Дапигра

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДАПИГРА (DAPIGRA)

Состав:

действующее вещество: дапоксетин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит дапоксетина гидрохлорид, эквивалентный дапоксетину 30 или 60 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, покрытие Opadry Grey 20G275000;

состав покрытия Opadry Grey 20G275000: гидроксипропилцеллюлоза, макрогол 400, макрогол 6000, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа черный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

30 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой серого цвета, с риской деления с одной стороны и тиснением «30» с другой стороны;

60 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой серого цвета, с риской деления с одной стороны и тиснением «60» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Прочие урологические средства. Код АТХ G04B X14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дапоксетин является мощным селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС). Эякуляция у человека регулируется в первую очередь симпатической нервной системой. Запуску эякуляции способствует спинальный рефлекторный центр с участием ствола головного мозга, на который в первую очередь оказывают влияние ряд ядер мозга (медиальные преоптические и паравентрикулярные ядра).
Механизм действия дапоксетина при преждевременной эякуляции, вероятно, связан с ингибированием обратного захвата серотонина нейронами и последующим усилением влияния нейромедиаторов на пре- и постсинаптические рецепторы.

Клиническая эффективность и безопасность.

Эффективность дапоксетина при лечении преждевременной эякуляции была установлена в ходе пяти двойных слепых клинических исследований с контролем плацебо, в которых было рандомизировано в общей сложности 6081 пациент. Возраст пациентов составлял от 18 лет. В течение 6 месяцев до включения в исследование у этих лиц в большинстве половых актов наблюдалась преждевременная эякуляция. Преждевременная эякуляция определялась в соответствии с диагностическими критериями DSM-IV (Руководство по диагностике и статистике психических расстройств): короткий срок наступления эякуляции (латентный интравагинальный период эякуляции [IELT, (Intravaginal Ejaculatory Latency Time – интравагинальный латентный период эякуляции)], составляющий менее 2 минут, измеренный с использованием секундомера в 4 исследованиях), слабый контроль над эякуляцией, а также значительный стресс и трудности в межличностных отношениях, обусловленные данным состоянием.

Лица с другими формами сексуальной дисфункции, включая эректильную дисфункцию, а также лица, принимавшие другие лекарственные средства для лечения преждевременной эякуляции, были исключены из всех исследований.

Результаты всех рандомизированных исследований сопоставимы. Эффективность наблюдалась уже после 12 недель лечения. Одно из исследований включало пациентов как из стран ЕС, так и из других стран, продолжительность лечения составила 24 недели. В исследовании 1162 пациента были рандомизированы: 385 пациентов получали плацебо, 388 пациентов получали дапоксетин 30 мг по требованию, 389 пациентов получали дапоксетин 60 мг по требованию. Средние и медианные значения IELT в конце исследования приведены в таблице 1, а общий распределение пациентов, достигших по меньшей мере определенного уровня среднего показателя IELT в конце исследования — в таблице 2. Другие исследования и сводный анализ данных на 12-й неделе показали схожие результаты.

Таблица 1

Средние и медианные значения показателя IELT в конце исследования, рассчитанные методом наименьших квадратов*

Средний IELT	Плацебо, мин	Дапоксетин 30 мг, мин	Дапоксетин 60 мг, мин
Медиана	1,05	1,72	1,91
Разница по сравнению с плацебо [95 % ДИ]		0,6 ** [0,37; 0,72]	0,9 ** [0,66; 1,06]
Среднее значение, вычисленное методом наименьших квадратов	1,7	2,9	3,3
Разница по сравнению с плацебо [95 % ДИ]		1,2 ** [0,59; 1,72]	1,6 ** [1,02; 2,16]

* Исходное (базовое) значение, перенесенное на пациентов, по которым отсутствуют начальные данные.

** Разница была статистически значимой (значение р <= 0,001).

Таблица 2

Пациенты, достигшие по меньшей мере характерного уровня среднего IELT к концу исследования*

IELT (минуты)	Плацебо %	Дапоксетин 30 мг, %	Дапоксетин 60 мг, %
≥1,0	51,6	68,8	77,6
≥2,0	23,2	44,4	47,9
≥3,0	14,3	26,0	37,4
≥4,0	10,4	18,4	27,6
≥5,0	7,6	14,3	19,6
≥6,0	5,0	11,7	14,4
≥7,0	3,9	9,1	9,8
≥8,0	2,9	6,5	8,3

* Исходное значение, перенесенное на пациентов с отсутствием исходных данных.

Величина удлинения IELT была связана с исходным IELT и была нестабильной у отдельных пациентов: клиническая значимость эффективности лечения дапоксетином продемонстрирована в приведённых показателях эффективности и анализе данных пациентов с терапевтическим эффектом.

Пациент с терапевтическим эффектом определялся как пациент, имевший по меньшей мере 2 категории увеличения контроля эякуляции плюс по меньшей мере 1 категорию уменьшения расстройств эякуляции. Статистически терапевтический эффект наблюдался у большинства пациентов в каждой из групп пациентов, принимавших дапоксетин, по сравнению с группой плацебо в конце исследования: на 12-й или 24-й неделе. Был отмечен более высокий процент пациентов с терапевтическим эффектом в группе приёма дапоксетина 30 мг (11,1–95 % ДИ [7,24; 14,87]) и дапоксетина 60 мг (16,4–95 % ДИ [13,01; 19,75]), по сравнению с группой плацебо на 12-й неделе (обобщённый анализ).

Клиническое значение эффекта от применения дапоксетина представлено на примере группы для измерения результата Общее клиническое впечатление пациента (CGIC), в которой пациентов просили сравнить их преждевременную эякуляцию с самого начала исследования, с градацией ответов: от «намного лучше» до «намного хуже». В конце исследования (24-я неделя) 28,4 % (группа 30 мг) и 35,5 % (группа 60 мг) пациентов сообщили, что их состояние стало лучше или намного лучше по сравнению с 14 % пациентов в группе плацебо. Также 53,4 % и 65,6 % пациентов, принимавших дапоксетин 30 мг и 60 мг соответственно, сообщили, что их состояние было по меньшей мере несколько лучше по сравнению с 28,8 % в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Всасывание. Дапоксетин быстро всасывается и достигает максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) примерно через 1–2 часа после приёма таблетки. Абсолютная биодоступность составляет 42 % (диапазон 15–76 %), а в диапазоне доз от 30 мг до 60 мг Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») повышались пропорционально дозе. После многократного приёма значения AUC для дапоксетина и активного метаболита десметилдапоксетина увеличивались примерно на 50 % по сравнению со значениями AUC после приёма препарата в однократной дозе. Приём жирной пищи незначительно снижал Cmax (на 10 %) и незначительно повышал AUC дапоксетина (на 12 %), а также слегка удлинял время достижения Cmax дапоксетина. Эти изменения не были клинически значимыми. Препарат Дапігра можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение. Более 99 % дапоксетина in vitro связывается с белками сыворотки у человека. Активный метаболит десметилдапоксетин связывается с белками на 98,5 %. Средний объём распределения дапоксетина в равновесном состоянии составляет 162 л.

Биотрансформация. По данным исследований in vitro дапоксетин метаболизируется многочисленными ферментными системами в тканях печени и почек (прежде всего CYP2D6, CYP3A4) и флавинсодержащей монооксигеназой (FMO1). Дапоксетин после перорального приёма 14C активно метаболизируется с образованием многочисленных метаболитов с участием преимущественно следующих путей биотрансформации: N-окисление, N-деметилирование, гидроксилирование нафтила, глюкуронидация и сульфатирование. Имеются свидетельства наличия пресистемного эффекта первого прохождения после приёма внутрь.

Большинство веществ, циркулирующих в плазме крови, представляли собой интактный дапоксетин и N-оксид дапоксетина. Данные исследований связывания и транспорта, проведённые in vitro, показали, что N-оксид дапоксетина неактивен. Дополнительные метаболиты, включая десметилдапоксетин и дидесметилдапоксетин, составляли менее 3 % от общей концентрации веществ в плазме крови, связанных с лекарственным средством. Данные исследований связывания, проведённые in vitro, показали, что десметилдапоксетин и дапоксетин имеют одинаковую эффективность, а активность дидесметилдапоксетина составляет приблизительно 50 % активности дапоксетина. Концентрация свободного десметилдапоксетина (AUC и Cmax) составляет соответственно 50 % и 23 % концентрации свободного дапоксетина.

Выведение. Метаболиты дапоксетина выводятся преимущественно с мочой в виде конъюгатов. Активное вещество в неизменённом виде в моче не обнаруживалось. После перорального приёма начальный период полувыведения дапоксетина (фармакокинетика) составлял приблизительно 1,5 часа, уровень в плазме крови составлял менее 5 % Cmax через 24 часа после приёма, а конечный период полувыведения составляет приблизительно 19 часов, как и конечный период полувыведения десметилдапоксетина.

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

Метаболит десметилдапоксетина способствует фармакологическому эффекту дапоксетина, особенно когда влияние десметилдапоксетина усиливается. Ниже представлено увеличение показателей активной фракции у некоторых групп пациентов. Это суммарный показатель свободного влияния дапоксетина и десметилдапоксетина. Десметилдапоксетин имеет такую же силу действия, как и дапоксетин. Предварительный расчёт предполагает равномерное распределение десметилдапоксетина в ЦНС, однако неизвестно, будет ли это так на практике.

Раса. Анализ клинической фармакологии однократной дозы 60 мг дапоксетина не выявил статистически значимых различий у пациентов разных рас.

Анализ исследования клинической фармакологии после однократного приёма дапоксетина в дозе 60 мг не выявил статистически значимой разницы между представителями латиноамериканцев, а также европеоидной, негроидной и монголоидной рас. Клинические исследования, проведённые для сравнения фармакокинетики дапоксетина у японцев и европейцев, показали, что у японцев более высокий уровень дапоксетина в плазме крови (на 10–20 %) (AUC и Cmax) благодаря более низкой массе тела. Клинически значимого эффекта при незначительно более высокой концентрации не ожидается.

Пациенты пожилого возраста (возрастом от 65 лет).

Анализ фармакологии исследований однократной дозы 60 мг дапоксетина не выявил существенных различий в фармакокинетических параметрах (Cmax, AUCinf, Tmax) у здоровых пожилых мужчин и здоровых молодых мужчин. Эффективность и безопасность не были установлены для пациентов данной группы.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Клиническое фармакологическое исследование применения однократной дозы 60 мг дапоксетина было проведено с участием пациентов с лёгкой (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина от 30 до < 50 мл/мин) и тяжёлой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин). Не наблюдалось тенденции к увеличению AUC дапоксетина с уменьшением почечной функции. AUC у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью была приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, хотя данные по пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью ограничены. Фармакокинетика дапоксетина не оценивалась у пациентов, нуждающихся в гемодиализе.

Пациенты с нарушениями функции печени.

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени свободное значение Cmax дапоксетина снижается на 28 %, а свободное значение AUC остаётся неизменным. Свободное значение Cmax и AUC активной фракции (сумма свободного влияния дапоксетина и десметилдапоксетина) было снижено на 30 % и 5 % соответственно. У пациентов с умеренными нарушениями печени свободное значение Cmax дапоксетина почти не изменяется (снижение на 3 %), а свободное AUC увеличивается на 66 %. Свободное значение Cmax активной фракции дапоксетина и десметилдапоксетина было почти неизменным, а AUC — увеличено в 2 раза.

У пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью свободное значение Cmax дапоксетина было снижено на 42 %, но свободное значение AUC было увеличено приблизительно на 223 %. Cmax и AUC активной фракции имели схожие изменения.

Полиморфизм CYP2D6.

Клиническое фармакологическое исследование применения однократной дозы 60 мг дапоксетина показало, что концентрация в плазме крови у медленных метаболизаторов CYP2D6 была выше, чем у быстрых метаболизаторов CYP2D6 (приблизительно на 31 % выше для Cmax, на 36 % выше для AUCinf дапоксетина, на 98 % выше для Cmax и на 161 % выше для AUCinf десметилдапоксетина). Активная фракция дапоксетина может быть увеличена приблизительно на 46 % по Cmax и приблизительно на 90 % по AUC. Это увеличение может привести к более высокой заболеваемости и серьёзным, зависящим от дозы, побочным эффектам, таким как дозозависимые реакции. Безопасность применения дапоксетина у медленных метаболизаторов CYP2D6 вызывает особую озабоченность при одновременном применении с другими лекарственными средствами, которые могут ингибировать метаболизм дапоксетина, такими как умеренные и сильные ингибиторы CYP3A4.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение преждевременной эякуляции у взрослых мужчин в возрасте от 18 до 64 лет.

Дапигру рекомендуется назначать только пациентам, соответствующим следующим критериям:
• латентный интервал внутривагинальной эякуляции (IELT) составляет менее 2 минут;
• сохраняющаяся или повторяющаяся эякуляция после минимальной сексуальной стимуляции до, во время или вскоре после полового проникновения, происходящая раньше желаемого пациентом момента;
• выраженный стресс или трудности в межличностных отношениях, возникающие как следствие преждевременной эякуляции;
• недостаточный контроль над наступлением эякуляции;
• начало преждевременной эякуляции в большинстве попыток полового акта в течение последних 6 месяцев.

Дапигру следует принимать по необходимости с целью лечения перед предполагаемым половым актом. Препарат не следует назначать для задержки эякуляции мужчинам, у которых не установлен диагноз преждевременной эякуляции.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному компоненту препарата.
• Сердечная недостаточность (II–IV функционального класса по NYHA).
• Нарушения проводимости, такие как АВ-блокада или синдром слабости синусового узла.
• Выраженная ишемическая болезнь сердца.
• Выраженные пороки клапанов сердца.
• Наличие в анамнезе эпизодов потери сознания.
• Наличие в анамнезе мании или тяжелой депрессии.
• Одновременный прием ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) или менее чем через 14 дней после прекращения их приема. Применение препарата Дапигра следует прекратить не менее чем за 7 дней до начала терапии ингибиторами МАО.
• Одновременный прием тиоридазина или в течение 14 дней после его отмены. Применение препарата Дапигра следует прекратить не менее чем за 7 дней до начала терапии тиоридазином.
• Одновременный прием СИОЗС, ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗСН), трициклических антидепрессантов (ТЦА) или других лекарственных средств/препаратов растительного происхождения с серотонинергическим действием [например, L-триптофан, триптаны, ترامадол, линезолид, литий, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)] или в течение 14 дней после отмены этих лекарственных средств/препаратов растительного происхождения. Эти лекарственные средства/препараты растительного происхождения не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема препарата Дапигра.
• Одновременный прием сильнодействующих ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, нефазодон, нелфинавир, атазанавир и др. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий**»**).
• Нарушение функции печени средней или тяжелой степени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Возможное взаимодействие с ингибиторами МАО.

При одновременном приеме СИОЗС и ингибиторов МАО отмечались тяжелые реакции, иногда со смертельным исходом, включавшие гипертермию, ригидность, миоклонию, нарушения вегетативной нервной системы с возможным быстрым изменением жизненно важных функций, а также изменения психического статуса, включая выраженную возбуждённость, переходящую в делирий и кому. Подобные реакции описаны также у пациентов, недавно прекративших прием СИОЗС и начавших прием ингибиторов МАО. Были отдельные случаи с симптоматикой, напоминающей злокачественный нейролептический синдром. Данные исследований на животных по комбинированному применению СИОЗС и ингибиторов МАО позволяют предположить, что эти лекарственные средства могут действовать синергически, повышая артериальное давление и вызывая возбуждение. Поэтому препарат Дапигра не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО или в течение 14 дней после их отмены. Ингибиторы МАО не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема препарата Дапигра.

Возможное взаимодействие с тиоридазином.

Прием тиоридазина вызывает удлинение интервала QTc, что связано с возникновением тяжелых желудочковых аритмий. Такие лекарственные средства, как Дапигра, ингибирующие изофермент CYP2D6, вероятно, ингибируют метаболизм тиоридазина. Ожидается, что повышенный уровень тиоридазина, возникающий в результате этого, приведет к более выраженному удлинению интервала QTc. Препарат Дапигра не следует применять в сочетании с тиоридазином или в течение 14 дней после его отмены. Тиоридазин не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема препарата Дапигра.

Лекарственные средства/препараты растительного происхождения с серотонинергическим действием.
Как и в случае с СИОЗС, совместное применение с лекарственными средствами/препаратами растительного происхождения с серотонинергическим механизмом действия (включая ингибиторы МАО, L-триптофан, триптаны, ترامадол, линезолид, СИОЗС, СИОЗСН, литий и препараты на основе зверобоя (Hypericum perforatum)) может привести к увеличению частоты серотониновых эффектов. Препарат Дапигра не следует применять в сочетании с другими СИОЗС, ингибиторами МАО или другими лекарственными средствами/препаратами растительного происхождения с серотонинергическим механизмом действия или в течение 14 дней после их отмены. Аналогично, эти лекарственные средства/препараты растительного происхождения не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема препарата.

Лекарственные средства, действующие на ЦНС.

Систематическая оценка приема дапоксетина совместно с лекарственными средствами, действующими на ЦНС (такими как противосудорожные препараты, антидепрессанты, антипсихотические препараты, анксиолитики, снотворные препараты с седативным действием), у пациентов с преждевременной эякуляцией не проводилась. Поэтому при необходимости совместного назначения препарата Дапигра и этих лекарственных средств рекомендуется соблюдать осторожность.

Фармакокинетические взаимодействия.

Влияние на фармакокинетику дапоксетина других лекарственных средств, применяемых одновременно.

Исследования in vitro тканей печени и почек человека, а также микросом кишечника позволили установить, что дапоксетин метаболизируется преимущественно CYP2D6, CYP3A4 и FMO1. Следовательно, ингибиторы этих ферментов могут снижать клиренс дапоксетина.

Ингибиторы CYP3A4.

Сильнодействующие ингибиторы CYP3A4. Прием кетоконазола (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышает Cmax и AUCinf дапоксетина (однократная доза 60 мг) на 35 % и 99 % соответственно. Что касается распределения как свободного дапоксетина, так и десметилдапоксетина, Cmax активной фракции может увеличиться примерно на 25 %, а AUC активной фракции может увеличиться в 2 раза при приеме сильнодействующих ингибиторов CYP3A4.

Повышение Cmax и A0UC активной фракции может значительно возрастать у пациентов с недостаточностью функционального фермента CYP2D6, в частности у слабых метаболизаторов CYP2D6, или при одновременном применении с сильнодействующими ингибиторами CYP2D6.

Поэтому одновременный прием препарата Дапигра и сильнодействующих ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, нефазодон, нелфинавир и атазанавир, противопоказан.

Ингибиторы CYP3A4 средней силы действия.

Одновременный прием дапоксетина и ингибиторов CYP3A4 средней силы действия (например, эритромицин, кларитромицин, флуконазол, ампренавир, фосампренавир, апрепитант, верапамил, дилтиазем) также может привести к выраженному увеличению экспозиции дапоксетина и десметилдапоксетина, особенно у слабых метаболизаторов CYP2D6. При совместном приеме с любым из этих препаратов максимальная доза дапоксетина должна составлять 30 мг.

Это касается всех пациентов, за исключением тех, которые по результатам гено- или фенотипирования были отнесены к группе активных метаболизаторов CYP2D6. Пациентам, относящимся к группе активных метаболизаторов CYP2D6, рекомендуется максимальная доза дапоксетина 30 мг при совместном приеме с сильнодействующим ингибитором CYP3A4. Им следует соблюдать осторожность при совместном приеме дапоксетина в дозе 60 мг и ингибитора CYP3A4 средней силы действия.

Сильнодействующие ингибиторы CYP2D6.

Cmax и AUCinf дапоксетина (однократная доза 60 мг) увеличиваются соответственно на 50 % и 88 % в присутствии флуоксетина (60 мг/сут в течение 7 дней). Что касается распределения как свободного дапоксетина, так и десметилдапоксетина, Cmax активной фракции может повыситься примерно на 50 %, а AUC активной фракции может повыситься в 2 раза при совместном приеме сильнодействующих ингибиторов CYP2D6. Это повышение Cmax и AUC активной фракции аналогично ожидаемому у слабых метаболизаторов CYP2D6 и может привести к увеличению частоты и тяжести побочных реакций, зависящих от дозы.

Ингибиторы PDE5.

Пациентам, принимающим ингибиторы PDE5, не следует принимать препарат Дапигра из-за возможного снижения ортостатической толерантности. Была проведена оценка фармакокинетики дапоксетина (60 мг) в комбинации с тадалафилом (20 мг) и силденафилом (100 мг) в перекрестном исследовании с приемом препарата в однократной дозе. Тадалафил не влиял на фармакокинетику дапоксетина. Силденафил вызывал незначительные изменения фармакокинетики дапоксетина (повышение AUCinf на 22 % и повышение Cmax на 4 %), которые, вероятно, не имеют клинического значения.

Совместный прием препарата Дапигра и ингибиторов PDE5 может вызывать ортостатическую гипотензию. Эффективность и безопасность дапоксетина у пациентов с преждевременной эякуляцией и эректильной дисфункцией, одновременно принимающих препарат Дапигра и ингибиторы PDE5, не установлены.

Влияние дапоксетина на фармакокинетику других одновременно назначаемых лекарственных средств.

Тамсулозин.
Одновременное применение препарата в однократных или многократных дозах 30 мг или 60 мг у пациентов, принимавших тамсулозин в суточной дозе (0,4 мг), не вызывает изменений фармакокинетики последнего. Совместный прием дапоксетина и тамсулозина не вызывает изменений ортостатического профиля и изменений ортостатических эффектов при сравнении приема тамсулозина в комбинации с дапоксетином в дозе 30 или 60 мг и приема только тамсулозина. Однако при назначении препарата Дапигра пациентам, принимающим антагонисты альфа-адренорецепторов, следует соблюдать осторожность из-за возможного снижения ортостатической толерантности.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2D6.

Прием дапоксетина в многократных дозах (60 мг/сут в течение 6 дней) с последующим однократным приемом 50 мг дезипрамина привел к повышению средней Cmax и AUCinf дезипрамина соответственно на 11 % и 19 % по сравнению с приемом только одного дезипрамина. Дапоксетин может вызывать подобное повышение концентрации в плазме других препаратов, метаболизирующихся CYP2D6. Вероятно, это не имеет существенного клинического значения.
Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A4.

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) привел к снижению AUCinf мидазолама (однократная доза 8 мг) примерно на 20 % (диапазон от 60 до +18 %). Вероятно, для большинства пациентов этот эффект в отношении мидазолама не имеет клинического значения. Повышение активности CYP3A может иметь клиническое значение у некоторых пациентов, одновременно принимающих лекарственное средство, метаболизирующееся преимущественно CYP3A и имеющее узкий терапевтический диапазон.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C19.

Прием дапоксетина в многократных дозах (60 мг/сут в течение 6 дней) не привел к ингибированию метаболизма при однократном приеме 40 мг омепразола. Вероятно, дапоксетин не влияет на фармакокинетику других субстратов CYP2C19.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C9.

Прием дапоксетина в многократных дозах (60 мг/сут в течение 6 дней) не повлиял на фармакокинетику или фармакодинамику при однократном приеме 5 мг глибурида. Вероятно, дапоксетин не влияет на фармакокинетику других субстратов CYP2C9.

Варфарин и лекарственные средства, влияющие на свертывание крови и/или функцию тромбоцитов.
Данных по оценке эффекта регулярного приема варфарина и дапоксетина нет, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении дапоксетина пациентам, постоянно принимающим варфарин. При исследовании фармакокинетики дапоксетин (60 мг/сут в течение 6 дней) не повлиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (ПТ или МНО) при однократном приеме 25 мг последнего.

Отмечались кровотечения в связи с приемом СИОЗС.

Этанол.
Одновременный прием этанола в однократной дозе 0,5 г/кг не оказывал влияния на фармакокинетику дапоксетина (при однократном приеме 60 мг препарата); однако дапоксетин в комбинации с этанолом усиливает сонливость и значительно снижает бдительность. Фармакодинамические измерения нарушений когнитивной функции (тест на скорость цифрового внимания, тест замены цифровых символов) также выявили наличие аддитивного эффекта при совместном приеме дапоксетина и этанола. Одновременный прием алкоголя и дапоксетина увеличивает вероятность развития или тяжесть побочных реакций, таких как головокружение, сонливость, замедление скорости рефлексов или нарушение способности правильно оценивать ситуацию. Сочетание алкоголя и дапоксетина может усиливать эти эффекты, связанные с приемом алкоголя, а также может увеличить вероятность развития такого неврокардиогенного нежелательного явления, как потеря сознания, повышая, таким образом, риск получения случайной травмы; поэтому пациентам необходимо рекомендовать не употреблять алкоголь в период лечения дапоксетином.

Особенности применения.

Общие рекомендации.

Дапигру необходимо назначать только мужчинам с преждевременной эякуляцией (см. раздел «Показания»). Препарат не следует назначать мужчинам, у которых не диагностирована преждевременная эякуляция. Безопасность применения и отсутствуют данные о влиянии на задержку эякуляции у мужчин, не имеющих преждевременной эякуляции.

Другие формы сексуальных расстройств.

Перед началом лечения пациенты с другими формами сексуальных расстройств, включая эректильную дисфункцию, должны быть тщательно обследованы врачом. Препарат Дапигра не следует применять мужчинам с эректильной дисфункцией, которые принимают ингибиторы ФДЭ-5 (фосфодиэстеразы-5).

Ортостатическая гипотензия (гипотония).

Перед началом лечения необходим тщательный медицинский осмотр врачом, включая анамнез ортостатических состояний. Перед началом терапии необходимо выполнить ортостатическую пробу (измерение артериального давления и частоты пульса в положении лежа на спине и стоя). При наличии документально подтвержденного анамнеза или подозрения на ортостатическую реакцию применение препарата Дапигра следует избегать.

В клинических исследованиях сообщалось об ортостатической гипотензии. Врач должен заранее проконсультировать пациента о том, что при появлении продромальных симптомов, таких как головокружение, сразу после вставания, следует немедленно лечь так, чтобы голова находилась ниже других частей тела, или сесть, положив голову между коленями, до исчезновения симптомов. Пациенту не следует быстро вставать после длительного лежачего или сидячего положения.

Самоубийство/суицидальные мысли.

Антидепрессанты, включая СИОЗС, по сравнению с плацебо повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения в краткосрочных исследованиях у детей и подростков с тяжелыми депрессивными и другими психическими расстройствами. Краткосрочные исследования не показывают увеличения риска склонности к самоубийству при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте от 24 лет. В клинических исследованиях применения дапоксетина для лечения преждевременной эякуляции не было четких доказательств возникновения склонности к самоубийству во время лечения препаратом при оценке возможных побочных эффектов, оцененных в соответствии с Колумбийской классификацией оценки самоубийства (С-CASA), шкалой Монтгомери-Асберга оценки депрессии или шкалой оценки депрессии Бека — II.

Обморок.

Пациентов следует предупредить, чтобы они избегали ситуаций, которые могут привести к травмам, включая управление автотранспортом или эксплуатацию опасных механизмов, поскольку может возникнуть обморок или продромальные симптомы, такие как головокружение или предобморочное состояние.

Сообщалось о возможном возникновении продромальных симптомов, таких как тошнота, головокружение/предобморочное состояние и повышенное потоотделение, которые чаще наблюдались у пациентов, принимавших дапоксетин, по сравнению с плацебо.

В клинических исследованиях случаи обморока характеризовались потерей сознания при брадикардии или прекращении активности синусового узла. Такие случаи наблюдались у пациентов, прошедших холтеровское мониторирование ЭКГ, и считают вазовагальными по этиологии, но большинство случаев зафиксировано в течение первых 3 часов после приема первой дозы препарата или связаны с процедурами исследования в условиях клиники (например, забор крови на анализ и ортостатические пробы, измерение артериального давления). Возможны продромальные симптомы, такие как тошнота, головокружение, предобморочное состояние, ощущение сердцебиения, слабость, спутанность сознания и повышенное потоотделение, которые обычно возникали в течение первых 3 часов после приема дозы, часто им предшествовал обморок. Пациентов необходимо проинформировать о вероятности возникновения обморока в любое время с или без продромальных симптомов во время применения Дапигры. Врачу следует проконсультировать пациентов о важности поддержания адекватной гидратации и о том, как распознавать продромальные симптомы, чтобы уменьшить вероятность получения серьезных травм, связанных с падением, в связи с потерей сознания. Если пациент ощущает продромальные симптомы, он должен немедленно лечь так, чтобы голова находилась ниже других частей его тела, или сесть, положив голову между колен, пока симптомы не исчезнут.

Пациенты с сердечно-сосудистыми факторами риска.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями были исключены из клинических исследований фазы 3. Риск неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий от обморока (сердечный обморок и обморок по другим причинам) увеличивается у пациентов с основными структурными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, документально подтвержденное нарушение оттока, клапанные пороки сердца, каротидный стеноз и ишемическая болезнь сердца). Недостаточно данных для определения, распространяется ли это повышение риска вазовагального обморока на пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Применение с рекреационными препаратами.

Пациентам не следует рекомендовать применять препарат Дапигра в сочетании с рекреационными препаратами.

Рекреационные препараты (наркотики) с серотонинергической активностью, такие как кетамин, метилендиоксиметамфетамин (МДМА) и диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), могут привести к потенциально серьезным реакциям при применении с препаратом Дапигра. Эти реакции включают, но не ограничиваются аритмией, гипертермией и серотониновым синдромом. Применение препарата Дапигра с рекреационными препаратами, имеющими седативные свойства, такими как наркотики и бензодиазепины, может увеличить сонливость и головокружение.

Сочетание алкоголя и дапоксетина может усиливать связанные с употреблением алкоголя нейрокогнитивные эффекты, а также может привести к усилению нейрокардиогенного нежелательного явления, такого как обморок, повышая таким образом риск получения случайной травмы, поэтому пациентам не рекомендуется употреблять алкоголь в период лечения препаратом Дапигра.

Препарат Дапигра следует назначать с осторожностью пациентам, которые принимают лекарственные средства с вазодилатационными свойствами (например, антагонисты альфа-адренергических рецепторов и нитраты), в связи с возможным снижением ортостатической толерантности.

Маниакальный синдром.

Препарат Дапигра не следует назначать пациентам, у которых в анамнезе имеется маниакальный синдром/гипомания или биполярное аффективное расстройство. Необходимо прекратить прием препарата, если проявляются симптомы этих расстройств.

Эпилептический приступ.

В связи со свойствами СИОЗС снижать судорожный порог у любого пациента, прием препарата Дапигра следует прекратить, если наблюдается эпилептический приступ. Больным с нестабильной эпилепсией необходимо избегать применения препарата Дапигра. Следует тщательно наблюдать за пациентами с контролируемой эпилепсией во время лечения Дапигрой.

Депрессия и/или психические расстройства.

Мужчин с основными признаками и симптомами депрессии следует оценивать до начала лечения препаратом, чтобы исключить недиагностированные депрессивные расстройства. Комбинированное лечение препаратом Дапигра с антидепрессантами, включая СИОЗС и СИОЗСН, противопоказано. Не рекомендуется прекращение лечения постоянной депрессии или тревоги с целью начала приема препарата Дапигра для лечения преждевременной эякуляции. Препарат не рекомендован для лечения психических расстройств, его не следует применять мужчинам с такими расстройствами, как шизофрения, или тем, кто страдает ипохондрией, поскольку ухудшение симптомов, связанных с депрессией, не может быть исключено. Это может быть результатом основного психического расстройства или следствием терапии лекарственным средством. Врачи должны поощрять пациентов сообщать о любых тревожных мыслях или чувствах в любое время. Если признаки и симптомы депрессии возникают во время лечения, прием препарата необходимо прекратить.

Кровотечение.

Имеются сообщения о нарушениях гемостаза при применении СИОЗС. Следует с осторожностью применять препарат, особенно одновременно с лекарственными средствами, влияющими на функцию тромбоцитов (например, атипичные нейролептики и фенотиазины, ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты, антиагреганты), или с антикоагулянтами (например, варфарин), а также при наличии в анамнезе кровотечения или нарушений коагуляции.

Почечная недостаточность.

Препарат Дапигра не рекомендуется для применения пациентами с тяжелой почечной недостаточностью. Следует с осторожностью применять его пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции почек.

Синдром отмены препарата.

Внезапное прекращение постоянного приема СИОЗС для лечения хронических депрессивных расстройств приводит к таким симптомам: дисфорический расстройство, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушение чувствительности (например, парестезия, такая как ощущение удара электрическим током), тревога, спутанность сознания, головная боль, сонливость, эмоциональная лабильность, бессонница и гипомания.

Двойное слепое клиническое исследование с участием пациентов с преждевременной эякуляцией, предназначенное для оценки синдрома отмены препарата при ежедневном приеме в течение 62 дней или при необходимости дозирования 60 мг дапоксетина, показало слабые симптомы абстиненции с более высокой частотой возникновения бессонницы и головокружения у пациентов, перешедших на плацебо после ежедневного приема препарата.

Заболевания органов зрения.

Применение дапоксетина было связано с побочными эффектами со стороны органов зрения, такими как мидриаз и боль в глазах. Существует риск возникновения закрытоугольной глаукомы.

Непереносимость лактозы.

Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Лекарственное средство применяется мужчинами.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. При проведении клинических исследований у лиц, принимавших дапоксетин, фиксировалось возникновение головокружения, нарушения внимания, обморока, нечеткости зрения и сонливости. Поэтому пациентов необходимо предупредить о необходимости избегать травмоопасных ситуаций, включая управление транспортными средствами и обслуживание механизмов.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте от 18 до 64 лет составляет 30 мг, которую следует принимать за 1–3 часа до предполагаемого полового акта. Начинать лечение препаратом Дапигра дозой 60 мг нельзя.

Препарат Дапигра предназначен для постоянного ежедневного применения; его следует принимать только при наличии предполагаемого полового акта. Препарат не следует принимать чаще, чем раз в 24 часа.

Если индивидуальная реакция на препарат в дозе 30 мг оказалась недостаточной, а у пациента не было побочных реакций средней или тяжелой степени, а также продромальных симптомов, позволяющих предположить возможное развитие обморока, дозу можно повысить до максимальной рекомендуемой дозы 60 мг, которую следует принимать по необходимости примерно за 1–3 часа до полового акта. Частота и тяжесть побочных реакций при приеме препарата в дозе 60 мг увеличиваются.

Если у пациента возникли ортостатические реакции после приема препарата в начальной дозе, повышение дозы до 60 мг не рекомендуется. Превышать максимальную рекомендуемую дозу нельзя.

Необходим тщательный анализ соотношения пользы и возможного риска при применении препарата после первых 4 недель лечения (или по меньшей мере после 6 доз), чтобы определить, целесообразно ли продолжать лечение препаратом.

Данные об эффективности и безопасности приема дапоксетина в течение более чем 24 недель ограничены. Клиническая необходимость продолжения лечения и соотношение риска и пользы от применения препарата должны пересматриваться не реже чем каждые 6 месяцев.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет и старше).

Эффективность и безопасность приема препарата не установлены для пациентов в возрасте от 65 лет.

Нарушения функции почек.

При приеме препарата пациентами с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести следует соблюдать осторожность. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек прием препарата не рекомендуется.

Нарушения функции печени.

Препарат противопоказан пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени тяжести.

Пациенты с установленным медленным метаболизмом CYP2D6 или пациенты, получающие сильные ингибиторы CYP2D6.

С осторожностью следует увеличивать дозу до 60 мг пациентам, имеющим установленный генотип медленных метаболизаторов CYP2D6, или пациентам, одновременно получающим сильные ингибиторы CYP2D6.

Пациенты, принимающие ингибиторы CYP3A4 средней силы действия или сильные ингибиторы CYP3A4.

Одновременный прием сильных ингибиторов CYP3A4 противопоказан. Пациентам, одновременно принимающим ингибиторы CYP3A4 средней силы действия, необходимо соблюдать осторожность и не превышать дозу 30 мг.

Способ применения.

Препарат предназначен для перорального применения. Чтобы избежать горького вкуса, таблетки следует глотать, не разламывая. Таблетки следует принимать, запивая достаточным количеством воды. Препарат Дапигра можно принимать независимо от приема пищи.

Дети.

Применение препарата Дапигра противопоказано детям в связи с отсутствием опыта клинического применения.

Передозировка.

Случаи передозировки не сообщались.

В ходе проведения исследования клинической фармакологии дапоксетина непредвиденных побочных реакций при его применении в суточной дозе до 240 мг не наблюдалось (препарат в двух дозах по 120 мг, принятых с интервалом в 3 часа). В целом, симптомы передозировки СИЗС включают серотонин-опосредованные побочные реакции, такие как сонливость, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, тошнота и рвота, тахикардия, тремор, возбуждение и головокружение.

Лечение. Специфического антидота нет. Лечение может быть симптоматическим и поддерживающим. В связи с высокой степенью связывания с белками и большим объемом распределения дапоксетина гидрохлорида маловероятно, что форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и заменное переливание крови принесут пользу.

Побочные реакции.

При проведении клинических испытаний сообщалось о возникновении обмороков и ортостатической гипотензии.

Наиболее часто в фазе 3 клинических испытаний регистрировались такие побочные реакции, зависимые от дозы: тошнота (11,0 % и 22,2 % в группах, получавших дапоксетин по требованию в дозе 30 мг и 60 мг соответственно), головокружение (5,8 % и 10,9 %), головная боль (5,6 % и 8,8 %), диарея (3,5 % и 6,9 %), бессонница (2,1 % и 3,9 %) и утомляемость (2,0 % и 4,1 %). Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к отмене препарата, были тошнота (2,2 % пациентов, получавших дапоксетин) и головокружение (1,2 % пациентов, получавших дапоксетин).

Безопасность дапоксетина оценивалась у 4224 пациентов с преждевременной эякуляцией, участвовавших в 5 двойных слепых клинических исследованиях с контролем плацебо. Из 4224 пациентов 1616 применяли дапоксетин 30 мг по требованию, а 2608 — в дозе 60 мг по требованию или 1 раз в сутки. Частота побочных эффектов представлена ниже согласно следующим критериям: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000).

Со стороны психики: часто — тревога, возбуждение, беспокойство, бессонница, необычные сновидения, снижение либидо; нечасто — депрессия, подавленное настроение, эйфорическое настроение, лабильность настроения, повышенная возбудимость, безразличие, апатия, спутанность сознания, дезориентация, нарушение мышления, повышенная настороженность, нарушения сна, нарушения засыпания, интрасомнические расстройства, ночные кошмары, бруксизм, потеря либидо, аноргазмия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение; часто — сонливость, нарушение внимания, тремор, парестезия; нечасто — обморок, вазовагальный обморок, постуральное головокружение, акатезия, дисгевзия, гиперсомния, вялость, седативный эффект, снижение уровня сознания; редко — головокружение при физической нагрузке, внезапное засыпание.

Со стороны органов зрения: часто — нечеткость зрения; нечасто — мидриаз, боль в глазах, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто — шум в ушах; нечасто — вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — блокада синоатриального узла, синусовая брадикардия, тахикардия; часто — приливы; нечасто — артериальная гипотензия, систолическая гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто — отек околоносовых пазух, зевота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — диарея, рвота, запор, боль в животе, боль в эпигастрии, диспептические явления, метеоризм, ощущение дискомфорта в желудке, вздутие живота, сухость во рту; редко — императивные позывы к дефекации.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — повышенное потоотделение; нечасто — зуд, холодный пот.

Со стороны репродуктивной системы: часто — эректильная дисфункция; нечасто — недостаточность эякуляции, нарушение мужского оргазма, парестезия мужских гениталий.

Общие нарушения: часто — утомляемость, раздражительность; нечасто — слабость, ощущение жара, чувство тревоги, необычные ощущения, ощущение опьянения.

Дополнительные методы исследования: часто — повышение артериального давления; нечасто — повышение частоты сердечных сокращений, повышение диастолического артериального давления, повышение ортостатического артериального давления.

Описание отдельных побочных реакций.

В клинических исследованиях наблюдался обморок при брадикардии или в результате прекращения активности синусового узла, связанный с приемом лекарственного средства, у пациентов, проходивших холтеровское мониторирование. Большинство случаев происходило в течение первых 3 часов после приема препарата, после приема первой дозы или в связи с процедурами проведения исследований в клинических условиях (такими как взятие крови на анализ и ортостатические пробы, измерение артериального давления). Перед обмороком часто наблюдались продромальные симптомы.

Возникновение обмороков и, возможно, продромальных симптомов зависит от дозы; чаще случаи отмечались у пациентов, получавших более высокие, чем рекомендованные, дозы в фазе 3 клинических исследований.

В клинических исследованиях наблюдалась ортостатическая гипотония. Частота обмороков, характеризующихся как потеря сознания в программе клинических исследований дапоксетина, варьировалась в зависимости от исследуемой популяции и составляла от 0,06 % (30 мг) до 0,23 % (60 мг) у пациентов, включенных в фазу 3 плацебо-контролируемого клинического испытания, и до 0,64 % (все дозы в совокупности) для фазы 1 исследования с участием здоровых добровольцев.

Другие особые популяции

Следует с осторожностью назначать увеличенную дозу до 60 мг пациентам, которые принимают сильнодействующие ингибиторы CYP2D6 или у которых установлен генотип медленных метаболизаторов CYP2D6.

Синдром отмены препарата.

Внезапное прекращение постоянного приема СИОЗС для лечения хронических депрессивных расстройств приводит к таким симптомам: дисфорический синдром, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушение чувствительности (например, парестезия, такая как ощущение удара электрическим током), тревога, спутанность сознания, головная боль, вялость, эмоциональная лабильность, бессонница и гипомания.

Результаты исследования безопасности приема препарата показали более частые симптомы легкой или умеренной бессонницы и головокружения у пациентов, перешедших на плацебо после 62 дней ежедневного приема препарата.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 3 таблетки в блистере. По 1 или 2 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Нобел Илач Санаи ве Тиджарет А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Район Санкаклар, просп. Эски Акчакоджа, № 299, 81100 г. Дюздже, Турция.