Dasatinib-Vista
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ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Dasatinib-Vista
Composizione:
Principio attivo: dasatinib;
1 compressa contiene 20 mg, 50 mg, 70 mg o 140 mg di dasatinib anidro;
Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina;
idrossipropilcellulosa; croscarmellosa sodica; stearato di magnesio;
rivestimento pellicolare «Opadry II white»: ipromellosa; lattosio monoidrato; biossido di titanio (E 171); triacetina.
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali proprietà fisico-chimiche:
20 mg: compresse bianche o quasi bianche, biconvesse, rotonde, rivestite con film; incisione D7SB su un lato della compressa, 20 sull'altro;
50 mg: compresse bianche o quasi bianche, biconvesse, ovali, rivestite con film; incisione D7SB su un lato della compressa, 50 sull'altro;
70 mg: compresse bianche o quasi bianche, biconvesse, rotonde, rivestite con film; incisione D7SB su un lato della compressa, 70 sull'altro;
140 mg: compresse bianche o quasi bianche, biconvesse, rotonde, rivestite con film; incisione D7SB su un lato della compressa, 140 sull'altro.
Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici. Inibitori della proteina chinasi. Codice ATC L01X E06.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Dasatinib riduce l'attività della chinasi BCR-ABL e delle chinasi della famiglia SRC, insieme ad altre chinasi oncogeniche selezionate, inclusi i recettori tirosina chinasi, le chinasi recettoriali efrina (EPH) e il recettore PDGFβ. Dasatinib è un potente inibitore sub-nanomolare della chinasi BCR-ABL, con un'azione a concentrazioni di 0,6–0,8 nmol. Si lega sia alle conformazioni inattive che attive dell'enzima BCR-ABL.
In vitro, dasatinib ha mostrato attività su linee cellulari leucemiche sensibili e resistenti all'imatinib. Questi studi preclinici indicano che dasatinib può superare la resistenza all'imatinib dovuta all'iperespressione di BCR-ABL, alle mutazioni nel dominio chinasi di BCR-ABL, all'attivazione di percorsi di segnalazione alternativi mediati dalle chinasi della famiglia SRC (LYN, HCK), nonché all'iperespressione del gene della resistenza multipla ai farmaci. Inoltre, dasatinib inibisce le chinasi della famiglia SRC a concentrazioni sub-nanomolari.
In vivo, in singoli esperimenti condotti su topi con LMC, dasatinib ha prevenuto lo sviluppo della fase blastica della LMC cronica e prolungato la sopravvivenza nei topi trapiantati con linee cellulari LMC ottenute da pazienti, coltivate in diversi siti, inclusi il sistema nervoso centrale (SNC).
Efficacia clinica e sicurezza
Nella fase I dello studio, risposta ematologica e citogenetica è stata osservata in tutte le fasi della LMC e nella LLA Ph-positiva nei primi 84 pazienti trattati, con durata fino a 27 mesi. La risposta è stata sostenuta in tutte le fasi della LMC e nella LLA Ph-positiva. Sono stati condotti quattro studi clinici di fase II aperti, non comparativi e non controllati per valutare la sicurezza e l'efficacia di dasatinib in pazienti con LMC in fase cronica, fase accelerata o fase blastica mieloide resistenti o intolleranti all'imatinib. È stato condotto uno studio non comparativo su pazienti in fase cronica che non avevano risposto al trattamento con 400 mg o 600 mg di imatinib. La dose iniziale di dasatinib era di 70 mg due volte al giorno. La dose poteva essere modificata per migliorare l'efficacia o controllare la tossicità. Sono stati condotti due studi di fase III aperti e non comparativi per valutare l'efficacia di dasatinib somministrato una volta al giorno rispetto a due volte al giorno. Inoltre, è stato condotto uno studio di fase III aperto, non comparativo e randomizzato su adulti con diagnosi recente di LMC in fase cronica. L'efficacia di dasatinib si basa sui tassi di risposta ematologica e citogenetica. La sostenibilità della risposta e i tassi di sopravvivenza calcolati confermano ulteriormente i benefici clinici di dasatinib. Negli studi clinici sono stati coinvolti complessivamente 2712 pazienti, di cui il 23 % aveva età ≥ 65 anni e il 5 % età ≥ 75 anni.
Farmacocinetica.
La farmacocinetica di dasatinib è stata valutata su 229 volontari sani adulti e 84 pazienti.
Assorbimento.
Dasatinib viene rapidamente assorbito nei pazienti dopo somministrazione orale, con concentrazione massima (Cmax) raggiunta tra 0,5 e 3 ore.
Dopo somministrazione orale, l'aumento dell'esposizione media (AUC) è approssimativamente proporzionale all'aumento della dose per dosi comprese tra 25 mg e 120 mg due volte al giorno. Il periodo emivita medio totale di dasatinib è di circa 5–6 ore. I dati ottenuti dopo somministrazione di una dose singola di dasatinib 100 mg a volontari sani, 30 minuti dopo un pasto ricco di grassi, hanno mostrato un aumento medio dell'AUC di dasatinib del 14 %. L'assunzione di un pasto ipocalorico 30 minuti prima di dasatinib ha determinato un aumento medio dell'AUC di dasatinib del 21 %. Gli effetti legati al cibo osservati non rappresentano variazioni clinicamente significative dell'esposizione.
Distribuzione.
Nei pazienti, dasatinib presenta un ampio volume di distribuzione apparente (2.505 l), indicativo di una diffusione estesa del farmaco nello spazio extravascolare. Alle concentrazioni clinicamente rilevanti, il legame di dasatinib alle proteine plasmatiche è di circa il 96 %, come evidenziato da studi in vitro.
Metabolismo.
L'isoenzima CYP3A4 è l'enzima principale responsabile del metabolismo di dasatinib. In volontari sani ai quali è stata somministrata una dose orale singola di dasatinib [14C]-marcato da 100 mg, dasatinib invariato ha rappresentato il 29 % della radioattività circolante nel plasma. Le concentrazioni nel plasma e i dati di attività misurati in vitro indicano che i metaboliti di dasatinib probabilmente non svolgono un ruolo primario nell'azione farmacologica del farmaco.
Eliminazione.
Il farmaco viene eliminato principalmente attraverso le feci. Dopo una singola dose orale di [14C]-dasatinib, circa il 4 % e l'85 % della radioattività sono stati eliminati rispettivamente con le urine e con le feci entro 10 giorni. Dasatinib invariato rappresenta lo 0,1 % e il 19 % della dose eliminata rispettivamente con le urine e le feci, mentre la restante parte della dose è costituita da metaboliti.
Alterazioni della funzionalità epatica e renale.
La farmacocinetica di dasatinib è stata studiata in 8 pazienti con compromissione epatica moderata dopo una dose singola di 50 mg e in 5 pazienti con compromissione epatica grave dopo una dose singola di 20 mg, rispetto all'attività farmacocinetica dopo una dose di 70 mg. I valori di Cmax e AUC per dasatinib sono risultati inferiori rispettivamente del 47 % e dell'8 % nei pazienti con compromissione epatica moderata rispetto ai valori nei volontari sani. Nei pazienti con compromissione epatica grave, la riduzione di Cmax e AUC raggiunge rispettivamente il 43 % e il 28 %. Nei pazienti con compromissione renale, la farmacocinetica di dasatinib non risulta modificata.
Popolazione pediatrica.
La farmacocinetica di dasatinib è stata valutata in 104 pazienti pediatrici affetti da leucemia o tumori solidi (72 trattati con compresse e 32 con polvere per sospensione orale). In uno studio farmacocinetico pediatrico, l'esposizione a dasatinib (Cavg, Cmin e Cmax), corretta per dose, è risultata simile tra 21 pazienti con LMC in fase cronica e 16 pazienti con LLA Ph+. La farmacocinetica di dasatinib in forma di compresse è stata valutata in 72 bambini con leucemia recidivante o refrattaria o tumori solidi, a dosi orali da 60 mg/m² a 120 mg/m² una volta al giorno e da 50 mg/m² a 110 mg/m² due volte al giorno. I dati, combinati da due studi, hanno mostrato che dasatinib viene rapidamente assorbito. Il Tmax medio è stato osservato tra 0,5 e 6 ore, mentre il periodo emivita medio è risultato compreso tra 2 e 5 ore a tutti i livelli di dose e nei diversi gruppi d'età.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Il medicinale Dasatinib-Vista è indicato per il trattamento di pazienti adulti con:
- leucemia mieloide cronica (LMC) Ph+ (positiva per il cromosoma di Filadelfia) in fase cronica, diagnosticata per la prima volta;
- LMC in fase cronica, fase accelerata o fase blastica resistente o intollerante a un trattamento precedente contenente mesilato di imatinib;
- leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+ e fase linfoblastica della LMC Ph+ resistente o intollerante a un trattamento precedente.
Il medicinale Dasatinib-Vista è indicato per il trattamento di bambini con:
- LMC Ph+ in fase cronica (LMC-Fc) diagnosticata per la prima volta o LMC-Fc Ph+ resistente o intollerante a un trattamento precedente contenente mesilato di imatinib;
- leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+ diagnosticata per la prima volta, in associazione con chemioterapia.
Controindicazioni.
Ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Sostanze che possono aumentare la concentrazione di dasatinib nel plasma Studi in vitro hanno dimostrato che il dasatinib è un substrato del CYP3A4. La somministrazione concomitante di dasatinib con medicinali o sostanze che fortemente inibiscono il CYP3A4 (ad esempio, chetocanazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, succo di pompelmo) può aumentare la concentrazione plasmatica di dasatinib. Pertanto, nei pazienti che assumono dasatinib non è raccomandato l'uso sistematico di medicinali che sono potenti inibitori del CYP3A4 (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).
Il legame del dasatinib alle proteine plasmatiche, a concentrazioni clinicamente rilevanti, è di circa il 96% secondo studi in vitro. Non sono stati condotti studi sull'interazione tra dasatinib e altri medicinali che si legano alle proteine plasmatiche. La possibilità di spiazzamento e il suo significato clinico sono sconosciuti.
Sostanze che possono ridurre la concentrazione di dasatinib nel plasma. Quando il dasatinib è stato somministrato dopo 8 dosi serali giornaliere di 600 mg di rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, l'AUC del dasatinib è diminuita dell'82%. Altri medicinali che inducono l'attività del CYP3A4 (ad esempio, desametasone, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o prodotti vegetali contenenti iperico) possono aumentare il metabolismo e ridurre la concentrazione plasmatica di dasatinib. Pertanto, l'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 con dasatinib non è raccomandato. Ai pazienti per i quali è indicata la rifampicina o altri induttori del CYP3A4, si devono somministrare medicinali alternativi con minor effetto enzimatico. È accettabile l'uso concomitante di desametasone, un debole induttore del CYP3A4, con dasatinib. Si prevede che l'AUC del dasatinib diminuisca di circa il 25% con l'uso concomitante di desametasone, il che probabilmente non sarà clinicamente rilevante.
Bloccanti dei recettori H2 e inibitori della pompa protonica.
L'inibizione prolungata della secrezione di acido cloridrico mediante bloccanti dei recettori H2 o inibitori della pompa protonica (ad esempio, famotidina e omeprazolo) può ridurre la concentrazione di dasatinib. In uno studio con singola dose condotto su volontari sani, la somministrazione di famotidina 10 ore prima di una dose di dasatinib ha ridotto l'esposizione al dasatinib del 61%. In uno studio con singola dose (100 mg) di dasatinib su 14 pazienti, 22 ore dopo 4 giorni di trattamento con 40 mg di omeprazolo, è stata osservata una riduzione del 43% dell'AUC e del 42% della Cmax di dasatinib.
Si deve considerare la possibilità di utilizzare antiacidi al posto dei bloccanti dei recettori H2 o degli inibitori della pompa protonica nei pazienti in trattamento con Dasatinib-Vista (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).
Anti-acidi.
Dati non clinici indicano che la solubilità del dasatinib è dipendente dal pH. In volontari sani, la somministrazione contemporanea di antiacidi contenenti idrossido di alluminio/idrossido di magnesio con dasatinib ha ridotto l'AUC di una dose di dasatinib del 55% e la Cmax nel plasma del 58%. Tuttavia, quando gli antiacidi sono stati somministrati 2 ore prima di una dose di dasatinib, non sono state osservate variazioni clinicamente significative nella concentrazione o nell'effetto del dasatinib. Pertanto, gli antiacidi possono essere assunti 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di dasatinib (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).
Sostanze di cui la concentrazione plasmatica può essere modificata dal dasatinib. La somministrazione concomitante di dasatinib e di un substrato del CYP3A4 può aumentare l'effetto di tale substrato. In uno studio condotto su volontari sani, una singola dose di dasatinib da 100 mg ha aumentato rispettivamente del 20% e del 37% l'AUC e la Cmax di simvastatina, un noto substrato del CYP3A4. Non si può escludere che un effetto maggiore possa verificarsi dopo la somministrazione di più dosi di dasatinib. Pertanto, i substrati del CYP3A4 con un ristretto indice terapeutico (ad esempio, astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridile o ergoalcaloidi [ergotamina, diidroergotamina]) devono essere usati con cautela nei pazienti in trattamento con dasatinib (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»). I risultati degli studi in vitro indicano un potenziale rischio di interazione con substrati del CYP2C8, come le glitazoni.
Bambini.
Gli studi sull'interazione tra dasatinib e altri medicinali sono stati condotti solo su pazienti adulti.
Caratteristiche di impiego.
Interazioni clinicamente significative.
Dasatinib è un substrato e un inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A4. Pertanto, esiste un potenziale rischio di interazioni con altri medicinali somministrati contemporaneamente che sono principalmente metabolizzati o che riducono l'attività del CYP3A4 (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»). La somministrazione concomitante di dasatinib con medicinali o sostanze che inibiscono fortemente il CYP3A4 (ad esempio, chetocanazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, succo di pompelmo) può aumentare la concentrazione plasmatica di dasatinib. Pertanto, nei pazienti che assumono dasatinib, non è raccomandata la somministrazione concomitante di un inibitore potente del CYP3A4 (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).
La somministrazione concomitante di dasatinib con medicinali che inducono il CYP3A4 (ad esempio, desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o fitoterapici contenenti erba di San Giovanni) può ridurre significativamente la concentrazione plasmatica di dasatinib, aumentando potenzialmente il rischio di inefficacia del trattamento. Pertanto, nei pazienti che assumono dasatinib, si raccomanda di scegliere medicinali alternativi con minor impatto sull'induzione del CYP3A4 (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).
La somministrazione concomitante di dasatinib con un substrato del CYP3A4 può aumentare l'effetto del substrato del CYP3A4. È pertanto necessario prestare attenzione quando dasatinib deve essere somministrato contemporaneamente a substrati del CYP3A4 con un ristretto intervallo terapeutico, come astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridile o ergoalcaloidi (ergotamina, diidroergotamina) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).
La somministrazione concomitante di dasatinib con antagonisti H2-recettori (ad esempio, famotidina), inibitori della pompa protonica (ad esempio, omeprazolo) o idrossido di alluminio/idrossido di magnesio può ridurre l'effetto di dasatinib. Pertanto, gli antagonisti H2-recettori e gli inibitori della pompa protonica non sono raccomandati, mentre i medicinali a base di idrossido di alluminio/idrossido di magnesio devono essere assunti 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di dasatinib (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).
Gruppi di pazienti particolari.
Sulla base dei risultati di uno studio farmacocinetico con dose singola, i pazienti con insufficienza epatica di grado lieve, moderato o grave possono ricevere la dose raccomandata iniziale del medicinale (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»). A causa delle limitazioni di questo studio clinico, si raccomanda di somministrare dasatinib con cautela ai pazienti con insufficienza epatica (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).
Reazioni avverse importanti.
Mielosoppressione.
Il trattamento con dasatinib può causare anemia, neutropenia e trombocitopenia. Tali reazioni si verificano più precocemente e più frequentemente nei pazienti con LMC in fase avanzata o con ALL Ph-positiva rispetto ai pazienti con LMC in fase cronica.
Nei pazienti adulti con LMC in fase avanzata o con ALL Ph-positiva che ricevono dasatinib come monoterapia, si raccomanda di effettuare un emocromo completo una volta alla settimana per i primi 2 mesi, poi una volta al mese o in base ai parametri clinici. Nei pazienti adulti e pediatrici con LMC in fase cronica, l'emocromo completo deve essere effettuato ogni 2 settimane per 12 settimane, poi ogni 3 mesi o in base ai parametri clinici. Nei bambini con ALL Ph-positiva che assumono dasatinib in combinazione con chemioterapia, l'emocromo completo deve essere effettuato prima dell'inizio di ogni ciclo di chemioterapia e in base ai parametri clinici. Durante i cicli di consolidamento della chemioterapia, l'emocromo completo deve essere effettuato ogni 2 giorni fino al recupero (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»).
La mielosoppressione è generalmente reversibile e si risolve con la sospensione temporanea del dasatinib o con la riduzione della dose.
Emorragia.
Tra i pazienti con LMC in fase cronica (n = 548), 5 pazienti (1%) che assumevano dasatinib hanno manifestato emorragie di grado 3 o 4. Negli studi clinici condotti su pazienti con LMC in fase avanzata che assumevano la dose raccomandata di dasatinib (n = 304), si è verificato un'emorragia grave a livello del SNC nel 1% dei pazienti. Un caso è stato fatale ed era associato a trombocitopenia di grado 4 secondo i criteri generali di tossicità (CGT). Emorragie gastrointestinali di grado 3 o 4 si sono verificate nel 6% dei pazienti con LMC in fase avanzata, richiedendo in generale la sospensione del trattamento e trasfusioni di sangue. Altre emorragie di grado 3 o 4 si sono verificate nel 2% dei pazienti con LMC in fase avanzata. La maggior parte delle reazioni avverse emorragiche in questi pazienti era principalmente associata a trombocitopenia di grado 3 o 4 (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»). Inoltre, analisi in vitro ed in vivo delle piastrine indicano che il trattamento con dasatinib agisce in modo reversibile sull'attivazione piastrinica. È necessario prestare cautela nella somministrazione di medicinali che riducono la funzionalità piastrinica o di anticoagulanti ai pazienti.
Ritenzione idrica.
Dasatinib può causare ritenzione idrica. Nello studio clinico di fase III su pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata, ritenzione idrica di grado 3 o 4 è stata osservata in 13 pazienti (5%) nel gruppo trattato con dasatinib e in 2 pazienti (1%) nel gruppo trattato con imatinib, con un follow-up minimo di 60 mesi (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»). Tra tutti i pazienti trattati con dasatinib con LMC in fase cronica, ritenzione idrica grave si è verificata in 32 pazienti (6%) che assumevano dasatinib alla dose raccomandata (n = 548). Negli studi clinici condotti su pazienti con LMC in fase avanzata che assumevano dasatinib alla dose raccomandata (n = 304), ritenzione idrica di grado 3 o 4 è stata osservata nell'8% dei pazienti, compresi versamento pleurico e pericardico di grado 3 o 4 rispettivamente nel 7% e 1% dei pazienti. In questi pazienti sono stati osservati edema polmonare e ipertensione polmonare di grado 3 o 4, entrambi nel 1%.
I pazienti con sintomi simili a versamento pleurico, come dispnea o tosse secca, devono sottoporsi a una radiografia del torace. Il versamento pleurico di grado 3 o 4 può richiedere una toracocentesi e terapia con ossigeno. Le reazioni avverse legate alla ritenzione idrica sono generalmente gestite con terapie aggiuntive, tra cui diuretici e brevi cicli di corticosteroidi (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»). Nei pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) si verifica più frequentemente rispetto ai pazienti più giovani versamento pleurico, dispnea, tosse, versamento pericardico e insufficienza cardiaca cronica, pertanto richiedono un monitoraggio particolare. Sono stati segnalati anche casi di chilotorace in pazienti con versamento pleurico (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»). Iperensione arteriosa polmonare (IAP).
L'iperensione arteriosa polmonare (IAP), confermata mediante cateterizzazione cardiaca destra, può verificarsi durante il trattamento con dasatinib (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»). In questi casi, l'IAP si è manifestata dopo l'inizio del trattamento con dasatinib, inclusi periodi superiori a 1 anno di terapia.
I pazienti devono essere sottoposti a screening per segni e sintomi di malattie cardiache e polmonari prima dell'inizio del trattamento con dasatinib. Un'ecocardiografia deve essere eseguita all'inizio del trattamento per ogni paziente con sintomi di malattia cardiaca e deve essere considerata per i pazienti con fattori di rischio per malattie cardiache e polmonari. I pazienti che sviluppano dispnea e affaticamento dopo l'inizio del trattamento devono essere sottoposti a screening per cause comuni di malattia, inclusi versamento pleurico, edema polmonare, anemia o infiltrazione polmonare. In base alle raccomandazioni per la gestione delle reazioni avverse non ematologiche (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»), durante tale screening è necessario ridurre la dose di dasatinib o sospendere il trattamento. Se non viene trovata una spiegazione o se non si verifica miglioramento dopo la riduzione della dose o la sospensione del trattamento, si deve considerare la possibilità di diagnosticare IAP. L'approccio diagnostico deve seguire le pratiche standard. Se l'IAP viene confermata, l'uso di dasatinib deve essere interrotto. Le azioni successive devono seguire le pratiche standard. Miglioramenti emodinamici e clinici sono stati osservati nei pazienti con IAP trattati con dasatinib dopo l'interruzione del trattamento.
Allungamento dell'intervallo QT.
I risultati di studi in vitro confermano che dasatinib può prolungare la repolarizzazione ventricolare cardiaca (intervallo QT). Tra 258 pazienti trattati con dasatinib e 258 pazienti trattati con imatinib, con un follow-up minimo di 60 mesi nello studio di fase III su LMC in fase cronica appena diagnosticata, 1 paziente (<1%) in ciascun gruppo ha manifestato allungamento dell'intervallo QT come reazione avversa. Le variazioni medie dell'intervallo QT corretto (QTc) rispetto al valore basale sono state di 3,0 msec nei pazienti trattati con dasatinib, rispetto a 8,2 msec nei pazienti trattati con imatinib. Un paziente (<1%) in ciascun gruppo ha avuto un QTc corretto >500 msec. Tra 865 pazienti con leucemia trattati con dasatinib nello studio di fase II, le variazioni medie rispetto al valore basale dell'intervallo QT corretto secondo Fredericia (QTcF) sono state di 4–6 msec; l'intervallo di confidenza al 95% più alto di tutte le variazioni medie rispetto al valore basale è stato <7 msec (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»).
Tra 2182 pazienti con resistenza o intolleranza a precedenti terapie, inclusa imatinib, che hanno ricevuto dasatinib negli studi clinici, 15 (1%) hanno manifestato allungamento corretto dell'intervallo QT come reazione avversa. Ventuno pazienti (1%) hanno avuto un QTcF >500 msec.
Dasatinib deve essere somministrato con cautela ai pazienti che hanno o potrebbero sviluppare un allungamento corretto dell'intervallo QT. Tali pazienti includono pazienti con ipokaliemia o ipomagnesemia, pazienti con sindrome congenita di allungamento dell'intervallo QT, pazienti che assumono antiaritmici o altri medicinali che favoriscono l'allungamento dell'intervallo QT, e pazienti sottoposti a terapia cumulativa con antracicline ad alte dosi. È necessario correggere l'ipokaliemia o l'ipomagnesemia prima della somministrazione di dasatinib.
Reazioni avverse cardiache.
Dasatinib è stato studiato in uno studio clinico randomizzato su 519 pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata, inclusi pazienti con precedenti malattie cardiache. Reazioni avverse cardiache come insufficienza cardiaca cronica/disfunzione cardiaca, versamento pericardico, aritmia, palpitazioni, allungamento dell'intervallo QT e infarto miocardico (inclusi casi fatali) sono state osservate nei pazienti che assumevano dasatinib. Le reazioni avverse cardiache si sono verificate più frequentemente nei pazienti con fattori di rischio o anamnesi di malattie cardiache. È necessario monitorare attentamente i pazienti con fattori di rischio (ad esempio, ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete) o con anamnesi di malattie cardiache (ad esempio, precedente intervento coronarico percutaneo, cardiopatia ischemica documentata) per segni o sintomi clinici di disfunzione cardiaca, come dolore toracico, dispnea e sudorazione eccessiva.
Se compaiono questi segni o sintomi clinici, i medici devono sospendere la somministrazione di dasatinib e considerare la necessità di un trattamento alternativo per la LMC. Dopo la risoluzione del problema, è necessario effettuare un'analisi funzionale prima di riprendere il trattamento con dasatinib. Dasatinib può essere continuato alla dose iniziale in caso di reazioni avverse di grado lieve/moderato (≤ grado 2) e con dose ridotta in caso di reazioni avverse gravi (≥ grado 3) (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). È necessario monitorare periodicamente i pazienti che continuano il trattamento. I pazienti con malattie cardiovascolari non controllate o gravi non sono stati inclusi negli studi clinici.
Microangiopatia trombotica (TMA).
Gli inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL sono stati associati a microangiopatia trombotica (TMA) (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»). Se un paziente che assume il medicinale Dasatinib-Vista presenta dati clinici o di laboratorio correlati alla TMA, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuata una valutazione accurata della TMA, compresa l'attività di ADAMTS13 e la determinazione degli anticorpi anti-ADAMTS13. Se gli anticorpi anti-ADAMTS13 sono elevati in combinazione con bassa attività di ADAMTS13, il trattamento con Dasatinib-Vista non deve essere ripreso.
Reattivazione dell'epatite B.
La reattivazione dell'epatite B si è verificata in pazienti portatori cronici del virus dopo il trattamento con inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, richiedendo trapianto epatico o con esito fatale.
I pazienti devono essere sottoposti a screening per l'infezione da HBV prima dell'inizio del trattamento con dasatinib. I pazienti con risultati sierologici positivi per l'epatite B (inclusi quelli con malattia in forma attiva) e quelli che risultano positivi per l'infezione da HBV durante il trattamento devono consultare uno specialista prima dell'inizio della terapia. È necessario monitorare attentamente i portatori di epatite B che richiedono il trattamento con dasatinib per segni e sintomi di infezione HBV attiva durante il trattamento e per diversi mesi dopo la sua interruzione (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»).
Effetto sulla crescita e sullo sviluppo nei bambini.
Negli studi clinici condotti su bambini con LMC Ph+ in fase cronica resistente o intollerante a terapie precedenti, inclusa imatinib mesilato, e in bambini con LMC Ph+ in fase cronica dopo almeno 2 anni di trattamento, sono state riportate reazioni avverse legate alla crescita e allo sviluppo osseo in 6 (4,6%) pazienti, uno dei quali di gravità severa (ritardo della crescita di grado 3). Questi 6 casi includevano epifisi con ritardo di fusione, osteopenia, ritardo della crescita e ginecomastia. Questi effetti sono difficili da distinguere dalle malattie croniche come la LMC e richiedono un monitoraggio prolungato. Negli studi clinici di dasatinib in combinazione con chemioterapia in bambini con ALL Ph+ appena diagnosticata, dopo un massimo di 2 anni di trattamento, reazioni avverse legate alla crescita e allo sviluppo osseo sono state osservate in 1 (0,6%) paziente. Questo caso riguardava osteopenia di grado 1.
Negli studi clinici condotti su bambini che assumevano dasatinib, è stata osservata una riduzione della crescita (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»). Dopo un massimo di 2 anni di trattamento, si è osservata una tendenza alla riduzione dell'altezza prevista, simile a quella osservata con chemioterapia sola, senza effetto sul peso corporeo previsto o sull'indice di massa corporea e senza correlazione con anomalie ormonali o altri parametri di laboratorio. Si raccomanda di monitorare la crescita e lo sviluppo osseo nei bambini.
Informazioni importanti sugli eccipienti.
Lattosio.
Questo medicinale contiene monoidrato di lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di galattosio-lattosio non devono assumere questo medicinale.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Donne in età fertile/metodi contraccettivi per donne e uomini. Le donne e gli uomini in età fertile devono adottare misure efficaci per prevenire la gravidanza durante il trattamento.
Gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva di dasatinib. È stato dimostrato che dasatinib causa malformazioni congenite, inclusi difetti del tubo neurale, e effetti farmacologici dannosi sul feto quando somministrato durante la gravidanza. Il medicinale Dasatinib-Vista non deve essere usato durante la gravidanza. Durante la gravidanza, dasatinib può essere usato solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto. Se dasatinib viene somministrato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Allattamento. Informazioni sulla penetrazione di dasatinib nel latte materno umano o animale sono insufficienti. I dati fisico-chimici e farmacodinamici/tossicologici disponibili su dasatinib indicano una penetrazione nel latte materno; pertanto, il rischio per il neonato non può essere escluso. Durante il trattamento con dasatinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto.
Fertilità. Studi su ratti maschi e femmine hanno mostrato che dasatinib non influenza la fertilità. Si raccomanda agli uomini di consultare uno specialista sulla possibilità di conservare lo sperma prima dell'inizio della terapia a causa del potenziale effetto di dasatinib sulla fertilità.
Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.
Il medicinale Dasatinib-Vista ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari potenzialmente pericolosi. I pazienti devono essere avvertiti che possono manifestare reazioni avverse come vertigini o offuscamento della vista durante il trattamento con dasatinib. Pertanto, si deve prestare cautela nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari potenzialmente pericolosi.
Modalità e dosi di somministrazione.
Il trattamento deve essere prescritto da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti affetti da leucemia.
Adulti.
La dose raccomandata iniziale per la LMC in fase cronica è 100 mg di dasatinib una volta al giorno.
La dose raccomandata iniziale per la LMC o per la ALL Ph-positiva in fase accelerata, in fase blastica mieloide o linfatica (fase progressiva) è di 140 mg una volta al giorno (vedere il paragrafo «Istruzioni particolari per l’uso»).
Bambini (LMC Ph+ in fase cronica e ALL Ph+).
La dose del medicinale Dasatinib-Vista nei bambini e negli adolescenti è basata sul peso corporeo (vedere tabella 1). Dasatinib-Vista deve essere somministrato per via orale una volta al giorno sotto forma di compresse rivestite con film. La dose deve essere ricalcolata ogni 3 mesi in base alle variazioni del peso corporeo o più frequentemente se necessario. L’uso delle compresse non è raccomandato nei bambini con peso corporeo inferiore a 10 kg. L’aggiustamento della dose (aumento o riduzione) deve essere effettuato in base alla risposta individuale del paziente e alla tollerabilità. Non esiste esperienza nell’uso di dasatinib nei bambini di età inferiore a 1 anno.
Le raccomandazioni per la dose di dasatinib nei bambini sono riportate nella tabella 1.
Tabella 1
| Dosaggio di Dasatinib-Vista nei bambini con LMC Ph+ in fase cronica o ALL Ph+ |
|
| Peso corporeo (kg) a |
Dosaggio giornaliero (mg) |
| da 10 a 20 kg |
40 mg |
| da 20 a 30 kg |
60 mg |
| da 30 a 45 kg |
70 mg |
| da 45 kg |
100 mg |
a Il medicinale Dasatinib-Vista, compresse rivestite con film, non è raccomandato per i pazienti con un peso corporeo inferiore a 10 kg.
Durata del trattamento.
Negli studi clinici condotti su adulti con LMC Ph+ in fase cronica, fase accelerata o fase blastica (fase avanzata) della LMC o ALL Ph+ e su bambini con LMC Ph+ in fase cronica, il trattamento con dasatinib è proseguito fino alla progressione della malattia o all'insopportabilità da parte del paziente. L'effetto dell'interruzione del trattamento per una malattia a lungo termine dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica o molecolare [inclusa la risposta citogenetica completa (RCC), la risposta molecolare maggiore (RMM) e la risposta molecolare MR4.5] non è stato studiato. Negli studi clinici condotti sui bambini con ALL Ph+, il dasatinib è stato aggiunto alla chemioterapia di base per un massimo di 2 anni consecutivi. Ai pazienti ai quali verrà successivamente eseguito un trapianto di cellule staminali, il dasatinib può essere somministrato per un anno aggiuntivo dopo il trapianto. La dose richiesta deve essere ottenuta combinando compresse rivestite con film da 20 mg, 50 mg, 70 mg e 140 mg. Si raccomanda di aumentare o ridurre la dose in base alla risposta o alla tollerabilità del paziente.
Aumento della dose.
Negli studi clinici condotti su adulti con LMC e ALL Ph+, era consentito aumentare la dose fino a 140 mg una volta al giorno (nella fase cronica della LMC) o fino a 180 mg una volta al giorno (nella fase avanzata della LMC o nell'ALL Ph+) nei pazienti che non avevano ottenuto risposta ematologica o citogenetica alla dose iniziale raccomandata. Le raccomandazioni per l'aumento della dose nei bambini con LMC Ph+ in fase cronica che non hanno raggiunto risposta ematologica, citogenetica o molecolare alla dose iniziale raccomandata e che tollerano bene il trattamento sono riportate nella Tabella 2.
Tabella 2
| Aumento della dose nei bambini con LMC Ph+ in fase cronica |
|
| Dose (dose massima al giorno) |
|
| Dose iniziale |
Dose aumentata |
| 40 mg |
50 mg |
| 60 mg |
70 mg |
| 70 mg |
90 mg |
| 100 mg |
120 mg |
L'aumento della dose non è raccomandato nei bambini con ALL Ph+, poiché il dasatinib viene utilizzato in combinazione con chemioterapia in questi pazienti.
Modifica della dose in caso di reazioni avverse.
Mielosoppressione.
Durante gli studi clinici, la mielosoppressione è stata gestita mediante sospensione temporanea del trattamento, riduzione della dose o interruzione del trattamento. Se necessario, sono state effettuate trasfusioni di piastrine ed eritrociti. I fattori emopoietici sono stati utilizzati nei pazienti con mielosoppressione persistente.
Le raccomandazioni per la modifica della dose negli adulti sono riportate nella tabella 3.
Tabella 3
Dosaggio in base ai livelli di neutropenia e trombocitopenia negli adulti
| Forma clinica e dose iniziale |
Livello critico di neutropenia e trombocitopenia |
Algoritmo di intervento (punti) |
| LCM fase cronica, dose iniziale – 100 mg 1 volta al giorno |
ANC < 0,5 x 109/l e/o piastrine < 50 x 109/l |
|
| LCM fase accelerata, crisi blastica e ALL Ph+, dose iniziale – 140 mg 1 volta al giorno |
ANC < 0,5 x 109/l e/o piastrine < 50 x 109/l |
|
ANC – conteggio assoluto di neutrofili.
Le raccomandazioni per la modifica del dosaggio nei bambini con LMC Ph+ in fase cronica sono riportate nella Tabella 4.
Tabella 4
Dosaggio in base al livello di neutropenia e trombocitopenia nei bambini con LMC Ph+ in fase cronica
|
Dosaggio (dose massima giornaliera) |
|||
| Dosaggio iniziale |
Riduzione monolivello della dose |
Riduzione bivelocità della dose |
||
| Compresse |
40 mg |
20 mg |
* |
|
| 60 mg |
40 mg |
20 mg |
||
| 70 mg |
60 mg |
50 mg |
||
| 100 mg |
80 mg |
70 mg |
||
ANC – conteggio assoluto di neutrofili.
*La dose inferiore in compresse non è disponibile.
In caso di neutropenia o trombocitopenia di grado ≥ 3 durante il trattamento di bambini con LMC Ph+ in fase cronica, ricorrente durante una risposta ematologica completa, l’assunzione di dasatinib deve essere interrotta e successivamente può essere ripresa a una dose inferiore. Una temporanea riduzione della dose per citopenie di grado intermedio deve essere effettuata se necessario.
Nei bambini con ALL Ph+ non si raccomanda la modifica della dose in caso di tossicità ematologica da grado 1 a 4. Se neutropenia e/o trombocitopenia causano un ritardo nel successivo ciclo di trattamento superiore a 14 giorni, l’assunzione di dasatinib deve essere interrotta e ripresa allo stesso livello di dose non appena inizia il successivo ciclo di trattamento. Se neutropenia e/o trombocitopenia persistono e il successivo ciclo di trattamento è ulteriormente ritardato di altri 7 giorni, è necessario eseguire un’analisi del midollo osseo per valutare la cellularità e la percentuale di blasti. Se la cellularità del midollo osseo è < 10%, il trattamento con dasatinib deve essere interrotto fino a quando l’ANC > 500/mcl (0,5 x 109/l), dopo di che il trattamento può essere ripreso alla dose piena. Se la cellularità del midollo osseo è > 10%, si può prendere in considerazione la ripresa del trattamento con dasatinib. Reazioni avverse non ematologiche.
In caso di reazione avversa non ematologica di grado 2 di intensità moderata durante l’assunzione di dasatinib, il trattamento deve essere sospeso fino alla risoluzione della reazione avversa o al ritorno allo stato basale. Se la reazione avversa si verifica per la prima volta, la dose deve essere ripresa; se la reazione avversa si ripresenta, la dose deve essere ridotta. In caso di reazione avversa non ematologica grave di grado 3 o 4 durante l’assunzione di dasatinib, il trattamento deve essere sospeso fino alla risoluzione della reazione avversa. Successivamente, il trattamento può essere ripreso, riducendo la dose se necessario in base al grado iniziale di gravità della reazione avversa. Per i pazienti con LMC in fase cronica che ricevono 100 mg di farmaco una volta al giorno, si raccomanda di ridurre la dose a 80 mg una volta al giorno, con ulteriore riduzione da 80 mg a 50 mg una volta al giorno se necessario. Per i pazienti con LMC o ALL Ph+ in fase avanzata che ricevono 140 mg di farmaco una volta al giorno, si raccomanda di ridurre la dose a 100 mg una volta al giorno, con ulteriore riduzione da 100 mg a 50 mg una volta al giorno se necessario. Per i bambini con LMC in fase cronica con reazioni avverse non ematologiche, si devono seguire le raccomandazioni per la riduzione della dose di dasatinib come per le reazioni avverse ematologiche descritte sopra. Per i bambini con ALL Ph+ con reazioni avverse non ematologiche, se necessario, si deve seguire un livello di riduzione della dose in accordo con le raccomandazioni per la riduzione della dose per le reazioni avverse ematologiche descritte sopra.
Effusione pleurica.
In caso di diagnosi di effusione pleurica, l’assunzione di dasatinib deve essere interrotta finché il paziente non viene valutato, i sintomi non si risolvono o non si ritorna al livello basale. Se il crisi persiste per circa una settimana, si deve considerare la necessità di un ciclo di diuretici o corticosteroidi o di entrambi (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»). Dopo il primo episodio, si deve considerare la possibilità di riprendere dasatinib alla stessa dose. Dopo un episodio successivo, si deve considerare la possibilità di riprendere dasatinib riducendo la dose di un livello. Dopo un episodio grave (grado 3 o 4), il trattamento può essere ripreso se necessario, riducendo la dose in base alla gravità iniziale della reazione avversa.
Riduzione della dose per co-somministrazione con inibitori forti del CYP3A4. È necessario evitare la co-somministrazione di inibitori forti del CYP3A4 e succo di pompelmo con il medicinale Dasatinib-Vista (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se possibile, si deve scegliere un trattamento concomitante alternativo senza potenziale o con minimo inibizione enzimatica. Se il medicinale Dasatinib-Vista deve essere somministrato con un inibitore forte del CYP3A4, si deve considerare la riduzione della dose a:
- 40 mg al giorno per i pazienti che assumono una dose di dasatinib di 140 mg al giorno;
- 20 mg al giorno per i pazienti che assumono una dose di dasatinib di 100 mg al giorno;
- 20 mg al giorno per i pazienti che assumono una dose di dasatinib di 70 mg al giorno.
Per i pazienti che assumono il medicinale Dasatinib-Vista a 60 mg o 40 mg al giorno, si deve considerare l’interruzione del trattamento fino al termine dell’assunzione dell’inibitore del CYP3A4 o il passaggio a una dose inferiore. La ripresa del medicinale Dasatinib-Vista deve avvenire una settimana dopo la sospensione dell’inibitore del CYP3A4.
Queste dosi ridotte di dasatinib prevedono una correzione dell’AUC nell’intervallo osservato in assenza di inibitori del CYP3A4; tuttavia, dati clinici su queste modifiche di dose in pazienti che ricevono inibitori forti del CYP3A4 non sono disponibili. Se dasatinib è mal tollerato dopo la riduzione della dose, si deve considerare l’interruzione dell’inibitore forte del CYP3A4 o l’interruzione del medicinale Dasatinib-Vista fino al termine dell’assunzione dell’inibitore. La dose del medicinale Dasatinib-Vista deve essere aumentata una settimana dopo la sospensione dell’inibitore del CYP3A4. Gruppi speciali di pazienti.
Pazienti anziani.
Per questi pazienti non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti legate all’età. Non è necessaria una raccomandazione di dosaggio specifica per i pazienti anziani.
Insufficienza epatica.
I pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave possono ricevere la dose iniziale raccomandata. Tuttavia, questi pazienti devono assumere dasatinib con cautela (vedere le sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Alterazione della funzionalità renale.
Non sono stati condotti studi clinici sull’uso di dasatinib in pazienti con compromissione renale (gli studi sui pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata escludevano pazienti con concentrazione di creatinina sierica superiore a 3 volte il valore massimo del range normale; gli studi sui pazienti con LMC in fase cronica resistente o intollerante a precedenti terapie, inclusa imatinib, escludevano pazienti con concentrazione di creatinina sierica > 1,5 volte il valore massimo del range normale). Poiché il clearance renale di dasatinib e dei suoi metaboliti è < 4%, non ci si aspetta una riduzione del clearance totale nei pazienti con insufficienza renale.
Modalità di somministrazione.
Il medicinale Dasatinib-Vista deve essere assunto per via orale.
Le compresse rivestite con film non devono essere frantumate, tagliate o masticate, per garantire la costanza della dose e ridurre al minimo il rischio di esposizione cutanea; devono essere ingerite intere. Il medicinale Dasatinib-Vista può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo, ma deve essere assunto regolarmente al mattino o alla sera.
Il medicinale Dasatinib-Vista non deve essere assunto insieme a pompelmo o succo di pompelmo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Pazienti pediatrici.
L’assunzione di compresse non è raccomandata nei bambini con peso corporeo inferiore a 10 kg. Non esiste esperienza di trattamento con dasatinib in bambini di età inferiore a 1 anno.
Sovradosaggio.
L’esperienza di sovradosaggio con dasatinib negli studi clinici è limitata a singoli casi. La dose massima in caso di sovradosaggio – 280 mg al giorno per 1 settimana – è stata osservata in due pazienti, nei quali si è sviluppata una marcata riduzione delle piastrine. Poiché dasatinib è associato a mielosoppressione di grado 3 o 4 (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), i pazienti che assumono dosi superiori a quelle raccomandate devono essere attentamente monitorati per mielosoppressione e devono ricevere un’appropriata terapia di supporto.
Effetti indesiderati.
Risultati degli studi sulla sicurezza
I dati riportati di seguito derivano dall'esperienza con Dasatinib-Vista in 2900 pazienti coinvolti in studi clinici, tra cui 324 pazienti con LMC in fase cronica alla diagnosi e 2388 pazienti con LMC o ALL Ph-positivo in fase cronica o avanzata, resistenti o intolleranti all'imatinib, e 188 bambini. La mediana della durata del trattamento per 2712 pazienti trattati con Dasatinib-Vista è stata di 19,2 mesi (range 0-93,2 mesi). Nello studio di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica alla diagnosi con follow-up di almeno 5 anni, la mediana della durata del trattamento è stata di circa 60 mesi per Dasatinib-Vista (range 0,03-72,7 mesi) e per imatinib (range 0,3-74,6 mesi). La mediana della durata del trattamento per 1618 pazienti con LMC in fase cronica è stata di 29 mesi (range 0-92,9 mesi). Per 1094 pazienti con LMC o ALL Ph-positivo, la mediana della durata del trattamento è stata di 6,2 mesi (range 0-93,2 mesi). Tra i 188 bambini, la durata media della terapia è stata di 26,3 mesi (range da 0 a 99,6 mesi). Nel sottogruppo di 130 bambini con LMC in fase cronica trattati con Dasatinib-Vista, la durata media della terapia è stata di 42,3 mesi (range da 0 a 99,6 mesi).
Tra i 2712 pazienti trattati, il 18% aveva un'età ≥65 anni e il 5% ≥75 anni.
La maggior parte dei pazienti trattati con Dasatinib-Vista ha manifestato effetti indesiderati in qualche momento. Tra i 2712 pazienti trattati con Dasatinib-Vista, 520 (19%) hanno avuto effetti indesiderati che hanno richiesto l'interruzione del trattamento. La maggior parte degli eventi era di grado lieve o moderato.
Nello studio di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica alla diagnosi, il trattamento è stato interrotto per effetti indesiderati nel 5% dei pazienti trattati con Dasatinib-Vista e nel 4% di quelli trattati con imatinib, con un follow-up di almeno 12 anni. Dopo almeno 60 mesi, i valori cumulativi di interruzione del trattamento sono stati rispettivamente del 14% e del 7%. Tra i 1618 pazienti trattati con Dasatinib-Vista con LMC in fase cronica, effetti indesiderati che hanno richiesto l'interruzione del trattamento si sono verificati in 329 pazienti (20,3%), mentre tra i 1094 pazienti trattati con Dasatinib-Vista con malattia in fase avanzata, tali eventi si sono verificati in 191 pazienti (17,5%).
La maggior parte dei pazienti con intolleranza all'imatinib e con LMC in fase cronica ha tollerato il trattamento con Dasatinib-Vista. Secondo i dati di studi clinici con un follow-up di 24 mesi in pazienti con LMC in fase cronica, 10 su 215 pazienti con intolleranza all'imatinib hanno manifestato la stessa tossicità non ematologica di grado 3 o 4 anche durante il trattamento con Dasatinib-Vista; 8 su 10 pazienti, dopo riduzione della dose, sono stati in grado di continuare il trattamento con Dasatinib-Vista.
Secondo i dati con follow-up di almeno 12 mesi, gli effetti indesiderati più comuni osservati in pazienti con LMC in fase cronica alla diagnosi sono stati: ritenzione di liquidi (incluso versamento pleurico) (19%), diarrea (17%), cefalea (12%), eruzioni cutanee (11%), dolore osseo e muscolare (11%), nausea (8%), affaticamento (8%), mialgia (6%), vomito (5%) e miosite (4%). Dopo 60 mesi di follow-up, i valori cumulativi per eruzioni cutanee (14%), dolore osseo e muscolare (14%), cefalea (13%), affaticamento (11%), nausea (10%), mialgia (7%), vomito (5%) e miosite o crampi (5%) sono aumentati di ≤3%. I valori cumulativi per ritenzione di liquidi e diarrea sono stati rispettivamente del 39% e del 22%. Gli effetti indesiderati più comuni osservati in pazienti con resistenza o intolleranza al precedente trattamento con imatinib e trattati con Dasatinib-Vista sono stati: ritenzione di liquidi (incluso versamento pleurico), diarrea, cefalea, nausea, eruzioni cutanee, dispnea, emorragie, affaticamento, dolore osseo e muscolare, infezioni, vomito, tosse, dolore addominale e febbre. La neutropenia febbrile correlata al farmaco si è verificata nel 5% dei pazienti trattati con Dasatinib-Vista con resistenza o intolleranza al precedente trattamento con imatinib.
Negli studi clinici condotti in pazienti con resistenza o intolleranza al precedente trattamento con imatinib, si raccomanda di interrompere il trattamento con imatinib almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento con Dasatinib-Vista.
Il profilo generale di sicurezza di Dasatinib-Vista nei bambini con LMC Ph+ in fase cronica è risultato simile a quello osservato negli adulti, ad eccezione della mancanza di dati riguardo versamento pericardico, versamento pleurico, edema polmonare o ipertensione polmonare nei bambini. Tra i 130 bambini con LMC in fase cronica trattati con Dasatinib-Vista, 2 (1,5%) hanno manifestato effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento.
Durante gli studi clinici e le indagini post-commercializzazione in pazienti trattati con Dasatinib-Vista come monoterapia, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati, oltre alle alterazioni degli esami di laboratorio (vedi tabella 5). Questi effetti sono elencati per classe di sistema organo e frequenza di comparsa. La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 5
| Malattie infettive e parassitarie |
|
| Molto frequente |
infezione (inclusa batterica, virale, fungina, non specificata) |
| Frequente |
polmonite (inclusa quella batterica, virale e fungina), infezione/infezione delle vie respiratorie superiori, infezione da virus dell'herpes (incluso citomegalovirus (CMV), enterocolite infettiva, sepsi (inclusi casi insoliti con esito fatale) |
| Frequenza non nota |
riattivazione dell'epatite B |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
|
| Molto frequente |
mielosoppressione (inclusa anemia, neutropenia, trombocitopenia) |
| Frequente |
neutropenia febbrile |
| Non comune |
linfoadenopatia, linfopenia |
| Raro |
aplasia eritroide vera |
| Patologie del sistema immunitario |
|
| Non comune |
ipersensibilità (inclusa eritema nodoso) |
| Raro |
shock anafilattico |
| Patologie endocrine |
|
| Non comune |
ipotiroidismo |
| Raro |
ipertiroidismo, tiroidite |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
|
| Frequente |
disturbi dell'appetito, iperuricemia |
| Non comune |
sindrome da lisi tumorale, disidratazione, ipoalbuminemia, ipercolesterolemia |
| Raro |
diabete mellito |
| Patologie del sistema nervoso |
|
| Molto frequente |
cefalea |
| Frequente |
neuropatia (inclusa neuropatia periferica), capogiri, disgeusia, sonnolenza |
| Non comune |
emorragie del SNC*b, sincope, tremore, amnesia, disturbo dell'equilibrio |
| Raro |
disturbi della circolazione cerebrale, attacco ischemico transitorio, convulsioni, neurite ottica, paralisi del nervo facciale, demenza, atassia |
| Patologie dell'occhio |
|
| Frequente |
disturbi visivi (inclusi disturbi visivi, peggioramento della vista e riduzione dell'acuità visiva), secchezza oculare |
| Non comune |
difetti visivi, congiuntivite, fotofobia, lacrimazione |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto |
|
| Frequente |
acufene |
| Non comune |
perdita dell'udito, vertigini |
| Patologie cardiache |
|
| Frequente |
scompenso cardiaco congestizio/disfunzione cardiaca*с, versamento pericardico*, aritmia (inclusa tachicardia), palpitazioni |
| Non comune |
infarto del miocardio (incluso fatale)*, prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma (ECG)*, pericardite, aritmia ventricolare (inclusa tachicardia ventricolare), angina pectoris, cardiomegalia, anomalia dell'onda T nell'ECG, aumento della troponina |
| Raro |
cuore polmonare, miocardite, sindrome coronarica acuta, arresto cardiaco, prolungamento PR nell'ECG, malattia coronarica ischemica, pleuropericardite |
| Frequenza non nota |
fibrillazione atriale/flutter atriale |
| Patologie vascolari |
|
| Molto frequente |
sanguinamento* d |
| Frequente |
ipertensione arteriosa, vampate di calore |
| Non comune |
ipotensione arteriosa, tromboflebite, trombosi |
| Raro |
trombosi venosa profonda, embolia, livedo reticularis |
| Frequenza non nota |
microangiopatia trombotica |
| Patologie dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico |
|
| Molto frequente |
versamento pleurico*, dispnea |
| Frequente |
edema polmonare*, ipertensione polmonare*, infiltrazione polmonare, pneumonite, tosse |
| Non comune |
ipertensione arteriosa polmonare, broncospasmo, asma, chilotorace* |
| Raro |
embolia polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto |
| Frequenza non nota |
malattia polmonare interstiziale |
| Patologie gastrointestinali |
|
| Molto frequente |
nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolore addominale |
| Frequente |
sanguinamento gastrointestinale*, colite (inclusa colite neutropenica), gastrite, infiammazione della mucosa (inclusa mucosite/stomatite), dispepsia, meteorismo, stitichezza, ulcere orali |
| Non comune |
pancreatite (inclusa pancreatite acuta), ulcera del tratto gastrointestinale superiore, esofagite, ascite*, ragade anale, disfagia, malattia da reflusso gastroesofageo |
| Raro |
gastroenteropatia perdente proteine, ostruzione intestinale, fistola anale |
| Frequenza non nota |
sanguinamento gastrointestinale fatale* |
| Patologie epatiche e della colecisti |
|
| Non comune |
epatite, colecistite, colostasi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
|
| Molto frequente |
eruzioni cutaneeе |
| Frequente |
alopecia, dermatite (inclusa eczema), prurito, acne, secchezza cutanea, orticaria, iperidrosi |
| Non comune |
dermatosi neutrofila, fotosensibilità, disturbi della pigmentazione, pannicolite, ulcera cutanea, eruzioni bollose, fragilità ungueale, sindrome da eritrodismestesia palmare-plantare, peggioramento della qualità dei capelli |
| Raro |
vasculite leucocitoclastica, fibrosi cutanea |
| Frequenza non nota |
sindrome di Stevens-Johnsonf |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
|
| Molto frequente |
dolore muscoloscheletricog |
| Frequente |
artralgia, mialgia, debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, spasmo muscolare |
| Non comune |
rabdomiolisi, osteonecrosi, infiammazione muscolare, tendinite, artrite |
| Raro |
ritardo di fusione delle epifisih, ritardo della crescita h |
| Patologie renali e urinarie |
|
| Non comune |
disturbi della funzione renale (inclusa insufficienza renale), aumento della frequenza urinaria, proteinuria |
| Frequenza non nota |
sindrome nefrotica |
| Gravidanza, periodo postpartum e condizioni perinatali |
|
| Raro |
aborto |
| Patologie del sistema riproduttivo e della mammella |
|
| Non comune |
ginecomastia, disturbi del ciclo mestruale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
|
| Molto frequente |
edema perifericoi, affaticamento, aumento della temperatura corporea, edema del viso j |
| Frequente |
astenia, dolore, dolore toracico, edema generalizzato*k, brividi |
| Non comune |
malessere, altri edemi superficiali l |
| Raro |
disturbo della deambulazione |
| Esami diagnostici alterati |
|
| Frequente |
diminuzione del peso corporeo, aumento del peso corporeo |
| Non comune |
aumento della creatinfosfocinasi ematica, aumento della gamma- glutammiltransferasi |
| Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da procedure |
|
| Frequente |
contusione |
a Include decreased appetite, feeling of early satiety, increased appetite.
b Include CNS hemorrhage, intracranial hematoma, intracerebral hemorrhage, epidural hematoma, intracranial hemorrhage, hemorrhagic stroke, subarachnoid hemorrhage, subdural hematoma and subdural hemorrhage.
c Include increased brain natriuretic peptide, ventricular dysfunction, left ventricular dysfunction, right ventricular dysfunction, heart failure, acute heart failure, chronic heart failure, congestive heart failure, cardiomyopathy, congestive cardiomyopathy, diastolic dysfunction, reduced ejection fraction and ventricular dysfunction, left ventricular dysfunction, right ventricular dysfunction and ventricular hypokinesia.
d Exclude gastrointestinal hemorrhages and CNS hemorrhages; these adverse reactions belong to the gastrointestinal system organ class and CNS system organ class, respectively.
e Include drug-induced dermatitis, skin redness, polymorphic erythema, erythroderma, exfoliative rash, generalized erythema, genital rash, erythema, white acne, miliaria, pustular psoriasis, rash, erythematous rash, vesicular rash, generalized rash, macular rash, maculopapular rash, papular rash, pruritic rash, pustular rash, vesicular rash, skin exfoliation, skin pruritus, toxicoderma, vesicular urticaria and vasculitic rash.
f Isolated cases of Stevens-Johnson syndrome were reported in studies. A direct relationship between these adverse reactions and dasatinib or concomitantly administered drugs cannot be established.
g Musculoskeletal pain observed during or after discontinuation of treatment.
h Frequency is reported as common in pediatric studies.
i Gravitational edema, localized edema, peripheral edema.
j Conjunctival edema, eye edema, eye swelling, eyelid edema, facial edema, lip edema, macular edema, oral cavity edema, orbital edema, periorbital edema, facial swelling.
k Hypervolemia, fluid retention, gastrointestinal edema, generalized edema, edema, edema due to heart disease, perinephric effusion, post-procedural edema, visceral edema.
k Genital edema, incision site edema, genital edema, penile edema, scrotal edema, skin swelling, testicular edema, vulvovaginal edema.
* For additional information, see section "Description of selected adverse reactions".
Description of selected adverse reactions.
Myelosuppression.
Treatment with dasatinib may cause anemia, neutropenia and thrombocytopenia. These reactions occur earlier and more frequently in patients with CML or Ph-positive ALL in progressive phase than in patients with CML in chronic phase (see section "Special instructions").
Bleeding.
Adverse reactions in the form of bleeding, ranging from petechial bleeding and epistaxis to gastrointestinal bleeding and CNS bleeding of grade 3 or 4, have been observed in patients receiving dasatinib (see section "Special instructions").
Fluid retention.
Various adverse reactions such as pleural effusion, ascites, pulmonary edema and pericardial effusion with or without superficial edema can be collectively described as "fluid retention". During a study of newly diagnosed CML in chronic phase with at least 60 months of follow-up, adverse reactions related to fluid retention associated with dasatinib use included pleural effusion (28%), superficial edema (14%), pulmonary hypertension (5%), generalized edema (4%) and pericardial effusion (4%). Congestive heart failure/heart dysfunction and pulmonary edema were observed in <2% of patients. The overall incidence rate of pleural effusion (all grades) associated with dasatinib use over time was 10% at 12 months, 14% at 24 months, 19% at 36 months, 24% at 48 months and 28% at 60 months. Forty-six patients treated with dasatinib experienced recurrent pleural effusion. Seventeen patients had two separate adverse reactions, six patients had three adverse reactions, 18 had from 4 to 8 adverse reactions, and five had >8 episodes of pleural effusions. The median time to first pleural effusion of grade 1 or 2 associated with dasatinib use was 114 weeks (range: 4–299 weeks). Less than 10% of patients with pleural effusion had severe (grade 3 or 4) pleural effusion related to dasatinib use. The median time to first occurrence of pleural effusion associated with dasatinib use of grade ≥3 was 175 weeks (range: 114–274 weeks). The median duration of pleural effusion (all grades) associated with dasatinib use was 283 days (~40 weeks). Pleural effusion was usually reversible and resolved with interruption of dasatinib treatment and use of diuretics and other appropriate supportive measures (see sections "Dosage and administration" and "Special instructions"). Among patients treated with dasatinib who developed pleural effusion (n=73), 45 (62%) had dose interruption and 30 (41%) had dose reduction. In addition, 34 (47%) received diuretics, 23 (32%) took corticosteroids, and 20 (27%) used both corticosteroids and diuretics. Nine (12%) patients underwent therapeutic thoracentesis. Six percent of patients treated with dasatinib discontinued treatment due to drug-related pleural effusion. Pleural effusion did not affect patients' ability to achieve response. Among patients treated with dasatinib who had pleural effusion, 96% achieved confirmed complete cytogenetic response, 82% achieved major molecular response, and 50% achieved MR4.5 molecular response, despite dose interruption or dose adjustment. See section "Special instructions" for additional information on patients with CML in chronic phase and CML or Ph-positive ALL in progressive phase. Cases of chylothorax have been reported in patients with pleural effusion. Some cases of chylothorax resolved after discontinuation, interruption or dose reduction of dasatinib, but most cases required additional treatment.
Pulmonary arterial hypertension (PAH).
PAH (precapillary pulmonary arterial hypertension, confirmed by right heart catheterization) may occur during dasatinib treatment. In these cases, PAH developed after initiation of dasatinib therapy, including after more than one year of treatment. Patients who developed PAH during dasatinib treatment often received concomitant medications or had comorbidities in addition to the underlying malignancy. Improvement in hemodynamics and clinical parameters was observed in PAH patients after discontinuation of dasatinib treatment.
QT interval prolongation.
In a phase III study of patients with newly diagnosed CML in chronic phase, one patient (<1%) out of the total number of patients treated with dasatinib had a QT interval corrected by Fridericia's formula >500 msec with at least 12 months of follow-up (see section "Special instructions"). No additional patients with QTcF >500 msec were observed with at least 60 months of follow-up. During 5 phase II clinical trials in patients with resistance or intolerance to prior therapy including imatinib, serial baseline and on-treatment ECGs were obtained at predefined time points and centrally read for 865 patients receiving dasatinib 70 mg twice daily. The QT interval was corrected for heart rate using Fridericia's method. At all post-dose time points on day 8, mean changes from baseline in QT interval corrected by Fridericia's formula (QTcF) were 4–6 msec; the upper 95% confidence limit was <7 msec. Out of 2182 patients with resistance or intolerance to prior therapy including imatinib who received dasatinib in clinical trials, 15 (1%) experienced QTc prolongation as an adverse reaction. Twenty-one patients (1%) had QTcF >500 msec (see section "Special instructions").
Cardiac adverse reactions.
Patients with risk factors or history of cardiac disease should be closely monitored for clinical signs or symptoms indicating cardiac dysfunction. They should be evaluated and treated appropriately (see section "Special instructions").
Hepatitis B reactivation.
Hepatitis B reactivation has been associated with BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors. Some cases led to acute liver failure or fulminant hepatitis resulting in liver transplantation or death (see section "Special instructions").
In a phase III dose optimization study in patients with CML in chronic phase with resistance or intolerance to prior therapy including imatinib (median treatment duration – 30 months), the incidence rates of pleural effusion and congestive heart failure/cardiac dysfunction were lower in patients treated with dasatinib 100 mg once daily compared to patients treated with dasatinib 70 mg twice daily. Myelosuppression also occurred less frequently in the group receiving 100 mg once daily (see "Laboratory test abnormalities" below). The median treatment duration in the group receiving 100 mg once daily was 37 months (range – 1–91 months). Cumulative incidence rates of selected adverse reactions after administration of 100 mg once daily as the recommended initial dose are presented in Table 6a.
Table 6a
| Reazioni avverse specifiche osservate nello studio di fase 3 di ottimizzazione della dose (intolleranza all'imatinib o LMC in fase cronica resistente)a |
||||||
| Minimo 2 anni di osservazione |
Minimo 5 anni di osservazione |
Minimo 7 anni di osservazione |
||||
| Tutti i casi |
Grado 3-4 |
Tutti i casi |
Grado 3-4 |
Tutti i casi |
Grado 3-4 |
|
| Manifestazione principale |
Percentuale (%) di pazienti |
|||||
| Diarrea |
27 |
2 |
28 |
2 |
28 |
2 |
| Ritenzione idrica |
34 |
4 |
42 |
6 |
48 |
7 |
| Edema superficiale |
18 |
0 |
21 |
0 |
22 |
0 |
| Effusione pleurica |
18 |
2 |
24 |
4 |
28 |
5 |
| Edema generalizzato |
3 |
0 |
4 |
0 |
4 |
0 |
| Effusione pericardica |
2 |
1 |
2 |
1 |
3 |
1 |
| Ipertensione polmonare |
0 |
0 |
0 |
0 |
2 |
1 |
| Emorragia |
11 |
1 |
11 |
1 |
12 |
1 |
| Emorragia gastrointestinale |
2 |
1 |
2 |
1 |
2 |
1 |
a- I dati degli studi di fase 3 di ottimizzazione della dose sono riportati nella popolazione con dose iniziale raccomandata di 100 mg una volta al giorno (n = 165).
Nella fase III dello studio di ottimizzazione della dose, nei pazienti con LMC e ALL Ph-positivo in fase avanzata, la mediana della durata del trattamento è stata di 14 mesi per LMC in fase accelerata, 3 mesi per LMC blastica mieloide, 4 mesi per LMC blastica linfatica e 3 mesi per ALL Ph-positivo. Le reazioni avverse selezionate osservate durante l'uso della dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno sono riportate nella Tabella 6b. È stato inoltre valutato il regime terapeutico con 70 mg del medicinale due volte al giorno. Il regime con 140 mg del medicinale una volta al giorno ha mostrato un profilo di efficacia confrontabile con quello di 70 mg due volte al giorno, nonché un profilo di sicurezza più favorevole.
Tabella 6b
| Reazioni avverse specifiche osservate nello studio di ottimizzazione della dose di fase 3: fase avanzata di LMC e ALL Ph+ |
||
| 140 mg una volta al giorno n = 304 |
||
| Tutti i casi |
Grado |
|
| Manifestazione predominante |
Percentuale (%) di pazienti |
|
| Diarrea |
28 |
3 |
| Ritenzione idrica |
33 |
7 |
| Edema superficiale |
15 |
< 1 |
| Effusione pleurica |
20 |
6 |
| Edema generalizzato |
2 |
0 |
| Scompenso cardiaco congestizio/disfunzione cardiaca b |
1 |
0 |
| Effusione pericardica |
2 |
1 |
| Edema polmonare |
1 |
1 |
| Sanguinamento |
23 |
8 |
| Emorragia gastrointestinale |
8 |
6 |
a Risultati della fase 3 dello studio di ottimizzazione della dose, condotto con la dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno in un gruppo di (n = 304) pazienti durante uno studio longitudinale di due anni.
b Include disfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca, scompenso cardiaco congestizio, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestizia, disfunzione diastolica, ridotta frazione di eiezione e insufficienza ventricolare.
Inoltre, sono stati condotti due studi pediatrici su un totale di 161 pazienti con LLA Ph+ in cui il dasatinib è stato somministrato in combinazione con chemioterapia. Nello studio principale, 106 bambini hanno ricevuto dasatinib in combinazione con chemioterapia con un regime di somministrazione continuo. Nello studio di supporto, su 55 bambini, 35 hanno ricevuto dasatinib in combinazione con chemioterapia con un regime di somministrazione intermittente (2 settimane di trattamento seguite da 1-2 settimane di pausa) e 20 hanno ricevuto dasatinib in combinazione con chemioterapia con un regime di somministrazione continuo. Nei 126 bambini che hanno ricevuto dasatinib con regime di somministrazione continuo, la durata media del trattamento è stata di 23,6 mesi (da 1,4 a 33 mesi).
Tra i 126 bambini che hanno ricevuto dasatinib con regime di somministrazione continuo, 2 (1,6%) hanno manifestato reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento. Le reazioni avverse riportate in questi due studi pediatrici con una frequenza ≥ 10% nei pazienti che hanno ricevuto il regime di somministrazione continuo sono riportate nella Tabella 7. L’effusione pleurica è stata osservata in 7 (5,6%) pazienti di questo gruppo ed è pertanto esclusa dalla Tabella 7. Le reazioni avverse osservate nel ≥ 10% dei bambini con LLA Ph+ trattati con dasatinib in regime continuo in combinazione con chemioterapia (n = 126).
Tabella 7
| Percentuale (%) di pazienti |
||
| Reazione avversa |
Tutti i casi |
Grado 3-4 |
| Neutropenia febbrile |
27,0 |
26,2 |
| Nausea |
20,6 |
5,6 |
| Vomito |
20,6 |
4,8 |
| Dolore addominale |
14,3 |
3,2 |
| Diarrea |
12,7 |
4,8 |
| Pirexia |
12,7 |
5,6 |
| Cefalea |
11,1 |
4,8 |
| Diminuito appetito |
10,3 |
4,8 |
| Stanchezza |
10,3 |
0 |
Alterazioni di laboratorio
Ematologia.
Durante lo studio di fase III su pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata, le alterazioni ematologiche di grado 3 o 4 più frequenti osservate nei pazienti trattati con dasatinib, con un follow-up minimo di 12 mesi, sono state: neutropenia (21%), trombocitopenia (19%) e anemia (10%). Con un follow-up minimo di 60 mesi, le incidenze cumulative di neutropenia, trombocitopenia e anemia sono state rispettivamente del 29%, 22% e 13%.
Nei pazienti trattati con dasatinib per LMC in fase cronica appena diagnosticata che hanno sviluppato mielosoppressione di grado 3 o 4, in generale la risoluzione è avvenuta dopo sospensione del trattamento e/o riduzione della dose, e l’interruzione del trattamento è avvenuta nel 1,6% dei pazienti entro un periodo minimo di 12 mesi di follow-up. Con un follow-up minimo di 60 mesi, l’incidenza cumulativa di interruzione del trattamento a causa di mielosoppressione di grado 3 o 4 è stata del 2,3%.
Nei pazienti con LMC resistenti o intolleranti a un precedente trattamento contenente imatinib, la patologia osservata più comune è stata la citopenia (trombocitopenia, neutropenia e anemia). Tuttavia, l’insorgenza di citopenia dipendeva anche dallo stadio della malattia. La frequenza delle alterazioni ematologiche di grado 3 e 4 è riportata nella Tabella 8.
Tabella 8
| Frequenza di alterazioni ematologiche di grado 3 e 4 negli studi clinici nei pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatiniba |
||||
| Fase cronica (n = 165)b |
Fase accelerata (n = 157)c |
Fase blastica mieloide (n = 74)c |
Fase blastica linfoida Ph + ALL (n = 168)c |
|
| Percentuale (%) di pazienti |
||||
| Parametri ematologici |
||||
| Neutropenia |
36 |
58 |
77 |
76 |
| Trombocitopenia |
23 |
63 |
78 |
74 |
| Anemia |
13 |
47 |
74 |
44 |
a- I risultati dello studio di fase 3 sull'ottimizzazione della dose sono stati presentati in un'osservazione biennale.
b- Risultati dello studio CA180-034 con la dose iniziale raccomandata di 100 mg una volta al giorno.
c- Risultati dello studio CA180-035 con la dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno.
Alterazioni ematologiche: neutropenia (grado 3 ≥ 0,5– < 1,0 × 109/l, grado 4 < 0,5 × 109/l); trombocitopenia (grado 3 ≥ 25 - < 50 × 109/l, grado 4 < 25 × 109/l); anemia (livello di emoglobina grado 3 ≥ 65 - < 80 g/l, grado 4 < 65 g/l). La citopenia cumulativa di grado 3 o 4 nei pazienti trattati con il medicinale alla dose di 100 mg una volta al giorno è risultata simile nei periodi di 2 e 5 anni, comprendendo neutropenia (35 % rispetto a 36 %), trombocitopenia (23 % rispetto a 24 %) e anemia (13 % rispetto a 13 %). Nei pazienti con mielosoppressione di grado 3 o 4, la risoluzione si è generalmente verificata dopo l'interruzione del trattamento e/o la riduzione della dose, con interruzione del trattamento nel 5 % dei pazienti. La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento senza ulteriore insorgenza di mielosoppressione.
Chimica clinica.
Durante lo studio su CML in fase cronica appena diagnosticata, si è riscontrata ipofosfatemìa di grado 3 o 4 nel 4 % dei pazienti trattati con dasatinib, nonché un aumento delle transaminasi, della creatinina e della bilirubina di grado 3 o 4 in ≤ 1 % dei pazienti, con un follow-up minimo di 12 mesi. Dopo un follow-up minimo di 60 mesi, l'incidenza cumulativa di ipofosfatemìa di grado 3 o 4 è stata del 7 %, mentre l'aumento di creatinina e bilirubina di grado 3 o 4 è stato dell'1 %, e l'incidenza di aumento delle transaminasi di grado 3 o 4 è rimasta all'1 %. Il trattamento con dasatinib non è stato interrotto a causa di questi parametri biochimici di laboratorio.
Follow-up di 2 anni.
Un aumento delle transaminasi o della bilirubina di grado 3 o 4 è stato osservato nell'1 % dei pazienti con CML in fase cronica (con resistenza o intolleranza all'imatinib), ma si è verificato nel 1–7 % dei pazienti con CML e ALL Ph-positivo in fase avanzata. Tali alterazioni sono generalmente state gestite riducendo la dose o interrompendo il trattamento. Nella fase III dello studio sull'ottimizzazione della dose nel trattamento della CML in fase cronica, un aumento delle transaminasi o della bilirubina di grado 3 o 4 è stato osservato in ≤ 1 % dei pazienti in ciascuno dei quattro gruppi trattati. Nella fase III dello studio sull'ottimizzazione della dose nel trattamento della CML o dell'ALL Ph-positivo in fase avanzata, un aumento delle transaminasi o della bilirubina di grado 3 o 4 è stato osservato nel 1–5 % dei pazienti nei gruppi trattati. Circa nel 5 % dei pazienti trattati con dasatinib e con valori iniziali normali, si è verificata una ipocalcemìa transitoria di grado 3 o 4 durante lo studio. In generale, non vi è stata correlazione tra riduzione del calcio e sintomi clinici. I pazienti con ipocalcemìa di grado 3 o 4 si sono spesso ripresi con l'assunzione orale di calcio. Ipocalcemìa, ipokaliemia e ipofosfatemìa di grado 3 o 4 sono state osservate nei pazienti con CML in tutte le fasi, ma più frequentemente nei pazienti con CML blastica mieloide o linfoidale e nell'ALL Ph-positivo. Un aumento della creatinina di grado 3 o 4 si è verificato in < 1 % dei pazienti con CML in fase cronica e più frequentemente nel 1–4 % dei pazienti con CML in fase avanzata.
Pediatria.
Il profilo di sicurezza di dasatinib utilizzato come monoterapia nei bambini con CML Ph+ in fase cronica è risultato paragonabile a quello degli adulti. Il profilo di sicurezza di dasatinib utilizzato in combinazione con chemioterapia nei bambini con ALL Ph+ corrisponde al noto profilo di sicurezza di dasatinib negli adulti e agli effetti attesi della chemioterapia, con l'eccezione di un tasso più basso di versamento pleurico nei bambini rispetto agli adulti. Negli studi pediatrici sul trattamento della CML, le alterazioni ematochimiche di laboratorio sono state simili al noto profilo di laboratorio negli adulti.
Negli studi pediatrici sul trattamento dell'ALL, le alterazioni ematochimiche di laboratorio corrispondevano al noto profilo di laboratorio negli adulti nel contesto di pazienti con leucemia acuta sottoposti a chemioterapia.
Gruppi speciali di popolazione.
Sebbene i risultati dello studio sulla sicurezza di dasatinib nei pazienti anziani siano simili a quelli dei gruppi più giovani, nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni è più probabile l'insorgenza di reazioni avverse, solitamente affaticamento, versamento pleurico, dispnea, tosse, emorragia gastrointestinale bassa e alterazioni dell'appetito, nonché un aumento della probabilità di reazioni avverse meno comuni come meteorismo, vertigini, versamento pericardico, insufficienza cardiaca congestizia e perdita di peso. Pertanto, i pazienti anziani devono essere attentamente monitorati (vedere la sezione «Informazioni particolari sull'uso»).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione.
Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento.
60 compresse in un flacone di polietilene ad alta densità con tappo in polipropilene dotato di sistema di sicurezza antimanomissione, 1 flacone in una scatola di cartone (per le dosi da 20 mg, 50 mg, 70 mg).
30 compresse in un flacone di polietilene ad alta densità con tappo in polipropilene dotato di sistema di sicurezza antimanomissione, 1 flacone in una scatola di cartone (per la dose da 140 mg).
Categoria di dispensazione.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Sinteco España, S.L.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Calle C/ Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.