется на основании индивидуальной реакции пациента и переносимости. Опыт лечения дазатинибом у детей в возрасте до 1 года отсутствует.

Рекомендации по дозированию дазатиниба детям приведены в таблице 1.

Таблица 1

Дозировка дазатиниба детям с Ph+ХМЛ в хронической фазе или Ph+ОЛЛ
Масса тела (кг) a	Ежедневная доза (мг)
от 10 до 20 кг	40 мг
от 20 до 30 кг	60 мг
от 30 до 45 кг	70 мг
от 45 кг	100 мг

a Применение лекарственного средства Дазатиниб-Виста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не рекомендуется у пациентов с массой тела менее 10 кг.

Продолжительность лечения.

В ходе клинических исследований лечение дазатинибом взрослых с Ph+ХМЛ в хронической фазе, в фазе акселерации или бластной фазе (прогрессирующей фазе) ХМЛ, а также Ph+ОЛЛ и детей с Ph+ХМЛ в хронической фазе продолжалось до прогрессирования заболевания или непереносимости пациентом. Эффект прекращения лечения при длительном заболевании после достижения цитогенетического или молекулярного ответа [включая полный цитогенетический ответ (ПЦО), большой молекулярный ответ (БМО) и молекулярный ответ MR4.5] не изучался. В ходе клинических исследований лечение детей с Ph+ОЛЛ дазатинибом проводилось в течение максимум 2 лет непрерывно в комбинации с базовой химиотерапией. Пациентам, которым предстоит последующая трансплантация стволовых клеток, дазатиниб может применяться в течение дополнительного года после трансплантации. Необходимая доза подбирается путем комбинирования таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 20 мг, 50 мг, 70 мг и 140 мг. Рекомендуется увеличивать или уменьшать дозу в зависимости от реакции или переносимости пациентом.

Увеличение дозы.

В ходе клинических исследований взрослых пациентов с ХМЛ и Ph+ОЛЛ повышение дозы до 140 мг 1 раз в сутки (при хронической фазе ХМЛ) или до 180 мг 1 раз в сутки (при прогрессирующей фазе ХМЛ или Ph+ОЛЛ) разрешалось для пациентов, у которых не наблюдался гематологический или цитогенетический ответ при рекомендованной начальной дозе. Рекомендации по повышению дозы детям с Ph+ХМЛ в хронической фазе, которые не достигли гематологического, цитогенетического и молекулярного ответа при рекомендованной начальной дозе и хорошо переносят лечение, представлены в таблице 2.

Таблица 2

Повышение дозы детям с Ph+ХМЛ в хронической фазе
Доза (максимальная доза в сутки)
Начальная доза	Повышенная доза
40 мг	50 мг
60 мг	70 мг
70 мг	90 мг
100 мг	120 мг

Повышение дозы не рекомендуется детям с Ph+ ОЛЛ, поскольку дазатиниб применяется в комбинации с химиотерапией у этих пациентов.

Коррекция дозы при возникновении побочных реакций.

Миелосупрессия.

В ходе проведения клинических исследований миелосупрессия устранялась путем временного прекращения лечения, уменьшения дозы или прекращения лечения. При необходимости применяли переливание тромбоцитов и эритроцитов. Гемопоэтический фактор использовали у пациентов со стойкой миелосупрессией.

Рекомендации по модификации доз для взрослых представлены в таблице 3.

Таблица 3

Дозирование в зависимости от уровня нейтропении и тромбоцитопении у взрослых

Клиническая форма и начальная доза	Критический пороговый уровень нейтропении и тромбоцитопении	Алгоритм действий (по пунктам)
ХБЛ хроническая фаза, начальная доза – 100 мг 1 раз в сутки	АГН < 0,5 x 109/л и/или тромбоциты < 50 x 109/л	Прекратить лечение до достижения уровня: АГН ≥ 1 x 109/л; тромбоцитов ≥ 50 x 109/л. Возобновить лечение начальной дозой. Если уровень тромбоцитов < 25 x 109/л и/или уровень АГН снова снижается до < 0,5 x 109/л в течение не менее 7 суток, повторить действия, указанные в пункте 1, после чего продолжить лечение дозой 80 мг 1 раз в сутки (при втором эпизоде), при третьем эпизоде снизить дозу до 50 мг 1 раз в сутки (для вновь выявленных пациентов) или прекратить лечение (при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб)
ХБЛ в фазе акселерации, бластный криз и Ph+ОАЛ, начальная доза – 140 мг 1 раз в сутки	АГН < 0,5 x 109/л и/или тромбоциты < 50 x 109/л	Установить, не вызвана ли цитопения лейкозом (пункция или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкозом, следует прекратить лечение до достижения уровня: АГН ≥ 1 x 109/л; тромбоцитов ≥ 20 x 109/л, после чего продолжить лечение начальной дозой. Если цитопения повторяется, повторить действия пункта 1 и продолжить лечение с меньшей дозы – 100 мг 1 раз в сутки (второй эпизод), затем 80 мг 1 раз в сутки (третий эпизод). Если цитопения связана с лейкозом, следует увеличить дозу до 180 мг 1 раз в сутки.

АКН — абсолютное количество нейтрофилов.

Рекомендации по коррекции доз у детей с Ph+ХМЛ в хронической фазе представлены в таблице 4.

Таблица 4

Дозирование в зависимости от уровня нейтропении и тромбоцитопении у детей с Ph+ХМЛ в хронической фазе

Если цитопения сохраняется более 3 недель, выяснить, не вызвана ли цитопения лейкозом (пункция или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкозом, прекратить лечение до достижения уровня: АКН ≥ 1,0 × 109/л и тромбоциты ≥ 75 × 109/л, после чего возобновить лечение начальной дозой или уменьшенной дозой. Если цитопения вновь появилась, повторно выяснить, не вызвана ли цитопения лейкозом (пункция или биопсия костного мозга), и возобновить лечение с уменьшенной дозой.		Доза (максимальная доза в сутки)
		Начальная доза	Одноступенчатое снижение дозы	Двухступенчатое снижение дозы
	Таблетки	40 мг	20 мг	*
		60 мг	40 мг	20 мг
		70 мг	60 мг	50 мг
		100 мг	80 мг	70 мг

АКН – абсолютное количество нейтрофилов.

*Меньшая доза в таблетках недоступна.

При появлении нейтропении или тромбоцитопении степени ≥ 3 при лечении детей с Ph+ХМЛ в хронической фазе, повторяющейся во время полного гематологического ответа, применение дазатиниба должно быть прекращено, в дальнейшем оно может быть возобновлено с меньшей дозы. Временное снижение дозы при промежуточных степенях цитопении следует проводить при необходимости.

Детям с Ph+ ОЛЛ модификация дозы не рекомендуется в случаях гематологической токсичности от 1 до 4 степени. Если нейтропения и/или тромбоцитопения приводят к задержке следующего этапа лечения более чем на 14 дней, применение дазатиниба следует прервать и возобновить на том же уровне дозы, как только начнется следующий этап лечения. Если нейтропения и/или тромбоцитопения сохраняются, а следующий этап лечения задерживается еще на 7 дней, необходимо провести оценку костного мозга для определения клеточности и процента бластов. Если клеточность костного мозга составляет < 10 %, лечение дазатинибом следует прекратить до достижения АКН > 500/мкл (0,5 х 109/л), после чего лечение может быть возобновлено в полной дозе. Если клеточность костного мозга составляет > 10 %, может быть рассмотрено возобновление лечения дазатинибом. Негематологические побочные реакции.

При возникновении умеренной негематологической побочной реакции 2 степени во время применения дазатиниба лечение необходимо приостановить до исчезновения побочной реакции или возврата к исходному состоянию. Если побочная реакция возникла впервые, дозу необходимо восстановить, однако если побочная реакция повторяется, дозу следует уменьшить. При возникновении тяжелой негематологической побочной реакции 3 или 4 степени во время применения дазатиниба лечение необходимо исключить до исчезновения побочной реакции. Затем лечение можно возобновить, при необходимости снизив дозу в зависимости от исходной степени тяжести побочной реакции. Для пациентов с ХМЛ в хронической фазе, получавших 100 мг препарата 1 раз в сутки, рекомендуется снизить дозу до 80 мг 1 раз в сутки с последующим снижением с 80 мг до 50 мг 1 раз в сутки при необходимости. Для пациентов с ХМЛ или Ph-позитивным ОЛЛ в прогрессирующей фазе, получавших 140 мг препарата 1 раз в сутки, рекомендуется снизить дозу до 100 мг 1 раз в сутки с последующим снижением с 100 мг до 50 мг 1 раз в сутки при необходимости. Для детей с ХМЛ в хронической фазе с негематологическими побочными реакциями следует соблюдать рекомендации по снижению дозы дазатиниба, как для гематологических побочных реакций, описанных выше. Для детей с Ph+ ОЛЛ с негематологическими побочными реакциями при необходимости следует соблюдать один уровень снижения дозы в соответствии с рекомендациями по снижению дозы для описанных выше гематологических побочных реакций.

Плевральный выпот.

При диагностике плеврального выпота прием дазатиниба следует прервать, пока пациент не будет обследован, не исчезнет симптоматика или не вернется к исходному уровню. Если криз не проходит в течение примерно одной недели, необходимо рассмотреть необходимость проведения курса применения диуретиков или кортикостероидов или одновременно обоих (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). После прохождения первого криза необходимо рассмотреть возможность возобновления применения дазатиниба в той же дозировке. После прохождения следующего криза необходимо рассмотреть возможность возобновления применения дазатиниба, снизив дозировку на один уровень. После прохождения тяжелого криза (3 или 4 степени) лечение можно возобновить при необходимости, снизив дозу в зависимости от исходной тяжести побочной реакции.

Снижение дозы при одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4. Необходимо избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4 и грейпфрутового сока с лекарственным средством Дазатиниб-Віста (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если возможно, следует выбрать альтернативный сопутствующий препарат без потенциала или с минимальным ингибированием фермента. Если лекарственное средство Дазатиниб-Віста необходимо вводить с сильным ингибитором CYP3A4, необходимо рассмотреть снижение дозы до:

• 40 мг в сутки для пациентов, которые принимают дозу дазатиниба 140 мг ежедневно;
• 20 мг в сутки для пациентов, которые принимают дозу дазатиниба 100 мг ежедневно;
• 20 мг в сутки для пациентов, которые принимают дозу дазатиниба 70 мг ежедневно.

Для пациентов, которые принимают лекарственное средство Дазатиниб-Віста 60 мг или 40 мг в сутки, необходимо рассмотреть прекращение применения данного лекарственного средства до завершения приема ингибитора CYP3A4 или перехода на более низкую дозу. Повторно начинать применение лекарственного средства Дазатиниб-Віста следует через 1 неделю после завершения приема ингибитора CYP3A4.

Эти сниженные дозы дазатиниба предполагают корректировку AUC до диапазона, наблюдавшегося без применения ингибиторов CYP3A4, однако клинические данные по этим корректировкам дозы у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4, недоступны. Если дазатиниб плохо переносится после снижения дозы, необходимо либо отменить применение сильного ингибитора CYP3A4, либо прекратить применение лекарственного средства Дазатиниб‑Віста до завершения приема ингибитора. Увеличивать дозу лекарственного средства Дазатиниб‑Віста следует через 1 неделю после завершения приема ингибитора CYP3A4. Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

У таких пациентов не наблюдаются клинически значимые фармакокинетические различия, связанные с возрастом. Нет необходимости в рекомендации особой дозировки для пациентов пожилого возраста.

Печеночная недостаточность.

Пациенты с печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени могут получать рекомендованную начальную дозу. Однако таким пациентам необходимо применять дазатиниб с осторожностью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

Клинические исследования по применению дазатиниба пациентам со сниженной функцией почек не проводились (исследование пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе исключало пациентов с концентрацией креатинина сыворотки крови более чем в 3 раза превышающей максимум нормального диапазона значений, а исследование пациентов с ХМЛ в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предыдущего лечения, включавшего иматиниб, исключало пациентов с концентрацией креатинина сыворотки крови > чем в 1,5 раза превышающей максимум нормального диапазона значений). В связи с тем, что почечный клиренс дазатиниба и его метаболита составляет < 4 %, снижение общего клиренса не ожидается у пациентов с почечной недостаточностью.

Способ применения.

Лекарственное средство Дазатиниб-Віста применять перорально.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нельзя измельчать, разрезать или жевать, чтобы обеспечить постоянство дозирования и свести к минимуму риск воздействия на кожу, их следует глотать целиком. Лекарственное средство Дазатиниб-Віста можно принимать независимо от приема пищи, но его следует принимать регулярно утром или вечером.

Лекарственное средство Дазатиниб-Віста не принимать вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Применение таблеток не рекомендуется детям с массой тела менее 10 кг. Нет опыта лечения дазатинибом детей в возрасте до 1 года.

Передозировка.

Опыт передозировки дазатиниба в клинических исследованиях ограничен отдельными случаями. Максимальная доза при передозировке – 280 мг в сутки в течение 1 недели – была отмечена у двух пациентов, и у обоих развилось значительное снижение количества тромбоцитов. Поскольку дазатиниб связан с миелосупрессией 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»), состояние пациентов, принимающих дозу, превышающую рекомендованную, следует тщательно контролировать на предмет миелосупрессии и получать соответствующую поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Результаты исследований по безопасности

Ниже приведены данные, свидетельствующие о действии дазатиниба у 2900 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, включая 324 пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, 2388 пациентов с ХМЛ или Ph-позитивным ОЛЛ в хронической или прогрессирующей фазе с резистентностью или непереносимостью иматиниба и 188 детей. Медиана продолжительности лечения 2712 пациентов дазатинибом составляла 19,2 месяца (диапазон 0–93,2 месяца). В исследовании III фазы у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе с наблюдением не менее 5 лет медиана продолжительности лечения составляла приблизительно 60 месяцев для дазатиниба (диапазон 0,03–72,7 месяца) и для иматиниба (диапазон 0,3–74,6 месяца). Медиана продолжительности лечения 1618 пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляла 29 месяцев (диапазон 0–92,9 месяца). Для 1094 пациентов с ХМЛ или Ph-позитивным ОЛЛ медиана продолжительности лечения составляла 6,2 месяца (диапазон 0–9,32 месяца). Среди 188 детей средняя продолжительность терапии составляла 26,3 месяца (диапазон от 0 до 99,6 месяца). В подгруппе 130 детей с ХМЛ в хронической фазе, получавших дазатиниб, средняя продолжительность терапии составляла 42,3 месяца (диапазон — от 0 до 99,6 месяца).

Из 2712 пациентов, получавших лечение, 18 % были в возрасте от 65 лет и старше, а 5 % — в возрасте от 75 лет и старше.

Большинство пациентов, получавших дазатиниб, имели побочные реакции в какой-то момент терапии. Среди 2712 пациентов, получавших дазатиниб, у 520 (19 %) возникли побочные реакции, потребовавшие прекращения лечения. Большинство реакций были легкой или средней степени тяжести.

В исследовании III фазы у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе лечение прекращалось из-за побочных реакций у 5 % пациентов, получавших дазатиниб, и у 4 % пациентов, получавших иматиниб, с наблюдением не менее 12 лет. Через не менее чем 60 месяцев кумулятивные показатели прекращения лечения составили 14 % и 7 % соответственно. Среди 1618 пациентов, получавших дазатиниб при ХМЛ в хронической фазе, побочные реакции, потребовавшие прекращения лечения, возникли у 329 (20,3 %) пациентов, а среди 1094 пациентов, получавших дазатиниб при заболевании в прогрессирующей фазе, — у 191 (17,5 %) пациентов.

Большинство пациентов с непереносимостью иматиниба при ХМЛ в хронической фазе могли переносить лечение дазатинибом. По результатам клинических исследований ХМЛ в хронической фазе с наблюдением 24 месяца, 10 из 215 пациентов с непереносимостью иматиниба имели такую же негематологическую токсичность 3 или 4 степени при применении дазатиниба, как и при лечении иматинибом; 8 из 10 пациентов после снижения дозы могли продолжать лечение дазатинибом.

По данным наблюдения не менее 12 месяцев, наиболее частыми побочными реакциями у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе были: задержка жидкости (включая плевральный выпот) (19 %), диарея (17 %), головная боль (12 %), сыпь (11 %), боль в костях и мышцах (11 %), тошнота (8 %), усталость (8 %), миалгия (6 %), рвота (5 %) и миозит (4 %). Через 60 месяцев наблюдения кумулятивные показатели сыпи (14 %), боли в костях и мышцах (14 %), головной боли (13 %), усталости (11 %), тошноты (10 %), миалгии (7 %), рвоты (5 %) и миозита или спазмов (5 %) увеличились на ≤ 3 %. Кумулятивные показатели задержки жидкости и диареи составили 39 % и 22 % соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии иматинибом, получавших дазатиниб, были: задержка жидкости (включая плевральный выпот), диарея, головная боль, тошнота, сыпь на коже, одышка, кровотечение, утомляемость, боль в костях и мышцах, инфекции, рвота, кашель, боль в животе и повышение температуры. Фебрильная нейтропения, связанная с применением препарата, возникла у 5 % пациентов, получавших дазатиниб при резистентности или непереносимости предыдущей терапии иматинибом.

По результатам клинических исследований у пациентов с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии иматинибом рекомендуется прекратить лечение иматинибом не менее чем за 7 дней до начала терапии дазатинибом.

Общий профиль безопасности дазатиниба при применении у детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе был схож с профилем у взрослых, за исключением отсутствия данных о перикардиальном выпоте, плевральном выпоте, отеке легких или легочной гипертензии у детей. Среди 130 детей с ХМЛ в хронической фазе, получавших дазатиниб, у 2 (1,5 %) наблюдались побочные реакции, приведшие к прекращению лечения.

В ходе проведения клинических исследований и пострегистрационных наблюдений у пациентов, получавших дазатиниб в качестве монотерапии, были выявлены следующие побочные реакции, кроме отклонений лабораторных показателей от нормы (см. таблицу 5). Эти реакции представлены по классу органов и систем и по частоте проявлений. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их тяжести.

Таблица 5

Инфекции и инвазии
Очень часто	инфекция (включая бактериальную, вирусную, грибковую, неуточнённую)
Часто	пневмония (включая бактериальную, вирусную и грибковую), инфекция/воспаление верхних дыхательных путей, герпесвирусная инфекция (включая цитомегаловирус (ЦМВ), энтероколитная инфекция, сепсис (включая необычные случаи со смертельным исходом)
Частота неизвестна	реактивация гепатита В
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	миелосупрессия (включая анемию, нейтропению, тромбоцитопению)
Часто	фебрильная нейтропения
Нечасто	лимфаденопатия, лимфопения
Редко	истинная эритроцитарная аплазия
Со стороны иммунной системы
Нечасто	гиперчувствительность (включая узелковую эритему)
Редко	анафилактический шок
Со стороны эндокринной системы
Нечасто	гипотиреоз
Редко	гипертиреоз, тиреоидит
Со стороны обмена веществ и питания
Часто	нарушение аппетита, гиперурикемия
Нечасто	синдром лизиса опухоли, дегидратация, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия
Редко	сахарный диабет
Нарушения психики
Часто	депрессия, бессонница
Редко	тревожность, спутанность сознания, влияние на лабильность, снижение либидо
Со стороны нервной системы
Очень часто	головная боль
Часто	нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, дисгевзия, сонливость
Нечасто	кровоизлияния в ЦНСb, синкопе, тремор, амнезия, нарушение равновесия
Редко	нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, судороги, неврит зрительного нерва, паралич лицевого нерва, деменция, атаксия
Со стороны органов зрения
Часто	нарушение зрения (включая визуальные нарушения, ухудшение зрения и снижение остроты зрения), сухость глаз
Нечасто	рефракционные нарушения, конъюнктивит, светобоязнь, слезотечение
Со стороны органов слуха и равновесия
Часто	шум в ушах
Нечасто	потеря слуха, головокружение
Со стороны сердца
Часто	застойная сердечная недостаточность/сердечная дисфункцияс, перикардиальный выпот*, аритмия (включая тахикардию), ощущение сердцебиения
Нечасто	инфаркт миокарда (включая летальный)*, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ)*, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), стенокардия, кардиомегалия, аномалия Т-волны ЭКГ, повышение тропонина
Редко	лёгочное сердце, миокардит, острый коронарный синдром, остановка сердца, пролонгация PR на ЭКГ, ишемическая болезнь сердца, плевроперикардит
Частота неизвестна	фибрилляция предсердий/трепетание предсердий
Со стороны сосудистой системы
Очень часто	кровотечениеd
Часто	артериальная гипертензия, приливы
Нечасто	артериальная гипотензия, тромбофлебит, тромбоз
Редко	тромбоз глубоких вен, эмболия, сетчатое ливедо
Частота неизвестна	тромботическая микроангиопатия
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Очень часто	плевральный выпот*, одышка
Часто	отёк лёгких*, лёгочная гипертензия*, лёгочная инфильтрация, пневмонит, кашель
Нечасто	лёгочная артериальная гипертензия, бронхоспазм, астма, хилоторакс*
Редко	лёгочная эмболия, острый респираторный дистресс-синдром
Частота неизвестна	интерстициальное заболевание лёгких
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе
Часто	желудочно-кишечные кровотечения*, колит (включая нейтропенический колит), гастрит, воспаление слизистой оболочки (включая мукоцит/стоматит), диспепсия, вздутие живота, запор, образование язв в полости рта
Нечасто	панкреатит (включая острый панкреатит), язва верхних отделов желудочно-кишечного тракта, эзофагит, асцит*, анальная трещина, дисфагия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
Редко	протеиногенная гастроэнтеропатия, кишечная непроходимость, анальный свищ
Частота неизвестна	летальное желудочно-кишечное кровотечение*
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто	гепатит, холецистит, холестаз
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	кожные высыпанияe
Часто	алопеция, дерматит (включая экзему), зуд, акне, сухость кожи, крапивница, гипергидроз
Нечасто	нейтрофильный дерматоз, фоточувствительность, нарушение пигментации, панникулит, кожная язва, буллёзные высыпания, ломкость ногтей, синдром пальмарно-плантарной эритродизестезии, ухудшение состояния волос
Редко	лейкоцитокластический васкулит, фиброз кожи
Частота неизвестна	синдром Стивенса–Джонсонаf
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Очень часто	мышечно-скелетная больg
Часто	артралгия, миалгия, мышечная слабость, мышечно-скелетная ригидность, мышечный спазм
Нечасто	рабдомиолиз, остеонекроз, воспаление мышц, тендинит, артрит
Редко	задержка сращения эпифизовh, задержка ростаh
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто	нарушение функции почек (включая почечную недостаточность), повышение частоты мочеиспускания, протеинурия
Частота неизвестна	нефротический синдром
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния
Редко	аборт
Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз
Нечасто	гинекомастия, нарушение менструального цикла
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата
Очень часто	периферические отёкиi, утомляемость, повышение температуры тела, отёк лицаj
Часто	астения, боль, боль в груди, генерализованный отёкk, озноб
Нечасто	недомагание, другие поверхностные отёкиl
Редко	нарушение походки
Отклонения от нормы, выявленные в результате обследования
Часто	Снижение массы тела, увеличение массы тела
Нечасто	повышение креатинфосфокиназы крови, увеличение гамма- глутамилтрансферазы
Травмы, отравления и осложнения процедур
Часто	ушиб

a Включает снижение аппетита, чувство быстрого насыщения, повышение аппетита.

b Включает кровоизлияние в ЦНС, черепно-мозговую гематому, внутримозговое кровоизлияние, экстрадуральную гематому, внутричерепное кровоизлияние, геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральную гематому и субдуральное кровоизлияние.

c Включает повышение мозгового натрийуретического пептида, дисфункцию желудочка, дисфункцию левого желудочка, дисфункцию правого желудочка, сердечную недостаточность, острое сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, снижение фракции выброса и желудочковую недостаточность, левожелудочковую недостаточность, правожелудочковую недостаточность и гипокинезию желудочков.

d Исключает желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения ЦНС; эти побочные реакции относятся к системно-органным классам нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта и со стороны ЦНС соответственно.

e Включает дерматит, вызванный действием лекарственного средства, покраснение кожи, многоформную эритему, эритродермию, экссудативную сыпь, генерализованную эритему, генитальную сыпь, красную потницу, белые угри, потницу, пустулёзный псориаз, сыпь, эритематозную сыпь, везикулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макуло-папулёзную сыпь, папулёзную сыпь, зудящую сыпь, пустулёзную сыпь, везикулярную сыпь, шелушение кожи, кожный зуд, токсидермию, везикулярную крапивницу и васкулитную сыпь.

f В ходе исследований были зарегистрированы отдельные случаи синдрома Стивенса–Джонсона. Невозможно установить прямую связь этих побочных реакций с дазатинибом или лекарственным средством, применяемым одновременно с ним.

g Боль в мышцах и скелете, зарегистрированная во время или после прекращения лечения.

h Частота указывается как распространённая в педиатрических исследованиях.

i Гравитационный отёк, локализованный отёк, периферический отёк.

j Отёк конъюнктивы, отёк глаз, припухлость глаз, отёк век, отёк лица, отёк губ, макулярный отёк, отёк полости рта, орбитальный отёк, периорбитальный отёk, припухлость лица.

k Гиперволемия, задержка жидкости, отёк желудочно-кишечного тракта, генерализованный отёк, отёк, отёк вследствие сердечного заболевания, периуретический выпот, постпроцедурный отёк, висцеральный отёк.

k Отёк половых органов, отёк места разреза, генитальный отёк, отёк полового члена, мошточный отёк, отёк кожи, отёк яичек, вульвовагинальный отёк.

* Дополнительная информация — см. раздел «Описание отдельных побочных реакций».

Описание отдельных побочных реакций.

Миелосупрессия.

Лечение дазатинибом может вызывать развитие анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Эти реакции чаще и раньше возникают у пациентов с ХМЛ или Ph-позитивным ОЛЛ в прогрессирующей фазе, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечения.

Побочные реакции в виде кровотечений, начиная с петехиальных кровотечений и носовых кровотечений и заканчивая кровотечениями из желудочно-кишечного тракта и кровотечениями ЦНС 3 или 4 степени, наблюдались у пациентов, принимавших дазатиниб (см. раздел «Особенности применения»).

Задержка жидкости.

Различные побочные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отёк лёгких и перикардиальный выпот с или без поверхностного отёка, могут быть объединены под термином «задержка жидкости». В ходе исследования у впервые диагностированных пациентов с ХМЛ в хронической фазе с минимальным сроком наблюдения не менее 60 месяцев побочные реакции в виде задержки жидкости, связанные с применением дазатиниба, включали плевральный выпот (28 %), поверхностный отёк (14 %), лёгочную гипертензию (5 %), генерализованный отёк (4 %) и перикардиальный выпот (4 %). Застойная сердечная недостаточность/дисфункция сердца и отёк лёгких наблюдались у < 2 % пациентов. Общая частота возникновения плеврального выпота (всех степеней) в связи с применением дазатиниба со временем составила 10 % через 12 месяцев, 14 % — через 24 месяца, 19 % — через 36 месяцев, 24 % — через 48 месяцев и 28 % — через 60 месяцев. У 46 пациентов, получавших дазатиниб, наблюдался повторный плевральный выпот. У 17 пациентов было зарегистрировано две отдельные побочные реакции, у 6 — три побочные реакции, у 18 — от 4 до 8 побочных реакций, и у 5 — более 8 случаев плевральных выпотов. Медиана времени до первого плеврального выпота 1 или 2 степени, связанного с применением дазатиниба, составила 114 недель (диапазон: 4–299 недель). Менее 10 % пациентов с плевральным выпотом имели тяжёлый плевральный выпот (3 или 4 степени), связанный с применением дазатиниба. Медиана времени до первого возникновения плеврального выпота, связанного с применением дазатиниба, степени ≥ 3 составила 175 недель (диапазон: 114–274 недели). Медиана продолжительности плеврального выпота (всех степеней), связанного с применением дазатиниба, составила 283 дня (~40 недель). Плевральный выпот, как правило, был обратимым и устранялся путём приостановки лечения дазатинибом и применения диуретиков и других соответствующих дополнительных мер (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Среди пациентов, получавших дазатиниб и имевших в связи с этим плевральный выпот (n = 73), у 45 (62 %) доза была приостановлена, а у 30 (41 %) — снижена. Кроме того, 34 (47 %) получали диуретики, 23 (32 %) принимали кортикостероиды, и 20 (27 %) применяли кортикостероиды и диуретики. У 9 (12 %) пациентов проводился терапевтический плевроцентез. У 6 % пациентов, получавших дазатиниб, лечение было прекращено из-за возникновения плеврального выпота, вызванного препаратом. Плевральный выпот не повлиял на способность пациентов достигать ответа. Среди пациентов, получавших дазатиниб и имевших плевральный выпот, 96 % достигли подтверждённого полного цитогенетического ответа, 82 % — большого молекулярного ответа и 50 % — молекулярного ответа MR4.5, несмотря на приостановку дозы или коррекцию дозы. См. раздел «Особенности применения» для получения дополнительной информации о пациентах с ХМЛ в хронической фазе и с ХМЛ или Ph-позитивным ОЛЛ в прогрессирующей фазе. Сообщалось о случаях хилоторакса у пациентов с плевральным выпотом. Некоторые случаи хилоторакса исчезали после прекращения приёма дазатиниба, перерыва или снижения дозы, однако большинство случаев требовали дополнительного лечения.

Лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ).

ЛАГ (пре-капиллярная лёгочная артериальная гипертензия, подтверждённая зондированием правых отделов сердца) может развиваться во время лечения дазатинибом. В этих случаях ЛАГ возникала после начала лечения дазатинибом, включая период более года лечения. Пациенты, у которых развилась ЛАГ во время лечения дазатинибом, часто одновременно принимали другие лекарственные средства или имели сопутствующие патологии помимо основной опухоли. Улучшение гемодинамики и клинических показателей наблюдалось у пациентов с ЛАГ после прекращения лечения дазатинибом.

Удлинение интервала QT.

В ходе III фазы исследования пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе у 1 пациента (< 1 %) из общей группы пациентов, получавших дазатиниб, наблюдался интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика > 500 мсек при минимальном сроке наблюдения не менее 12 месяцев (см. раздел «Особенности применения»). Более 60 месяцев наблюдения у других пациентов с интервалом QTcF > 500 мсек выявлено не было. В ходе 5 клинических исследований II фазы у пациентов с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии, включавшей иматиниб, были получены повторные базовые и контрольные ЭКГ в заранее определённые моменты времени и централизованно оценены у 865 пациентов, получавших дазатиниб в дозе 70 мг 2 раза в сутки. Интервал QT корректировался по частоте сердечных сокращений с использованием метода Фредерика. На всех временных точках после приёма дозы препарата на 8-й день средние изменения по сравнению с исходным значением интервала, скорректированного по формуле Фредерика (QTcF), составили 4–6 мсек; верхний 95 % доверительный интервал был < 7 мсек. Среди 2182 пациентов с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии, включавшей иматиниб, получавших дазатиниб в ходе клинических исследований, у 15 (1 %) наблюдалось удлинение скорректированного интервала QT как побочная реакция. У 21 пациента (1 %) QTcF > 500 мсек (см. раздел «Особенности применения»).

Сердечные побочные реакции.

Необходимо внимательно наблюдать за пациентами с факторами риска или с анамнезом сердечных заболеваний на предмет клинических признаков или симптомов, указывающих на дисфункцию сердца. Их следует обследовать и соответствующим образом лечить (см. раздел «Особенности применения»).

Реактивация гепатита B.

Реактивация гепатита B связана с ингибиторами тирозинкиназы BCR-ABL. Некоторые случаи приводили к острой печеночной недостаточности или фульминантному гепатиту, что привело к трансплантации печени или летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе III фазы исследования оптимизации дозирования у пациентов с ХМЛ в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии, включавшей иматиниб (медиана продолжительности лечения — 30 месяцев), частота возникновения плеврального выпота и застойной сердечной недостаточности/дисфункции сердца была ниже у пациентов, получавших дазатиниб в дозе 100 мг 1 раз в сутки, по сравнению с пациентами, получавшими дазатиниб в дозе 70 мг 2 раза в сутки. Миелосупрессия также возникала реже в группе, получавшей 100 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Отклонения от нормы по результатам лабораторного анализа» ниже). Медиана продолжительности лечения в группе, получавшей препарат в дозе 100 мг 1 раз в сутки, составила 37 месяцев (диапазон — 1–91 месяц). Суммарные коэффициенты выбранных побочных реакций после применения 100 мг препарата 1 раз в сутки в качестве рекомендованной начальной дозы представлены в таблице 6а.

Таблица 6а

Отдельные побочные реакции, отмеченные в исследовании оптимизации дозы фазы 3 (непереносимость иматиниба или резистентная хроническая фаза ХМЛ)a
	Минимум 2 года наблюдения		Минимум 5 лет наблюдения	Минимум 7 лет наблюдения
	Все случаи	3–4 степени	Все случаи	3–4 степени	Все случаи	3–4 степени
Преимущественный прояв	Процент (%) пациентов
Диарея	27	2	28	2	28	2
Задержка жидкости	34	4	42	6	48	7
Поверхностный отек	18	0	21	0	22	0
Плевральный выпот	18	2	24	4	28	5
Генерализованный отек	3	0	4	0	4	0
Перикардиальный выпот	2	1	2	1	3	1
Легочная гипертензия	0	0	0	0	2	1
Кровотечение	11	1	11	1	12	1
Желудочно-кишечные кровотечения	2	1	2	1	2	1

а- Исследования оптимизации дозы 3 фазы представлены в рекомендованной начальной дозе 100 мг 1 раз в сутки (n = 165) в популяции.

На III этапе исследования оптимизации дозирования у пациентов с ХМЛ и Ph-позитивным ОЛЛ в прогрессирующей фазе медиана продолжительности лечения составляла 14 месяцев для ХМЛ в фазе акселерации, 3 месяца для миелоидного бластного криза ХМЛ, 4 месяца для лимфоидного бластного криза ХМЛ и 3 месяца для Ph-позитивного ОЛЛ. Выбранные побочные реакции, возникшие при применении рекомендованной начальной дозы 140 мг 1 раз в сутки, представлены в таблице 6б. Также изучался режим лечения с применением препарата в дозе 70 мг 2 раза в сутки. Режим лечения с применением препарата в дозе 140 мг 1 раз в сутки показал сопоставимый профиль эффективности по сравнению с применением препарата в дозе 70 мг 2 раза в сутки, а также более приемлемые показатели безопасности.

Таблица 6б

Отдельные побочные реакции, отмеченные в исследовании оптимизации дозы 3 фазы: прогрессирующая фаза ХМЛ и Ph+ ГЛЛ a
	140 мг 1 раз в сутки n = 304
	Все случаи	степени
Преобладающее проявление	Процент (%) пациентов
Диарея	28	3
Задержка жидкости	33	7
Поверхностный отек	15	< 1
Плевральный выпот	20	6
Генерализованный отек	2	0
Застойная сердечная недостаточность/сердечная дисфункция b	1	0
Перикардиальный выпот	2	1
Отек легких	1	1
Кровотечение	23	8
Желудочно-кишечные кровотечения	8	6

a Результаты 3 этапа исследования оптимизации дозирования, проведенного с рекомендуемой начальной дозой 140 мг 1 раз в сутки среди (n = 304) пациентов в ходе двухлетнего исследования в динамике.

b Включает дисфункцию желудочка, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, снижение фракции выброса и желудочковую недостаточность.

Кроме того, было проведено два исследования у детей в общей численности 161 пациент с Ph+ ОЛЛ, в которых дазатиниб применяли в комбинации с химиотерапией. В основном исследовании 106 детей получали дазатиниб в сочетании с химиотерапией по непрерывной схеме дозирования. В дополнительном исследовании из 55 детей 35 получали дазатиниб в сочетании с химиотерапией по прерывистой схеме дозирования (2 недели лечения, затем перерыв от одной до двух недель), а 20 получали дазатиниб в сочетании с химиотерапией по непрерывной схеме дозирования. У 126 детей, получавших дазатиниб по схеме непрерывного дозирования, средняя продолжительность терапии составила 23,6 месяца (от 1,4 до 33 месяцев).

Среди 126 детей, получавших дазатиниб по схеме непрерывного дозирования, у 2 (1,6 %) возникли побочные реакции, приведшие к прекращению лечения. Побочные реакции, о которых сообщалось в этих двух педиатрических исследованиях, с частотой ≥ 10 % у пациентов, получавших непрерывную схему дозирования, приведены в таблице 7. Плевральный выпот был зарегистрирован у 7 (5,6 %) пациентов этой группы и поэтому не включен в таблицу 7. Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 10 % детей с Ph+ ОЛЛ, получавших дазатиниб по непрерывной схеме дозирования в сочетании с химиотерапией (n = 126).

Таблица 7

	Процент (%) пациентов
Побочная реакция	Все случаи	3–4 степени
Фебрильная нейтропения	27,0	26,2
Тошнота	20,6	5,6
Рвота	20,6	4,8
Боль в животе	14,3	3,2
Диарея	12,7	4,8
Пирексия	12,7	5,6
Головная боль	11,1	4,8
Снижение аппетита	10,3	4,8
Усталость	10,3	0

Отклонения от нормы по результатам лабораторного анализа

Гематология.

На III фазе исследования впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе у пациентов, получавших дазатиниб, при минимальном сроке наблюдения не менее 12 месяцев были выявлены следующие лабораторные отклонения 3 или 4 степени: нейтропения (21 %), тромбоцитопения (19 %) и анемия (10 %). При минимальном сроке наблюдения не менее 60 месяцев суммарные показатели нейтропении, тромбоцитопении и анемии составили соответственно 29 %, 22 % и 13 %.

Среди пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, получавших дазатиниб и имевших миелосупрессию 3 или 4 степени, выздоровление в целом наступало после приостановки приёма препарата и/или снижения дозы, а прекращение лечения отмечалось у 1,6 % пациентов при минимальном сроке наблюдения не менее 12 месяцев. При минимальном сроке наблюдения не менее 60 месяцев суммарный показатель прекращения лечения из-за миелосупрессии 3 или 4 степени составил 2,3 %.

У пациентов с ХМЛ с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии, включавшей иматиниб, наиболее часто выявляемой патологией была цитопения (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Однако возникновение цитопении также зависело от стадии заболевания. Частота возникновения гематологических нарушений 3 и 4 степени представлена в таблице 8.

Таблица 8

Частота возникновения гематологических отклонений 3 и 4 степени в клинических исследованиях у пациентов с резистентностью или непереносимостью к предыдущей терапии иматинибомa
	Хроническая фаза (n = 165)б	Фаза акселерации (n = 157)с	Миелоидная бластная фаза (n = 74)с	Лимфоидная бластная фаза Ph+ ГЛЛ (n = 168)с
	Процент (%) пациентов
Гематологические показатели
Нейтропения	36	58	77	76
Тромбоцитопения	23	63	78	74
Анемия	13	47	74	44

а- Исследования по оптимизации дозы 3 фазы представлены в двухгодичном наблюдении.

b- Результаты исследования CA180-034 в рекомендуемой начальной дозе 100 мг 1 раз в сутки.

c- Результаты исследования CA180-035 в рекомендуемой начальной дозе 140 мг 1 раз в сутки.

Гематологические нарушения: нейтропения (3 степень ≥ 0,5– < 1,0 × 109/л, 4 степень < 0,5 × 109/л); тромбоцитопения (3 степень ≥ 25 - < 50 × 109/л, 4 степень < 25 × 109/л); анемия (уровень гемоглобина 3 степень ≥ 65 - < 80 г/л, 4 степень < 65 г/л). Суммарная цитопения 3 или 4 степени у пациентов, получавших препарат в дозе 100 мг 1 раз в сутки, была схожей в периоды 2 и 5 лет, включая нейтропению (35 % по сравнению с 36 %), тромбоцитопению (23 % по сравнению с 24 %) и анемию (13 % по сравнению с 13 %). У пациентов с миелосупрессией 3 или 4 степени восстановление в целом наступало после приостановления приёма препарата и/или снижения дозы, и прекращение лечения наблюдалось у 5 % пациентов. Большинство пациентов продолжали лечение, и миелосупрессия больше не возникала.

Биохимия.

В ходе исследования у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе гипофосфатемия 3 или 4 степени была выявлена у 4 % пациентов, получавших дазатиниб, а повышение трансаминаз, креатинина и билирубина 3 или 4 степени — у ≤ 1 % пациентов при минимальном сроке наблюдения не менее 12 месяцев. При минимальном сроке наблюдения не менее 60 месяцев суммарный показатель гипофосфатемии 3 или 4 степени составил 7 %, повышение креатинина и билирубина 3 или 4 степени — 1 %, а показатель повышения трансаминаз 3 или 4 степени остался на уровне 1 %. Лечение дазатинибом не прекращалось из-за указанных биохимических лабораторных показателей.

2 года наблюдения.

Повышение трансаминаз или билирубина 3 или 4 степени было выявлено у 1 % пациентов с ХМЛ в хронической фазе (при резистентности или непереносимости иматиниба), но такие показатели наблюдались у 1–7 % пациентов с ХМЛ и Ph-позитивным ГЛЛ в прогрессирующей фазе. Обычно эти нарушения контролировались путём снижения дозы или прекращения применения препарата. На III этапе исследования по оптимизации дозирования при лечении ХМЛ в хронической фазе повышение трансаминаз или билирубина 3 или 4 степени было выявлено у ≤ 1 % пациентов с таким заболеванием в каждой из четырёх лечебных групп. На III этапе исследования по оптимизации дозирования при лечении ХМЛ или Ph-позитивного ГЛЛ в прогрессирующей фазе повышение трансаминаз или билирубина 3 или 4 степени было выявлено у 1–5 % пациентов в лечебных группах. Примерно у 5 % пациентов, получавших дазатиниб и имевших нормальные показатели, в какой-то момент во время исследования возникла транзиторная гипокальциемия 3 или 4 степени. В целом связь между снижением кальция и клиническими симптомами отсутствовала. Пациенты с гипокальциемией 3 или 4 степени часто выздоравливали от этого состояния при пероральном приёме кальция. Гипокальциемия, гипокалиемия и гипофосфатемия 3 или 4 степени выявлялись у пациентов с ХМЛ всех фаз, но чаще всего — у пациентов с миелоидным или лимфоидным бластным ХМЛ и Ph-позитивным ГЛЛ. Повышение креатинина 3 или 4 степени возникало у < 1 % пациентов с ХМЛ в хронической фазе и чаще — у 1–4 % пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе.

Дети.

Профиль безопасности при применении дазатиниба в виде монотерапии у детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе был сопоставим с профилем безопасности у взрослых. Профиль безопасности при применении дазатиниба в комбинации с химиотерапией у детей с Ph+ ГЛЛ соответствовал известному профилю безопасности дазатиниба у взрослых и ожидаемым эффектам химиотерапии, за исключением более низкого показателя плеврального выпота у детей по сравнению со взрослыми. В педиатрических исследованиях терапии ХМЛ показатели лабораторных отклонений были аналогичны известному профилю лабораторных показателей у взрослых.

В педиатрических исследованиях терапии ГЛЛ показатели лабораторных отклонений соответствовали известному профилю лабораторных показателей у взрослых в контексте пациентов с острым лейкозом, получавших химиотерапию.

Особые группы населения.

Хотя результаты исследования безопасности дазатиниба у пациентов пожилого возраста схожи с результатами у более молодых групп, у пациентов в возрасте от 65 лет чаще возникают побочные реакции, обычно такие как утомление, плевральный выпот, одышка, кашель, кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта и нарушение аппетита, а также чаще возникают менее частые побочные реакции, такие как вздутие живота, головокружение, перикардиальный выпот, застойная сердечная недостаточность и снижение массы тела. Поэтому пациентов пожилого возраста необходимо тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 60 таблеток в флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми, по 1 флакону в картонной коробке (для дозировок 20 мг, 50 мг, 70 мг).

По 30 таблеток в флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми, по 1 флакону в картонной коробке (для дозировки 140 мг).

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Синтон Испания, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Улица К/Кастельо, №1, Сант-Бой-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.