Dapygraw

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Dapygraw

Skład:

substancja czynna: dapoksetyna;

1 tabletka powlekana zawiera dapoksetyny hydrochloranu odpowiadającego 30 lub 60 mg dapoksetyny;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, laktoza jednowodna, sodowa sól kroskarboksymetylowej celulozy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, powłoka Opadry Grey 20G275000;

skład powłoki Opadry Grey 20G275000: hydroksypropyloceluloza, makrogol 400, makrogol 6000, talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czarny (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

30 mg: okrągłe tabletki powlekane szarego koloru, z ryflowaniem po jednej stronie i oznaczeniem „30” po drugiej stronie;

60 mg: okrągłe tabletki powlekane szarego koloru, z ryflowaniem po jednej stronie i oznaczeniem „60” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inne środki urologiczne. Kod ATC G04B X14.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Dapigraw jest silnym, selektywnym inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). Ejakulacja u człowieka jest regulowana głównie przez układ nerwowy współczulny. Ośrodek odruchowy kręgowy, odpowiedzialny za uruchomienie ejakulacji, działa przy udziale pnia mózgu, na który wpływ mają przede wszystkim jądra położone w mózgu (jądra przyśrodkowe przedwzgórzowe i okołokomorowe).
Mechanizm działania dapigrawu w przypadku przedwczesnej ejakulacji prawdopodobnie wiąże się z hamowaniem zwrotnego wychwytu serotoniny przez neurony oraz dalszym wzmocnieniem wpływu neuroprzekaźników na receptory presynaptyczne i postsynaptyczne.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Skuteczność dapigrawu w leczeniu przedwczesnej ejakulacji została potwierdzona w ramach pięciu podwójnie ślepych badań klinicznych z kontrolą placebo, w których wzięło udział łącznie 6081 pacjentów. Wiek pacjentów wynosił co najmniej 18 lat. W ciągu 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania u większości badanych osób wystąpiła przedwczesna ejakulacja podczas stosunków seksualnych. Przedwczesna ejakulacja była definiowana zgodnie z kryteriami diagnostycznymi DSM-IV (Podręcznik Diagnostyki i Statystyki Zaburzeń Psychiczych): krótki czas wystąpienia ejakulacji (tzw. czas utajony intrawaginalnej ejakulacji [IELT, ang. Intravaginal Ejaculatory Latency Time – czas utajony intrawaginalnej ejakulacji], który w 4 badaniach był mierzony stoperem i wynosił mniej niż 2 minuty), słaba kontrola nad ejakulacją oraz stres i trudności interpersonalne wynikające z tego stanu.

Osoby z innymi rodzajami dysfunkcji seksualnych, w tym z dysfunkcją erektilną, oraz osoby przyjmujące inne leki stosowane w leczeniu przedwczesnej ejakulacji, zostały wykluczone ze wszystkich badań.

Wyniki wszystkich randomizowanych badań są porównywalne. Skuteczność obserwowano po 12 tygodniach leczenia. Jedno z badań obejmowało pacjentów zarówno z krajów UE, jak i z innych państw, a leczenie trwało 24 tygodnie. W badaniu tym 1162 pacjentów zostało zrandomizowanych: 385 pacjentów przyjmowało placebo, 388 pacjentów przyjmowało dapigraw 30 mg w razie potrzeby, 389 pacjentów przyjmowało dapigraw 60 mg w razie potrzeby. Średnie wartości oraz mediana IELT na końcu badania przedstawione są w tabeli 1, a ogólny rozkład pacjentów, którzy osiągnęli co najmniej określony poziom średniej wartości IELT na końcu badania, przedstawiono w tabeli 2. Inne badania oraz analiza skumulowanych danych po 12. tygodniu leczenia dały podobne wyniki.

Tabela 1

Średnia wartość i mediana wskaźnika IELT na końcu badania, obliczone metodą najmniejszych kwadratów*

* Wartość podstawowa (początkowa), przeniesiona na pacjentów, dla których nie istnieją dane pierwotne.

** Różnica była istotna statystycznie (wartość p <= 0,001).

Tabela 2

Pacjenci, którzy osiągnęli co najmniej charakterystyczny poziom średniego IELT na końcu badania*

* Wartość wyjściowa przeniesiona na pacjentów bez danych wyjściowych.

Wielkość wydłużenia IELT była związana z wartością wyjściową IELT i była niestała u poszczególnych pacjentów: kliniczna istotność skuteczności leczenia dapoksetyną została zademonstrowana we wskazanych wskaźnikach skuteczności oraz analizie danych pacjentów z efektem terapeutycznym.

Pacjent z efektem terapeutycznym definiowany był jako osoba, która osiągnęła co najmniej 2 kategorie zwiększenia kontroli nad ejakulacją plus co najmniej 1 kategorię zmniejszenia zaburzeń ejakulacji. Statystycznie efekt terapeutyczny odnotowano u większości pacjentów w każdej z grup przyjmujących dapoksetynę w porównaniu z grupą placebo na końcu badania: tydzień 12 lub 24. Zaobserwowano wyższy odsetek pacjentów z efektem terapeutycznym w grupie przyjmującej dapoksetynę 30 mg (11,1–95 % CI [7,24; 14,87]) i dapoksetynę 60 mg (16,4–95 % CI [13,01; 19,75]) w porównaniu z grupą placebo w 12. tygodniu (analiza uogólniona).

Kliniczna istotność efektu po zastosowaniu dapoksetyny została przedstawiona na przykładzie grupy pomiaru wyniku Ogólnego Wrażenia Klinicznego Pacjenta (CGIC), w której pacjentów poproszono o porównanie swojej przedwczesnej ejakulacji od początku badania, z gradacją odpowiedzi: od „znacznie lepiej” do „znacznie gorzej”. Na końcu badania (tydzień 24) 28,4 % (grupa 30 mg) i 35,5 % (grupa 60 mg) pacjentów zgłosiło, że ich stan się poprawił lub znacznie poprawił w porównaniu z 14 % pacjentów w grupie placebo. Ponadto 53,4 % i 65,6 % pacjentów przyjmujących dapoksetynę w dawce 30 mg i 60 mg odpowiednio zgłosiło, że ich stan był przynajmniej nieco lepszy w porównaniu z 28,8 % w grupie placebo.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Dapygraw szybko wchłania się i osiąga maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) około 1–2 godziny po przyjęciu tabletki. Bezwzględna biodostępność wynosi 42 % (zakres 15–76 %), a w zakresie od 30 mg do 60 mg Cmax i AUC (pole pod krzywą „stężenie-czas”) wzrastały proporcjonalnie do dawki. Po wielokrotnym przyjmowaniu wartości AUC dla dapoksetyny i aktywnego metabolitu desmetylodapoksetyny zwiększyły się o około 50 % w porównaniu z wartościami AUC po jednorazowym przyjęciu leku. Spożycie tłustej żywności nieznacznie obniżało Cmax (o 10 %) i nieznacznie zwiększało AUC dapoksetyny (o 12 %), a także nieco wydłużało czas osiągnięcia Cmax dapoksetyny. Te zmiany nie były klinicznie istotne. Lek Dapygraw można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład. Ponad 99 % dapoksetyny in vitro wiąże się z białkami osocza u człowieka. Aktywny metabolit desmetylodapoksetyna wiąże się z białkami w 98,5 %. Średni objętość rozkładu dapoksetyny w stanie równowagi wynosi 162 l.

Biotransformacja. Według badań in vitro dapoksetyna metabolizowana jest przez liczne enzymatyczne systemy w tkankach wątroby i nerek (głównie CYP2D6, CYP3A4) oraz przez zawierającą flawin monooksygenazę (FMO1). Dapoksetyna po doustnym przyjęciu 14C jest aktywnie metabolizowana, tworząc liczne metabolity, z udziałem głównie następujących ścieżek biotransformacji: N-utlenienie, N-demetylacja, hydroksylacja naftylu, glukuronidacja i sulfatacja. Istnieją dowody na obecność presystemowego efektu pierwszego przejścia po przyjęciu doustnym.

Większość substancji krążących w osoczu krwi stanowiła niezmieniona dapoksetyna i N-tlenek dapoksetyny. Dane badań wiązania i transportu przeprowadzone in vitro wykazały, że N-tlenek dapoksetyny jest nieaktywny. Dodatkowe metabolity, w tym desmetylodapoksetyna i didesmetylodapoksetyna, stanowiły mniej niż 3 % całkowitej ilości substancji w osoczu krwi związanych z lekiem. Dane badań wiązania przeprowadzone in vitro wykazały, że desmetylodapoksetyna i dapoksetyna mają taką samą skuteczność, a aktywność didesmetylodapoksetyny wynosi około 50 % aktywności dapoksetyny. Stężenie wolnej desmetylodapoksetyny (AUC i Cmax) wynosi odpowiednio 50 % i 23 % stężenia wolnej dapoksetyny.

Eliminacja. Metabolity dapoksetyny są wydalane głównie z moczem jako koniugaty. Niezmienionej substancji czynnej w moczu nie wykryto. Po doustnym przyjęciu wstępny okres półtrwania dapoksetyny (farmakokinetyka) wynosił około 1,5 godziny, poziom w osoczu krwi był niższy niż 5 % Cmax po 24 godzinach od przyjęcia, a końcowy okres półtrwania wynosi około 19 godzin, podobnie jak końcowy okres półtrwania desmetylodapoksetyny.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów.

Metabolit desmetylodapoksetyna przyczynia się do efektu farmakologicznego dapoksetyny, szczególnie wtedy, gdy wpływ desmetylodapoksetyny wzrasta. Poniżej przedstawiono zwiększenie wskaźników aktywnej frakcji w niektórych grupach pacjentów. Jest to podsumowanie wolnego wpływu dapoksetyny i desmetylodapoksetyny. Desmetylodapoksetyna ma taką samą siłę działania jak dapoksetyna. Wstępne obliczenia zakładają jednorodny rozkład desmetylodapoksetyny w OUN, ale nie wiadomo, czy tak będzie w rzeczywistości.

Rasa. Analiza klinicznej farmakologii jednorazowej dawki 60 mg dapoksetyny nie wykazała istotnych statystycznie różnic u pacjentów różnych ras.

Analiza badania klinicznej farmakologii po jednorazowym przyjęciu dapoksetyny w dawce 60 mg nie wykazała istotnej statystycznie różnicy między przedstawicielami latynosłowiańskimi, europejskimi, czarnoskórymi i mongolskimi. Badania kliniczne przeprowadzone w celu porównania farmakokinetyki dapoksetyny u Japończyków i Europejczyków wykazały, że u Japończyków poziom dapoksetyny w osoczu krwi (AUC i Cmax) jest wyższy o 10–20 % dzięki niższej masie ciała. Nie oczekuje się istotnego klinicznego efektu, jeśli stężenie jest nieco wyższe.

Pacjenci w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia).

Analiza farmakologii badań jednorazowej dawki 60 mg dapoksetyny nie wykazała istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych (Cmax, AUCinf, Tmax) u zdrowych mężczyzn starszych i zdrowych młodych mężczyzn. Skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały ustalone dla pacjentów z tej grupy.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Badanie kliniczne farmakologii z zastosowaniem jednorazowej dawki 60 mg dapoksetyny przeprowadzono u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny od 30 do < 50 ml/min) i ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz u pacjentów z normalną funkcją nerek (klirens kreatyniny > 80 ml/min). Nie zaobserwowano tendencji do wzrostu AUC dapoksetyny wraz ze spadkiem funkcji nerek. AUC u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek była około 2 razy wyższa niż u pacjentów z normalną funkcją nerek, choć dane dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone. Farmakokinetyka dapoksetyny nie była oceniana u pacjentów wymagających hemodializy.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby wolna wartość Cmax dapoksetyny zmniejsza się o 28 %, a wolna wartość AUC pozostaje niezmieniona. Wolna wartość Cmax i AUC aktywnej frakcji (suma wolnego wpływu dapoksetyny i desmetylodapoksetyny) była zmniejszona odpowiednio o 30 % i 5 %. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby wolna wartość Cmax dapoksetyny prawie się nie zmienia (zmniejszenie o 3 %), a wolne AUC zwiększa się o 66 %. Wolna wartość Cmax aktywnej frakcji dapoksetyny i desmetylodapoksetyny była prawie niezmieniona, a AUC była 2 razy wyższa.

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby wolna wartość Cmax dapoksetyny była zmniejszona o 42 %, ale wolna wartość AUC była zwiększona o około 223 %. Cmax i AUC aktywnej frakcji wykazały podobne zmiany.

Polimorfizm CYP2D6.

Badanie klinicznej farmakologii z zastosowaniem jednorazowej dawki 60 mg dapoksetyny wykazało, że stężenie w osoczu krwi u wolnych metabolizatorów CYP2D6 było wyższe niż u szybkich metabolizatorów CYP2D6 (około 31 % wyższe dla Cmax, o 36 % wyższe dla AUCinf dapoksetyny, o 98 % wyższe dla Cmax i o 161 % wyższe dla AUCinf desmetylodapoksetyny). Aktywna frakcja dapoksetyny może być zwiększona o około 46 % w odniesieniu do Cmax i o około 90 % w odniesieniu do AUC. To zwiększenie może prowadzić do wyższej zachorowalności i poważnych, zależnych od dawki skutków ubocznych, takich jak zależność od dawki. Bezpieczeństwo stosowania dapoksetyny u wolnych metabolizatorów CYP2D6 budzi szczególne zaniepokojenie przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami, które mogą hamować metabolizm dapoksetyny, takimi jak umiarkowane i silne inhibitory CYP3A4.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie przedwczesnej ejakulacji u dorosłych mężczyzn w wieku od 18 do 64 lat.

Dapygraw zaleca się stosować tylko pacjentom spełniającym następujące kryteria:
• czas opóźnienia wewnątrzpochwowej ejakulacji (IELT) krótszy niż 2 minuty;
• utrzymująca się lub powtarzająca się ejakulacja po minimalnej stymulacji seksualnej przed, podczas lub wkrótce po penetracji, która następuje wcześniej niż pacjent tego pragnie;
• wyraźny stres lub trudności w relacjach międzyludzkich będące skutkiem przedwczesnej ejakulacji;
• niewystarczająca kontrola nad momentem ejakulacji;
• początek przedwczesnej ejakulacji w większości prób współżycia seksualnego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Dapygraw należy przyjmować w razie potrzeby, przed przewidywanym współżyciem. Leku nie można przepisywać mężczyznom niezdiagnozowanym z przedwczesną ejakulacją w celu opóźnienia momentu ejakulacji.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik pomocniczy leku.
• Niewydolność serca (klasy II–IV wg NYHA).
• Zaburzenia przewodnictwa, takie jak blok AV lub zespół słabości węzła zatokowego.
• Umiarkowane lub ciężkie choroby niedokrwienne serca.
• Ciężkie wady zastawkowe serca.
• W wywiadzie przypadki utraty przytomności.
• W wywiadzie przypadki manii lub ciężkiej depresji.
• Jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) lub w ciągu 14 dni od zakończenia ich stosowania. Stosowanie leku Dapygraw należy przerwać co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem terapii inhibitorami MAO.
• Jednoczesne stosowanie tiorydazyny lub w ciągu 14 dni po zakończeniu jej stosowania. Stosowanie leku Dapygraw należy przerwać co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem terapii tiorydazyną.
• Jednoczesne stosowanie SSRI, inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny-noradrenaliny (SNRI), leków przeciwdepresyjnych trójcyklicznych (TCA) lub innych leków/ziołowych środków o działaniu serotonergicznym [np. L-tryptofan, tryptany, tramadol, linezolid, lit, ziele św. Jana (Hypericum perforatum)] lub w ciągu 14 dni po zakończeniu stosowania tych leków/ziołowych środków. Te leki/ziołowe środki nie powinny być stosowane w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania leku Dapygraw.
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, saquinawir, telitromycyna, nefazodon, nelfinawir, atazanawir itp. (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji**”**).
• Umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne.

Możliwa interakcja z inhibitorami MAO.

Podczas stosowania SSRI w połączeniu z inhibitorami MAO zaobserwowano poważne reakcje, czasem zakończone śmiercią, obejmujące hipertermię, sztywność, mioklonie, zaburzenia układu nerwowego autonomicznego z możliwymi szybkimi zmianami funkcji życiowych oraz zaburzenia psychiczne, w tym silne pobudzenie, które może przejść w deliryj i śpiączkę. Takie reakcje zgłaszano również u pacjentów, którzy niedawno zakończyli stosowanie SSRI i rozpoczęli terapię inhibitorami MAO. Były pojedyncze przypadki z objawami przypominającymi zespół neuroleptyczny złośliwy. Dane z badań na zwierzętach dotyczące jednoczesnego stosowania SSRI i inhibitorów MAO pozwalają przypuszczać, że te leki mogą działać synergistycznie, zwiększając ciśnienie tętnicze i powodując pobudzenie. Dlatego leku Dapygraw nie należy stosować w połączeniu z inhibitorami MAO ani w ciągu 14 dni po ich odstawieniu. Inhibitory MAO nie należy przyjmować w ciągu 7 dni po zakończeniu stosowania leku Dapygraw.

Możliwa interakcja z tiorydazyną.

Stosowanie tiorydazyny wydłuża odcinek QTc, co wiąże się z występowaniem ciężkich arytmii komorowych. Leki takie jak Dapygraw, które hamują izoenzym CYP2D6, prawdopodobnie hamują metabolizm tiorydazyny. Oczekuje się, że podwyższony poziom tiorydazyny spowodowany przez ten efekt prowadzi do bardziej wyraźnego wydłużenia odcinka QTc. Leku Dapygraw nie należy stosować w połączeniu z tiorydazyną ani w ciągu 14 dni po jej odstawieniu. Tiorydazyny nie należy przyjmować w ciągu 7 dni po zakończeniu stosowania leku Dapygraw.

Leki/środki ziołowe o działaniu serotonergicznym.
Tak jak w przypadku SSRI, jednoczesne stosowanie z lekami/środkami ziołowymi o mechanizmie działania serotonergicznym (w tym inhibitory MAO, L-tryptofan, tryptany, tramadol, linezolid, SSRI, SNRI, lit oraz preparaty ze zioła św. Jana (Hypericum perforatum)) może prowadzić do zwiększenia częstości efektów serotonicznych. Leku Dapygraw nie należy stosować w połączeniu z innymi SSRI, inhibitorami MAO ani z innymi lekami/środkami ziołowymi o działaniu serotonergicznym ani w ciągu 14 dni po ich odstawieniu. Podobnie, te leki/środki ziołowe nie powinny być przyjmowane w ciągu 7 dni po zakończeniu stosowania leku.

Leki działające na OUN.

Systematycznej oceny jednoczesnego stosowania dapoksetyny z lekami działającymi na OUN (takimi jak leki przeciwpadaczkowe, leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwlękowe, leki nasenne o działaniu uspokajającym) u pacjentów z przedwczesną ejakulacją nie przeprowadzono. Dlatego w razie konieczności jednoczesnego przepisania leku Dapygraw i tych leków zaleca się zachowanie ostrożności.

Interakcje farmakokinetyczne.

Wpływ na farmakokinetykę dapoksetyny innych leków stosowanych jednocześnie.

Badania in vitro tkanek wątroby i nerek ludzkich, a także mikrosomów jelitowych pozwoliły stwierdzić, że dapoksetyna metabolizowana jest głównie przez CYP2D6, CYP3A4 i FMO1. Dlatego inhibitory tych enzymów mogą obniżyć klirens dapoksetyny.

Inhibitory CYP3A4.

Silne inhibitory CYP3A4. Stosowanie ketokonazolu (200 mg 2 razy dziennie przez 7 dni) zwiększa Cmax i AUCinf dapoksetyny (pojedyncza dawka 60 mg) odpowiednio o 35 % i 99 %. Co się tyczy rozkładu wolnej dapoksetyny i desmetylodapoksetyny, Cmax frakcji aktywnej może wzrosnąć o około 25 %, a AUC frakcji aktywnej może wzrosnąć dwukrotnie przy stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4.

Zwiększenie Cmax i AUC frakcji aktywnej może być znacznie większe u pacjentów z niedoborem funkcjonalnego enzymu CYP2D6, w szczególności u słabych metabolizatorów CYP2D6, lub przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP2D6.

Dlatego jednoczesne stosowanie leku Dapygraw i silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, saquinawir, telitromycyna, nefazodon, nelfinawir i atazanawir, jest przeciwwskazane.

Inhibitory CYP3A4 o średnim działaniu.

Jednoczesne stosowanie dapoksetyny i inhibitorów CYP3A4 o średnim działaniu (np. erytromycyna, klaritromycyna, flukenazol, amprenawir, fosfamprenawir, aprepitant, werapamil, diltiazem) może również prowadzić do wyraźnego zwiększenia ekspozycji na dapoksetynę i desmetylodapoksetynę, szczególnie u słabych metabolizatorów CYP2D6. Przy jednoczesnym stosowaniu z którymkolwiek z tych leków maksymalna dawka dapoksetyny powinna wynosić 30 mg.

Dotyczy to wszystkich pacjentów, z wyjątkiem tych, którzy na podstawie badań genotypu lub fenotypu zostali sklasyfikowani jako szybki metabolizatorzy CYP2D6. Pacjentom z grupy szybkich metabolizatorów CYP2D6 zaleca się maksymalną dawkę dapoksetyny 30 mg przy jednoczesnym stosowaniu silnego inhibitora CYP3A4. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dapoksetyny w dawce 60 mg i inhibitora CYP3A4 o średnim działaniu.

Silne inhibitory CYP2D6.

Cmax i AUCinf dapoksetyny (pojedyncza dawka 60 mg) wzrastają odpowiednio o 50 % i 88 % w obecności fluoksetyny (60 mg/dzień przez 7 dni). Co się tyczy rozkładu wolnej dapoksetyny i desmetylodapoksetyny, Cmax frakcji aktywnej może wzrosnąć o około 50 %, a AUC frakcji aktywnej może wzrosnąć dwukrotnie przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP2D6. To zwiększenie Cmax i AUC frakcji aktywnej jest podobne do oczekiwanego u słabych metabolizatorów CYP2D6 i może prowadzić do zwiększenia częstości i nasilenia reakcji niepożądanych zależnych od dawki.

Inhibitory PDE5.

Pacjentom przyjmującym inhibitory PDE5 nie należy przyjmować leku Dapygraw ze względu na możliwą obniżoną tolerancję ortostatyczną. Przeprowadzono ocenę farmakokinetyki dapoksetyny (60 mg) w połączeniu z tadalafilą (20 mg) i sildenafilem (100 mg) w badaniu krzyżowym z podawaniem leku w pojedynczej dawce. Tadalafil nie wpływał na farmakokinetykę dapoksetyny. Sildenafil powodował lekkie zmiany farmakokinetyki dapoksetyny (zwiększenie AUCinf o 22 % i Cmax o 4 %), które prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego.

Jednoczesne stosowanie leku Dapygraw i inhibitorów PDE5 może powodować ortostatyczną hipotensję. Skuteczność i bezpieczeństwo dapoksetyny u pacjentów z przedwczesną ejakulacją i dysfunkcją erekcyjną, którzy jednocześnie przyjmują lek Dapygraw i inhibitory PDE5, nie zostały ustalone.

Wpływ dapoksetyny na farmakokinetykę innych jednocześnie stosowanych leków.

Tamsulozyna.
Jednoczesne stosowanie leku w pojedynczej lub wielokrotnej dawce 30 mg lub 60 mg u pacjentów przyjmujących tamsulozynę w dawce dobowej (0,4 mg) nie powoduje zmian farmakokinetyki tego ostatniego. Jednoczesne stosowanie dapoksetyny i tamsulozyny nie powoduje zmian profilu ortostatycznego ani zmian efektów ortostatycznych w porównaniu z przyjmowaniem samej tamsulozyny lub tamsulozyny w połączeniu z dapoksetyną w dawce 30 lub 60 mg. Jednak przy przepisywaniu leku Dapygraw pacjentom przyjmującym antagoniści receptora alfa-adrenergicznego należy zachować ostrożność ze względu na możliwą obniżoną tolerancję ortostatyczną.

Leki metabolizowane przez CYP2D6.

Stosowanie dapoksetyny w dawkach wielokrotnych (60 mg/dzień przez 6 dni) z późniejszym pojedynczym przyjęciem 50 mg desipraminy prowadziło do wzrostu średniej Cmax i AUCinf desipraminy odpowiednio o 11 % i 19 % w porównaniu z przyjmowaniem samej desipraminy. Dapoksetyna może powodować podobny wzrost stężenia w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP2D6. Prawdopodobnie nie ma to istotnego znaczenia klinicznego.
Leki metabolizowane przez CYP3A4.

Wielokrotne przyjmowanie dapoksetyny (60 mg/dzień przez 6 dni) spowodowało zmniejszenie AUCinf midazolamu (pojedyncza dawka 8 mg) o około 20 % (zakres od 60 do +18 %). Prawdopodobnie dla większości pacjentów ten efekt w odniesieniu do midazolamu nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Zwiększenie aktywności CYP3A może mieć znaczenie kliniczne u niektórych pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują lek metabolizowany głównie przez CYP3A i mają wąski zakres działania terapeutycznego.

Leki metabolizowane przez CYP2C19.

Stosowanie dapoksetyny w dawkach wielokrotnych (60 mg/dzień przez 6 dni) nie prowadziło do hamowania metabolizmu przy pojedynczym przyjęciu 40 mg omeprazolu. Prawdopodobnie dapoksetyna nie wpływa na farmakokinetykę innych substratów CYP2C19.

Leki metabolizowane przez CYP2C9.

Stosowanie dapoksetyny w dawkach wielokrotnych (60 mg/dzień przez 6 dni) nie wpływało na farmakokinetykę ani farmakodynamikę przy pojedynczym przyjęciu 5 mg gliburidy. Prawdopodobnie dapoksetyna nie wpływa na farmakokinetykę innych substratów CYP2C9.

Waranfaryna i leki wpływające na krzepnięcie krwi i/lub funkcję płytek krwi.
Brak danych oceniających wpływ regularnego stosowania warfaryny i dapoksetyny, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności przy stosowaniu dapoksetyny u pacjentów stale przyjmujących warfarynę. W badaniu farmakokinetyki dapoksetyna (60 mg/dzień przez 6 dni) nie wpływała na farmakokinetykę ani farmakodynamikę warfaryny (PT lub INR) przy pojedynczym przyjęciu 25 mg tego ostatniego.

Zarejestrowano krwawienia związane ze stosowaniem SSRI.

Etylalkohol.
Jednoczesne przyjmowanie etylalkoholu w pojedynczej dawce 0,5 g/kg nie wpływało na farmakokinetykę dapoksetyny (przy pojedynczym przyjęciu 60 mg leku); jednak dapoksetyna w połączeniu z etanolowym wzmacnia senność i znacząco osłabia czujność. Farmakodynamiczne pomiary zaburzeń funkcji poznawczych (test szybkości uwagi cyfrowej, test zastępowania cyfrowych symboli) wykazały również występowanie efektu addytywnego przy jednoczesnym przyjmowaniu dapoksetyny i etanolu. Jednoczesne przyjmowanie alkoholu i dapoksetyny zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia lub nasilenie reakcji niepożądanych, takich jak zawroty głowy, senność, spowolnienie refleksów lub zaburzenia zdolności oceny sytuacji. Połączenie alkoholu i dapoksetyny może nasilić te efekty związane z przyjmowaniem alkoholu, a także zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia takiego niepożądanego zjawiska neurokardiogennego, jak utrata przytomności, zwiększając tym samym ryzyko urazu przypadkowego; dlatego pacjentom należy zalecać nie spożywać alkoholu w trakcie leczenia dapoksetyną.

Особливости stosowania.

Ogólne zalecenia.

Dapygraw należy przepisywać wyłącznie mężczyznom z przedwczesnym wytryskiem (patrz dział «Wskazania»). Nie należy przepisywać leku mężczyznom, u których nie stwierdzono przedwczesnego wytrysku. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i brak danych dotyczących wpływu na opóźnienie wytrysku u mężczyzn, którzy nie cierpią na przedwczesny wytrysk.

Inne formy zaburzeń seksualnych.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci z innymi formami zaburzeń seksualnych, w tym z dysfunkcją erektilną, powinni zostać dokładnie przebadani przez lekarza. Nie należy stosować leku Dapygraw mężczyznom z dysfunkcją erektilną, którzy przyjmują inhibitory PDE5 – fosfodiesterazy typu 5.

Hipotonia ortostatyczna.

Przed rozpoczęciem leczenia wymagane jest dokładne badanie medyczne przez lekarza, w tym wywiad dotyczący przypadków ortostatycznych. Należy wykonać test ortostatyczny przed rozpoczęciem terapii (ciśnienie tętnicze i częstość pulsacji w pozycji leżącej na plecach i stojącej). W przypadku potwierdzonego wywiadu lub podejrzenia reakcji ortostatycznej należy unikać stosowania leku Dapygraw.

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki hipotensji ortostatycznej. Lekarz powinien wcześniej poinstruować pacjenta, że w przypadku wystąpienia objawów prodromalnych, takich jak zawroty głowy zaraz po wstaniu, należy natychmiast położyć się tak, aby głowa znajdowała się niżej niż pozostałe części ciała, lub usiąść z głową między kolanami, aż objawy ustąpią. Pacjent nie powinien szybko wstawać po dłuższym leżeniu lub siedzeniu.

Samobójstwo/pomysły samobójcze.

Leki przeciwdrgawkowe, w tym inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), w porównaniu z placebo zwiększają ryzyko wystąpienia myśli i zachowań samobójczych w krótkoterminowych badaniach u dzieci i nastolatków z ciężką depresją i innymi zaburzeniami psychicznymi. Krótkoterminowe badania nie wykazują zwiększenia ryzyka skłonności do samobójstwa w przypadku stosowania leków przeciwdrgawkowych w porównaniu z placebo u dorosłych w wieku od 24 lat. W badaniach klinicznych stosowania dapoksetyny w leczeniu przedwczesnego wytrysku nie stwierdzono jednoznacznych dowodów na wystąpienie skłonności do samobójstwa podczas leczenia lekiem w ocenie możliwych działań niepożądanych, ocenianych zgodnie z Kolumbijską Klasyfikacją Oceny Samobójstwa (C-CASA), Skalą Oceny Depresji Montgomery’ego-Asberga lub Skalą Oceny Depresji Becka – II.

Omdlenia.

Pacjentów należy ostrzec, aby unikali sytuacji, które mogą prowadzić do urazów, w tym prowadzenia pojazdów i obsługi niebezpiecznych urządzeń, ponieważ może dojść do omdlenia lub objawów prodromalnych, takich jak zawroty głowy lub stan przedomdleniowy.

Zgłaszano możliwe objawy prodromalne, takie jak nudności, zawroty głowy/stan przedomdleniowy i nadmierne pocenie się, które występują częściej u pacjentów przyjmujących dapoksetynę w porównaniu z placebo.

W badaniach klinicznych przypadki omdleń charakteryzowały się utratą przytomności przy bradykardii lub zatrzymaniu aktywności węzła zatokowego. Takie przypadki obserwowano u pacjentów, którzy przeszli monitorowanie EKG metodą Holtera, i uznaje się je za mające etiologię wazowaginalną, ale większość przypadków zanotowano w ciągu pierwszych 3 godzin po przyjęciu pierwszej dawki leku lub była związana z procedurami badania w warunkach klinicznych (np. pobieranie krwi do analizy i procedury ortostatyczne, pomiar ciśnienia tętniczego). Możliwe są objawy prodromalne, takie jak nudności, zawroty głowy, stan przedomdleniowy, uczucie przyspieszonego bicia serca, osłabienie, dezorientacja i nadmierne pocenie się, które zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszych 3 godzin po podaniu dawki, często poprzedzając omdlenie. Pacjentów należy poinformować o możliwym wystąpieniu omdleń w dowolnym czasie, z lub bez objawów prodromalnych, podczas stosowania Dapygraw. Lekarz powinien poinstruować pacjentów o konieczności utrzymania odpowiedniego nawodnienia organizmu i rozpoznawania objawów prodromalnych, aby zmniejszyć ryzyko poważnych urazów związanych z upadkiem w wyniku utraty przytomności. Jeśli pacjent odczuwa objawy prodromalne, powinien natychmiast położyć się tak, aby głowa znajdowała się niżej niż pozostałe części ciała, lub usiąść z głową między kolanami, aż objawy ustąpią.

Pacjenci z czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego.

Pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego wykluczono z badań klinicznych fazy 3. Ryzyko niekorzystnych skutków sercowo-naczyniowych z omdleń (omdlenie sercowe i omdlenia z innych przyczyn) zwiększa się u chorych z podstawowymi strukturalnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. potwierdzona trudność odpływu, wady zastawkowe serca, zwężenie tętnicy szyjnej i choroba niedokrwienna serca). Brakuje wystarczających danych, aby określić, czy to zwiększone ryzyko wazowaginalnego omdlenia dotyczy również pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Stosowanie z lekami rekreacyjnymi.

Nie należy zalecać pacjentom stosowania leku Dapygraw w połączeniu z lekami rekreacyjnymi.

Leki rekreacyjne (narkotyki) o działaniu serotonergicznym, takie jak ketamina, metylenodioksymetyloamfetamina (MDMA) i kwas lizerginowy (LSD), mogą prowadzić do potencjalnie poważnych reakcji przy stosowaniu z lekiem Dapygraw. Reakcje te obejmują, ale nie są ograniczone do arytmii, hipertermii i zespołu serotoniny. Stosowanie leku Dapygraw z lekami rekreacyjnymi o działaniu uspokajającym, takimi jak narkotyki i benzodiazepiny, może nasilić senność i zawroty głowy.

Połączenie alkoholu i dapoksetyny może nasilić związane z alkoholem efekty neurokognitywne, a także może prowadzić do nasilenia niepożądanych zjawisk neurokardiogennych, takich jak omdlenia, zwiększając w ten sposób ryzyko przypadkowych urazów. Dlatego pacjentom nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia lekiem Dapygraw.

Lek Dapygraw należy przepisywać z ostrożnością pacjentom przyjmującym leki o działaniu wazodylatacyjnym (np. antagoniści receptora alfa-adrenergicznego i nitraty) ze względu na możliwą obniżoną tolerancję ortostatyczną.

Zespół maniakalny.

Nie należy przepisywać leku Dapygraw pacjentom, u których w wywiadzie występuje zespół maniakalny/hipomanię lub dwubiegunowe zaburzenie afektywne. Należy przerwać przyjmowanie leku, jeśli pojawiają się objawy tych zaburzeń.

Udar padaczkowy.

Ze względu na właściwości SSRI obniżające próg padaczkowy u każdego pacjenta, należy przerwać przyjmowanie leku Dapygraw, jeśli wystąpi napad padaczkowy. Pacjenci z niestabilną padaczką powinni unikać stosowania leku Dapygraw. Należy dokładnie obserwować pacjentów z kontrolowaną padaczką podczas leczenia Dapygraw.

Depresja i/lub zaburzenia psychiczne.

Mężczyzn z dominującymi objawami i objawami depresji należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia lekiem, aby wykluczyć niezdiagnozowane zaburzenia depresyjne. Połączone leczenie lekiem Dapygraw z lekami przeciwdrgawkowymi, w tym z SSRI i SSRI-N, jest przeciwwskazane. Nie zaleca się przerywania leczenia trwającej depresji lub lęku w celu rozpoczęcia przyjmowania leku Dapygraw w leczeniu przedwczesnego wytrysku. Lek nie jest zalecany w leczeniu zaburzeń psychicznych, nie należy go stosować mężczyznom z takimi zaburzeniami, jak schizofrenia, ani tym, którzy cierpią na hipochondrię, ponieważ pogorszenie objawów związanych z depresją nie może być wykluczone. Może to być wynik podstawowego zaburzenia psychicznego lub skutku terapii lekiem. Lekarze powinni zachęcać pacjentów do zgłaszania wszelkich niepokojących myśli lub uczuć w dowolnym czasie. Jeśli objawy i objawy depresji pojawiają się podczas leczenia, należy przerwać przyjmowanie leku.

Krwawienie.

Istnieją doniesienia o zaburzeniach hemostazy przy stosowaniu SSRI. Należy stosować lek z ostrożnością, szczególnie równocześnie z lekami wpływającymi na funkcję płytek krwi (np. atypowe neuroleptyki i fenytozyny, kwas acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwpłytkowe), lub z lekami przeciwkrzepnączymi (np. warfaryna), a także w przypadku wywiadu z krwawieniem lub zaburzeniami krzepnięcia.

Niewydolność nerek.

Nie zaleca się stosowania leku Dapygraw u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek.

Zespół odstawienia leku.

Nagłe przerwanie długotrwałego przyjmowania SSRI w leczeniu przewlekłych zaburzeń depresyjnych prowadzi do takich objawów: zaburzenia dysforyczne, drażliwość, pobudzenie, zawroty głowy, zaburzenia czucia (np. parestezje, takie jak uczucie uderzenia prądem elektrycznym), lęk, dezorientacja, ból głowy, osłabienie, niestabilność emocjonalna, bezsenność i hipomanię.

Podwójne ślepe badanie kliniczne z udziałem pacjentów z przedwczesnym wytryskiem, mające na celu ocenę zespołu odstawienia leku po 62 dniach codziennego przyjmowania lub przy koniecznym dawkowaniu 60 mg dapoksetyny, wykazało słabe objawy abstynencyjne z większą częstością występowania bezsenności i zawrotów głowy u pacjentów, którzy przeszli na placebo po codziennym przyjmowaniu leku.

Choroby narządów wzroku.

Stosowanie dapoksetyny wiązano z niepożądanymi skutkami ze strony narządów wzroku, takimi jak midriaza i ból oczu. Istnieje ryzyko wystąpienia jaskry z zamkniętym kątem przesączania.

Nietolerancja laktozy.

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem niemalaktycznego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Lek stosowany jest przez mężczyzn.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Lek ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność kierowania pojazdami lub innymi urządzeniami. W badaniach klinicznych u osób przyjmujących dapoksetynę odnotowano wystąpienie zawrotów głowy, zaburzeń koncentracji, omdleń, rozmytego widzenia i senności. Dlatego pacjentów należy uprzedzić o konieczności unikania sytuacji narażających na urazy, w tym prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów w wieku od 18 do 64 lat wynosi 30 mg, którą należy przyjmować 1–3 godziny przed przewidywanym współżyciem. Leczenie lekiem Dapygraw nie powinno być rozpoczynane od dawki 60 mg.

Lek Dapygraw nie jest przeznaczony do ciągłego, codziennego stosowania; należy go przyjmować wyłącznie w przypadku przewidywanego współżycia. Nie należy przyjmować leku częściej niż co 24 godziny.

Jeśli odpowiedź indywidualna na dawkę 30 mg jest niewystarczająca, a u pacjenta nie wystąpiły działania niepożądane średniego lub ciężkiego stopnia oraz objawy wskazujące na możliwość wystąpienia omdlenia, dawkę można zwiększyć do maksymalnej zalecanej dawki 60 mg, którą należy przyjmować w razie potrzeby około 1–3 godziny przed współżyciem. Częstość i nasilenie działań niepożądanych przy dawce 60 mg wzrasta.

Jeśli u pacjenta wystąpiły reakcje ortostatyczne po przyjęciu dawki początkowej, nie zaleca się zwiększania dawki do 60 mg. Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki.

Konieczna jest staranna ocena korzyści w stosunku do możliwego ryzyka po pierwszych 4 tygodniach leczenia (lub przynajmniej po 6 dawkach leczenia), aby określić, czy kontynuowanie terapii lekiem Dapygraw jest uzasadnione.

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dapoksetyny przez ponad 24 tygodnie są ograniczone. Kliniczna potrzeba kontynuowania leczenia oraz stosunek ryzyka do korzyści powinny być ponownie oceniane co najmniej co 6 miesięcy.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia).

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów w wieku od 65 lat.

Zaburzenia funkcji nerek.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim lub średnim nasileniu. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek nie zaleca się stosowania leku.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o średnim lub ciężkim nasileniu.

Pacjenci z potwierdzonym powolnym metabolizmem CYP2D6 lub pacjenci leczeni silnymi inhibitorami CYP2D6.

Należy ostrożnie zwiększać dawkę do 60 mg u pacjentów z potwierdzonym genotypem powolnych metabolizatorów CYP2D6 lub u pacjentów równocześnie leczonych silnymi inhibitorami CYP2D6.

Pacjenci przyjmujący inhibitory CYP3A4 o średnim lub silnym działaniu.

Równoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane. Pacjentom równocześnie przyjmującym inhibitory CYP3A4 o średnim działaniu należy zachować ostrożność i nie przekraczać dawki 30 mg.

Sposób stosowania.

Lek jest przeznaczony do doustnego stosowania. Aby uniknąć gorzkiego smaku, tabletek nie należy dzielić. Tabletki należy przyjmować, popijając odpowiednią ilość wody. Lek Dapygraw można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Dzieci.

Stosowanie leku Dapygraw jest przeciwwskazane u dzieci ze względu na brak doświadczenia klinicznego.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

W badaniach farmakologii klinicznej nie zaobserwowano nieprzewidzianych działań niepożądanych po stosowaniu dapoksetyny w dawce do 240 mg na dobę (lek w dwóch dawkach po 120 mg, przyjętych w odstępie 3 godzin). Ogólnie objawy przedawkowania inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny obejmują działania niepożądane pośredniczone przez serotoniny, takie jak senność, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, nudności i wymioty, tachykardię, drżenie, pobudzenie i zawroty głowy.

Leczenie. Nie ma specyficznego antydota. Leczenie może być objawowe i wspierające. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami i duży objętościowy rozkład dapoksetyny chlorowodorku mało prawdopodobne jest, aby wymuszone moczowanie, dializa, hemoperfuzja czy wymienna transfuzja krwi przyniosły korzyść.

Działania niepożądane.

Podczas przeprowadzania badań klinicznych zgłaszano występowanie omdleń i hipotensji ortostatycznej.

Najczęściej w fazie 3 badań klinicznych zaobserwowano następujące działania niepożądane zależne od dawki: nudności (11,0 % i 22,2 % odpowiednio w grupach otrzymujących dapigrawę w razie potrzeby w dawce 30 mg i 60 mg), zawroty głowy (5,8 % i 10,9 %), ból głowy (5,6 % i 8,8 %), biegunkę (3,5 % i 6,9 %), bezsenność (2,1 % i 3,9 %) oraz osłabienie (2,0 % i 4,1 %). Najczęstsze niepożądane zjawiska prowadzące do odstawienia leku to nudności (2,2 % pacjentów przyjmujących dapigrawę) i zawroty głowy (1,2 % pacjentów przyjmujących dapigrawę).

Bezpieczeństwo dapigrawy oceniano u 4224 pacjentów z przedwczesną ejakulacją uczestniczących w 5 podwójnych, ślepych badaniach klinicznych z kontrolą placebo. Spośród 4224 pacjentów, 1616 przyjmowało dapigrawę w dawce 30 mg w razie potrzeby, a 2608 – w dawce 60 mg w razie potrzeby lub raz dziennie. Częstotliwość działań niepożądanych przedstawiono poniżej według następujących kryteriów: bardzo często (> 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).

Zaburzenia ze strony psychiki: często – niepokój, pobudzenie, niepokój psychiczny, bezsenność, nietypowe sny, obniżone libido; rzadko – depresja, przygnębienie nastroju, stan euforyczny, niestabilność nastroju, podwyższona pobudliwość, obojętność, apatia, dezorientacja, zaburzenia myślenia, nadmierna czujność, zaburzenia snu, trudności zasypiania, wewnętrzne zaburzenia snu, noce bolesne, bruxizm, utrata libido, anorgazmia.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: bardzo często – ból głowy, zawroty głowy; często – senność, zaburzenia uwagi, drżenie, parestezje; rzadko – omdlenia, omdlenia wazowagalne, zawroty głowy ortostatyczne, akatazja, dysgezja, hipersomnia, osłabienie, działanie uspokajające, obniżenie poziomu świadomości; bardzo rzadko – zawroty głowy podczas wysiłku fizycznego, nagłe zasypianie.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku: często – rozmyte widzenie; rzadko – midryaza, ból oczu, zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i równowagi: często – szumy w uszach; rzadko – zawroty głowy.

Zaburzenia ze strony układu krążenia: rzadko – blokada węzła zatokowego, bradykardia zatokowa, tachykardia; często – napływy gorąca; rzadko – hipotensja tętnicza, nadciśnienie skurczowe.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego: często – obrzęk zatok przynosowych, ziewanie.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – nudności; często – biegunka, wymioty, zaparcia, ból brzucha, ból nadbrzusza, dolegliwości dyspeptyczne, wzdęcia, uczucie dyskomfortu w żołądku, wzdęcie brzucha, suchość w ustach; bardzo rzadko – naglące potrzeby wypróżnienia.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – podwyższona potliwość; rzadko – świąd, zimny pot.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego: często – zaburzenia erekcji; rzadko – niedostateczność ejakulacji, zaburzenia orgazmu u mężczyzn, parestezje narządów płciowych u mężczyzn.

Zaburzenia ogólne: często – osłabienie, drażliwość; rzadko – słabość, uczucie gorąca, uczucie niepokoju, nietypowe uczucia, uczucie upojenia.

Badania dodatkowe: często – podwyższenie ciśnienia tętniczego; rzadko – podwyższenie częstości skurczów serca, podwyższenie ciśnienia rozkurczowego, podwyższenie ortostatycznego ciśnienia tętniczego.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

W badaniach klinicznych obserwowano omdlenia związane z bradykardią lub zahamowaniem czynności węzła zatokowego, występujące po przyjęciu leku u pacjentów poddawanych monitorowaniu Holtera. Większość przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3 godzin po przyjęciu leku, po przyjęciu pierwszej dawki lub była związana z procedurami badawczymi przeprowadzanymi w warunkach klinicznych (np. pobieranie krwi do analizy, procedury ortostatyczne, pomiar ciśnienia tętniczego). Omdleniom często towarzyszyły objawy prodromalne.

Występowanie omdleń i prawdopodobnie objawów prodromalnych zależy od dawki – częstsze przypadki obserwowano u pacjentów przyjmujących wyższe niż zalecane dawki w fazie 3 badań klinicznych.

W badaniach klinicznych obserwowano hipotensję ortostatyczną. Częstotliwość omdleń, opisywanych jako utrata przytomności, w programie badań klinicznych dapigrawy różni się w zależności od badanej populacji i wahają się od 0,06 % (30 mg) do 0,23 % (60 mg) u pacjentów włączonego do fazy 3 badania klinicznego z kontrolą placebo, do 0,64 % (wszystkie dawki połączone) w fazie 1 badania z udziałem zdrowych ochotników.

Inne szczególne populacje

Należy ostrożnie zwiększać dawkę do 60 mg u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP2D6 lub u których stwierdzono genotyp powolnych metabolizatorów CYP2D6.

Zespół odstawienia leku.

Nagłe przerwanie długotrwałego przyjmowania SSRI w leczeniu przewlekłych zaburzeń depresyjnych może prowadzić do wystąpienia następujących objawów: zaburzenia dysforyczne, drażliwość, pobudzenie, zawroty głowy, zaburzenia czucia (np. parestezje, takie jak uczucie uderzenia prądem elektrycznym), niepokój, dezorientacja, ból głowy, osłabienie, niestabilność emocjonalna, bezsenność i hipomania.

Wyniki badań bezpieczeństwa leku wykazały częstsze występowanie lekkich lub umiarkowanych objawów bezsenności i zawrotów głowy u pacjentów, którzy po 62 dniach codziennego przyjmowania leku przeszli na placebo.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 3 tabletki w blisterze. Po 1 lub 2 blisterach w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Nobel Ilac Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Osiedle Sankaklar, aleja Eski Akcakoca, nr 299, 81100 miasto Duzce, Turcja.