Dazatybib-Vista

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Dazatybib-Vista (Dasatinib-Vista)

Skład:

substancja czynna: dasatybib;

1 tabletka zawiera dasatybibu bezwodnego 20 mg lub 50 mg, lub 70 mg, lub 140 mg;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryształowa;

hydroksypropyloceluloza; sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy; stearyna magnezowa;

powłoka „Opadry II white”: hydroksypropyloceluloza; laktoza, monohydrat; dwutlenek tytanu (E 171); triacetyna.

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

20 mg: białe lub prawie białe, dwuwypukłe, okrągłe tabletki powlekane powłoką filmową; po jednej stronie tabletu wygrawerowane jest D7SB, po drugiej – 20;

50 mg: białe lub prawie białe, dwuwypukłe, owalne tabletki powlekane powłoką filmową; po jednej stronie tabletu wygrawerowane jest D7SB, po drugiej – 50;

70 mg: białe lub prawie białe, dwuwypukłe, okrągłe tabletki powlekane powłoką filmową; po jednej stronie tabletu wygrawerowane jest D7SB, po drugiej – 70;

140 mg: białe lub prawie białe, dwuwypukłe, okrągłe tabletki powlekane powłoką filmową; po jednej stronie tabletu wygrawerowane jest D7SB, po drugiej – 140.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Inhibitory białkowych kinaz. Kod ATC L01X E06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Dazatybib zmniejsza działanie kinazy BCR-ABL oraz kinaz z rodziny SRC, w tym innych wybranych onkogenicznych kinaz, w tym receptora tyrozynokinazy, receptorów efryn (EPH) oraz receptora PDGFβ. Dazatybib jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym przy stężeniu 0,6–0,8 nmol. Wiąże się z nieaktywnymi i aktywnymi konformacjami enzymu BCR-ABL.

In vitro dazatybib wykazywał aktywność w liniach komórkowych białaczki zarówno wrażliwych, jak i opornych na imatynib. Badania przedkliniczne wskazują, że dazatybib może przezwyciężać oporność na imatynib wynikającą z nadmiernego wyrażania BCR-ABL, mutacji domeny kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych szlaków sygnałowych z udziałem kinaz z rodziny SRC (LYN, HCK), a także nadmiernego wyrażania genu oporności wielolekowej. Ponadto dazatybib hamuje działanie kinaz z rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych.

In vivo, w pojedynczych eksperymentach z wykorzystaniem myszy z CML, dazatybib zapobiegał rozwojowi przewlekłej fazy CML do fazy blastycznej i wydłużał przeżycie myszy z linią komórkową CML pochodzącą od pacjentów, hodowanych w różnych lokalizacjach, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Na etapie I badania odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna obserwowano we wszystkich fazach CML oraz Ph-poz. B-ALL u pierwszych 84 leczonych pacjentów i utrzymywała się do 27 miesięcy. Odpowiedź była trwała we wszystkich fazach CML oraz Ph-poz. B-ALL. Przeprowadzono cztery otwarte, niekontrolowane badania kliniczne etapu II w celu określenia bezpieczeństwa i skuteczności dazatybibu u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub fazie mieloidalnej blastycznej, którzy wykazywali oporność lub nietolerancję na imatynib. Przeprowadzono jedno badanie wybiórcze, nierównoważone u pacjentów z fazą przewlekłą choroby, którzy nie odpowiadali na leczenie 400 mg lub 600 mg imatynibu. Początkowa dawka dazatybibu wynosiła 70 mg dwa razy dziennie. Dawkowanie można było modyfikować w celu poprawy skuteczności lub kontroli toksyczności. Przeprowadzono dwa badania wybiórcze otwarte etapu III w celu oceny skuteczności dazatybibu przy stosowaniu raz dziennie w porównaniu z dwukrotnym dziennym podawaniem. Ponadto przeprowadzono jedno otwarte, wybiórcze, porównawcze badanie etapu III u dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym CML w fazie przewlekłej. Skuteczność dazatybibu oparto na wskaźnikach odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej. Trwałość odpowiedzi oraz oszacowane współczynniki przeżycia dodatkowo potwierdzają korzyści kliniczne dazatybibu. W trakcie badań klinicznych wzięło udział 2712 pacjentów, w tym 23% w wieku ≥ 65 lat oraz 5% w wieku ≥ 75 lat.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę dazatybibu oceniono u 229 dorosłych zdrowych ochotników oraz 84 pacjentów.

Wchłanianie.

Dazatybib jest szybko wchłaniany u pacjentów po doustnym podaniu, przy czym stężenie maksymalne (Cmax) obserwuje się w ciągu 0,5–3 godziny.

Po doustnym podaniu wzrost średniego narażenia (AUC) jest w przybliżeniu proporcjonalny do wzrostu dawki w zakresie dawek od 25 mg do 120 mg dwa razy dziennie. Całkowity średni okres półwylotu dazatybibu wynosi około 5–6 godzin. Dane uzyskane po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dazatybibu 100 mg, 30 minut po spożyciu tłustej diety, wskazywały na wzrost średniego AUC dazatybibu o 14%. Spożycie niskokalorycznej diety 30 minut przed podaniem dazatybibu prowadziło do wzrostu średniego AUC dazatybibu o 21%. Obserwowane efekty pokarmowe nie stanowią klinicznie istotnych zmian narażenia.

Rozkład.

U pacjentów dazatybib charakteryzuje się dużą pozorną objętością rozkładu (2505 l), co wskazuje na szerokie rozprzestrzenienie leku w przestrzeni pozanaczyniowej. W klinicznie istotnych stężeniach dazatybibu wiązanie z białkami osocza krwi wynosi około 96% na podstawie badań in vitro.

Metabolizm.

Izoenzym CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatybibu. U zdrowych ochotników, którym podawano 100 mg [14C]-oznaczonego dazatybibu, niezmieniony dazatybib stanowił 29% krążącej radioaktywności we krwi. Stężenia we krwi oraz aktywność badana in vitro wskazują, że metabolity dazatybibu mało prawdopodobne jest, aby odgrywały główną rolę w działaniu farmakologicznym leku.

Wydalanie.

Lek jest wydalany głównie z kałem. Po pojedynczym doustnym podaniu [14C]-dazatybibu w ciągu 10 dni z moczem i kałem wydalone zostało odpowiednio około 4% i 85% radioaktywności. Niezmieniony dazatybib stanowi 0,1% i 19% dawki wydalanej z moczem i kałem, a reszta dawki przedstawiona jest przez metabolity.

Zaburzenia funkcji wątroby i nerek.

Farmakokinetykę dazatybibu badano u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby po pojedynczym podaniu leku w dawce 50 mg oraz u 5 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby po pojedynczym podaniu 20 mg, w porównaniu z aktywnością farmakokinetyczną po podaniu leku w dawce 70 mg. Wartości Cmax i AUC dla dazatybibu były niższe odpowiednio o 47% i 8% przy umiarkowanym zaburzeniu funkcji wątroby w porównaniu z wartościami Cmax i AUC u zdrowych ochotników. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby zmniejszenie wartości Cmax i AUC dla dawkowania osiąga odpowiednio 43% i 28%. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek farmakokinetyka dazatybibu nie ulega zmianie.

Dzieci.

Farmakokinetykę dazatybibu oceniano u 104 pacjentów pediatrycznych z białaczką lub nowotworami stałymi (72 otrzymało lek w postaci tabletek i 32 otrzymało proszek do zawiesiny doustnej). W badaniu farmakokinetycznym pediatrycznym narażenie na dazatybib (Cavg, Cmin i Cmax) znormalizowane względem dawki było podobne między 21 pacjentami z CML w fazie przewlekłej a 16 pacjentami z Ph+ B-ALL. Farmakokinetykę dazatybibu w postaci tabletek oceniano u 72 dzieci z nawrotem lub oporną białaczką lub nowotworami stałymi przy dawkach doustnych od 60 mg/m² do 120 mg/m² raz dziennie oraz od 50 mg/m² do 110 mg/m² dwa razy dziennie. Dane zostały połączone w dwóch badaniach i wykazały, że dazatybib jest szybko wchłaniany. Średni Tmax obserwowano między 0,5 a 6 godziną, a średni okres półwylotu wynosił od 2 do 5 godzin we wszystkich poziomach dawek i grupach wiekowych.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek Dazatybib-Vista wskazany jest do leczenia dorosłych pacjentów z:

• nowo zdiagnozowanym przewlekłym białaczkom szpikowym (CML) z obecnością chromosomu Filadelfia (Ph+) w fazie przewlekłej;
• CML w fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub fazie blastycznej przy oporności lub nietolerancji wcześniejszego leczenia, w tym zawierającego imatynib mesylan;
• ostrym Ph-dodatnim białaczkom limfoblastycznym (ALL) oraz limfoblastycznym CML przy oporności lub nietolerancji wcześniejszego leczenia.

Lek Dazatybib-Vista wskazany jest do leczenia dzieci z:

• nowo zdiagnozowanym Ph+ CML w fazie przewlekłej (Ph+CML-FP) lub Ph+CML-FP przy oporności lub nietolerancji wcześniejszego leczenia, w tym zawierającego imatynib mesylan;
• nowo zdiagnozowanym Ph+ ostrym białaczkom limfoblastycznym (ALL) w połączeniu z chemioterapią.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Substancje czynne, które mogą zwiększyć stężenie dazatybibu w osoczu Wyniki badań in vitro wykazały, że dazatybib jest substancją oddziaływującą na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatybibu z lekami lub substancjami silnie hamującymi CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klaritromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) może zwiększyć stężenie dazatybibu w osoczu. Dlatego pacjentom przyjmującym dazatybib nie zaleca się systematycznego stosowania leków będących silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W warunkach klinicznie istotnych stężeniach wiązanie dazatybibu z białkami osocza wynosi około 96% według badań in vitro. Nie przeprowadzono badań interakcji dazatybibu z innymi lekami wiążącymi się z białkami krwi. Możliwość przemieszczenia oraz jej znaczenie kliniczne są nieznane.

Substancje czynne, które mogą zmniejszyć stężenie dazatybibu w osoczu. Gdy dazatybib stosowano po 8 codziennych wieczornych dawkach 600 mg ryfampycyny, silnego induktora CYP3A4, AUC dazatybibu zmniejszyła się o 82%. Inne leki indukujące działanie CYP3A4 (np. dexametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziołowe środki zawierające Hypericum perforatum) mogą również zwiększyć metabolizm i zmniejszyć stężenie dazatybibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 z dazatybibem nie jest zalecane. Pacjentom, u których wskazane jest stosowanie ryfampycyny lub innych induktorów CYP3A4, należy rozważyć stosowanie leków alternatywnych o mniejszym działaniu enzymatycznym. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie dexametazonu, słabego induktora CYP3A4, z dazatybibem. Oczekuje się, że AUC dazatybibu zmniejszy się o około 25% przy jednoczesnym stosowaniu dexametazonu, co prawdopodobnie nie będzie miało znaczenia klinicznego. Blokery receptora H2 i inhibitory pompy protonowej.

Długotrwałe hamowanie wydzielania kwasu solnego przez blokery receptora H2 lub inhibitory pompy protonowej (np. famotydyna i omeprazol) może zmniejszać stężenie dazatybibu. W badaniu jednej dawki u zdrowych ochotników zastosowanie famotydyny 10 godzin przed przyjęciem jednej dawki dazatybibu zmniejszyło działanie dazatybibu o 61%. W wyniku badania jednorazowej dawki (100 mg) dazatybibu z udziałem 14 pacjentów, 22 godziny po 4-dniowej dawce 40 mg omeprazolu, odnotowano spadek stężenia krzywej AUC dazatybibu o 43% oraz Cmax o 42%.

Należy rozważyć możliwość stosowania środków przeciwwskazowych zamiast blokerów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej u pacjentów leczonych lekiem Dazatybib-Vista (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Środki przeciwwskazowe.

Dane niekliniczne wskazują, że rozpuszczalność dazatybibu zależy od pH. U zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie środków przeciwwskazowych w postaci wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu z dazatybibem zmniejszyło AUC jednej dawki dazatybibu o 55% oraz Cmax w osoczu o 58%. Jednak gdy środki przeciwwskazowe przyjmowano 2 godziny przed jedną dawką dazatybibu, nie zaobserwowano istotnych zmian w stężeniu dazatybibu ani jego działaniu. W związku z tym środki przeciwwskazowe można przyjmować 2 godziny przed lub 2 godziny po zastosowaniu dazatybibu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmieniane przez dazatybib. Jednoczesne stosowanie dazatybibu i substratu CYP3A4 może zwiększyć działanie substratu CYP3A4. W badaniu u zdrowych ochotników jedna dawka dazatybibu 100 mg zwiększyła AUC i Cmax symwastatyny, znanego substratu CYP3A4, odpowiednio o 20% i 37%. Nie można wykluczyć, że po zastosowaniu kilku dawek dazatybibu zaobserwuje się większy efekt. Dlatego substraty CYP3A4 o wąskim zakresie działania terapeutycznego (np. astemizol, terfenadyna, cyzapryda, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy ergotynowe [ergotamina, dihydroergotamina]) należy stosować z ostrożnością u pacjentów otrzymujących dazatybib (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Wyniki badań in vitro wskazują na potencjalne ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony.

Dzieci.

Badania interakcji dazatybibu z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Interakcje klinicznie istotne.

Dazatybib jest substratem i inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4. Dlatego istnieje potencjalna możliwość interakcji z innymi lekami stosowanymi jednocześnie z tym lekiem, które są głównie metabolizowane lub obniżają aktywność CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jednoczesne stosowanie dazatybibu z lekami lub substancjami silnie hamującymi CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, erytromycyną, klaritromycyną, rytonawirem, telitromycyną, sokiem grejpfrutowym) może zwiększyć stężenie dazatybibu w osoczu. Dlatego pacjentom przyjmującym dazatybib nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie dazatybibu z lekami pobudzającymi CYP3A4 (np. dexametazonem, fenynam, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalą lub ziołowymi preparatami zawierającymi naparstnicę pospolitą) może znacząco zmniejszyć stężenie dazatybibu w osoczu, potencjalnie zwiększając ryzyko nieskuteczności leczenia. Dlatego pacjentom przyjmującym dazatybib należy rozważyć jednoczesne stosowanie alternatywnych leków o mniejszym wpływie na pobudzanie CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie dazatybibu i substratu CYP3A4 może nasilić działanie substratu CYP3A4. Dlatego należy zwrócić uwagę na sytuacje, gdy dazatybib należy stosować jednocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cizapryda, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy ergotynowe (ergotamina, dihydroergotamina) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie dazatybibu i blokerów receptorów H2 (np. famotydyny), inhibitora pompy protonowej (np. omeprazolu) lub wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu może zmniejszyć działanie dazatybibu. Dlatego nie zaleca się stosowania blokerów receptorów H2 i inhibitorów pompy protonowej, a leki zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu należy stosować 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatybibu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Grupy pacjentów szczególne.

Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych z pojedynczą dawką pacjenci z niewydolnością wątroby o lekkim, umiarkowanym lub ciężkim nasileniu mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową leku (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”). Ze względu na ograniczenia tego badania klinicznego pacjentom z niewydolnością wątroby zaleca się ostrożne stosowanie dazatybibu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Najważniejsze działania niepożądane.

Myelosupresja.

Leczenie dazatybibem może powodować wystąpienie anemii, neutropenii i trombocytopenii. Takie reakcje pojawiają się wcześniej i częściej u pacjentów w fazie postępującej CML lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.

Dorosłym pacjentom w fazie postępującej CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymują dazatybib jako monoterapię, należy wykonywać morfologię krwi ogólną raz w tygodniu przez pierwsze 2 miesiące, a następnie raz w miesiącu lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Dorosłym i dzieciom z CML w fazie przewlekłej należy wykonywać morfologię krwi ogólną co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Dzieciom z Ph+ ALL, które stosują dazatybib w połączeniu z chemioterapią, przed rozpoczęciem każdego cyklu chemioterapii oraz zgodnie z wskazaniami klinicznymi należy wykonywać morfologię krwi ogólną. W cyklach konsolidacyjnych chemioterapii morfologię krwi ogólną należy wykonywać co 2 dni do czasu odzyskania (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Działania niepożądane”).

Myelosupresja zazwyczaj jest odwracalna i ustępuje po tymczasowym przerwaniu stosowania dazatybibu lub zmniejszeniu dawki.

Krwawienia.

Wśród pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n = 548) u 5 pacjentów (1 %) przyjmujących dazatybib wystąpiły krwawienia stopnia 3 lub 4. W trakcie badań klinicznych u pacjentów z CML w fazie postępującej przyjmujących zalecaną dawkę dazatybibu (n = 304) u 1 % pacjentów wystąpiło ciężkie krwawienie w OUN o ciężkim nasileniu. Jeden przypadek był śmiertelny i był związany z trombocytopenią stopnia 4 według ogólnych kryteriów toksyczności (GCT). Krwawienia z przewodu pokarmowego stopnia 3 lub 4 wystąpiły u 6 % pacjentów z CML w fazie postępującej, co zazwyczaj wymagało przerwania leczenia i przetaczania krwi. Inne krwawienia stopnia 3 lub 4 wystąpiły u 2 % pacjentów z CML w fazie postępującej. Większość działań niepożądanych w postaci krwawień u tych pacjentów była głównie związana z trombocytopenią stopnia 3 lub 4 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ponadto analizy płytek krwi in vitro i in vivo wskazują, że leczenie dazatybibem odwracalnie wpływa na aktywację płytek krwi. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu pacjentom leków obniżających funkcję płytek krwi lub leków przeciwpłytkowych.

Zatrzymanie płynu.

Dazatybib może powodować zatrzymanie płynu. W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z nowo zdiagnozowanym CML w fazie przewlekłej u 13 pacjentów (5 %) grupy leczonej dazatybibem stwierdzono zatrzymanie płynu stopnia 3 lub 4, a także u 2 pacjentów (1 %) grupy leczonej imatybinibem, co najmniej przez 60 miesięcy obserwacji (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Wśród wszystkich pacjentów leczonych dazatybibem z CML w fazie przewlekłej zatrzymanie płynu ciężkiego nasilenia wystąpiło u 32 pacjentów (6 %) przyjmujących dazatybib w zalecanej dawce (n = 548). W trakcie badań klinicznych u pacjentów z CML w fazie postępującej przyjmujących dazatybib w zalecanej dawce (n = 304) zatrzymanie płynu stopnia 3 lub 4 obserwowano u 8 % pacjentów, w tym wylew opłucnowy i wylew osierdziowy stopnia 3 lub 4 odpowiednio u 7 % i 1 % pacjentów. U tych pacjentów stwierdzono również obrzęk płuc i nadciśnienie płucne stopnia 3 lub 4 po 1 % odpowiednio.

Pacjentom z objawami przypominającymi wylew opłucnowy, takimi jak duszność lub suchy kaszel, należy wykonać prześwietlenie klatki piersiowej. Wylew opłucnowy stopnia 3 lub 4 może wymagać przeprowadzenia punkcji opłucnowej i terapii tlenowej. Działania niepożądane w postaci zatrzymania płynu zazwyczaj ustępują po zastosowaniu dodatkowych środków terapeutycznych, do których należą diuretyki i krótkoterminowe cykle sterydów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Działania niepożądane”). U pacjentów starszych (w wieku 65 lat i więcej) częściej niż u młodszych pacjentów może wystąpić wylew opłucnowy, duszność, kaszel, wylew osierdziowy i przewlekła niewydolność serca, dlatego wymagają one szczególnego nadzoru. Zgłaszano również przypadki chylopleurii u pacjentów z wylewem opłucnowym (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Nadciśnienie płucne tętnicze (NPT).

Nadciśnienie płucne tętnicze (NPT), potwierdzone sondowaniem prawych odcinków serca, może wystąpić podczas leczenia dazatybibem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W tych przypadkach NPT występowało po rozpoczęciu leczenia dazatybibem, w tym po ponad 1 roku leczenia.

Pacjentów należy przebadać pod kątem objawów i objawów choroby serca i płuc przed rozpoczęciem leczenia dazatybibem. Echokardiografię należy wykonać na początku leczenia każdego pacjenta z objawami choroby serca i należy ją rozważyć u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia choroby serca i płuc. Pacjentów, którzy mają duszność i odczuwają zmęczenie po rozpoczęciu leczenia, należy przebadać pod kątem typowych przyczyn choroby, w tym wylewu opłucnowego, obrzęku płuc, anemii lub infiltracji płuc. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi usuwania niehematologicznych działań niepożądanych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), podczas takiego badania należy zmniejszyć dawkę dazatybibu lub przerwać leczenie. Jeśli nie zostanie znalezione wyjaśnienie lub jeśli nie nastąpi poprawa po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia, należy rozważyć możliwość rozpoznania NPT. Podejście diagnostyczne powinno odpowiadać standardowym praktykom klinicznym. Jeśli potwierdzi się NPT, należy przerwać stosowanie dazatybibu. Dalsze działania powinny odpowiadać standardowym praktykom klinicznym. Poprawę hemodynamiki i wskaźników klinicznych obserwowano u pacjentów z NPT leczonych dazatybibem po przerwaniu leczenia tym lekiem.

Wydłużenie interwału QT.

Wyniki badań in vitro potwierdzają, że dazatybib może wydłużać repolaryzację komorową serca (interwał QT). Wśród 258 pacjentów leczonych dazatybibem i 258 pacjentów leczonych imatybinibem, co najmniej przez 60 miesięcy obserwacji w badaniu klinicznym III fazy nowo zdiagnozowanego CML w fazie przewlekłej, u 1 pacjenta (< 1 %) w każdej grupie wystąpiło wydłużenie interwału QT jako działanie niepożądane. Średnie zmiany mediany interwału QT skorygowanego według wzoru Fridericia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiły 3,0 ms u pacjentów leczonych dazatybibem, w porównaniu do 8,2 ms u pacjentów leczonych imatybinibem. U jednego pacjenta (< 1 %) w każdej grupie wystąpił interwał QT skorygowany według wzoru Fridericia > 500 ms. Wśród 865 pacjentów z białaczką leczonych dazatybibem w badaniu klinicznym II fazy średnie zmiany w stosunku do wartości wyjściowej interwału QT skorygowanego metodą Fridericia (QTcF) wynosiły 4–6 ms; najwyższy 95 % przedział ufności wszystkich średnich zmian w stosunku do wartości wyjściowej był < 7 ms (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Spośród 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia, które obejmowały imatybinib, którzy otrzymywali dazatybib w trakcie badań klinicznych, u 15 (1 %) wystąpiło wydłużenie skorygowanego interwału QT jako działanie niepożądane. U 21 pacjentów (1 %) stwierdzono QTcF > 500 ms.

Dazatybib należy stosować z ostrożnością u pacjentów, którzy mają lub mogą mieć wydłużenie skorygowanego interwału QT. Do takich pacjentów należą pacjenci z hipokaliemią lub hipomagnezemią, pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego interwału QT, pacjenci przyjmujący leki przeciwarytmiczne lub inne leki sprzyjające wydłużeniu interwału QT, a także otrzymujący kumulacyjną terapię antracyklinową w wysokich dawkach. Przed podaniem dazatybibu należy skorygować hipokaliemię lub hipomagnezemię.

Działania niepożądane ze strony serca.

Dazatybib badano w randomizowanym badaniu klinicznym u 519 pacjentów z nowo zdiagnozowanym CML w fazie przewlekłej, w tym u pacjentów z wcześniejszymi chorobami serca. Działania niepożądane ze strony serca w postaci przewlekłej niewydolności serca/poruszeń funkcji serca, wylewu osierdziowego, arytmii, uczucia przyspieszonego tętna, wydłużenia interwału QT oraz zawału mięśnia sercowego (w tym śmiertelnego) stwierdzono u pacjentów stosujących dazatybib. Działania niepożądane ze strony serca występowały najczęściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub z wywiadem chorób serca. Należy dokładnie obserwować pacjentów z czynnikami ryzyka (np. podwyższone ciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z wywiadem chorób serca (np. wcześniejsze wewnątrznaczyniowe interwencje koronarne, potwierdzona choroba niedokrwienna serca) pod kątem objawów klinicznych lub objawów wskazujących na dysfunkcję serca, takich jak ból w klatce piersiowej, duszność i zwiększona potliwość.

Jeśli wystąpią te objawy kliniczne lub objawy, lekarze powinni przerwać stosowanie dazatybibu i rozważyć potrzebę alternatywnego leczenia CML. Po usunięciu problemu należy przeprowadzić analizę funkcjonalną przed wznowieniem leczenia dazatybibem. Dazatybib można kontynuować w dawce początkowej przy działaniach niepożądanych lekkiego/umiarkowanego nasilenia (≤ stopień 2) i w zmniejszonej dawce przy działaniach niepożądanych ciężkiego nasilenia (≥ stopień 3) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Należy okresowo obserwować pacjentów kontynuujących leczenie. Pacjenci z niekontrolowanymi lub poważnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego nie brali udziału w badaniach klinicznych.

Udrazdzenie mikroangiopatyczne (TMA).

Inhibitory tyrozynokinazy BCR-ABL były związane z udrazdzeniem mikroangiopatycznym (TMA) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli u pacjenta przyjmującego lek Dazatybib-Vista wystąpią dane laboratoryjne lub kliniczne związane z TMA, należy przerwać stosowanie leku i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym aktywność ADAMTS13 i oznaczenie przeciwciał anty-ADAMTS13. Jeśli przeciwciało anty-ADAMTS13 jest podwyższone w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13, nie należy kontynuować stosowania leku Dazatybib-Vista.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B u pacjentów będących przewlekle nosicielami tego wirusa wystąpiła po podaniu inhibitorów tyrozynokinazy BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub fulminantnego zapalenia wątroby, co doprowadziło do przeszczepienia wątroby lub skutku śmiertelnego.

Pacjenci powinni zostać przebadani pod kątem zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia dazatybibem. Pacjentom z dodatnimi wynikami badań serologicznych wirusa zapalenia wątroby B (w tym tym, którzy mają chorobę w formie aktywnej), a także pacjentom, którzy uzyskali dodatni wynik badania na zakażenie HBV w trakcie leczenia, należy skonsultować się ze specjalistą przed rozpoczęciem leczenia. Należy dokładnie obserwować nosicieli wirusa zapalenia wątroby B wymagających leczenia dazatybibem pod kątem objawów i objawów aktywnej infekcji HBV w trakcie leczenia i kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wpływ na wzrost i rozwój u dzieci.

W trakcie badań klinicznych u dzieci leczonych z Ph+ CML w fazie przewlekłej z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia, które obejmowało imatybinib mesylat, oraz u dzieci leczonych z Ph+ CML w fazie przewlekłej po co najmniej 2 latach leczenia, uzyskano informacje o działaniach niepożądanych związanych z wzrostem i rozwojem kości u 6 (4,6 %) pacjentów, jeden przypadek dotyczył ciężkiego nasilenia (klasa 3 opóźnienia wzrostu). Te 6 przypadków obejmowało przypadki opóźnienia zrośnięcia płytek wzrostowych, osteopenii, opóźnienia wzrostu i ginekomastii. Te zjawiska trudno jest oddzielić od przewlekłych chorób, takich jak CML, i wymagają długotrwałej obserwacji. W trakcie badań klinicznych dazatybibu w połączeniu z chemioterapią u dzieci z nowo zdiagnozowanym Ph+ ALL po maksymalnie 2 latach leczenia działania niepożądane związane z wzrostem i rozwojem kości zarejestrowano u 1 (0,6 %) pacjenta. Ten przypadek dotyczył osteopenii stopnia 1.

W trakcie badań klinicznych u dzieci stosujących dazatybib obserwowano opóźnienie wzrostu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Po maksymalnie 2 latach leczenia obserwowano tendencję do zmniejszenia się oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy stosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną masę ciała i wskaźnik masy ciała oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub innymi parametrami laboratoryjnymi. Zaleca się obserwację wzrostu i rozwoju kości u dzieci.

Ważne informacje o substancjach pomocniczych.

Laktoza.

Ten lek zawiera monohydrat laktozy. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, całkowitą niedobornością laktozy lub zaburzeniami wchłaniania laktozy-galaktozy nie należy przyjmować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety mogące zajść w ciążę/kontratacja kobiet i mężczyzn. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne środki zapobiegające zajściu w ciążę w trakcie leczenia.

Ciąża. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną dazatybibu. Stwierdzono, że dazatybib powoduje wady wrodzone, w tym defekty rurki nerwowej, oraz szkodliwe efekty farmakologiczne na płód podczas ciąży. Lek Dazatybib-Vista nie powinien być stosowany w czasie ciąży. W czasie ciąży dazatybib może być stosowany tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Jeśli dazatybib stosowany jest w czasie ciąży, pacjentka powinna zostać poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Okres karmienia piersią. Informacja o przenikaniu dazatybibu do mleka matki u ludzi lub zwierząt jest niewystarczająca. Dostępne dane fizyko-chemiczne i farmakodynamiczne/toksykologiczne o dazatybibie wskazują na przenikanie do mleka matki, dlatego ryzyko dla niemowlęcia nie może być wykluczone. W czasie stosowania dazatybibu należy przerwać karmienie piersią.

Plodność. Badania na szczurach płci żeńskiej i męskiej wykazały, że dazatybib nie wpływa na ich płodność. Mężczyznom zaleca się skonsultować się ze specjalistą w sprawie możliwości konserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii ze względu na możliwy wpływ dazatybibu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Lek Dazatybib-Vista ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracę z potencjalnie niebezpiecznymi maszynami. Pacjentów należy uprzedzić, że mogą odczuwać działania niepożądane, takie jak zawroty głowy lub zamazanie widzenia, w trakcie leczenia dazatybibem. Dlatego należy zachować ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z potencjalnie niebezpiecznymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w diagnostyce i leczeniu chorych na białaczkę.

Dorośli pacjenci.

Zalecana dawka początkowa w CML w fazie przewlekłej to 100 mg dazatybibu 1 raz dziennie.

Zalecana dawka początkowa w CML lub Ph+ ALL w fazie akceleracji, fazie mieloidalnej lub limfoblastycznej (fazie postępującej) wynosi 140 mg 1 raz dziennie (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Dzieci (Ph+ CML w fazie przewlekłej oraz Ph+ ALL).

Dawkowanie leku Dazatybib-Vista u dzieci i młodzieży dostosowuje się według masy ciała (patrz tabela 1). Dazatybib-Vista stosuje się doustnie 1 raz dziennie w postaci tabletek powlekanych o powłoce otaczającej. Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące na podstawie zmian masy ciała lub częściej, jeśli jest to konieczne. Stosowanie tabletek nie jest zalecane dzieciom o masie ciała poniżej 10 kg. Zwiększenie lub zmniejszenie dawki zaleca się na podstawie indywidualnej reakcji pacjenta i tolerancji leku. Brak doświadczenia w leczeniu dazatybibem u dzieci poniżej 1 roku życia.

Zalecenia dotyczące dawkowania dazatybibu u dzieci przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

a Lek Dazatybib-Vista, tabletki powlekane powłoką filmową, nie powinien być stosowany u pacjentów z masą ciała mniejszą niż 10 kg.

Trwanie leczenia.

W trakcie badań klinicznych leczenie dazatybibem u dorosłych z Ph+ CML w fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub fazie blastycznej (fazie postępującej) CML lub Ph+ ALL oraz u dzieci z Ph+ CML w fazie przewlekłej trwało do momentu postępu choroby lub nietolerancji przez pacjenta. Nie badano skutku przerwania leczenia u pacjentów z chorobą przewlekłą po osiągnięciu odpowiedzi cytogentetycznej lub molekularnej [w tym pełnej odpowiedzi cytogentetycznej (PCY), dużej odpowiedzi molekularnej (DOM) oraz odpowiedzi molekularnej MR4.5]. W trakcie badań klinicznych leczenie dzieci z Ph+ ALL dazatybibem stosowano maksymalnie przez 2 lata bez przerwy, jako terapię uzupełniającą do podstawowej chemioterapii. Pacjentom, u których planowana jest dalsza transplantacja komórek macierzystych, dazatybib może być stosowany przez dodatkowy rok po przeszczepie. Wymaganą dawkę należy dobrać poprzez kombinację tabletek powlekanych powłoką filmową o dawce 20 mg, 50 mg, 70 mg oraz 140 mg. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od odpowiedzi lub tolerancji leku przez pacjenta.

Zwiększanie dawki.

W trakcie badań klinicznych u dorosłych pacjentów z CML oraz Ph+ ALL zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (w fazie przewlekłej CML) lub 180 mg raz na dobę (w fazie postępującej CML lub Ph+ ALL) było dozwolone u pacjentów, którzy nie osiągnęli odpowiedzi hematologicznej lub cytogentetycznej przy zalecanej dawce początkowej. Zalecenia dotyczące zwiększania dawek u dzieci z Ph+ CML w fazie przewlekłej, które nie osiągnęły odpowiedzi hematologicznej, cytogentetycznej i molekularnej przy zalecanej dawce początkowej i które dobrze tolerują leczenie, przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Podwyższenie dawki nie jest zalecane u dzieci z Ph+ ALL, ponieważ dazatybib jest stosowany w połączeniu z chemioterapią u tych pacjentów.

Korekta dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.

Mielosupresja.

W trakcie badań klinicznych mielosupresję leczono poprzez tymczasowe przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub całkowite zakończenie leczenia. W razie potrzeby stosowano przetaczanie płytek krwi oraz erytrocytów. Czynnik wspomagający hematopoezę stosowano u pacjentów z trwałą mielosupresją.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki dla dorosłych przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Dawkowanie w zależności od poziomu neutropenii i trombocytopenii u dorosłych

AKN – bezwzględna liczba neutrofili.

Rekomendacje dotyczące modyfikacji dawek u dzieci z Ph+ CML w fazie przewlekłej przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4

Dawkowanie zależne od poziomu neutropenii i trombocytopenii u dzieci z Ph+ CML w fazie przewlekłej

AKN – bezwzględna liczba neutrofili.

*Mniejsza dawka w tabletkach niedostępna.

W przypadku wystąpienia neutropenii lub trombocytopenii stopnia ≥ 3 podczas leczenia dzieci z Ph+ CML w fazie przewlekłej, powtarzającej się w trakcie pełnej odpowiedzi hematologicznej, stosowanie dazatybibu należy przerwać, a następnie może być wznowione w niższej dawce. Tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii o średnim nasileniu powinno być przeprowadzone w razie potrzeby.

Dzieciom z Ph+ ALL modyfikacja dawki nie jest zalecana w przypadku toksyczności hematologicznej stopnia od 1 do 4. Jeśli neutropenia i/lub trombocytopenia powodują opóźnienie kolejnego cyklu leczenia o więcej niż 14 dni, stosowanie dazatybibu należy przerwać i wznowić na tym samym poziomie dawki, gdy rozpocznie się kolejny cykl leczenia. Jeśli neutropenia i/lub trombocytopenia utrzymują się, a kolejny cykl leczenia opóźnia się o kolejne 7 dni, należy wykonać ocenę szpiku kostnego w celu oceny komórkowości i odsetka blastów. Jeśli komórkowość szpiku kostnego wynosi < 10%, leczenie dazatybibem należy przerwać do momentu osiągnięcia AKN > 500/μl (0,5 × 10⁹/l), po czym leczenie może być wznowione w pełnej dawce. Jeśli komórkowość szpiku kostnego wynosi > 10%, można rozważyć wznowienie leczenia dazatybibem. Niehematologiczne działania niepożądane.

W przypadku wystąpienia umiarkowanego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 2 podczas stosowania dazatybibu leczenie należy wstrzymać do ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpi po raz pierwszy, dawkę należy wznowić, ale jeśli powtarza się, należy zmniejszyć dawkę. W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3 lub 4 podczas stosowania dazatybibu leczenie należy wykluczyć do momentu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie leczenie można wznowić, w razie potrzeby zmniejszając dawkę w zależności od początkowego stopnia nasilenia działania niepożądanego. U pacjentów z CML w fazie przewlekłej, którzy otrzymywali 100 mg leku 1 raz dziennie, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg 1 raz dziennie, a następnie dalsze zmniejszenie z 80 mg do 50 mg 1 raz dziennie w razie potrzeby. U pacjentów z CML lub Ph+-pozytywnym ALL w fazie postępującej, którzy otrzymywali 140 mg leku 1 raz dziennie, zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg 1 raz dziennie, a następnie dalsze zmniejszenie z 100 mg do 50 mg 1 raz dziennie w razie potrzeby. U dzieci z CML w fazie przewlekłej z niehematologicznymi działaniami niepożądanymi należy stosować się do zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki dazatybibu, jak dla działań niepożądanych hematologicznych opisanych powyżej. U dzieci z Ph+ ALL z niehematologicznymi działaniami niepożądanymi, w razie potrzeby, należy stosować się do jednego poziomu zmniejszenia dawki zgodnie z zaleceniami dotyczącymi zmniejszenia dawki dla opisanych powyżej działań niepożądanych hematologicznych.

Wypot opłucnowy.

W przypadku rozpoznania wypotu opłucnowego należy przerwać przyjmowanie dazatybibu, aż do momentu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub stan powróci do poziomu wyjściowego. Jeśli zespół nie ustępuje w ciągu około jednego tygodnia, należy rozważyć konieczność przeprowadzenia leczenia moczopędnego lub kortykosteroidami, albo oboma jednocześnie (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”). Po ustąpieniu pierwszego zespółu należy rozważyć możliwość wznowienia stosowania dazatybibu w tej samej dawce. Po ustąpieniu kolejnego zespółu należy rozważyć możliwość wznowienia stosowania dazatybibu, zmniejszając dawkę o jeden poziom. Po ustąpieniu ciężkiego zespółu (stopień 3 lub 4) leczenie można wznowić w razie potrzeby, zmniejszając dawkę w zależności od początkowego nasilenia działania niepożądanego.

Zmniejszenie dawki przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z lekiem Dazatybib-Vista (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli to możliwe, należy wybrać alternatywny lek towarzyszący bez potencjału lub z minimalnym hamowaniem enzymu. Jeśli lek Dazatybib-Vista musi być stosowany razem z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do:

• 40 mg dziennie u pacjentów przyjmujących dawkę dazatybibu 140 mg dziennie;
• 20 mg dziennie u pacjentów przyjmujących dawkę dazatybibu 100 mg dziennie;
• 20 mg dziennie u pacjentów przyjmujących dawkę dazatybibu 70 mg dziennie.

U pacjentów przyjmujących lek Dazatybib-Vista w dawce 60 mg lub 40 mg dziennie należy rozważyć przerwanie stosowania tego leku do zakończenia przyjmowania inhibitora CYP3A4 lub przejście na niższą dawkę. Ponowne stosowanie leku Dazatybib-Vista należy rozpocząć po 1 tygodniu od zakończenia przyjmowania inhibitora CYP3A4.

Te zmniejszone dawki dazatybibu zakładają korektę AUC do zakresu obserwowanego bez stosowania inhibitorów CYP3A4, jednak dane kliniczne dotyczące tych korekt dawek u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A4 są niedostępne. Jeśli dazatybib jest źle tolerowany po zmniejszeniu dawki, należy albo odstawić silny inhibitor CYP3A4, albo przerwać stosowanie leku Dazatybib-Vista do zakończenia przyjmowania inhibitora. Zwiększenie dawki leku Dazatybib-Vista należy przeprowadzić po 1 tygodniu od zakończenia przyjmowania inhibitora CYP3A4. Specjalne grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku.

U tych pacjentów nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma potrzeby zalecania specjalnego dawkowania dla pacjentów w podeszłym wieku.

Niewydolność wątroby.

Pacjenci z niewydolnością wątroby o lekkim, średnim lub ciężkim nasileniu mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednak tym pacjentom należy stosować dazatybib z ostrożnością (patrz sekcje „Właściwości farmakokinetyczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Upośledzenie funkcji nerek.

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania dazatybibu u pacjentów z obniżoną funkcją nerek (badanie pacjentów z nowo zdiagnozowanym CML w fazie przewlekłej wykluczało pacjentów z stężeniem kreatyniny surowicy krwi powyżej 3-krotności maksimum zakresu normy, a badanie pacjentów z CML w fazie przewlekłej z opornością lub nietolerancją poprzedniego leczenia, w tym imatynibem, wykluczało pacjentów ze stężeniem kreatyniny surowicy krwi > 1,5-krotności maksimum zakresu normy). Ze względu na to, że klirens nerkowy dazatybibu i jego metabolitu wynosi < 4%, nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu u pacjentów z niewydolnością nerek.

Sposób stosowania.

Lek Dazatybib-Vista stosować doustnie.

Nie można rozdrabniać, kroić ani żuć tabletek o powłoce filmowej, aby zapewnić stałość dawkowania i zminimalizować ryzyko działania na skórę; należy je połykać całe. Lek Dazatybib-Vista można przyjmować niezależnie od posiłku, ale należy go przyjmować regularnie rano lub wieczorem.

Nie należy przyjmować leku Dazatybib-Vista razem z grejfrutem ani sokiem grejpfrutowym (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Stosowanie tabletek nie jest zalecane dzieciom o masie ciała mniejszej niż 10 kg. Brak doświadczenia w leczeniu dazatybibem u dzieci poniżej 1 roku życia.

Przedawkowanie.

Doświadczenie dotyczące przedawkowania dazatybibu w badaniach klinicznych jest ograniczone pojedynczymi przypadkami. Maksymalna dawka przy przedawkowaniu – 280 mg dziennie przez 1 tydzień – została zanotowana u dwóch pacjentów, u których u obu rozwinęła się znaczna trombocytopenia. Ponieważ dazatybib jest związany z mielosupresją stopnia 3 lub 4 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), stan pacjentów przyjmujących dawkę przekraczającą zalecaną należy dokładnie monitorować pod kątem mielosupresji i zapewnić odpowiednie leczenie wspierające.

Efekty uboczne.

Wyniki badań bezpieczeństwa

Poniżej przedstawione wyniki świadczące o działaniu dazatybibu u 2900 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, w tym 324 pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej oraz 2388 pacjentów z CML lub Ph-dodatnim ALL w fazie przewlekłej lub postępującej z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz 188 dzieci. Mediana czasu trwania leczenia u 2712 pacjentów leczonych dazatybibem wyniosła 19,2 miesiąca (zakres 0–93,2 miesiąca). W badaniu III fazy u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej z obserwacją co najmniej 5 lat mediana czasu trwania leczenia wynosiła około 60 miesięcy dla dazatybibu (zakres 0,03–72,7 miesiąca) oraz dla imatynibu (zakres 0,3–74,6 miesiąca). Mediana czasu trwania leczenia u 1618 pacjentów z CML w fazie przewlekłej wyniosła 29 miesięcy (zakres 0–92,9 miesiąca). Dla 1094 pacjentów z CML lub Ph-dodatnim ALL mediana czasu trwania leczenia wyniosła 6,2 miesiąca (zakres 0–9,32 miesiąca). Wśród 188 dzieci średnia długość terapii wyniosła 26,3 miesiąca (zakres 0–99,6 miesiąca). W podgrupie 130 dzieci z CML w fazie przewlekłej leczonych dazatybibem średnia długość terapii wyniosła 42,3 miesiąca (zakres – 0–99,6 miesiąca).

Spośród 2712 leczonych pacjentów 18% miało 65 lat lub więcej, a 5% miało 75 lat lub więcej.

Większość pacjentów leczonych dazatybibem w pewnym momencie doświadczyła efektów ubocznych. Spośród 2712 pacjentów leczonych dazatybibem u 520 (19%) wystąpiły efekty uboczne wymagające przerwania leczenia. Większość reakcji była łagodna lub umiarkowana.

W badaniu III fazy u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej leczenie zostało przerwane z powodu efektów ubocznych u 5% pacjentów leczonych dazatybibem oraz u 4% pacjentów leczonych imatynibem, z obserwacją co najmniej 12 lat. Po co najmniej 60 miesiącach skumulowane wartości przerwania leczenia wyniosły odpowiednio 14% i 7%. Spośród 1618 pacjentów leczonych dazatybibem z CML w fazie przewlekłej efekty uboczne wymagające przerwania leczenia wystąpiły u 329 (20,3%) pacjentów, a wśród 1094 pacjentów leczonych dazatybibem z chorobą w fazie postępującej – u 191 (17,5%) pacjentów.

Większość pacjentów z CML w fazie przewlekłej z nietolerancją imatynibu mogła tolerować leczenie dazatybibem. Według wyników badań klinicznych CML w fazie przewlekłej z obserwacją 24 miesiące, 10 spośród 215 pacjentów z nietolerancją imatynibu doświadczyło takiej samej niehematologicznej toksyczności stopnia 3 lub 4 podczas stosowania dazatybibu, jak i podczas leczenia imatynibem; 8 spośród 10 pacjentów po zmniejszeniu dawki mogło kontynuować leczenie dazatybibem.

Na podstawie danych obserwacyjnych z co najmniej 12-miesięcznym okresem obserwacji najczęściej występującymi efektami ubocznymi u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej były: zatrzymanie płynów (w tym wylew do opłucnej) (19%), biegunka (17%), ból głowy (12%), wysypka (11%), ból kości i mięśni (11%), nudności (8%), zmęczenie (8%), mięsoból (6%), wymioty (5%) oraz zapalenienie mięśni (4%). Po 60 miesiącach obserwacji skumulowane wartości dla wysypki (14%), bólu kości i mięśni (14%), bólu głowy (13%), zmęczenia (11%), nudności (10%), mięsobólu (7%), wymiotów (5%) oraz zapalenia mięśni lub skurczów (5%) wzrosły o ≤ 3%. Skumulowane wartości zatrzymania płynów i biegunki wyniosły odpowiednio 39% i 22%. Najczęściej występującymi efektami ubocznymi u pacjentów z opornością lub nietolerancją poprzedniego leczenia imatynibem leczonych dazatybibem były: zatrzymanie płynów (w tym wylew do opłucnej), biegunka, ból głowy, nudności, wysypka skórna, duszność, krwawienia, zmęczenie, ból kości i mięśni, infekcje, wymioty, kaszel, ból brzucha oraz podwyższona temperatura. Gorączka towarzysząca neutropenii związana z lekiem wystąpiła u 5% pacjentów leczonych dazatybibem z opornością lub nietolerancją poprzedniego leczenia imatynibem.

Zgodnie z wynikami badań klinicznych u pacjentów z opornością lub nietolerancją poprzedniego leczenia imatynibem zaleca się przerwanie leczenia imatynibem co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia dazatybibem.

Ogólny profil bezpieczeństwa dazatybibu u dzieci z Ph+ CML w fazie przewlekłej był podobny do profilu u dorosłych, z wyjątkiem braku danych dotyczących wylewu do osierdzia, wylewu do opłucnej, obrzęku płuc lub nadciśnienia płucnego u dzieci. Spośród 130 dzieci z CML w fazie przewlekłej leczonych dazatybibem, u 2 (1,5%) wystąpiły efekty uboczne prowadzące do przerwania leczenia.

Podczas prowadzenia badań klinicznych oraz badań po rejestracji u pacjentów stosujących dazatybib jako monoterapię wykryto następujące efekty uboczne, poza odchyleniami wyników badań laboratoryjnych od normy (patrz tabela 5). Efekty te są przedstawione według klasyfikacji narządów i układów oraz częstości występowania. Częstość występowania efektów ubocznych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne są wymienione według malejącego nasilenia.

Tabela 5

a W tym objęte są: zmniejszenie apetytu, uczucie szybkiego nasycenia, zwiększenie apetytu.

b W tym objęte są: krwawienie w OUN, krwiak mózgu, krwotok śródmózgowy, krwiak podtwardówkowy, krwotok wewnątrzczaszkowy, udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy, krwiak podpajęczynówkowy i krwotok podpajęczynówkowy.

c W tym objęte są: podwyższenie peptydu natriuretycznego mózgowego, dysfunkcja komory, dysfunkcja lewej komory, dysfunkcja prawej komory, niewydolność serca, ostra niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca, niewydolność serca zastoinowa, kardiomiopatia, kardiomiopatia zastoinowa, dysfunkcja rozkurczowa, zmniejszona frakcja wyrzutowa oraz niewydolność komorowa, niewydolność lewej komory, niewydolność prawej komory oraz hipokinezja komorowa.

d Wyklucza krwawienia przewodu pokarmowego oraz krwawienia OUN; te działania niepożądane należą odpowiednio do systemowo-organowej klasy zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego oraz systemowo-organowej klasy zaburzeń ze strony OUN.

e W tym objęte są: zapalenie skóry spowodowane działaniem leku, zaczerwienienie skóry, erytema wielopostaciowe, erytrodermia, wyprysk eksfoliatywny, erytema uogólnione, wyprysk narządów płciowych, rumień potniczny, trądzik biały, potnica, pustulowy trądzik, wyprysk, wyprysk rumieniowy, wyprysk pęcherzykowy, wyprysk uogólniony, wyprysk makularny, wyprysk makularnopłaski, wyprysk płaski, wyprysk swędzący, wyprysk pęcherzykowy, wyprysk pęcherzykowy, łuszczenie się skóry, świąd skóry, toksykoza, pokrzywka pęcherzykowa oraz wyprysk naczyniowy.

f W badaniach odnotowano pojedyncze przypadki zespołu Stevensa-Johnsona. Nie można ustalić bezpośredniego związku tych działań niepożądanych z dazatybibem lub lekiem stosowanym równolegle.

g Ból mięśniowo-szkieletowy odnotowany podczas lub po zakończeniu leczenia.

h Częstość podawana jest jako często występująca w badaniach pediatrycznych.

i Obrzęk grawitacyjny, obrzęk lokalizowany, obrzęk obwodowy.

j Obrzęk spojówek, obrzęk oczu, opuchlizna oczu, obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk warg, obrzęk plamki, obrzęk jamy ustnej, obrzęk oczodołu, obrzęk okołoodrzutowy, opuchlizna twarzy.

k Nadciśnienie, zatrzymanie płynu, obrzęk przewodu pokarmowego, obrzęk uogólniony, obrzęk, obrzęk spowodowany chorobą serca, wylew okołonerkowy, obrzęk po zabiegu, obrzęk wewnętrzny.

k Obrzęk narządów płciowych, obrzęk miejsca nacięcia, obrzęk narządów płciowych, obrzęk penisa, obrzęk moszny, obrzęk skóry, obrzęk jąder, obrzęk pochwy i sromu.

* Aby uzyskać dodatkowe informacje, zobacz sekcję „Opis wybranych działań niepożądanych”.

Opis wybranych działań niepożądanych.

Zapadanie szpiku.

Leczenie dazatybibem może powodować występowanie anemii, neutropenii i trombocytopenii. Takie reakcje pojawiają się wcześniej i częściej u pacjentów z CML lub Ph-dodatnim ALL w fazie postępującej niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Krwawienia.

Działania niepożądane w postaci krwawień spowodowane stosowaniem leku, począwszy od krwawień plamikowych i krwawień z nosa, a kończąc na krwawieniach przewodu pokarmowego i krwawieniach OUN stopnia 3 lub 4, stwierdzono u pacjentów przyjmujących dazatybib (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zatrzymanie płynu.

Różne działania niepożądane, takie jak wylew opłucnowy, wylew brzuszny, obrzęk płuc i wylew osierdziowy, z lub bez obrzęku powierzchownego, mogą być łącznie opisywane jako „zatrzymanie płynu”. W badaniu u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej po co najmniej 60 miesiącach obserwacji dynamicznej działania niepożądane w postaci zatrzymania płynu związane ze stosowaniem dazatybibu obejmowały wylew opłucnowy (28%), obrzęk powierzchowny (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wylew osierdziowy (4%). Niewydolność serca zastoinowego/funkcja serca oraz obrzęk płuc stwierdzono u < 2% pacjentów. Ogólny współczynnik wystąpienia wylewu opłucnowego (wszystkich stopni) w związku ze stosowaniem dazatybibu w czasie wynosił 10% po 12 miesiącach, 14% po 24 miesiącach, 19% po 36 miesiącach, 24% po 48 miesiącach i 28% po 60 miesiącach. U 46 pacjentów leczonych dazatybibem wystąpił nawrotowy wylew opłucnowy. U 17 pacjentów wystąpiły dwie oddzielne reakcje niepożądane, u 6 pacjentów trzy reakcje niepożądane, u 18 od 4 do 8 reakcji niepożądanych, a u 5 > 8 przypadków wylewów opłucnowych. Mediana czasu do pierwszego wylewu opłucnowego stopnia 1 lub 2 w związku ze stosowaniem dazatybibu wynosiła 114 tygodni (zakres: 4–299 tygodni). Mniej niż 10% pacjentów z wylewem opłucnowym miało ciężki wylew opłucnowy (stopień 3 lub 4) związany ze stosowaniem dazatybibu. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wylewu opłucnowego ≥ stopnia 3 związanego ze stosowaniem dazatybibu wynosiła 175 tygodni (zakres: 114–274 tygodnie). Mediana czasu trwania wylewu opłucnowego (wszystkich stopni) związanego ze stosowaniem dazatybibu wynosiła 283 dni (~40 tygodni). Wylew opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i rozwiązywał się poprzez zawieszenie leczenia dazatybibem oraz stosowanie diuretyków i innych odpowiednich środków wspomagających (zobacz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Spośród pacjentów leczonych dazatybibem, u których wystąpił wylew opłucnowy (n = 73), u 45 (62%) zawieszono dawkowanie, a u 30 (41%) zmniejszono dawkę. Ponadto, 34 (47%) otrzymywało diuretyki, 23 (32%) przyjmowało kortykosteroidy, a 20 (27%) stosowało kortykosteroidy i diuretyki. U 9 (12%) pacjentów wykonano terapeutyczny opłucnowiec. 6% pacjentów leczonych dazatybibem przerwano leczenie z powodu wystąpienia wylewu opłucnowego spowodowanego lekiem. Wylew opłucnowy nie wpływał na zdolność pacjentów do uzyskania odpowiedzi. Spośród pacjentów leczonych dazatybibem, u których wystąpił wylew opłucnowy, 96% uzyskało potwierdzoną pełną odpowiedź cytogentyczną, 82% uzyskało dużą odpowiedź molekularną, a 50% uzyskało odpowiedź molekularną MR4.5, mimo przerwania dawkowania lub dostosowania dawki. Zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” w celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących pacjentów z CML w fazie przewlekłej oraz CML lub Ph-dodatnim ALL w fazie postępującej. Zgłaszano przypadki chylothoraks u pacjentów z wylewem opłucnowym. Niektóre przypadki chylothoraks ustąpiły po przerwaniu przyjmowania dazatybibu, przerwaniu lub zmniejszeniu dawki, ale większość przypadków wymagała dodatkowego leczenia.

Nadciśnienie płucne (NPP).

NPP (przedkapilarnie potwierdzone nadciśnienie płucne, potwierdzone sondowaniem prawych komór serca) może wystąpić podczas leczenia dazatybibem. W tych przypadkach NPP pojawiało się po rozpoczęciu leczenia dazatybibem, w tym po ponad roku leczenia. Pacjenci, u których wystąpiło NPP podczas leczenia dazatybibem, często przyjmowali jednocześnie inne leki lub mieli choroby współistniejące dodatkowo do podstawowego nowotworu. Poprawa hemodynamiki i wskaźników klinicznych obserwowana była u pacjentów z NPP po przerwaniu leczenia dazatybibem.

Wydluzenie interwału QT.

W badaniu III fazy u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej jeden pacjent (< 1%) spośród wszystkich pacjentów leczonych dazatybibem miał interwał QT skorygowany wg wzoru Fridericia > 500 ms po co najmniej 12 miesiącach obserwacji dynamicznej (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Nie wykryto większej liczby pacjentów z interwałem QT skorygowanym wg wzoru Fridericia > 500 ms po co najmniej 60 miesiącach obserwacji dynamicznej. W ramach 5 badań klinicznych II fazy u pacjentów z opornością lub nietolerancją poprzedniego leczenia, w tym imatynibem, otrzymano powtarzane EKG podstawowe i podczas leczenia w wcześniej ustalonych punktach czasowych i odczytano je scentralizowanie dla 865 pacjentów, którzy otrzymywali dazatybib w dawce 70 mg 2 razy dziennie. Interwał QT był korygowany pod względem rytmu serca metodą Fridericia. We wszystkich punktach czasowych po podaniu dawki leku w 8. dniu średnie zmiany w stosunku do wartości podstawowej interwału skorygowanego wg wzoru Fridericia (QTcF) wynosiły 4–6 ms; najwyższy przedział ufności 95% wynosił < 7 ms. Spośród 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją poprzedniego leczenia, w tym imatynibem, którzy otrzymywali dazatybib w badaniach klinicznych, u 15 (1%) wystąpiło wydłużenie skorygowanego interwału QT jako działanie niepożądane. U 21 pacjentów (1%) stwierdzono QTcF > 500 ms (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Działania niepożądane serca.

Należy uważnie obserwować pacjentów z czynnikami ryzyka lub z wywiadem chorób serca pod kątem objawów klinicznych lub objawów wskazujących na dysfunkcję serca. Należy ich odpowiednio przebadać i leczyć (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Reaktywacja wirusa HBV.

Reaktywacja wirusa HBV wiąże się z inhibitorami tyrozynokinazy BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub zapalenia wątroby fulminans, co doprowadziło do przeszczepienia wątroby lub skutku śmiertelnego (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W badaniu III fazy optymalizacji dawkowania u pacjentów z CML w fazie przewlekłej z opornością lub nietolerancją poprzedniego leczenia, w tym imatynibem (mediana czasu trwania leczenia – 30 miesięcy), częstość występowania wylewu opłucnowego oraz niewydolności serca zastoinowego/dysfunkcji serca była niższa u pacjentów leczonych dazatybibem w dawce 100 mg raz dziennie w porównaniu do pacjentów leczonych dazatybibem w dawce 70 mg 2 razy dziennie. Zapadanie szpiku występowało również rzadziej w grupie przyjmującej 100 mg raz dziennie (zobacz „Odchylenia od normy w wynikach badań laboratoryjnych” poniżej). Mediana czasu trwania leczenia w grupie przyjmującej lek w dawce 100 mg raz dziennie wynosiła 37 miesięcy (zakres – 1–91 miesięcy). Łączne współczynniki wybranych działań niepożądanych po stosowaniu 100 mg leku raz dziennie jako zalecanej dawki początkowej przedstawiono w tabeli 6a.

Tabela 6a

a- Badania optymalizacji dawek w fazie 3 w populacji z zalecaną początkową dawką 100 mg raz dziennie (n = 165).

W trzeciej fazie badania optymalizacji dawkowania u pacjentów z CML oraz Ph-dodatnim ALL w fazie postępującej, mediana czasu trwania leczenia wynosiła 14 miesięcy dla CML w fazie akceleracji, 3 miesiące dla mieloidalnej fazy blastycznej CML, 4 miesiące dla limfoidalnej fazy blastycznej CML oraz 3 miesiące dla Ph-dodatniego ALL. Wybrane reakcje niepożądane występujące podczas stosowania zalecanej początkowej dawki 140 mg raz dziennie przedstawiono w tabeli 6b. Oceny poddano również schemat leczenia z dawką 70 mg leku dwa razy dziennie. Schemat leczenia z dawką 140 mg leku raz dziennie wykazał profil skuteczności porównywalny ze schematem 70 mg leku dwa razy dziennie oraz lepsze wskaźniki bezpieczeństwa.

Tabela 6b

a Wyniki etapu 3 badania optymalizacji dawkowania przeprowadzonego z zalecaną dawką początkową 140 mg raz dziennie wśród (n = 304) pacjentów w trakcie dwuletniego badania podługowego.

b Obejmuje niewydolność komory serca, niewydolność serca, przewlekłą niewydolność serca, kardiomiopatię, przewlekłą kardiomiopatię, zaburzenia rozkurczowe, zmniejszoną frakcję wyrzutową oraz niewydolność komorową.

Dodatkowo przeprowadzono dwa badania u dzieci w ogólnej liczbie 161 pacjentów z Ph+ ALL, w których dazatybib był stosowany w połączeniu z chemioterapią. W głównym badaniu 106 dzieci otrzymywało dazatybib w połączeniu z chemioterapią w trybie dawkowania ciągłego. W badaniu pomocniczym z udziałem 55 dzieci, 35 otrzymywało dazatybib w połączeniu z chemioterapią w trybie dawkowania przerywanego (2 tygodnie leczenia, następnie od jednego do 2 tygodni) i 20 otrzymywało dazatybib w połączeniu z chemioterapią w stałym trybie dawkowania. U 126 dzieci, które otrzymywały dazatybib w trybie dawkowania ciągłego, średnia długość trwania terapii wyniosła 23,6 miesiąca (od 1,4 do 33 miesięcy).

Spośród 126 dzieci, które otrzymywały dazatybib w trybie dawkowania ciągłego, 2 (1,6 %) doświadczyły działań niepożądanych, które doprowadziły do przerwania leczenia. Działania niepożądane zgłaszane w tych dwóch badaniach pediatrycznych, występujące z częstością ≥ 10 % u pacjentów otrzymujących tryb dawkowania ciągłego, przedstawiono w tabeli 7. Wypływ opłucnowy został zarejestrowany u 7 (5,6 %) pacjentów z tej grupy, dlatego nie został uwzględniony w tabeli 7. Działania niepożądane występujące u ≥ 10 % dzieci z Ph+ ALL, które otrzymywały dazatybib w trybie dawkowania ciągłego w połączeniu z chemioterapią (n = 126).

Tabela 7

Odchylenia od normy w wynikach badań laboratoryjnych

Hematologia.

Podczas III fazy badania u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej, u których stosowano dazatybib, stwierdzono następujące laboratoryjne odchylenia od normy stopnia 3 lub 4 obserwowane po co najmniej 12 miesiącach kontroli w dynamice: neutropenia (21%), trombocytopenia (19%) oraz anemia (10%). Po co najmniej 60 miesiącach kontroli w dynamice ogólne współczynniki neutropenii, trombocytopenii i anemii wynosiły odpowiednio 29%, 22% i 13%.

Wśród pacjentów leczonych dazatybibem z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej, u których wystąpiła mielosupresja stopnia 3 lub 4, ogólne wyzdrowienie następowało zazwyczaj po wstrzymaniu przyjmowania leku i/lub zmniejszeniu dawki, a przerwanie leczenia odnotowano u 1,6% pacjentów po co najmniej 12 miesiącach kontroli w dynamice. Po co najmniej 60 miesiącach kontroli w dynamice ogólny współczynnik przerwania leczenia z powodu mielosupresji stopnia 3 lub 4 wyniósł 2,3%.

U pacjentów z CML oporną lub nietolerowaną wcześniejszą terapią, w tym imatynibem, odpowiednimi stwierdzonymi patologiami były cytopenie (trombocytopenia, neutropenia oraz anemia). Jednakże występowanie cytopenii zależało również od stadium choroby. Częstość występowania odchyleń hematologicznych stopnia 3 i 4 przedstawiono w tabeli 8.

Tabela 8

а- Badania optymalizacji dawek w fazie III przedstawione w dwuletniej obserwacji.

b- Wyniki badania CA180-034 w zalecanej dawce początkowej 100 mg 1 raz na dobę.

c- Wyniki badania CA180-035 w zalecanej dawce początkowej 140 mg 1 raz na dobę.

Odchylenia hematologiczne: neutropenia (stopień 3 ≥ 0,5– < 1,0 × 109/l, stopień 4 < 0,5 × 109/l); trombocytopenia (stopień 3 ≥ 25 - < 50 × 109/l, stopień 4 < 25 × 109/l); anemia (poziom hemoglobiny stopień 3 ≥ 65 - < 80 g/l, stopień 4 < 65 g/l). Łączna cytopenia stopnia 3 lub 4 u pacjentów leczonych lekiem w dawce 100 mg 1 raz na dobę była podobna w okresach 2 i 5 lat, obejmując neutropenię (35 % w porównaniu z 36 %), trombocytopenię (23 % w porównaniu z 24 %) oraz anemię (13 % w porównaniu z 13 %). U pacjentów z mielosupresją stopnia 3 lub 4 odzyskiwanie ogólnie następowało po wstrzymaniu przyjmowania leku i/lub po zmniejszeniu dawki, a u 5 % pacjentów leczenie zostało zakończone. Większość pacjentów kontynuowała leczenie, ale mielosupresja już się nie pojawiała.

Badania biochemiczne.

Podczas badania u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej stwierdzono hipofosfatemię stopnia 3 lub 4 u 4 % pacjentów leczonych dazatybibem, a także podwyższenie transaminaz, kreatyniny i bilirubiny stopnia 3 lub 4 u ≤ 1 % pacjentów po co najmniej 12 miesiącach obserwacji. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny współczynnik hipofosfatemii stopnia 3 lub 4 wyniósł 7 %, podwyższenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3 lub 4 – 1 %, a współczynnik podwyższenia transaminaz stopnia 3 lub 4 pozostał na poziomie 1 %. Leczenie dazatybibem nie było przerywane z powodu wystąpienia wymienionych biochemicznych parametrów laboratoryjnych.

Obserwacja przez 2 lata.

Podwyższenie transaminaz lub bilirubiny stopnia 3 lub 4 stwierdzono u 1 % pacjentów z CML w fazie przewlekłej (przy oporności lub nietolerancji imatynibu), natomiast u 1–7 % pacjentów z CML i Ph-dodatnim ALL w fazie progresji. Zazwyczaj kontrolowano to poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania leku. W fazie III badania optymalizacji dawkowania przy leczeniu CML w fazie przewlekłej podwyższenie transaminaz lub bilirubiny stopnia 3 lub 4 stwierdzono u ≤ 1 % pacjentów z tym samym schorzeniem w czterech grupach leczonych. W fazie III badania optymalizacji dawkowania przy leczeniu CML lub Ph-dodatniego ALL w fazie progresji podwyższenie transaminaz lub bilirubiny stopnia 3 lub 4 stwierdzono u 1–5 % pacjentów w grupach leczonych. U około 5 % pacjentów leczonych dazatybibem i mających normalne wartości parametrów, w pewnym momencie wystąpiła przejściowa hipokalcemia stopnia 3 lub 4 podczas badania. Ogólnie nie stwierdzono związku między obniżeniem poziomu wapnia a objawami klinicznymi. Pacjenci z hipokalcemią stopnia 3 lub 4 często wyzdrowieli dzięki doustnemu przyjmowaniu wapnia. Hipokalcemia, hipokaliemia i hipofosfatemia stopnia 3 lub 4 wystąpiły u pacjentów z CML we wszystkich fazach, ale najczęściej u pacjentów z mieloidalną lub limfoidalną fazą blastyczną CML i Ph-dodatnim ALL. Podwyższenie kreatyniny stopnia 3 lub 4 wystąpiło u < 1 % pacjentów z CML w fazie przewlekłej i częściej u 1–4 % pacjentów z CML w fazie progresji.

Dzieci.

Profil bezpieczeństwa stosowania dazatybibu w monoterapii u dzieci z Ph+ CML w fazie przewlekłej był porównywalny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych. Profil bezpieczeństwa stosowania dazatybibu w połączeniu z chemioterapią u dzieci z Ph+ ALL odpowiadał znanemu profilowi bezpieczeństwa dazatybibu u dorosłych oraz oczekiwanym efektom chemioterapii, z wyjątkiem niższego wskaźnika wylewu opłucnowego u dzieci w porównaniu z dorosłymi. W badaniach pediatrycznych terapii CML wskaźniki odchyleń laboratoryjnych były analogiczne do znanego profilu parametrów laboratoryjnych u dorosłych.

W badaniach pediatrycznych terapii ALL wskaźniki odchyleń laboratoryjnych odpowiadały znanemu profilowi parametrów laboratoryjnych u dorosłych w kontekście pacjentów z ostrą białaczką, którzy otrzymywali chemioterapię.

Grupy specjalne.

Chociaż wyniki badań bezpieczeństwa dazatybibu u pacjentów starszych są podobne do wyników grup młodszych, istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, zazwyczaj takich jak uczucie zmęczenia, wylew do opłucnej, duszność, kaszel, krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i zaburzenia apetytu, a także większe prawdopodobieństwo wystąpienia rzadszych działań niepożądanych, takich jak wzdęcia brzucha, zawroty głowy, wylew do osierdzia, niewydolność serca i spadek masy ciała. Dlatego pacjentów w wieku starszym należy dokładnie monitorować (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

60 tabletek w butelce z polietylenu o wysokiej gęstości z polipropylenową pokrywką z systemem zabezpieczenia przed otwarciem przez dzieci, 1 butelka w tekturowym pudełku (dla dawek 20 mg, 50 mg, 70 mg).

30 tabletek w butelce z polietylenu o wysokiej gęstości z polipropylenową pokrywką z systemem zabezpieczenia przed otwarciem przez dzieci, 1 butelka w tekturowym pudełku (dla dawki 140 mg).

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Sintón Hiszpania, S.L.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. C/Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.